JPH058200B2

JPH058200B2 -

Info

Publication number: JPH058200B2
Application number: JP59093014A
Authority: JP
Inventors: Shigehiro Kataoka; Ayako Nasu; Nobuyuki Yamatsugu; Motohiko Kato
Original assignee: Kikkoman Corp
Current assignee: Kikkoman Corp
Priority date: 1984-05-11
Filing date: 1984-05-11
Publication date: 1993-02-01
Also published as: JPS60239496A; GB2160526A; DE3516953A1; GB8511949D0; US4751293A; FR2564093A1; GB2160526B; FR2564093B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明はN₆−置換−アデノシン−3′，5′−環状
リン酸（以下N⁶−置換−CAMPと略称する）及
びその塩の新規な製法に関する。

N⁶−置換−CAMPは、抗炎症作用、血小板凝
集阻害作用、血圧降下作用、強心作用等の優れた
薬理作用を有する６，８−置換−CAMPの重要
な中間体として利用価値の高いものである。６，
８−置換−CAMPのうち、例えばN⁶−置換−８
−チオベンジル−CAMPをN⁶−置換−CAMPよ
り製造する方法としては、ジヤーナル・オブ・メ
デイシナルケミストリー・23巻、242〜251頁、
1980年記載の方法等が知られている。

従来CAMPからN⁶−置換−CAMPを得る方法
としては、CAMPを亜硝酸で脱アミノ化してイ
ノシン−3′，5′−環状リン酸とし、次いでオキシ
塩化リンでクロル化して６−クロロプリン−９−
β−Ｄ−リボフラノシル−3′，5′−環状リン酸と
し、これにアルキルアミンを反応させてN⁶−置
換−CAMPを得る方法（バイオケミストリー、
11巻、2701〜2709頁、1972年）、CAMPにハライ
ド類を反応させて1′−置換−CAMPとし、これを
アルカリ溶液中でジムロート転位させて、N⁶−
置換−CAMPを得る方法等が知られている。し
かしこれらの方法は、何れも操作が複雑で、副生
物が生じ易く、収率も低い等の欠点を有する。

本発明者らは、これらの欠点を解決すべく鋭意
検討を重ねた結果、CAMP又はその塩をアルデ
ヒドと反応させたのち還元することにより、N⁶
−置換−CAMP又はその塩を効率良く製造しう
ることを見出した。

本発明は、一般式（式中Aは水素イオン、アルカリ金属イオ
ン、アンモニウムイオン又は有機アンモニウムイ
オンを示す）で表わされるアデノシン−3′，5′−
環状リン酸又はその塩を、一般式 R₁CHO （）（式中R₁はアルキル基、アルアルキル基又は
芳香族基を示す）で表わされるアルデヒドと反応
させたのち還元することを特徴とする、一般式（式中R₁及びAは前記の意味を有する）で表
わされるN⁶−置換−アデノシン−3′，5′−環状リ
ン酸又はその塩の製法である。

本発明の出発物質として用いられるCAMP又
はその塩（）は、例えば次のようにして製造で
きる。アデニン、キシロースもしくはリボース及
び無機リン酸塩を含む培地を用いて、ミクロバク
テリウム属に属し、アデニン、キシロースもしく
はリボースと無機リン酸塩とからCAMPを生産
する能力を有する菌を培養し、培養物より
CAMPを採取する（特許第651781号明細書参
照）。さらに遊離のCAMPにアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩
等あるいは有機アミン好ましくはトリアルキルア
ミンを作用させると、CAMPのリン酸部におけ
るアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等、有機アンモニウム塩例え
ばトリエチルアンモニウム塩、トリブチルアンモ
ニウム塩等を得ることができる。

