JPH0136465B2

JPH0136465B2 -

Info

Publication number: JPH0136465B2
Application number: JP56137823A
Authority: JP
Inventors: Sadao Tanaka; Kyonori Kuromaru; Yasuo Fujimura; Isao Matsunaga; Tomoyasu Iwaoka; Noriko Obata; Junichiro Aono; Yoshikazu Hinohara; Hideki Nakano; Masafumi Fukushima; Hiroyuki Nahata; Kazunari Sakai; Shunichi Hata
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-09-03
Filing date: 1981-09-03
Publication date: 1989-07-31
Also published as: JPS5839661A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（）（式中、Ｒはピバロイル、シクロプロパンカルボ
ニル、シクロヘキサンカルボニルおよびアダマン
タンカルボニル基よりなる群から選ばれる、アミ
ノ酸α−アミノ基と結合したアシル基であり、Ａ
はグリシン、ザルコシンまたはα−Ｄ−アミノ酸
の残基であり、そのα−カルボニル基が硫黄原子
とチオールエステル結合を形成する。）で表わさ
れるプロリン誘導体およびその医薬として許容さ
れ得る塩の製法に関する。一般式（）で表わされる化合物は、文献未載
の新規化合物あつて、医薬として有用である。一般式（）において、Ａが意味するところの
アミノ酸残基は、グリシン、ザルコシンまたはα
−Ｄ−アミノ酸の残基であり、α−Ｄ−アミノ酸
の例として、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−
アスパラギン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−グルタミ
ン、Ｄ−フエニルアラニン、Ｄ−トリプトフア
ン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−フエニルグリシン、Ｄ
−スレオニン、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−アルギニ
ン、Ｄ−システイン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−
ヒスチジン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−プロリン、
Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−チロシン、Ｄ−バ
リンのごとき、中性アミノ酸、酸性アミノ酸また
は塩基性アミノ酸、或は脂肪族アミノ酸、芳香環
やヘテロ環を有するアミノ酸、脂環式アミノ酸を
挙げることができる。更に、これ等アミノ酸が有
する水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキ
シル基のごとき官能基が、低級アルキル基、ベン
ジル基、低級アルカノイル基等で置換されていて
もよい。Ａの好ましい例として、グリシン、ザルコシ
ン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−メチオニ
ン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−フエニルアラニン、Ｄ
−トリプトフアン、およびＤ−フエニルグリシン
を挙げることができる。一般式（）で表わされる構造式において、基には、不斉炭素が存在するため、Ｄ型、Ｌ型およ
びそれらの混合したDL型が存在する。これらは
何れも本発明の範囲に含まれるが、中でもＤ型お
よびDL型が生物活性の点で好ましい。更に、一般式（）における基、すなわち、プロリン残基にも、Ｄ型、Ｌ型の立体
配置およびそれらの混合したDL型が存在し、何
れも本発明の範囲に含まれるが、生物活性の点で
Ｌ型およびDL型が好ましい。一般式（）で表わされるプロリン誘導体の医
薬として許容され得る塩としては、ナトリウムま
たはカリウムのごときアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウムのごときアルカリ土類金属、ア
ルギニン、リジンのごとき塩基性アミノ酸との塩
等が挙げられ中でもカルシウム塩、リジン塩が好
ましい。本発明は、以上に述べたごとき一般式（）で
表わされるプロリン誘導体またはその医薬として
許容され得る塩の製法であつて、一般式（）（式中、A′はグリシン、ザルコシンまたは場合
により保護基を有することがあるα−アミノ酸残
基であり、Ｒは前記と同一の意味を有する。）で
表わされる化合物またはその反応性誘導体と、一
般式（）（式中、R′は水素原子またはカルボキシル基の
保護基を意味する。）で表わされる化合物または
その反応性誘導体とを反応させ、次いで反応生成
物中に保護基が存在する場合はそれを脱離させ、
且つ所望により医薬として許容され得る塩に変換
することを特徴とする製法である。一般式（）で表わされる化合物は、前記一般
式（）におけるＡが、反応に関与すべきでない
