JPH0135825B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0135825B2 JPH0135825B2 JP55076827A JP7682780A JPH0135825B2 JP H0135825 B2 JPH0135825 B2 JP H0135825B2 JP 55076827 A JP55076827 A JP 55076827A JP 7682780 A JP7682780 A JP 7682780A JP H0135825 B2 JPH0135825 B2 JP H0135825B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- toluoyl
- methyl
- acetic acid
- pyrrole
- carboxypyrrole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、トルメチンの一般名で知られている
鎮痛・消炎剤、１―メチル―５―（ｐ―トルオイ
ル）ピロール―２―酢酸の新規な製造法に関す
る。更に詳しくは、１―メチル―５―（ｐ―トル
オイル）―３―カルボキシピロール―２―酢酸を
水中で無機塩基または第三アミンの存在下に加熱
することを特徴とする１―メチル―５―（ｐ―ト
ルオイル）ピロール―２―酢酸の製造法に関す
る。
鎮痛・消炎剤、１―メチル―５―（ｐ―トルオイ
ル）ピロール―２―酢酸の新規な製造法に関す
る。更に詳しくは、１―メチル―５―（ｐ―トル
オイル）―３―カルボキシピロール―２―酢酸を
水中で無機塩基または第三アミンの存在下に加熱
することを特徴とする１―メチル―５―（ｐ―ト
ルオイル）ピロール―２―酢酸の製造法に関す
る。
本発明の方法を反応式で示せば次の通りであ
る。
る。
本発明の方法は、１―メチル―５―（ｐ―トル
オイル）―３―カルボキシピロール―２―酢酸
（）〔以下、ジカルボン酸（）と記す。〕を水
中で無機塩基または第三アミンの存在下に加熱す
ることにより行なわれる。無機塩基の好ましい具
体例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭
酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリ、重炭酸リチウム、重炭酸ナト
リウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカ
リ、水酸化アンモニウム等があげられる。また、
第三アミンの好ましい具体例としては、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリ―ｎ―プロピ
ルアミン、トリ―ｎ―ブチルアミン、Ｎ―メチル
ピペリジン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ，
N′，N′―テトラメチルエチレンジアミン等があ
げられる。塩基の使用量としては、ジカルボン酸
（）１モルに対して１〜1.3当量が好ましいが、
第三アミンの場合には更に大量を用いてもよい。
反応温度としては、約140℃ないし約230℃の範囲
が用いられるが、好ましくは約180℃ないし約200
℃の範囲である。反応時間は通常１〜４時間であ
る。本反応は必要に応じて加圧下に行なわれる。
オイル）―３―カルボキシピロール―２―酢酸
（）〔以下、ジカルボン酸（）と記す。〕を水
中で無機塩基または第三アミンの存在下に加熱す
ることにより行なわれる。無機塩基の好ましい具
体例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭
酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリ、重炭酸リチウム、重炭酸ナト
リウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカ
リ、水酸化アンモニウム等があげられる。また、
第三アミンの好ましい具体例としては、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリ―ｎ―プロピ
ルアミン、トリ―ｎ―ブチルアミン、Ｎ―メチル
ピペリジン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ，
N′，N′―テトラメチルエチレンジアミン等があ
げられる。塩基の使用量としては、ジカルボン酸
（）１モルに対して１〜1.3当量が好ましいが、
第三アミンの場合には更に大量を用いてもよい。
反応温度としては、約140℃ないし約230℃の範囲
が用いられるが、好ましくは約180℃ないし約200
℃の範囲である。反応時間は通常１〜４時間であ
る。本反応は必要に応じて加圧下に行なわれる。
反応終了後、目的物の単離・精製は常法により
行なわれる。
行なわれる。
本発明の方法によれば、ジカルボン酸（）か
ら１―メチル―５―（ｐ―トルオイル）ピロール
―２―酢酸（）を好収率で得ることができる。
ら１―メチル―５―（ｐ―トルオイル）ピロール
―２―酢酸（）を好収率で得ることができる。
ジカルボン酸（）は新規物質であり、例えば