一般式で表わされるアルデヒドにおけるR₁
としては、炭素数が１〜17、特に炭素数１〜13の
アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、
イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニ
ル基、デシル基、ウンデシル基、トリデシル基、
ぺンタデシル基、ヘプタデシル基等の直鎖状もし
くは分枝状のアルキル基、アルアルキル基例えば
ベンジル基、フエネチル基、フエニルプロピル
基、フエニルブチル基等及び芳香族基例えばフエ
ニル基、トリル基、ヒドロキシフエニル基、メト
キシフエニル基、クロロフエニル基、フリル基等
が挙げられる。

本発明を実施するに際しては、まず式の化合
物を式のアルデヒドと反応させて、対応するイ
ミン化合物を生成させる。この反応は一般に溶剤
中で行うことが好ましく、溶剤としては水、アル
コール類、例えばメタノール、エタノール等、エ
ーテル類例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
等、アミド類例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等、有機カルボン酸又はそのエ
ステル例えば酢酸、酢酸エチル、酪酸等、ハロゲ
ン化炭化水素類例えばジクロロメタン、クロロホ
ルム等が、単独で又は２種以上の混合物として適
宜用いられる。

式の化合物に対する式のアルデヒドの使用
量は、等モル以上が好ましく、通常は１〜40倍モ
ル程度である。反応混合物の液性はイミン中間体
の生成を妨げなければよいが、あまり強いアルカ
リ性領域では中間体が水解されてしまうので好ま
しくない。

次いで中間体として得られたイミン化合物を還
元すると、式の目的化合物が得られ、その際通
常の還元方法を用いることができる。還元方法と
しては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、ジアン
化水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム
リチウム、シアン化水素化アルミニウムリチウム
等の金属水素化物又はボラン等の還元剤を用いる
方法、ニツケル、鉄、白金、パラジウム等の触媒
を用いる接触還元法、亜鉛、亜鉛アマルガム、
錫、鉄等の金属と酢酸、塩酸、硫酸等の酸とを反
応させて生ずる発生期の水素を用いる還元法等が
用いられる。この還元においても前記の溶剤及び
溶剤混合物を使用できる。金属水素化物を用いて
還元する場合には、モレキユラーシーブス、酸無
水物等の脱水剤を添加することが好ましい。また
金属水素化物を用いる場合には、反応を促進する
ためPH７以下の酸性条件が好ましい。酸としては
例えば、塩酸ガス、硫酸、硝酸等の無機酸、塩化
マグネシウム、硫酸アンモニウム等のルイス酸、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、フ
タル酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸等が
用いられる。

本発明の好ましい実施態様によれば、式の化
合物と式のアルデヒドとの反応は還元条件下で
行われる。この場合にも前記の反応条件が適宜に
用いられる。イミン中間体の生成反応及びその還
元反応は、通常−10℃ないし使用する溶媒の沸点
の範囲内で行うことが好ましい。

式の目的化合物を単離、精製するには、例え
ばシリカゲル、アルミナ、イオン交換樹脂、活性
炭等を用いるカラムクロマトグラフイ、再結晶
法、PH調製による析出法、食塩を用いる塩析法、
有機溶媒を用いる抽出法等の精製法を単独で又は
適宜組合せて行うことができる。式の化合物の
遊離酸に、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類
金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等あるい
は、アンモニア又は有機アミン例えばトリエチル
アミン、トリブチルアミン等の三級アミンを作用
させることにより、式の化合物の環状リン酸部
における対応する塩に導くことができる。