官能基、すなわちメルカプト基、水酸基、アミノ
基、カルボキシル基のごとき基を遊離の状態で有
する場合は、それ等が保護されていることもある
誘導体を意味する。 A′中に存在する反応に関与すべきでない官能
基を保護する場合は、ペプタイド合成の分野で通
常用いられる基のうち、比較的緩和な条件で除去
し得る基を用いる。例えば、メルカプト基の保護は、トリチル基、
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基のごときア
ラルキル基を、水酸基の保護は、ベンジル基を、
アミノ基の保護は、ｔ−ブチルオキシカルボニル
基をそしてカルボキシル基の保護は、ｔ−ブチル
基をそれぞれ用いて行なうことが出来、それらの
除去は、何れもフツ化水素、トリフルオル酢酸ま
たは塩化水素を作用させることによつて行なうこ
とが出来る。なお、一般式（）において、R′がカルボキ
シル基の保護基を表わす場合、その保護基および
除去手段も、上記したカルボキシル基の場合と同
様である。一般式（）で表わされる化合物の反応性誘導
体とは、反応に関与するカルボキシル基が活性化
された誘導体をいい、活性化は、活性アミド、酸
ハロゲン化物、活性エステル、混合酸無水物等ペ
プタイド合成の分野で通常用いられる活性化手段
を採用することによつて行なわれる。中でもＮ−
ヒドロキシコハク酸イミドとの活性エステル、炭
酸モノエステルとの混合酸無水物、カルボニルジ
イミダゾールとの活性アミドは好ましい例であ
る。ジシクロヘキシルカルボジイミドのごときカ
ルボジイミド類を縮合剤として用いてカルボキシ
ル基とイミノ基との間にアミド結合を形成させる
ことも出来る。一般式（）で表わされる化合物の反応性誘導
体とは、該化合物のイミノ基が活性化されている
誘導体といい、活性化はペプタイド合成の分野で
通常用いられる手段を適用して行なうことができ
る。例えば、トリメチルシリル基のごときシリル
基を導入して活性化する方法、三塩化リンのごと
きリン化合物を用いた、所謂ホスフアゾ法
（Ann.Chem、527、96（1951）、ピロ亜リン酸テト
ラエチルエステルのごとき亜リン酸エステル類を
用いた亜リン酸エステル法、更には所謂Ｎ−カル
ボキシ無水物法（NCA法）等を挙げることがで
きる。反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルフオスフオトリアミド、クロロホル
ム、ジクロルメタン、アセトニトリル等を用いて
行なわれる。反応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれ
る。すなわち、通常は−50〜20℃、好ましくは−
30〜10℃である。反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合
物、溶媒等によつて異なるが、通常は、0.5〜48
時間、好ましくは１〜６時間の範囲で選択され
る。アミド形成反応を行なわせた後、当該生成物が
保護基を有する場合は、その除去を行なう。而し
て、その除去は、各保護基について前記した手段
を用いて行なうことが出来る。反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に
従つて行なうことが出来る。例えば、シリカゲ
ル、デキストラン架橋重合体、スチレン−ジビニ
ルベンゼン若しくはアクリル酸のエステル等の多
孔質重合体等を用いた各種のクロマトグラフイー
を適用することが出来る。この場合、溶媒はクロ
ロホルム、酢酸エチル、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水、アセト
ニトリル等から適宜選択して用いられる。また、
生成物をジシクロヘキシルアミンのごとき有機塩
の形で単離し、これを塩酸，硫酸水素カリウムの
ごとき酸で処理して目的化合物を遊離させる方法
も適用出来る。こうして得られた一般式（）の
化合物は、プロリン部位にカルボキシル基を有す
るため、所望により種々の塩基性物質と塩を形成
することができ、中でも医薬として許容され得る
塩基性物質との塩は重要である。これらの塩は、
常法により、すなわち、該カルボキシル基を当モ
ル量の前述の塩基で処理することにより製造する
ことができる。本発明の出発物質である、一般式（）で表わ
される化合物は、次のごとき方法で容易に製造す
ることができる。一般式（）Ｒ−OH （式中、Ｒは前記と同一。）で表わされる化合物、またはそのカルボキシル基
における反応性誘導体と、一般式（） H₂N−A″−COOR″ （式中、A″は前記A′に相当するアミノ酸残基か
ら、基NHおよび基Ｃ＝Ｏを除いた基を意味
し、R″は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を意味する。）で表わされるアミノ酸類または
その反応性誘導体とを反応させて、次いでR″が
保護基である場合はそれを除去して、一般式
（）Ｒ−NH−A″−COOH （式中、ＲおよびA″は前記と同一。）で表わされる化合物を生成させ、次いで一般式
（）で表わされる化合物またはその反応性誘導
体と、一般式（）（式中、Ｒは水素原子またはカルボキシル基の
保護基を意味する。）で表わされる化合物とを反
応させ、次いでＲが保護基である場合はそれを
除去して、一般式（）で表わされる化合物を製
造することができる。一般式（）で表わされる化合物のカルボキシ
ル基の反応性誘導体の例としては、活性アミド、
