JPH0135837B2 - - Google Patents

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JPH0135837B2
JPH0135837B2 JP55150044A JP15004480A JPH0135837B2 JP H0135837 B2 JPH0135837 B2 JP H0135837B2 JP 55150044 A JP55150044 A JP 55150044A JP 15004480 A JP15004480 A JP 15004480A JP H0135837 B2 JPH0135837 B2 JP H0135837B2
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formula
methyl
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JP55150044A
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Kunio Atsumi
Fumio Kai
Takeshi Nishihata
Hidekazu Akita
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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Publication date
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規セフエム化合物及びその製造方
法に関し、詳しくは7α位にメトキシ基を有する
セフアロスポリン系抗生物質を合成するのに有用
な新規合成中間体であるセフエム化合物及びその
製造方法に関する。更に、本発明は、セフアロス
ポリンの7α位にメトキシ基を導入するための新
規方法に関する。
7α位にメトキシ基を有するセフアロスポリン
系抗生物質の一群としてセフアマイシン系抗生物
質が天然に見出され、それらが7α位にメトキシ
基を有する構造上の特徴によつて優れた抗菌性を
示すことが知られて以来、多数の7α−メトキシ
セフアロスポリン誘導体が合成された。一方、セ
フエム核の7α位に、メトキシ基を化学的に導入
する新しい方法が数多く研究されて来た。
これらの新誘導体のあるものは優れた抗菌剤と
しての評価が定まり、化学療法剤として実際の医
療に供されている。従つて、セフアロスポリン骨
核（特にセフエム核）の7α位に化学的にメトキ
シ基を導入する方法は工業的に極めて重要であ
り、これまでに多数の方法が提案されて来てい
る。その例を挙げると次のような方法がある。
(1) ７（または６）−アシルアミノセフアロスポリ
ン（またはペニシリン）を強塩基存在下でｔ−
ブチルヒポクロライドなどの陽性ハロゲン化物
と反応させて対応するアシルイミノ化合物に導
き、これにメタノールを付加させる、いわゆる
アシルイミン法（J.Am.Chem.Soc.95、2401
（1973））。
(2) ７（または６）位のアミノ基をシツフ塩基に
導き、これに強塩基を作用させて生成する７
（または６）位の対応カルボアニオンにメタン
チオスルホネートまたは陽性ハロゲン化合物を
作用せしめて、7α（または6α）−メチルチオ体
または−ハロ体とし、更にこれをメタノールに
よりメトキシ基に置換する所謂カルボアニオン
法（J.Org.Chem.、38、943（1973））。
(3) ７（または６）位のアミノ基の３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンツアルデヒド
とのシツフ塩基をキノンイミン体へ酸化後、該
イミンにメタノールを付加させるメトキシ導入
法（Tetrahedron letters.、1975、2705）。
(4) α−ハロまたは、α、α−ジハロアセトアミ
ドセフアロスポリン（またはペニシリン）また
はそのビニローグ体のイミノハロゲン化後、メ
タノールの置換によつて誘導されるイミノエー
テル体を１，４−脱ハロゲン化水素によりビニ
ルイミン体とし、これの１，４−位にメタノー
ルを付加させる方法（Tetrahedron letters.、
1976、1307）。
(5) ７−（または６）−スルフエンアミドセフアロ
スポリン（またはペニシリン）を対応スルフエ
ンイミン体へと酸化し、これにメタノールを付
加させる方法〔J.Am.Chem.Soc.、99、5505
（1977）〕。
(6) ７（または６）位のアミノ基をジアゾ化し、
これに対するハロゲン化アジド等のアジド化合
物の付加反応を特徴とする方法〔J.Am.Chem.