本発明により得られる式のN⁶−置換−
CAMP及びその塩の例としては、次のものが挙
げられる。N⁶−エチル−CAMP、N⁶−プロピル
−CAMP、N⁶−イソプロピル−CAMP、N⁶−ブ
チル−CAMP、N⁶−イソブチル−CAMP、N⁶−
ペンチル−CAMP、N⁶−イソペンチル−
CAMP、N⁶−ネオペンチル−CAMP、N⁶−ヘキ
シル−CAMP、N⁶−イソヘキシル−CAMP、N⁶
−ヘプチル−CAMP、N⁶−イソヘプチル−
CAMP、N⁶−オクチル−CAMP、N⁶−ノニル−
CAMP、N⁶−デシル−CAMP、N⁶−ウンデシル
−CAMP、N⁶−ドデシル−CAMP、N⁶−トリデ
シル−CAMP、N⁶−ペンタデシル−CAMP、N⁶
−ヘプタデシル−CAMP、N⁶−２−フエニルエ
チル−CAMP、N⁶−３−フエニルプロピル−
CAMP、N⁶−４−フエニルブチル−CAMP、N⁶
−５−フエニルペンチル−CAMP、N⁶−ベンジ
ル−CAMP、N⁶−ｐ−メチルベンジル−
CAMP、N⁶−ｍ−メチルベンジル−CAMP、N⁶
−ｐ−クロロベンジル−CAMP、N⁶−ｐ−ヒド
ロキシベンジル−CAMP、N⁶−ｐ−メトキシベ
ンジル−CAMP、N⁶−フルフリル−CAMP等及
びこれらのアルカリ金属塩、アンモニウム塩及び
有機アンモニウム塩。

本発明によれば、優れた薬理作用を有する６，
８−置換−アデノシン−3′，5′−環状リン酸を製
造するための中間体であるN⁶−置換−アデノシ
ン−3′，5′−環状リン酸及びその塩を効率良く製
造することができる。

実施例１ N⁶−ブチル−CAMPの製造： (A) CAMPのトリブチルアミン塩1.03ｇを酢酸10
mlに溶解し、これにｎ−ブチルアルデヒド1.8
ml及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム127mg
を添加し５室温で攪拌する。40分及び140分後
にシアン化水素化ホウ素ナトリウムをそれぞれ
127mgずつ加えて一夜攪拌し、これに少量の水
を加え、溶媒を減圧留去した。残留する油状物
質を少量の水に溶解し、2N−塩酸を加えてPH
２に調整し、これを活性炭カラム（1.8×23cm）
に吸着させ、水洗後、メタノール／水／28％水
酸化アンモニウム（容量比10：10：１）を用い
て溶出する区分を採取し、これを減圧乾固し
た。得られたカラメル状物質を少量のメタノー
ルに溶解し、2N−塩酸を加えてPH２とし、こ
れをシリカゲル薄層クロマトグラフイ（展開溶
媒：メタノール／クロロホルム、容量比４：
６）により分離精製し、目的化合物のUV吸収
帯（Rf値0.4付近）をかき取り、メタノールで
抽出し、減圧乾固すると、N⁶−ブチル−
CAMPが700mg（収率90％）得られた。これを
2N−水酸化ナトリウムに溶解し、次いで2N−
塩酸でPH２とし、再結晶を行つた。融点：187
〜189℃（分解）。

元素分析値：C₁₄H₂₀N₅O₆Ｐ・２／3H₂Ｏとし
てＣＨＮ測定値(%) 42.26 5.22 17.61 計算値(%) 42.32 5.41 17.63 UV：λ^0.1N-HCl _nax（ε）263（19300）nm (B) CAMPのトリブチルアミン塩527mgを酢酸５
mlに溶解し、これにｎ−ブチルアルデヒド１ml
及び水素化ホウ素ナトリウム40mgを添加し、室
温で攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム
230mgを添加し、一夜攪拌した。以下Ａと同様
に処理して目的化合物N⁶−ブチル−CAMPを
291mg（収率74％）得た。