酸ハロゲン化物、活性エステル、混合酸無水物等
ペプタイド合成の分野で通常用いられるものを挙
げることができる。一般式（）で表わされるアミノ酸類のR″が
保護基を意味する場合、好適な保護基の例として
は、ｔ−ブチル基（これはフツ化水素、トリフル
オル酢酸または塩化水素により脱離させることが
できる）、ベンジル基（パラジウムのごとき触媒
を用いた接触還元により脱離させることができ
る）、メチル基、エチル基のごとき低級アルキル
基（アルカリ条件下で加水分解により脱離させる
ことができる）等を挙げることができる。一般式（）で表わされるアミノ酸類の反応性
誘導体とは、アミノ基が活性化された誘導体であ
り、例えばトリメチルシリル基のごときシリル基
を導入する方法、所謂ホスフアゾ法、亜リン酸エ
ステル法、Ｎ−カルボキシ無水物法等ペプタイド
合成分野で通常用いられる活性化法を適用して得
られる誘導体を挙げることができる。ジシクロヘキシルカルボジイミドのごときカル
ボジイミド類を縮合剤として用いて一般式（）
で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
アミノ酸類との間にアミド結合を形成させること
もできる。反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルフオスフオトリアミド、クロロホル
ム、ジクロルメタン等を用いて行なわれる。反応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれ
る。すなわち、通常は−50〜20℃、好ましくは−
30〜10℃である。反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合
物、溶媒等によつて異なるが、通常は、0.5〜48
時間、好ましくは１〜６時間の範囲で選択され
る。一般式（）において、R″が保護基である場
合、反応生成物からその除去は前述した常法を適
用して行なうことができる。反応混合物からの一般式（）で表わされる化
合物の単離・精製は常法により行なわれる。例え
ば酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、アセトンまたは水
からの再結晶化、その他の一般式（）で表わさ
れる化合物の単離・精製手段として述べたクロマ
トグラフイー、或は有機塩を経て酸で分解する方
法等を適用することができる。一般式（）で表わされる化合物またはその反
応性誘導体と、一般式（）で表わされる化合物
との反応は、前者のカルボキシル基と後者のメル
カプト基とをジシクロヘキシルカルボジイミドの
ごときカルボジイミド類を縮合剤として用いて反
応させる方法の他に、一般式（）で表わされる
化合物の反応性誘導体を用いることにより行なわ
せることができる。一般式（）で表わされる化合物の反応性誘導
体の例としては、活性アミド、酸ハロゲン化物、
活性エステル、混合酸無水物等を挙げることがで
きる。中でもカルボニルジイミダゾールとの活性
アミドは好ましい例の一つである。一般式（）で表わされる化合物は、そのカル
ボキシル基が保護されていても、或は遊離であつ
ても良い。保護基の好ましい例としてはｔ−ブチ
ル基のごとく酸性条件下で脱離できるものが挙げ
られる。チオールエステル形成反応は、溶媒としてテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルフオスフオトリアミド、クロ
ロホルム、ジクロルメタンのごとき不活性有機溶
媒を用いて行なわれる。反応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれ
る。すなわち、通常は−50〜20℃、好ましくは、
一般式（）で表わされる化合物を活性アミドま
たは酸ハロゲン化物の形で用いる場合は、−30〜
10℃、酸無水物の形で用いる場合は−10〜10℃で
ある。反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合
物、溶媒等によつて異なるが、通常は0.5〜48時
間、好ましくは１〜６時間の範囲で選択される。
チオールエステル形成反応を行なわせた後、当該
生成物中のＲが保護基である場合はその除去を
行なう。而してその除去は、例えばｔ−ブチル基
の場合は、フツ化水素、トリフルオル酢酸または
塩化水素を反応させる常法により行なうことがで
きる。反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に
従つて行なうことが出来る。例えば、酢酸エチ
ル、ｎ−ヘキサンのごとき有機溶媒からの再結晶
化、その他一般式（）で表わされる化合物の単
離・精製手段として前記したごとき、クロマトグ
ラフイー、或は有機塩を経てそれを酸で分解する
方法等の常法を適用して行なうことができる。本発明の目的化合物、すなわち、一般式（）
で表わされるプロリン誘導体およびその医薬とし
て許容され得る塩は、アンジオテンシン変換酵素
を阻害し、アンジオテンシン−からアンジオテ
ンシン−が生成することを妨げるので、後者に
起因する高血圧症の治療に有用であり、また心不
全治療剤として有用である。次に、本発明の目的化合物のいくつかについ
て、アンジオテンシン変換酵素の阻害活性を測定
した結果を示す。 (1) 測定方法ウサギの肺より抽出したアンジオテンシン変
換酵素を用いた。0.111Mホウ酸−Na₂CO₃緩衝
液（PH8.3）0.6ml、25ｍＭベンゾイルグリシル