Soc.、94、1408（1972）〕、等である。
しかし、上記の各方法は、それぞれ次のような
欠点、難点を有しているため、工業的方法として
は満足し難い方法であり、一層優れた方法の開発
が求められている。
(1)の方法は強力な酸化剤を使用するため、酸化
されやすい側鎖特に、スルフイド結合含有の側鎖
が有る場合には酸化副生物が生成しやすいという
欠点がある。(1)、(2)、(4)の方法に於いては反応上
極低温（−78℃）という特殊な反応条件が必要で
あることやリチウムメトキシドなどのβ−ラクタ
ム環を開裂しやすい強塩基を使用する必要がある
という難点が有る。また、(3)、(5)の方法は、酸化
剤として、大過剰の金属酸化物（固体）を使用す
る不均一系の反応を伴うが、工業的規模での実施
に於てはこの不均一系の反応のコントロールが難
しい等の難点がある。又(6)の方法ではアジド化合
物の付加が立体特異的でないために収率が低いこ
とや反応経路が長くて煩雑である等の欠点が存在
する。
そこで、本発明の目的は、前記従来法の難点を
解消し、副生物が少なく、収率が高くかつ簡便
に、セフアロスポリン骨格の7α位にメトキシ基
を導入するための中間体を提供することにある。
即ち、7α−メトキシセフアロスポリン誘導体の
製造上極めて有用な新規セフエム化合物及びその
製造方法を提供することにある。
本発明者らが見出した新規セフエム化合物は、
次の一般式（）で表される化合物である。
〔上式中、R1は水素原子又は低級アルキル基で
置換されていてもよいテトラゾリルチオ基を意味
する。R2は水酸基、又はカルボキシル基の保護
基を表す。X1及びX2は同一でも異なつてもよく、
ハロゲン原子を表す。〕 上記の本発明に係るセフエム化合物（）は、
下に示すように極めて穏和な条件下例えば室温に
て、メタノールで処理することにより、式（）
で表される7α−メトキシ−シツフ塩基体に高い
選択性をもつて高収率で変換することができる。
〔式中、R1、R2、X1及びX2は前記と同意義であ
る。〕 なお、この7α−メトキシ−シツフ塩基体（）
は、前記のごとく、セフエム化合物（）を一旦
単離することなく、（）の前段化合物である次
の一般式（）： 〔上式中、R1、R2、X1及びX2は前記と同意義で
あり、X3はX1、X2と同一でも異なつていてもよ
く、ハロゲン原子を表す。〕 で表わされるシツフ塩基体に、酸捕捉剤とメタノ
ールとを同時に作用させて、直接誘導することも
勿論可能である（後記実施例７参照）。
得られたシツフ塩基化合物（）を常法によ
り、加水分解後アシルハライド（R3COX）（Ｘは
ハロゲン原子を表す。）を作用せしめてアシル化
するか、或いは、直接アシルハライド（R3COX）
（Ｘはハロゲン原子を表す。）によりアシル化後加
水分解を行うことにより、次の式（）： 〔上式中、R1及びR2は前記と同意義であり、R3
はアルキル、ハロアルキル、アラルキルなどを示
す。〕 で表される7β−アシルアミノ−7α−メトキシ−
３−セフエム化合物に導くことが出来る。この反
応をもとにして、有用な抗生物質（The Journal
of Antibiotics XI、554（1976）、特願昭54
−123159、参照）を誘導することができる。
本発明の式（）で表されるセフエム化合物
は、下に示すごとき反応に従つて容易に製造する
ことができる。
〔上式において、R1、R2、X1及びX2は前記と同
意義である。X3は、ハロゲン原子を意味し、X1、
X2及びX3はそれぞれ同一でも異なつてもよい。〕 なお、R1を構成するＢの一態様である複素環
基が有していてもよい置換基としては、例えば低
級アルキル基、アミノアルキル基、カルボキシル
アルキル基、スルホアルキル基などがあげられ
る。かかる複素環基の具体例としては、1H−テ
トラゾール−５−イル基、１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル基等があげられる。
また、R2は水酸基、又はカルボキシル基の保
護基であるが、カルボキシル基の保護基として
は、ペニシリン、セフアロスポリン分野で通常利
用される保護基が用いられ、例えばtert−ブトキ
シ基などがあげられる。また、X1、X2及びX3は
ハロゲン原子であるが、具体的には、塩素、臭
素、ヨウ素が一般的である。
以下、前述の式に即しながら本発明のセフエム
化合物（）の製造方法につき詳述する。
即ち、７−アミノセフエム化合物（）にトリ
ハロアセトアルデヒドまたは、それと等価な試薬
を反応させることにより、トリハロアセトアルデ
ヒドにアミンが付加した化合物（）が、安定な
化合物として高収率で得られる。ここで得られ
る、式（）で表される化合物も新規化合物であ
る。
次に、ここに得られた化合物（）に後記する
脱水剤を作用せしめることにより高収率で対応す
るシツフ塩基体（）が得られる。この際の脱水
剤としては、ハロゲン化剤、スルホニル化剤等が
挙げられる。これらの脱水剤は、ジメチルアニリ
ン、ピリジンまたはキノリンのごとき有機第三ア
ミン等の存在下に、使用するのが好適である。こ
のようなハロゲン化剤としては、例えば塩化チオ
ニル等のハロゲン化チオニル；五塩化リン等のハ
ロゲン化リン；オキシ塩化リン等のオキシハロゲ
ン化リンなどがあり、またスルホニル化剤として
は、例えば、有機スルホニルハライド；スルホン
酸無水物などがあげられる。これらの中でも、と
ろわけ塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リ
ンなどが最も適する。
次に、得られたシツフ塩基体（）に、適当な
酸捕捉剤を作用せしめることにより効率よく高い
選択性をもつて脱ハロゲン化水素反応が起り、こ
こに一般式（）で示される新規セフエム化合物
であるイミン化合物が高収率で得られる。ここで
使用される酸捕捉剤としては、シリカゲル、アル
ミナ、ゼオライト（モレキユラーシーブなど）、