以下の方法により製造することができる。
以下の方法により製造することができる。
化合物（）と化合物（）との反応は、通常
のFriedel―Crafts反応条件下に実施することが
でき、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、二硫
化炭素、ニトロベンゼン等の溶媒中、塩化アルミ
ニウムのようなルイス酸の存在下に、約０℃ない
し約90℃で行なわれる。
のFriedel―Crafts反応条件下に実施することが
でき、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、二硫
化炭素、ニトロベンゼン等の溶媒中、塩化アルミ
ニウムのようなルイス酸の存在下に、約０℃ない
し約90℃で行なわれる。
化合物（）からジカルボン酸（）への加水
分解は、常法に従つて実施することができ、例え
ば含水エタノール等の溶媒中、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に加熱する
ことにより行なわれる。
分解は、常法に従つて実施することができ、例え
ば含水エタノール等の溶媒中、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に加熱する
ことにより行なわれる。
以下に参考例および実施例をあげて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。
参考例 １
１―メチル―３―エトキシカルボニルピロール
―２―酢酸エチル9.6ｇを塩化エチレン30mlに溶
解し、加熱還流させる。この還流溶液に、ｐ―ト
ルオイルクロリド6.80ｇと塩化アルミニウム5.85
ｇとを塩化エチレン30mlに溶解した溶液を30分に
わたつて滴下する。滴下終了後、更に６時間加熱
還流を続ける。反応液を氷―塩酸に注入し、塩化
エチレン層を分離し、10％炭酸ナトリウム水溶
液、次いで水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、塩化エチレンを留去して油状の残渣
を得る。これを塩化メチレンに溶解し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーを行なう。塩化メチ
レン―ｎ―ヘキサン（２：１）で溶出して、１―
メチル―５―（ｐ―トルオイル）―３―エトキシ
カルボニルピロール―２―酢酸エチル6.27ｇを得
た。イソプロパノールより再結晶すると融点99〜
100℃を示す。
―２―酢酸エチル9.6ｇを塩化エチレン30mlに溶
解し、加熱還流させる。この還流溶液に、ｐ―ト
ルオイルクロリド6.80ｇと塩化アルミニウム5.85
ｇとを塩化エチレン30mlに溶解した溶液を30分に
わたつて滴下する。滴下終了後、更に６時間加熱
還流を続ける。反応液を氷―塩酸に注入し、塩化
エチレン層を分離し、10％炭酸ナトリウム水溶
液、次いで水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、塩化エチレンを留去して油状の残渣
を得る。これを塩化メチレンに溶解し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーを行なう。塩化メチ
レン―ｎ―ヘキサン（２：１）で溶出して、１―
メチル―５―（ｐ―トルオイル）―３―エトキシ
カルボニルピロール―２―酢酸エチル6.27ｇを得
た。イソプロパノールより再結晶すると融点99〜
100℃を示す。
元素分析値 C20H23NO5として
計算値：C67.21 H6.49 N3.92
実験値：C67.28 H6.59 N3.90
NMR（CDCl3）
δ：1.28（6H、ｔ）、2.42（3H、ｓ）、
3.95（3H、ｓ）、4.00〜4.60（6H、ｍ）、
7.15（1H、ｓ）、7.32（2H、ｄ）、
7.80（2H、ｄ）
参考例 ２
25％水酸化ナトリウム水溶液20mlとエタノール
10mlの混液に、１―メチル―５―（ｐ―トルオイ
ル）―３―エトキシカルボニルピロール―２―酢
酸エチル2.0ｇを加え、95℃に２時間加熱した後、
濃塩酸で酸性にする。析出する結晶を取し、イ
ソプロパノールより再結晶して、１―メチル―５
―（ｐ―トルオイル）―３―カルボキシピロール
―２―酢酸1.43ｇを得た。
10mlの混液に、１―メチル―５―（ｐ―トルオイ
ル）―３―エトキシカルボニルピロール―２―酢
酸エチル2.0ｇを加え、95℃に２時間加熱した後、
濃塩酸で酸性にする。析出する結晶を取し、イ
ソプロパノールより再結晶して、１―メチル―５
―（ｐ―トルオイル）―３―カルボキシピロール
―２―酢酸1.43ｇを得た。
融点 255〜257℃（分解）
元素分析値 C16H15NO5として
計算値：C63.78 H5.02 N4.65
実験値：C63.89 H5.03 N4.61
実施例 １
水酸化ナトリウム0.13ｇを含有する水酸化ナト
リウム水溶液30mlに１―メチル―５―（ｐ―トル
オイル）―３―カルボキシピロール―２―酢酸
0.9ｇを加え、封管中200℃に１時間加熱する。冷
後、反応液を塩化メチレン10mlで抽出する。水層
を希塩酸で酸性とし、析出する結晶を取する。