ヒスチジルロイシン（基質）を含む0.111Mホ
ウ酸−Na₂CO₃緩衝液（PH8.3）0.2mlおよび検
体化合物（本発明の目的化合物）10^-8〜10^-3M
を含む0.111Mホウ酸−Na₂CO₃緩衝液（PH8.3）
0.1mlを試験管にとり、37℃で５〜10分間プレ
インキユベーシヨンを行なつた。次に、ウサギ
の肺より抽出した酵素（アセトンパウダー）の
溶液0.1mlを加えて、37℃で30分間インキユベ
ーシヨンを行なつた。酵素によつて生成したベ
ンゾイルグリシンを塩酸酸性下に酢酸エチルで
抽出し、228nｍにおける紫外部吸収によつて
定量した。阻害活性は、検体化合物無添加の場
合の酵素活性を100とし、検体化合物を加えた
ときの酵素の相対活性を求め、相対活性が50％
となつたときの検体化合物の濃度を求めた（
₅₀値として示す）。 (2) 測定結果

【表】

【表】化合物 No.１Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリン No.２Ｎ−〔３−（Ｎ−ピバロイル−Ｄ−アラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリン No.３Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニ
ル−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリン No.４Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ルグリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリン No.５Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−Ｎ−メチルグリシルチオ）−２−Ｄ−メ
チルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン No.６Ｎ−〔３−（Ｎ−ピバロイルグリシルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリン No.７Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニ
ルグリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリン No.８Ｎ−〔３−（Ｎ−アダマンタンカルボニル
グリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル−Ｌ−プロリン No.９Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−Ｄ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン No.10 Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−Ｄ−ロイシルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリン No.11 Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−Ｄ−トリプトフイルチオ）−２−Ｄ−メ
チルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン No.12 Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−Ｄ−フエニルグリシルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン No.13 Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−Ｄ−メチオニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリン No.14 Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−Ｄ−グルタミニルチオ）−２−Ｄ−メチ
ルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン No.15 Ｎ−〔３−（Ｎ−アダマンタンカルボニル
−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル〕−Ｌ−プロリン本発明の目的化合物は、この種の作用を有する
ものとして既知の化合物、例えば３−メルカプト
−２−Ｄ−メチルプロパノイル−Ｌ−プロリン
（一般名カプトプリルCaptopril）に比べ、持続性
において優れており、一日の投与回数を少くする
ことができ、血圧管理の面で望ましい。また、本発明の目的化合物は、カプトプリルの
ごとき既知化合物が、投与初期の降圧作用が急激
であるため、起立性低血圧を発症する場合がある
のに対し、（ランセツトLancet Vol.1、No.8115、
P.557（1979.3.10））、本発明の目的化合物では、投
与初期の降圧作用が緩和であり、起立性低血圧症
が出現しにくい。更に、カプトプリルのごとく遊
離のメルカプト基を有する薬物は、該メルカプト
基に起因すると考えられる種々の副作用を示す。
例えば、味覚異常、尿蛋白の出現、課粒球減少