塩基性レジンのような固体脱酸剤；ピリジン、ト
リエチルアミン、トリエチレンジアミン、ジアザ
ビシクロノネン（DBN）、ジアザビシクロウンデ
セン（DBU）のごとき有機第３アミン；リチウ
ムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのごとき
金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミ
ドのごとき金属アミド；水素化ナトリウムのごと
き金属水素化物、炭酸水素ナトリウム、ホウ砂の
ごとき塩基性無機塩等が挙げられる。中でも、特
に好適なものは、シリカゲル、アルミナ、ピリジ
ン等である。
以上詳しく述べたように、式（）の化合物か
ら、本発明に係る式（）のセフエム化合物に至
るまでの諸工程は、不活性な溶媒を用いて穏和な
条件下で行われる。中間生成物である式（）の
化合物や式（）の化合物は単離して次の工程へ
進んでもよいが、単離せずに連続的に反応を進め
ることもできる。
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。
実施例 １ (1) 7β−（2′，2′，2′−トリクロロ−1′−ヒドロ
キ
シエチルアミノ）−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸tert−ブチルエステル 7β−アミノ−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.352
ｇ、5.00mmol）の塩化メチレン（30ml）溶液
に、氷冷下、クロラール（0.52ml、5.25mmol）
を滴下し、室温にて１時間撹拌する。反応液を
減圧濃縮し、標題の化合物2.09ｇを淡黄色結晶
として得る（100％）。
Γm.p.（分解）：136−140℃ ΓNMR（CD3SOCD3）δppm：1.40（9H、Ｓ）、
1.90（3H、Ｓ）、3.16（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、
3.58（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.1〜3.6（1H、
broad）、4.5〜5.2（3H、ｍ）、7.10（1H、
broad） ΓIR（KBr）cm-1：3350、1740、1705、1630 (2) ７−（2′，2′−ジクロロビニルイミノ）−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸tert−
ブチルエステル 7β−（2′，2′，2′−トリクロロ−1′−ヒドロキ
シエチルアミノ）−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（0.325
ｇ、0.778mmol）に、−20℃にてピリジン（４
ml）を加えて溶かし、同温度にて塩化チオニル
（0.08ml）、を加えた。−７℃にて７時間撹拌後、
反応液を飽和硫酸水素カリウム水溶液（30ml）
と氷（30ｇ）の混合物に加え、酢酸エチル（20
ml３回）にて抽出した。酢酸エチル溶液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し
た。得られた残渣をシリカゲルTLC（20cm×20
cm、12.5ｇ／枚、シリカゲル４枚）にて分離し
た（塩化メチレン：ヘキサン＝１：１の混合溶
媒で２回展開する）。次式で表される標題の化
合物が黄色結晶として（91mg）得られた。（収
率32％）。r.f.0.4（塩化メチレン：ヘキサン＝
１：１） ΓNMR（CDCl3）δppm：1.56（9H、Ｓ）、2.11
（3H、Ｓ）、3.17（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.61
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、5.30（1H、Ｓ）、7.99
（1H、Ｓ） ΓIR（KBr）cm-1：1760、1710 実施例 ２ (1) 7β−（2′，2′，2′−トリブロモ−1′−ヒドロ
キ
シエチルアミノ）−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸tert−ブチルエステル 7β−アミノ−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.095
ｇ、4.05mmol）の塩化メチレン（30ml）溶液
に氷冷下ブロマール（1.137ｇ、4.05mmol）の
塩化メチレン（５ml）溶液を滴下し、室温にて
１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、次式
で表される標題の化合物（2.230ｇ）を淡黄色
結晶として得た（収率100％）。
Γm.p.（分解）：112〜115℃ ΓNMR（CD3SOCD3−CD3OD）δppm：1.40
（9H、Ｓ）、1.90（3H、Ｓ）、3.12（1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz）、3.50（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.5
〜5.2（3H、ｍ） ΓIR（KBr）cm-1：3380、1760、1708、1630 (2) ７−（2′，2′−ジブロモビニルイミノ）−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸tert−
ブチルエステル 7β−（2′，2′，2′−トリブロモ−1′−ヒドロキ
シエチルアミノ）−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（0.504