実施例２ N⁶−イソブチル−CAMPの製造： CAMPのトリブチルアミン塩1.03ｇを酢酸10ml
に溶解し、イソブチルアルデヒド2.8ml及びシア
ン化水素化ホウ素ナトリウム130mgを加え、室温
で攪拌した。さらにシアン化水素化ホウ素ナトリ
ウム373mgを２日間で加えた。反応混合物に少量
の水を加え、溶媒を減圧留去し、残留する油状物
質を少量の水に溶解し、2N−塩酸でPH２に調整
し、活性炭カラム（1.8×22cm）に吸着させ、水
洗後、メタノール／水／28％水酸化アンモニウム
（容量比10：10：１）で溶出する区分を減圧乾固
した。得られた残査を少量のメタノールに溶解
し、2N−塩酸でPH２に調整し、シリカゲル薄層
クロマトグラフイ（展開溶媒：メタノール／クロ
ロホルム、容量比35：65）により分離精製する。
目的化合物のUV吸収帯（Rf値0.34付近）をかき
取り、メタノールで抽出し、減圧乾固すると、
N⁶−イソブチル−CAMPが333.2mg（収率43.3％）
得られた。融点：196〜199℃（分解）。

元素分析値：C₁₄H₂₀N₅O₆Ｐ・２／3H₂Ｏとし
てＣＨＮ測定値(%) 42.15 5.20 17.50 計算値(%) 42.32 5.41 17.63 UV：λ^0.1N-HCl _nax（ε）262.5（18800）nm 実施例３ N⁶−イソブチル−CAMPのNa塩の製造： CAMPのトリブチルアミン塩1.03ｇを酢酸10ml
に溶解し、イソブチルアルデヒド1.8ml及び水素
化ホウ素ナトリウム50mgを加え、室温で攪拌す
る。さらにイソブチルアルデヒドを0.4ml加え、
水素化ホウ素ナトリウムを２日間で約100mgずつ
５回（合計480mg）加えた。反応混合物に少量の
水を加え溶媒を減圧留去する。残留する油状物質
を少量の水に溶解し、2N−塩酸を加えてPH２に
調整し、活性炭カラム（1.8×26cm）に吸着させ、
水洗後、メタノール／水／28％水酸化アンモニウ
ム（容量比10：10：１）で溶出する区分を減圧乾
固する。得られた残査を少量の水に溶解し、2N
−水酸化ナトリウムでPH10とし、シリカゲル薄層
クロマトグラフイ（展開溶媒：メタノール：クロ
ロホルム、容量比４：６）により分離精製する。
目的化合物のUV吸収帯（Rf値0.43）をかき取
り、メタノールで抽出し、減圧乾固すると、N⁶
−イソブチル−CAMPのNa塩が431mg（収率53.6
％）得られた。これを少量の水に溶解し、2N−
塩酸でPH２とし、エタノールを加えると白色沈殿
物が得られる。このものは実施例２で得られた
N⁶−イソブチル−CAMPとIR，UV及び融点が
一致した。

実施例４ N⁶−ｎ−オクチル−CAMPの製造： CAMPのトリブチルアミン塩1.03ｇを酢酸10ml
に溶解し、ｎ−オクチルアルデヒド3.1ml及びシ
アン化水素化ホウ素ナトリウム105mgを加えて室
温で攪拌する。さらにシアン化水素化ホウ素ナト
リウムを2.5時間後に130mg、５時間後に40mg加え
た。７時間後にモレキユラーシーブス（4A1／
16）を加え、さらに一夜攪拌した。反応混合物を
過し、モレキユラーシーブスをメタノールで洗
浄した。液と洗浄液を合わせて溶媒を減圧留去
したのち、残査を少量の水に懸濁し、2N−塩酸
を加えてPH２に調整し、活性炭カラム（1.8×21
cm）に吸着させ、水洗後、メタノール／水／28％
水酸化アンモニウム（容量比10：10：１）で溶出
する区分を減圧乾固する。得られた残査を少量の
メタノールに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグ
ラフイ（展開溶媒：メタノール／クロロホルム、
容量比２：３）により分離精製する。目的化合物
のUV吸収帯（Rf値0.47付近）をかき取り、これ
をメタノールで抽出し、減圧乾固すると、N⁶−
ｎ−オクチル−CAMPのアンモニウム塩が645.5
mg（収率70.5％）得られた。これを水に溶解し、
2N−塩酸でPH２に調整すると、N⁶−ｎ−オクチ
ル−CAMPが得られた。融点：180〜182℃。