症、発熱を伴つた皮膚疾患その他が報告されてい
る：ランセツトLancet、Vol.1、No.8160、P.150
（1980.1.19）；同Vol.2、No.8186、P.129
（1980.7.19）；サウスアフリカン、メデイカル、
ジヤーナルSouth African Medical Jou−rnal
Vol.58、172（1980）。一方、本発明の目的化合物
は、チオールエステル結合が生体内において加水
分解を受け難いのでメルカプト基を生ずるこが少
く、したがつてメルカプト基の故に示すと考えら
れている上述のごとき副作用を示すおそれが少
い。一般式（）で表わされるプロリン誘導体およ
びその医薬として許容され得る塩は、これを経口
投与のため錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、シ
ロツプ剤、エリキシル剤などの組成物また非経口
投与のための滅菌溶液または懸濁液に製剤するこ
とができる。このため有効成分としての本発明の目的化合物
の１種または数種と、薬学上用いられる賦形剤、
担体、結合剤、安定剤、香味料などの補助剤とよ
りなる薬剤組成物とすることができる。成人に対する経口投与量は、通常１日0.5mg〜
２ｇ、好ましくは１日約１mg〜500mgである。非
経口投与の場合は、通常１日0.1〜600mg、好まし
くは約0.3〜300mgである。次に実施例を挙げて本発明の化合物の具体的製
法を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。実施例１原料Ｎ−置換アミノ酸の合成 (イ) Ｄ−アラニン4.5ｇを1N−Na₂CO₃水溶液230
mlに溶かし撹拌する。この溶液にシクロヘキサ
ンカルボニルクロライド9.0ｇを含むテトラヒ
ドロフラン溶液100mlを５〜10℃で滴下し、同
温度で30分間、次いで室温で1.5時間撹拌した
後、反応液に2N−HCl溶液を加えPH１〜２と
する。酢酸エチルを加えて有機層を抽出し、こ
の有機層を飽和食塩水で洗滌後硫酸マグネシウ
ム上で乾燥。液を減圧濃縮すると、粗化合物
を得る。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶
するとＮ−シクロヘキサンカルボニル−ｐ−ア
ラニン4.65ｇを得た。〔α〕_D＝＋26.6゜ (ロ) アダマンタンカルボン酸とＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドとのエステル3.0ｇをテトラヒド
ロフラン溶液30mlに溶解し、Ｄ−アラニン0.89
ｇおよびトリエチルアミン1.1ｇを含んだ水５
mlを加え５℃で一夜撹拌する。減圧濃縮して
THFを留去し、残留物に水を加え、さらに2N
−HCl溶液を加えPH１〜２とする。以下上記(イ)
と同様にしてＮ−アダマンタンカルボニル−Ｄ
−アラニン0.38ｇを得た。〔α〕_D＋11.6゜（Ｃ＝1.0MeOH）上記(イ)または(ロ)の方法を用いて下記の化合物を
得た。

【表】

【表】実施例２ (イ) ３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチル−プロパン酸Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−アラニ
ン5.97ｇを乾燥テトラヒドロフラン溶液100ml
に溶解する。この溶液にカルボニルジイミダソ
ール5.84ｇを−20℃〜−15℃で加え、同温度で
１時間撹拌した後、３−メルカプト−２−Ｄ−
メチルプロパン酸3.60ｇを加え、−15℃〜−10
℃で１時間、さらに室温で１時間撹拌する。減
圧濃縮して溶媒を留去し残留物に水40mlを加
え、2N−HCl溶液でPH１〜２とし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で２回洗滌
した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
液を減圧濃縮すると粗化合物を得た。酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンより再結晶すると無色の標記
化合物のプリズム状晶7.50ｇ（83％）を得た m.p.149〜152℃ 〔α〕_D＝＋46.4゜（Ｃ＝1.07、MeOH） NMR（CD₃OD、δ）；1.20（3H、ｄ）、1.35
（3H、ｄ）、1.20〜2.0（11H、ｍ）、2.40〜2.80
（1H、ｍ）、3.05（2H、ｍ）、4.50（1H、ｍ） (ロ) ３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
フエニルグリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パン酸Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−フエニ
ルグリシン2.61ｇ、カルボニルジイミダゾール
1.95ｇおよび３−メルカプト−２−Ｄ−メチル
プロパン酸1.20ｇを用い、上記(イ)と同様に処理
して標記化合物の黄色オイル2.07ｇ（57％）を
得た。〔α〕_D＝−48.7゜（Ｃ＝1.19MeOH） NMR（CDCl₃、δ）；1.24（3H、ｄ）、1.20〜
2.10（11H、ｍ）、2.40〜2.80（1H、ｍ）、3.10
（2H、ｍ）、5.75（1H、ｄ）、6.40〜6.80（1H、