これを10％水酸化ナトリウム水溶液10mlに加熱溶
解したのち放置すると結晶が析出する。この結晶
を取し乾燥して、１―メチル―５―（ｐ―トル
オイル）ピロール―２―酢酸ナトリウム・二水和
物0.66ｇを得た。融点 300℃以上 元素分析値 C15H14NO3Na・2H2Oとして 計算値：C57.14 H5.75 N4.44 実験値：C56.82 H5.76 N4.34 上記ナトリウム塩を適量の水に溶解し、希塩酸
で酸性とし、析出する結晶を取し乾燥して、１
―メチル―５―（ｐ―トルオイル）ピロール―２
―酢酸を得た。融点 158〜160℃（分解） このもののIRスペクトルは、特公昭50−37668
に記載の方法に従つて合成して標品のそれに一致
した。
リウム水溶液30mlに１―メチル―５―（ｐ―トル
オイル）―３―カルボキシピロール―２―酢酸
0.9ｇを加え、封管中200℃に１時間加熱する。冷
後、反応液を塩化メチレン10mlで抽出する。水層
を希塩酸で酸性とし、析出する結晶を取する。
これを10％水酸化ナトリウム水溶液10mlに加熱溶
解したのち放置すると結晶が析出する。この結晶
を取し乾燥して、１―メチル―５―（ｐ―トル
オイル）ピロール―２―酢酸ナトリウム・二水和
物0.66ｇを得た。融点 300℃以上 元素分析値 C15H14NO3Na・2H2Oとして 計算値：C57.14 H5.75 N4.44 実験値：C56.82 H5.76 N4.34 上記ナトリウム塩を適量の水に溶解し、希塩酸
で酸性とし、析出する結晶を取し乾燥して、１
―メチル―５―（ｐ―トルオイル）ピロール―２
―酢酸を得た。融点 158〜160℃（分解） このもののIRスペクトルは、特公昭50−37668
に記載の方法に従つて合成して標品のそれに一致
した。
実施例 ２
１―メチル―５―（ｐ―トルオイル）―３―カ
ルボキシピロール―２―酢酸1.0ｇおよびトリエ
チルアミン0.34ｇを水40mlに加え、封管中200℃
に１時間加熱する。少量の析出物を去し、液
を濃塩酸で酸性にすると、結晶が析出する。結晶
を取し、10％水酸化ナトリウム水溶液10mlに加
熱溶解したのち放置すると結晶が析出する。この
結晶を取し乾燥して、１―メチル―５―（ｐ―
トルオイル）ピロール―２―酢酸ナトリウム・二
水和物0.80ｇを得た。
ルボキシピロール―２―酢酸1.0ｇおよびトリエ
チルアミン0.34ｇを水40mlに加え、封管中200℃
に１時間加熱する。少量の析出物を去し、液
を濃塩酸で酸性にすると、結晶が析出する。結晶
を取し、10％水酸化ナトリウム水溶液10mlに加
熱溶解したのち放置すると結晶が析出する。この
結晶を取し乾燥して、１―メチル―５―（ｐ―
トルオイル）ピロール―２―酢酸ナトリウム・二
水和物0.80ｇを得た。
実施例 ３
１―メチル―５―（ｐ―トルオイル）―３―カ
ルボキシピロール―２―酢酸0.9ｇおよび1Nアン
モニア水3.3mlを水40mlに加え、封管中200℃に１
時間加熱する。反応液を実施例２と同様に処理し
て、１―メチル―５―（ｐ―トルオイル）ピロー
ル―２―酢酸ナトリウム・二水和物0.76ｇを得
た。
ルボキシピロール―２―酢酸0.9ｇおよび1Nアン
モニア水3.3mlを水40mlに加え、封管中200℃に１
時間加熱する。反応液を実施例２と同様に処理し
て、１―メチル―５―（ｐ―トルオイル）ピロー
ル―２―酢酸ナトリウム・二水和物0.76ｇを得
た。
以下に、比較として、１―メチル―５―（ｐ―
トルオイル）―３―カルボキシピロール―２―酢
酸を通常の脱炭酸反応条件下（例えば特公昭49−
47752号公報に記載）に処理した実験結果を示す
が、本発明の方法の場合と異なり、２位の酢酸部
分のカルボキシル基の脱炭酸が起こり目的とする
１―メチル―５―（ｐ―トルオイル）ピロール―
２―酢酸を得ることができなかつた。
トルオイル）―３―カルボキシピロール―２―酢
酸を通常の脱炭酸反応条件下（例えば特公昭49−
47752号公報に記載）に処理した実験結果を示す
が、本発明の方法の場合と異なり、２位の酢酸部
分のカルボキシル基の脱炭酸が起こり目的とする
１―メチル―５―（ｐ―トルオイル）ピロール―
２―酢酸を得ることができなかつた。
参考例 ３（比較例）
１―メチル―５―（ｐ―トルオイル）―３―カ
ルボキシピロール―２―酢酸0.50ｇをキノリン８
mlに加え、160℃に８時間加熱する。冷後、希塩
酸を加えて酸性とし、析出する結晶を取する。
この結晶を乾燥した後、エタノールより再結晶し
て、１，２―ジメチル―５―（ｐ―トルオイル）
ピロール―３―カルボン酸0.32ｇを得た。
ルボキシピロール―２―酢酸0.50ｇをキノリン８
mlに加え、160℃に８時間加熱する。冷後、希塩
酸を加えて酸性とし、析出する結晶を取する。
この結晶を乾燥した後、エタノールより再結晶し
て、１，２―ジメチル―５―（ｐ―トルオイル）
ピロール―３―カルボン酸0.32ｇを得た。
融点 248〜249℃（分解）
元素分析値 C15H15NO3として
計算値：C70.02 H5.88 N5.44
実験値：C69.87 H5.89 N5.63
参考例 ４（比較例）
１―メチル―５―（ｐ―トルオイル）―３―カ
ルボキシピロール―２―酢酸0.50ｇおよび亜クロ
ム酸銅50mgをキノリン８mlに加え、140℃に３時