ｇ、0.915mmol）に−20℃にてピリジン（4.5
ml）を加え溶かし、同温度にて塩化チオニル
（0.10ml）を加えた。−７℃にて17時間撹拌後、
反応液を飽和硫酸水素カリウム水溶液（30ml）
と氷（30ｇ）の混合物に加え、酢酸エチル（20
ml３回）にて抽出した。酢酸エチル溶液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮、乾
固した。得られた残渣をシリカゲルTLC（20cm
×20cm、12.5ｇ／枚シリカゲル、４枚）にて分
離した（塩化メチレン：ヘキサン＝１：１の混
合溶媒で２回展開する）。下記の式で表される
標題の化合物が黄色結晶として（158mg）得ら
れた。（収率38％）。r.f.0.35（塩化メチレン：ヘ
キサン＝１：１）。
ΓNMR（CDCl3）δppm：1.52（9H、Ｓ）、2.12
（3H、Ｓ）、3.15（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.60
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、5.21（1H、Ｓ）、8.17
（1H、Ｓ） ΓIR（KBr）cm-1：：1760、1710 ΓＭ、S.（FD）：M+450、（Ｍ＋２）+452、（Ｍ＋
４）+454 (3) 7β−（2′，2′−ジブロムエチリデンアミノ）−
7α−メトキシ−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸tert−ブチルエステル ７−（2′，2′−ジブロモビニルイミノ）−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸tert−
ブチルエステル（200mg、0.442mmol）をメタ
ノール（10ml）に溶かし、２時間室温にて撹拌
した。反応液を減圧下濃縮乾固すると下記式の
標題の化合物214mg（100％）が得られた。
ΓIR（KBr錠剤）cm-1：1765、1715、1640 ΓNMR（CDCl3）δppm：1.55（Ｓ、9H）、2.10
（Ｓ、3H）、3.15（ｄ、Ｊ＝18Hz 1H）、3.33
（ｄ、Ｊ＝18Hz 1H）、3.59（Ｓ、3H）、5.03
（Ｓ、1H）、6.08（ｄ、Ｊ＝7Hz 7H）、8.12
（ｄ、Ｊ＝7Hz 1H） 実施例 ３ (1) 7β−（2′，2′，2′−トリクロロ−1′−ヒドロ
キ
シエチルアミノ）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7βアミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（1.978ｇ、4.000mmol）の塩化メチレン（50
ml）溶液に、氷冷下でクロラール（0.413ml）
を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮し、下記の式で表される標題の化合
物（2.56ｇ）を淡黄色粉末として得た。（収率
100％）。
Γm.p.（分解）：78〜82℃ ΓNMR（CD3SOCD3−D2O）δ、ppm：3.4〜
3.8（2H、ｍ）、3.67（3H、Ｓ）、4.07（1H、ｄ、
Ｊ＝14Hz）、4.28（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、4.5
〜5.0（3H、ｍ）、6.80（1H、Ｓ）、7.0〜7.5
（10Hz、broad Ｓ） ΓIR（KBr）cm-1：3350、1770、1715 (2) 7β−（2′，2′，2′−トリクロロエチリデンア
ミ
ノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル） 7β−（2′，2′，2′−トリクロロ−1′−ヒドロキ
シエチルアミノ）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（1.926ｇ、3.000mmol）の塩化メチレン（30
ml）溶液に−20℃にてＮ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン（３ml）を加え、続いて塩化チオニル（0.3
ml）を加えた。氷冷下２時間撹拌後、反応液を
飽和硫酸水素カリウム水溶液（100ml）と氷
（700ｇ）の混合物にあけ、塩化メチレン（200
ml×３回）にて抽出した。塩化メチレン溶液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。残渣に酢酸エチル（20ml）を加え、生ずる
結晶をろ取し、さらに塩化メチレン（５ml×２
回）で洗い、五酸化リン上で減圧下乾燥した。
下記式で表される標題の化合物（1.385ｇ）が
白色結晶として得られた。（収率74％）。
Γm.p.：（分解）150℃＜ ΓNMR（CD3SOCD3）δ.ppm：3.52（1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz）、3.80（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、
3.80（3H、Ｓ）、4.07（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、
4.31（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、5.27（1H、ｄ、
Ｊ＝5Hz）、5.85（1H、ｄ of d.J＝5Hz、
2Hz）、6.79（1H、Ｓ）、7.0−7.5（10H、