ｍ）、7.30（5H、ｓ）、8.90（1H、ｓ） (ハ) ３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
ロイシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−ロイシ
ン2.41ｇ、カルボニルジイミダゾール1.90ｇお
よび３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパン
酸1.20ｇを用い、上記(イ)と同様に処理してオイ
ル状の標記化合物2.40ｇ（70％）を得た。〔α〕_D＝＋12.2゜（Ｃ＝1.03、MeOH） NMR（CDCl₃、δ）；0.95（6H、ｄ）、1.28（3H、
ｄ）、1.20〜2.10（11H、ｍ）、2.40〜2.80（1H、
ｍ）、3.10（2H、ｍ）、4.70（1H、ｍ）、6.00〜
6.30（1H、ｍ）、9.20（1H、ｓ） (ニ) ３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
グルタミニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン
酸Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−グルミ
タン2.56ｇ、カルボニルジイミダゾール1.95ｇ
および３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパ
ン酸1.20ｇを用い、上記(イ)と同様に処理して標
記化合物0.70ｇ（20％）を得た。 m.p.146〜149℃ 〔α〕_D＝＋10.8゜（Ｃ＝1.05、MeOH） NMR（CD₃OD、δ）；1.20（3H、ｄ），1.20〜
2.10（11H、ｍ）、2.30（4H、ｍ）、2.40〜2.80
（1H、ｍ）、3.05（2H、ｍ）、4.50（1H、ｍ） (ホ) ３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル−グリ
シルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸Ｎ−シクロプロパンカルボニルグリシン0.78
ｇ、カルボニルジイミダゾール1.06ｇ、３−メ
ルカプト−２−Ｄ−メチルプロパン酸0.66ｇを
用い、上記(イ)と同様に処理してオイル状の標記
化合物0.70ｇ（52％）を得た。〔α〕_D＝−33.8゜（Ｃ＝1.01MeOH） NMR（CDCl₃、δ）；0.70〜1.20（4H、ｍ）、
1.25（3H、ｄ）、1.30〜1.80（1H、ｍ）、2.40〜
2.80（1H、ｍ）、3.14（2H、ｍ）、4.20（2H、
ｄ）、7.30（1H、ｓ） (ヘ) ３−（Ｎ−アダマンタンカルボニル−グリシ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸Ｎ−アダマンタンカルボニルグリシン2.38
ｇ、カルボニルジイミダゾール1.95ｇおよび３
−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパン酸1.20
ｇを用い、上記(イ)と同様に処理して標記化合物
1.08ｇ（32％）を得た。 m.p.132℃（dec.）〔α〕_D＝−8.3゜（Ｃ＝1.01、MeOH） NMR（CD₃OD、δ）；1.25（3H、ｄ）、1.65〜
2.30（15H、ｍ）、2.40〜2.80（1H、ｍ）、3.14
（2H、ｍ）、4.06（2H、ｄ） (ト) ３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パン酸Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−フエニ
ルアラニン1.37ｇ、カルボニルジイミダゾール
1.0ｇおよび３−メルカプト−２−Ｄ−メチル
プロパン酸0.60ｇを用い、上記(イ)と同様に処理
してオイル状の標記化合物1.5ｇ（79％）を得
た。〔α〕_D＝＋13.9゜（Ｃ＝1.02、MeOH） NMR（CDCl₃、δ）；1.25（3H、ｄ）、1.20〜2.0
（10H、ｍ）、2.1〜3.0（2H、ｍ）、3.0〜3.4
（4H、ｍ）、4.95（1H、ｔ）、6.19（1H、ｄ）、
7.24（5H、ｓ）、10.12（1H、ｓ） (チ) ３−（Ｎ−ピバロイルグリシルチオ）−２−Ｄ
−メチルプロパン酸Ｎ−ピバロイルグリシン0.8ｇ、カルボニル
ジイミダゾール1.0ｇおよび３−メルカプト−
２−Ｄ−メチルプロパン酸0.6ｇを用い、上記
(イ)と同様に処理してオイル状の標記化合物0.9
ｇ（66％）を得た。〔α〕_D＝−22.0゜（Ｃ＝1.01、MeOH） NMR（CDCl₃、δ）；1.23（9H、ｓ）、1.27（3H、
ｄ）、2.4〜3.0（1H、ｍ）、3.0〜3.3（2H、ｍ）、
4.18（2H、ｄ）、6.76（1H、ｔ）、10.48（1H、
ｓ） (リ) ３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
メチオニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−メチオ
ニン0.325ｇ、カルボニルジイミダゾール0.25
ｇおよび３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロ
パン酸0.15ｇを用い、上記(イ)と同様に処理して
オイル状の標記化合物0.29ｇ（64％）を得た。〔α〕_D＝−7.9゜（Ｃ＝1.0、MeOH） NMR（CDCl₃、δ）；1.26（3H、ｄ）、1.2〜2.0
（10H、ｍ）、2.09（3H、ｓ）、2.0〜3.2（8H、
ｍ）、4.5〜5.0（1H、ｍ）、6.62（1H、ｄ）、
10.07（1H、ｓ） (ヌ) ３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
トリプトフイルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパ
ン酸Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−トリプ
トフアン0.157ｇ、カルボニルジイミダゾール
0.1ｇおよび３−メルカプト−２−Ｄ−メチル
プロパン酸0.06ｇを用い、上記(イ)と同様に処理
してガム状の標記化合物0.17ｇ（82％）を得
た。〔α〕_D＝−7.1゜（Ｃ＝1.0、MeOH） NMR（CDCl₃、δ）；1.26（3H、ｄ）、1.2〜2.4
（11H、ｍ）、2.5〜2.9（1H、ｍ）、3.0〜3.3
（2H、ｍ）、3.35（2H、ｄ）、4.87（1H、ｔ）、
6.4〜6.9（2H、broad ｓ）、6.9〜7.8（5H、
ｍ）、10.5（1H、ｓ）実施例３ (イ) Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−
Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリン３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸
1.15ｇを乾燥テトラヒドロフラン溶液40mlに溶
解し、−５℃でトリエチルアミン0.61ｇおよび
クロルギ酸エチルエステル0.65ｇを加え、撹拌
する。５分後Ｌ−プロリン0.58ｇおよびトリエ
チルアミン0.61ｇを水５mlに溶解した液を加
え、０℃で１時間、さらに室温で30分間撹拌す
る。減圧濃縮して溶媒を留去し、残留物に水を
加えた後、2N−HCl水溶液でPH１〜２とし酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で２
回洗滌した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。液を減圧濃縮して酢酸エチルを留去し、、
残留物をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムとメタノールの混合液
（100：１〜100：２）で溶出させる。目的物を
含むフラクシヨンを集め、減圧下に濃縮すると
ガム状の標記化合物0.3ｇを得た。 (ロ) 上記(イ)の化合物は、次の方法でも製造でき
る。３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸
6.03ｇおよびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
2.3ｇを乾燥テトラヒドロフラン溶液50mlに溶
解し、０〜５℃でジシクロヘキシルカルボジイ
ミド4.3ｇを加え温度を保ちながら一夜撹拌す
る。反応終了後析出物を過し、不溶物を少量
のテトラヒドロフランで洗滌する。液と洗液
を集めて減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
えて過する。酢酸エチル溶液を0.5NHCl、
水、Na₂CO₃水溶液、飽和食塩水の順で洗滌し
た後、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧
濃縮し、残留物に酢酸エチルとヘキサンの混合
液（１：10）を加えると固化した。収量6.90ｇ
（87％） m.P.113〜116℃ 〔α〕_D＝＋14.2゜（Ｃ＝1.05、MeOH） NMR（CDCl₃、δ）：1.38（6H、ｄ）、1.20〜
2.20（11H、ｍ）、2.82（4H、ｓ）、2.8〜3.30
（3H、ｍ）、4.75（1H、ｍ）、6.30（1H、broad
ｄ）この活性エステル3.98ｇをTHF40mlに溶解
し、この溶液にＬ−プロリン1.15ｇを溶解させ
た５mlおよびＮ−エチルモルホリン1.26mlを加
え、一夜撹拌する。減圧濃縮して溶媒を留去し
た後、残留物に水を加え、2N−HCl水溶液で
PH１〜２とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗滌後硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、液を減圧濃縮する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルムメタノールの混合溶液（100：１
〜100：２）で溶出させた後減圧濃縮すると上
記の化合物1.45ｇが得られた。本物質はNMR
データーより上記(イ)の化合物と同一であると確
認された。 (ハ) 上記(イ)の化合物はさらに次の方法で得られ
た。３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸
4.52ｇをチオニルクロリド５mlに溶解し、この
溶液にジメチルホルムアミド１滴を加えて室温