元素分析値：C₁₈H₂₈N₅O₆Ｐ・１／2H₂Ｏとし
てＣＨＮ実測値(%) 47.91 6.37 15.32 計算値(%) 48.0 6.49 15.55 UV：λ^0.1N-HCl _nax（ε）263（18200）nm 実施例５ N⁶−ベンジル−CAMPの製造： CAMPのトリブチルアミン塩1.03ｇを酢酸10ml
に溶解し、ベンズアルデヒド２ml及びシアン化水
素化ホウ素ナトリウム110mgを加え、室温で攪拌
する。さらに２日間でシアン化水素化ホウ素ナト
リウム545mgを加える。反応混合物に少量の水を
加え、溶媒を減圧留去したのち残査を少量の水に
溶解し、2N−塩酸を加え、PH２に調整し、活性
炭カラム（1.8×23cm）に吸着させ、水洗後、メ
タノール／水／28％水酸化アンモニウム（容量比
10：10：１）で溶出する区分を減圧乾固する。残
査をメタノールに溶解し、2N−塩酸を加えPH２
に調整し、これをシリカゲル薄層クロマトグラフ
イ（展開溶媒：メタノール：クロロホルム、容量
比２：３）により分離精製する。目的化合物の
UV吸収帯（Rf値0.42付近）をかき取り、メタノ
ールで抽出し、減圧乾固すると、N⁶−ベンジル
−CAMPが617.9mg（収率73.6％）得られた。融
点：193〜195℃（分解）。

元素分析値：C₁₇H₁₈N₅O₆Ｐ・H₂ＯとしてＣＨＮ実測値(%) 46.50 4.66 15.84 計算値(%) 46.72 4.58 16.03 UV：λ^0.1N-HCl _nax（ε）264（19100）nm 実施例６ N⁶−フルフリル−CAMPのNa塩の製造： CAMPのトリブチルアミン塩1.03ｇにメタノー
ル10ml及び酢酸２mlを加え、攪拌下に溶解し、こ
れにフルフラール2.7ml及びシアン化水素化ホウ
素ナトリウム126mgを添加し、室温で攪拌した。
さらにシアン化水素化ホウ素ナトリウム756mgを
２日間で加えた。反応混合物に少量の水を加え、
溶媒を減圧留去したのち残査を少量の水に溶解
し、2N−塩素を加え、活性炭カラム（1.8×26
cm）に吸着させ、水洗後、メタノール／水／28％
水酸化アンモニウム（容量比10：10：１）を用い
て溶出する区分を減圧乾固する。得られた残査を
少量の1N−水酸化ナトリウムに溶解し、シリカ
ゲル薄層クロマトグラフイ（展開溶媒：メタノー
ル：クロロホルム、容量比３：７）により分離精
製する。目的化合物のUV吸収帯（Rf値0.14付
近）をかき取り、これをメタノールで抽出し、減
圧乾固すると、N⁶−フルフリル−CAMPのNa塩
が560mg（収率65％）得られた。融点：220〜223
℃（分解）。

元素分析値：C₁₅H₁₅N₅O₇PNa・１１／２H₂ＯとしてＣＨＮ実測値(%) 39.27 3.67 14.96 計算値(%) 39.31 3.95 15.28 UV：λ^0.1N-HCl _nax（ε）264（17050）nm

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Aは水素イオン、アルカリ金属イオ
ン、アンモニウムイオン又は有機アンモニウムイ
オンを示す）で表わされるアデノシン−3′，5′−
環状リン酸又はその塩を、一般式 R₁CHO （）（式中R₁はアルキル基、アルアルキル基又は
芳香族基を示す）で表わされるアルデヒドと反応
させたのち還元することを特徴とする、一般式（式中R₁及びAは前記の意味を有する）で表
わされるN⁶−置換−アデノシン−3′，5′−環状リ
ン酸又はその基の製法。