broad、Ｓ）、8.25（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz） ΓIR（KBr）cm-1：1775、1710、1655、1620 ΓM.S.（FD）M+622 (3) ７−（2′，2′−ジクロロビニルイミノ）−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル 7β−（2′，2′，2′−トリクロロエチリデンアミ
ノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（0.66ｇ、
1.058mmol）にジメチルスルホキシド（１ml）
を加え、加熱し、溶かし、これをシリカゲルカ
ラム（シリカゲル100ｇ）に負荷して、塩化メ
チレンにて溶出させた。r.f.0.35（塩化メチレ
ン）を含む分画を合わせ濃縮し、下記式で表さ
れる標題の化合物（0.520ｇ）を黄色粉末とし
て得た。（収率84％）。
Γm.p.（分解）：145℃＜ ΓNMR（CDCl3）δ.ppm：3.4〜3.8（2H、ｍ）、
3.75（3H、Ｓ）、4.10（（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、
4.45（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、5.28（1H、Ｓ）、
6.85（1H、Ｓ）、7.0〜7.5（10H、broad、Ｓ）、
7.94（1H、Ｓ） ΓIR（KBr）cm-1：1770、1715 ΓM.S.（FD）、M+586 (4) 7β−（2′，2′−ジクロルビニルアミノ）−7α
−
メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル ７−（2′，2′−ジクロロビニルイミノ）−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル（200mg、0.343mmol）
の塩化メチレン（５ml）溶液にメタノール
（2.5ml）を加え、室温にて24時間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮乾固すると、淡黄色泡状物と
して下記式の標題化合物212mg（収率100％）が
得られた。
ΓIR（KBr錠剤）cm-1：1770、1715、1620 ΓNMR（CDCl3）δppm：3.39（Ｓ、3H）、3.5
（broadS、2H）、3.70（Ｓ、3H）、4.16（ｄ、
Ｊ＝14Hz、1H）、4.51（ｄ、Ｊ＝14Hz、
1H）、4.81（Ｓ、1H）、4.88（broad ｄ、Ｊ＝
11Hz 1H）、6.46（ｄ、Ｊ＝11Hz 1H）、6.81
（Ｓ、1H）、７〜7.5（ｍ、10H） 実施例 ４ (1) 7β−（2′，2′，2′−トリブロモ−1′−ヒドロ
キ
シエチルアミノ）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（1.978ｇ、4.000mmol）の塩化メチレン（50
ml）溶液に氷冷下ブロマール（1.123ｇ、
4.00mmol）の塩化メチレン（５ml）溶液を滴
下し、室温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮
し、下記の式で表される標題の化合物（3.169
ｇ）を淡黄色粉末として得た（収率100％）。
Γm.p.（分解）：75〜76℃ ΓNMR（CD3SOCD3−D2O）δ.ppm：3.5〜3.9
（2H、ｍ）、3.80（3H、Ｓ）、4.21（1H、ｄ、
Ｊ＝14Hz）、4.48（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、4.8
〜5.5（3H、ｍ）、6.90（1H、Ｓ）、7.0〜7.5
（10H、broad Ｓ） ΓIR（KBr）cm-1：3350、1770、1715、1610 (2) 7β−（2′，2′，2′−トリブロモエチリデンア
ミ
ノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−（2′，2′，2′−トリブロモ−1′−ヒドロキ
シエチルアミノ）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（3.877ｇ、5.000mmol）の塩化メチレン（50
ml）溶液に、−20℃にてＮ，Ｎ−ジメチルアニ
リン（５ml）を加え、続いて塩化チオニル
（0.50ml）を加えた。氷冷下２時間撹拌後反応
液を飽和硫酸水素カリウム（100ml）と氷（200
ml）の混合物にあけ、塩化メチレン（300ml×
４回）に抽出した。この塩化メチレン溶液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し
た。残渣に酢酸エチル（20ml）を加え、生じた
結晶をろ取し、さらに塩化メチレン（５ml×２
回）で洗い、五酸化リン上で減圧下乾燥した。
白色結晶として、下記式で表される標題の化合
物（2.780ｇ）が得られた（収率73％）。
Γm.p.（分解）：136〜138℃ ΓNMR（CD3SOCD3）δ.ppm：3.5〜3.8（2H、
ｍ）、3.81（3H、Ｓ）、4.10（1H、ｄ、Ｊ＝
14Hz）、4.35（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、5.25
（1H、ｄ、Ｊ＝5Hz）、5.88（1H、ｄ of ｄ、
Ｊ＝5Hz、2Hz）、6.78（1H、Ｓ）、7.0〜7.5
（10H、broad、Ｓ）、7.98、（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz） ΓIR（KBr）cm-1：1778、1710、1750、1620 ΓM.S.（Ｆ、Ｄ）M+754、（Ｍ＋２）+756、（Ｍ