で一夜撹拌する。減圧下に濃縮して溶媒を留去
し、さらに乾燥トルエン２mlを加えて再び減圧
下に溶媒を留去する。残留物に乾燥テトラヒド
ロフラン溶液10mlを加えて撹拌する。Ｌ−プロ
リン2.3ｇおよびNa₂CO₃2.5ｇを水25mlに溶解
し、撹拌下５〜10℃で上記酸クロリドを含んだ
テトラヒドロフラン溶液を滴下する。同温で１
時間、さらに室温で２時間撹拌した後、反応混
液をクロロホルムで抽出する。水層を2N HCl
水溶液でPH１〜２とした後クロロホルムで抽出
し、クロロホルム層を２回飽和食塩水で洗滌し
た後、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧濃
縮後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムとメタノールの混合
液（100：１〜100：２）で溶出させた後減圧濃
縮するとガム状の上記化合物1.6ｇを得た。本
物質は、上記(イ)で得られた化合物とNMRデー
ターより同一であると確認された。 (ニ) 上記(イ)の化合物はさらに次の方法で得られ
た。３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸
3.01およびＬ−プロリンのｔ−ブチルエステル
1.71ｇを乾燥ジクロルメタン50mlに溶解し、氷
冷下撹拌しながらジシクロヘキシルカルボジイ
ミド2.15ｇを加える。同温で0.5時間撹拌後５
℃で一夜放置する。反応液を過した後不溶物
をジクロルメタンで洗滌する。液と洗液を集
め、1N塩酸水溶液、水、1N NaHCO₃水溶液、
飽和NaClの順で洗滌し、MgSO₄上で乾燥後減
圧濃縮するとガム状のＮ−〔３−（Ｎ−シクロヘ
キサンカルボニル−Ｄ−アラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンのｔ
−ブチルエステル4.3ｇを得た。このエステル
4.0ｇをアニソール30mlに溶解し、トリフルオ
ロ酢酸10mlを加えて室温で１時間撹拌後、減圧
下に濃縮して過剰のトリフルオロ酢酸を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（２cm×35cm）に付し、メタノールとクロ
ロホルム（１：100〜３：100）の混合液で溶出
させる。目的物の入つたフラクシヨンを集め、
減圧濃縮すると、ガム状の標記化合物3.4ｇを
得た。本物質は実施例３(イ)で得られた化合物と
NMR、TLCのRf値により同一であると確認さ
れた。

【表】

【表】実施例４実施例３で得られたＮ−〔３−（Ｎ−シクロヘキ
サンカルボニル−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンの種々の塩
について記す。 (a) Ca塩実施例３で得られた化合物3.98ｇをメタノー
ル40mlの溶解し、カルシウムアセテート一水和
物0.84ｇを加えて１時間加熱還流する。不溶物
を過後、液を減圧下に濃縮する。残留物に
クロロホルムを加え過後減圧濃縮し、残留物
にジエチルエーテルを加えて取し、風乾する
と実施例３のCa塩3.40ｇを得た。〔α〕_D＝45.0゜（Ｃ＝1.0、MeOH） (b) Mg塩実施例３の化合物3.09ｇとマグネシウムアセ
テート四水和物0.772ｇを用いて、以下Ca塩と
同様にし処理して実施例３のMg塩2.42ｇを得
た。〔α〕_D＝−46.6゜（Ｃ＝1.0、MeOH） (c) リジン塩実施例３の化合物1.19ｇをメタノール22mlに
溶解し、リジン0.416ｇを加えて室温で１時間
撹拌した後、減圧下に濃縮する。残留物にクロ
ロホルムを加え過後減圧下に濃縮し、得られ
た残留物にジメチルエーテルを加えて取する
と実施例３のリジン塩1.54ｇを得た。〔α〕_D＝−23.1゜（Ｃ＝1.0、MeOH） (d) Na塩実施例３の化合物2.27ｇをメタノール25mlに
溶解し、酢酸ナトリウム0.514ｇを加えて室温
で30分間撹拌した後、減圧下に濃縮する。残留
物にメタノールとクロロホルムの混合液（３：
100V／Ｖ）200mlを加え、過後、減圧濃縮す
る。残留物をメタノールで溶解し過後減圧濃
縮し、得られた残留物に酢酸エチルを加えて
取すると実施例３のNa塩1.85ｇを得た。〔α〕_D＝−26.7°（Ｃ＝1.0、MeOH） (e) ジシクロヘキシルアミン塩実施例３の化合物13.1ｇをアセトニトリル
120mlに溶解し、撹拌下ジシクロヘキシルアミ
ン６mlを加え、さらに30分間撹拌した後、一夜
放置する。析出物を取し風乾する。粗結晶を
アセトニトリル300mlに懸濁し、30分間加熱還
流する。冷却後結晶を取し、風乾すると実施
例３のジシクロヘキシルアミン塩12.2ｇをを得
た。〔α〕_D＝−26.7゜（Ｃ＝1.0、MeOH）

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中＊で示される不斉炭素原子を有する基
【式】はＤ−アラニンより誘導されたものである）で表わされるプロリン誘導体また
はその医薬として許容され得る塩を製造するに当
たり、式（式中＊は前記と同じ意味を有する）で表わされ
る化合物またはその反応性誘導体と、式（式中R′は水素原子またはカルボキシル基の保
護基を意味する）で表わされる化合物またはその
反応性誘導体と反応させ、次いで反応生成物中に
保護基が存在する場合はそれを脱離させ、且つ所
望により医薬として許容され得る塩に変換するこ
とを特徴とする製法。