間加熱する。冷後、反応液を参考例３と同様に処
理して、１，２―ジメチル―５―（ｐ―トルオイ
ル）ピロール―３―カルボン酸0.34ｇを得た。
ルボキシピロール―２―酢酸0.50ｇおよび亜クロ
ム酸銅50mgをキノリン８mlに加え、140℃に３時
間加熱する。冷後、反応液を参考例３と同様に処
理して、１，２―ジメチル―５―（ｐ―トルオイ
ル）ピロール―３―カルボン酸0.34ｇを得た。
Claims (1)
- １ １―メチル―５―（ｐ―トルオイル）―３―
カルボキシルピロール―２―酢酸を水中で無機塩
基または第三アミンの存在下に加熱することを特
徴とする１―メチル―５―（ｐ―トルオイル）ピ
ロール―２―酢酸の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7682780A JPS572270A (en) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | Preparation of 1-methyl-5- p-toluoyl pyrrole-2-acetic acid |
| CA000379120A CA1151187A (en) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Process for preparing 1-methyl-5-(p-toluoyl)pyrrole-2- acetic acid |
| AT253581A AT374794B (de) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-5(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsaeure |
| AT265783A AT375343B (de) | 1980-06-06 | 1983-07-20 | Verfahren zur herstellung der neuen 1-methyl-5(p-toluoyl)-3-carboxypyrrol-2-essigsaeure |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7682780A JPS572270A (en) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | Preparation of 1-methyl-5- p-toluoyl pyrrole-2-acetic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS572270A JPS572270A (en) | 1982-01-07 |
| JPH0135825B2 true JPH0135825B2 (ja) | 1989-07-27 |
Family
ID=13616503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7682780A Granted JPS572270A (en) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | Preparation of 1-methyl-5- p-toluoyl pyrrole-2-acetic acid |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS572270A (ja) |
| AT (1) | AT374794B (ja) |
| CA (1) | CA1151187A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0230110A1 (en) * | 1985-11-30 | 1987-07-29 | FISONS plc | Pharmacologically active pyrrole and pyrazole derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4947752A (ja) * | 1972-03-24 | 1974-05-09 |
-
1980
- 1980-06-06 JP JP7682780A patent/JPS572270A/ja active Granted
-
1981
- 1981-06-05 AT AT253581A patent/AT374794B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-05 CA CA000379120A patent/CA1151187A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1151187A (en) | 1983-08-02 |
| AT374794B (de) | 1984-05-25 |
| ATA253581A (de) | 1983-10-15 |
| JPS572270A (en) | 1982-01-07 |
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