＋４）+758、（Ｍ＋６）+760 (3) ７−（2′，2′−ジブロモビニルイミノ）−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル 7β−（2′，2′，2′−トリブロモエチリデンアミ
ノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（608mg、
0.803mmol）に、ジメチルスルホキシド（２
ml）を加え加熱して溶かし、シリカゲル（100
ｇ）カラムに負荷して、塩化メチレンにて溶出
させた。r.f.0.35（塩化メチレン）を含む画分を
合わせ濃縮し、下記の式で表される標題の化合
物（384mg）が得られた（収率71％）。
Γm.p.（分解）：127〜130℃ ΓNMR（CDCl3）δppm：3.5〜3.8（2H、ｍ）、
3.72（3H、Ｓ）、4.10（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、
4.35（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、5.20（1H、Ｓ）、
6.85（1H、Ｓ）、7.0〜7.5（10H、broadS）、
8.14（1H、Ｓ） ΓIR（KBr）cm-1：1772、1710 ΓM.S.（FD）：M+674、（Ｍ＋２）+676、（Ｍ＋
４）+678 (4) 7β−（2′，2′−トリブロモビニルアミノ）−7
α
−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル ７−（2′，2′−ジブロモ（ビニルイミノ）−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（200mg、
0.296mmol）の塩化メチレン（５ml）溶液にメ
タノール（2.5ml）を加え、室温にて24時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮乾固すると淡黄色
泡状物として下記式の標題化合物211mg（収率
100％）が得られた。
ΓIR（KBr錠剤）cm-1：1768、1715、1620 ΓNMR（CDCl3）δppm：3.38（Ｓ、3H）、3.45
（broadS、2H）、3.71（Ｓ、3H）、4.16（ｄ、
Ｊ＝14Hz 1H）、4.50（ｄ、Ｊ＝14Hz 1H）、
4.82（Ｓ、1H）、5.01（broad ｄ、Ｊ＝11Hz
1H）、6.80（ｄ、Ｊ＝11Hz、1H）、6.80（Ｓ、
1H）、7.0〜7.5（ｍ、10H） (5) 7β−（2′，2′−ジブロム−1′−メトキシエチ
ル
アミノ）−7α−メトキシ−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル ７−（2′，2′−ジブロモビニルイミノ）−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル（200mg、0.296mmol）
の塩化メチレン（５ml）溶液にメタノール
（2.5ml）、酢酸（１ml）を加え、室温にて24時
間撹拌する。反応液を氷（20ｇ）、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（20ml）の混合物に加え、塩
化メチレン（20ml）により抽出した。水層をさ
らに塩化メチレン（20ml）で抽出し、塩化メチ
レン層を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、ろ過、濃縮し、シリカゲルTLCにて分離
した（塩化メチレンにて２回展開する）。標題
の化合物178mg（収率80％）が、ジアステレオ
マーの混合物として得られた。
ΓIR（KBr錠剤）cm-1：1778、1715 ΓNMR（CDCl3）δppm：1.7（broad 1H）、
3.45＋3.48＋3.50＋3.53＋3.54（5S、3H＋
2H）、3.86（Ｓ、3H）、4.2〜4.7（ｍ、3H）、
4.93（Ｓ、1H）、5.82＋5.90（2d、Ｊ＝2Hz）、
6.92（Ｓ、1H）、7.1〜7.5（ｍ、10H） 実施例 ５ (1) 7β−（2′，2′，2′−トリブロモエチリデンア
ミ
ノ）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル 実施例２の(1)と同様にして製造した7β−（2′，
2′，2′−トリブロモ−1′−ヒドロキシエチルア
ミノ）−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸tert−ブチルエステル（2.756ｇ、
5.000mmol）の塩化メチレン溶液（30ml）に、
−10℃にてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５ml）
を加え、続いて塩化チオニル（0.50ml）を加え
た。氷冷下２時間撹拌後、反応液を飽和硫酸水
素カリウム水溶液（100ml）と氷（100ｇ）の混
合物に加え、塩化メチレン（100ml３回）にて
抽出した。この塩化メチレン溶液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に
酢酸エチル（10ml）を加え、生ずる結晶をろ取
し、さらに塩化メチレン（３ml×２回）で洗
い、五酸化リン上で減圧下乾燥した。白色結晶
として次式で表される標題の化合物（1.365ｇ）
が得られた（収率51％）。
Γm.p.（分解）、118〜121℃ ΓNMR（CD3SOCD3）δppm：1.40（9H、Ｓ）、
1.90（3H、Ｓ）、3.18（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、
3.53（1H、ｄ、18Hz）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝
5Hz）、5.13（1H、ｄ of ｄ、Ｊ＝5Hz、
2Hz）、8.00（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz） ΓIR.（KBr）cm-1、1760、1705、1645、1630 ΓM.S.（FD）：M+530、（Ｍ＋２）+532、（Ｍ＋
４）+534、（Ｍ＋６）+536 (2) ７−（2′，2′−ジブロモビニルイミノ）−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステル 7β−（2′，2′，2′−トリブロモエチルデンアミ
ノ）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル（300mg）の塩化メチ
レン（30ml）溶液にアルミナ（活性度−）
（５ｇ）を加え、５分間撹拌した。アルミナを
ろ去し、減圧下濃縮すると、標題の化合物が黄
色結晶として得られた。このようにして得られ
る７−（2′，2′−ジブロモビニルイミノ）−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステルのIR及びNMRスペクトルは標品
のものと一致した。
(3) 7β−（2′，2′−ジブロモ−1′−メトキシエチ
ル
アミノ）−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル ７−（2′，2′−ジブロモビニルイミノ）−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸tert−
ブチルエステル（200mg、0.442mmol）のメタ
ノール（10ml）溶液に酢酸（１ml）を加え、２
時間室温にて撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾
固し、残渣をシリカゲルTLCにて分離した
（塩化メチレン：ヘキサン＝１：１混合溶媒に
て展開）。下記式の標題の化合物192mg（収率84
％）がジアステレオマーの混合物として得られ
た。
ΓIR（KBr錠剤）cm-1：1765、1710 ΓNMR（CDCl3＋D2O）δppm：1.53（Ｓ、9H）、
2.30＋2.31（2S、3H）、3.10＋3.12（2d、Ｊ＝
18Hz、1H）、3.34（ｄ、Ｊ＝18Hz、1H）、
3.49＋3.52＋3.54＋3.55（4S、6H）、4.51＋
4.72（2d、Ｊ＝2Hz 1H）、4.96（Ｓ、1H）、
5.83＋5.92（2d、Ｊ＝2Hz 1H） 実施例 ６ 7β−（2′，2′，2′−トリクロロエチリデンアミ
ノ）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル 実施例１の(1)と同様にして製造した7β−（2′，
2′，2′−トリクロロ−1′−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸tert−ブチルエステル（2.09ｇ、5.00mmol）の
塩化メチレン（30ml）溶液に、−20℃にてＮ，Ｎ
−ジメチルアニリン（5.0ml）を加え、続いて塩
化チオニル（0.5ml）を加えた。氷冷下２時間撹
拌後、反応液を飽和硫酸水素カリウム水溶液
（100ml）と氷（100ｇ）の混合物に加え、塩化メ
チレン（100ml、３回）にて抽出した。この塩化
メチレン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル（10ml）を加
え、生ずる結晶をろ取し、さらに塩化メチレン
（３ml、２回）で洗い、五酸化リン上、減圧下乾
燥した。白色結晶として、次式で表される標題の
化合物1.20ｇを得た（収率60％）。
Γm.p.（分解）：146〜150℃ ΓNMR（CD3SOCD3）δ.ppm：1.40（9H、Ｓ）、
1.90（3H、Ｓ）、3.17（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、
3.58（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、5.16（1H、ｄ、Ｊ
＝5Hz）、5.71（1H、ｄ of d.J＝5Hz、2Hz）、
8.16（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz） ΓIR（KBr）cm-1：1745、1705、1648、1630 実施例 ７ 7β−（2′，2′−ジブロムエチリデンアミノ）−7α
−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−（2′，2′，2′−トリブロムエチリデンアミ
ノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（0.757ｇ、
1.000mmol）とホウ砂（Na2B4O7・10H2O）
（0.572ｇ、1.500mmol）に、メタノール（10ml）
と塩化メチレン（10ml）の混合液を加え、室温に
て1.5時間撹拌した。この際、反応の初期におい
て、７−（2′，2′−ジブロムビニルイミノ）−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステルの生成が、シリカゲル薄層クロ
マトグラフイーにより、r.f0.35（塩化メチレン）
の黄色スポツトとして観察された。反応液を氷水
（30ml）中にあけ、塩化メチレン（20ml、２回）
にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮乾固する。残渣にエーテル
（10ml）を加え、結晶化させ、生じた結晶をろ取
し、減圧下乾燥すると、淡褐色粉末として標題化
合物が0.566ｇ（収率80％）得られた。
ΓIR（KBr錠剤法）cm-1：1775、1718 ΓNMR（CDCl3）δppm：3.45（3H、ｓ）、3.49
（2H、ｓ）、3.69（3H、ｓ）、4.11（1H、ｄ、Ｊ
＝14Hz）、4.40（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、4.92
（1H、ｓ）、5.90（1H、ｄ、Ｊ＝7Hz）、6.72
（1H、ｓ）、7.0〜7.5（10H、ｍ）、7.92（1H、ｄ、
Ｊ＝7Hz） 合成例 １ 7β−（ブロムアセチル）−アミノ−7α−メトキ
シ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル (1) 7β−（2′，2′−ジブロムエチリデンアミノ）−
7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（0.200ｇ、0.296mmol）の酢酸エチル（５ml）
溶液に、（カルボキシメチル）トリメチルアン
モニウムクロリドヒドラジド（ジラールＴ）
（0.200ｇ）、亜硫酸水素ナトリウム（0.100ｇ）、
及び酢酸（0.1ml）の水：メタノール（１：10）
混合液（11ml）を加え、室温にて１時間、０℃
にて14時間、更に室温にて１時間撹拌した。反
応液を氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（20ml）に加え、酢酸エチル（20ml、２回）に
て抽出した。有機層を、氷水（20ml、２回）で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し約５ml
まで減圧下濃縮した。濃縮液に酢酸エチル30ml
を加え、再び約５mlまで減圧下濃縮し、7β−
アミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルの酢酸エチル溶液を得た。
(2) (1)において得られたアミノエステルの溶液
に、−20℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
（0.07ml）、臭化ブロムアセチル（0.05ml）を順
次加えた。反応液を氷冷下10分間撹拌後、氷水
（30ml）を加え、酢酸エチル（20ml、２回）に
て抽出した。有機層を氷冷の飽和硫酸水素カリ
ウム水溶液（20ml、３回）、氷水（20ml）、氷冷
の炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水
にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下溶媒を除去後、シリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーにより単離精製すると、標題
の化合物が白色結晶として23mg（収率12％）得
られた。このものの融点、IR、NMRスペクト
ルは文献値（特開昭54−30196）とよく一致し
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式： ［上式中、R1は水素原子又は低級アルキル基で
    置換されていてもよいテトラゾリルチオ基を意味
    する。R2は水酸基、又はカルボキシル基の保護
    基を表す。X1及びX2は同一でも異なつてもよく、
    ハロゲン原子を表す。］ で表されるセフエム化合物。 ２ 次の一般式： ［上式中、R1は水素原子又は低級アルキル基で
    置換されていてもよいテトラゾリルチオ基を意味
    する。R2は水酸基、又はカルボキシル基の保護
    基を表す。X1、X2及びX3はそれぞれ同一でも異
    なつてもよくハロゲン原子を意味する。］ で表される化合物を、酸捕捉剤で処理することを
    特徴とする、次の一般式： ［式中、R1、R2、X1、X2は前記と同意義］ で表されるセフエム化合物の製造方法。 ３ 酸捕捉剤が、シリカゲル、アルミナ、有機第
    ３アミン、金属アルコキシド、金属アミド、金属
    水素化物又は塩基性無機塩である特許請求の範囲
    第２項に記載の方法。 ４ 次の一般式 ［上式中、R1は水素原子又は低級アルキル基で
    置換されていてもよいテトラゾリルチオ基を意味
    する。R2は水酸基、又はカルボキシル基の保護
    基を表す。］ で表される化合物を、次の一般式： ［上式中、X1、X2及びX3はそれぞれ同一でも異
    なつてもよくハロゲン原子を意味する。］ で表されるトリハロアセトアルデヒドと反応させ
    て、次の一般式： ［上式中、R1、R2、X1、X2及びX3は前記と同意
    義である。］ で表される化合物を得、この化合物に脱水剤を作
    用させて次の一般式： ［上式中、R1、R2、X1、X2及びX3は前記と同意
    義である。］ で表される化合物とし、次いでこの化合物を酸捕
    捉剤で処理することを特徴とする次の一般式： ［上式中、R1、R2、X1及びX2は前記と同意義で
    ある。］ で表されるセフエム化合物の製造方法。 ５ 脱水剤として、ハロゲン化剤または、スルホ
    ニル化剤を使用する特許請求の範囲第４項記載の
    方法。 ６ ハロゲン化剤が、ハロゲン化チオニル、ハロ
    ゲン化リン、又はオキシハロゲン化リンである特
    許請求の範囲第５項に記載の方法。 ７ スルホニル化剤が、有機スルホニルハライド
    又はスルホン酸無水物である特許請求の範囲第５
    項に記載の方法。 ８ 酸捕捉剤が、シリカゲル、アルミナ、有機第
    ３アミン、金属アルコキシド、金属アミド、金属
    水素化物または、塩基性無機塩である特許請求の
    範囲第４項記載の方法。
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