JPH0437070B2

JPH0437070B2 -

Info

Publication number: JPH0437070B2
Application number: JP60195563A
Authority: JP
Inventors: Kinji Iizuka; Tetsukyo Kamijo; Tetsuhiro Kubota; Kenji Akaha; Hideaki Umeyama; Yoshiaki Kiso
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-09-04
Filing date: 1985-09-04
Publication date: 1992-06-18
Also published as: EP0216539A3; JPS6256458A; EP0216539A2

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明の目的は医薬品として有用な一般式〔式中のR¹は

【式】

【式】または

〔従来の技術〕

レニンは腎臓の傍糸球体細胞から遊離する蛋白
分解酵素である。このものは血漿のα₂グロブリン
分画中にあるレニン基質と反応し、アンジオテン
シン（angiotensin）を生成させる。生成し
たアンジオテンシンはアンジオテンシン変換酵
素によりアンジオテンシン（angiotensin）
に変換される。このアンジオテンシンは血管収
縮作用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナト
リウムや水の代謝に影響するアルドステロン
（aldosterone）を分泌させる高血圧症の一つの因
子である。このような、レニンとレニン基質との反応を阻
害し、アンジオテンシンの生成を抑制する化合
物は新しい作用機作による高血圧治療剤として注
目されており、その開発が強く要望されている。今迄にレニンとレニン基質との反応を阻害、す
なわち、レニン活性阻害作用を有する化合物とし
て、多くのプペチド誘導体が知られている（日本
特許公告公報昭58−39149号、日本特許公開公報
昭59−110661号、同昭59−155345号、同昭59−
227851号、ヨーロツパ特許公開公報707029号、同
77028号、同81783号）これらの特許出願の中で、特に日本特許公開公
報昭59−155345号には一般式（式中のＡは水素原子、フエニル基、10，11−
ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テニル基などであり、Ｂは−Ｏ−、−CH＝CH
−、−CH₂−などで示される結合のいずれかであ
り、ｐおよびｑは同じでも異なつていてもよくそ
れぞれ０または１〜３の整数であり、Ｄは水素原
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フエニ
ル基、フエニルアルキル基などであり、Ｅはフエ
ニル基、シクロヘキシル基、イソプロピル基であ
り、HisはＬ−ヒスチジル基であり、Ｆはアミノ
酸残基、例えば、Ｌ−ロイシル基、Ｌ−イソロイ
シル基、Ｌ−ロイシル−Ｌ−フエニルアラニル
基、Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−フエニルアラニ
ル基、Ｌ−アラニル−Ｌ−フエニルアラニル基な
どであり、Ｇはアミノ酸Ｃ末端の保護基、例えば
アミノ基、アルキルアミノ基、アリルアルキルア
ミノ基、アルコキシ基などである）で表されるプ
ペチド誘導体を開示している。また、日本特許公開公報昭59−227851号には、一般式（式中のR³CO−はＮ−置換アミノ酸のアシル
基、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、α−ナフトキシアセチル
基、フエニルブチル基、３−（３−ニトロ−２−
ピリジンスルフエニル）チオプロピオニル基、９
−メチル−９−フルオレニルメチロキシカルボニ
ル基などでアミノ基が置換されたアミノ酸、例え
ば、Ｌ−フエニルアラニル基、Ｌ−トリプトフイ
ル基、Ｌ−チロシル基、Ｌ−システイニル基、３
−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル基、Ｌ−フエニ
ルグリシル基、１−アミノ−４−フエニルブチリ
ル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル
ボリｂ−３−Ｌ−カルボキシル基などであり、
HisはＬ−ヒスチジル基でありＣ(S)はＳ配置を示
し、R⁴は水酸基、メルカプト基、またはホルミ
ル基であり、R⁵は水素原子、アルキル基、置換
基として水酸基、メルカプト基、アミノ基、カル
バモイル基、ホルミル基、アリール基または異項
環基を有している置換アルキル基を示す）で表さ
れるプペチド誘導体を開示している。〔発明が解決しようとする問題点〕前記の特許出願等に開示されている化合物群は
ほとんどポリペプチドでその合成が厄介であり、
かつ、体内の蛋白分解酵素、例えば、キモトリプ
シン（chymotrypsin）で分解され、経口投与に
おいてはその薬理効果を発揮することが期待でき
ない。前記一般式（）で表されるペプチド誘導体は
トリまたはテトラペプチド誘導体であり、他のポ
リペプチド誘導体に比べ製造が比較的容易ではあ
るが、この化合物も前記の特許出願等に開示され
ているポリペプチド誘導体と同様、蛋白分解酵素
に対し不安定で経口投与によつてその薬効を発揮
することが期待し難い。また、前記式（）で表される化合物は他のペ
プチド誘導体に比べ製造が容易ではあるが、この
化合物も前記の特許出願等に開示されているポリ
ペフチド誘導体と同様、蛋白分解酵素に対し不安
定で経口投与によつてその薬効を発揮することが
期待し難い。本発明者らはこのような問題を解決すべく種々
検討した結果、前記一般式（）で表されるアミ
ノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩が比較的簡易に製造することができ、強
いレニン活性阻害作用を示し、かつ低毒性で経口
投与が可能なものであり、前述の問題点を解決し
うるものであることを見出した。〔問題点を解決するための手段および作用〕本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付
加塩はヒトレニン−羊レニン基質系およびヒト高
レニン血漿で強いレニン活性阻害作用を示し、さ
らにキモトリプシン、ペプシンのような蛋白分解
酵素に安定である。また、このものは高レニン状
態のサルにおいて経口または静脈内注入で明らか
な降圧効果を発揮する。このことは本発明の前記一般式（）で表され
るアミノ酸誘導体およびこれらの薬理学的に許容
できる酸付加塩が強いレニン活性阻害作用を有
し、しかも低毒性で経口投与可能な高血圧症治療
剤として有用であることを示している。本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体は、一般式（式中のR¹は前記と同じ意味を持つ）で表さ
れる化合物と、一般式（式中のＸ、ｎ、ＹおよびR²は前記と同じ意
味を持つ）で表される化合物とをジフエニルリン
酸アジドを用いて縮合させることにより製造する
ことができる。この反応で出発原料として用いられる前記一般
式（）で表されるカルボン酸は文献記載の方法
またはその類似方法によつて製造することができ
る。例えば、１−ナフトアルデヒドとコハク酸ジ
エチルとを反応させて、式で表される化合物を得、これを水酸化ナトリウム
で加水分解してジカルボン酸とした後、無水酢酸
で閉環させて、式で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式
（）の無水コハク酸誘導体に、一般式 R¹H （）（式中のR¹は前記と同じ意味を持つ）で表さ
れるアミンを反応させて、式（式中のR¹は前記と同じ意味を持つ）で表さ
れる化合物を得、これをパラジウム炭素の存在下
に水添することにより製造することができる。本発明の製造方法でもう一方の出発原料として
用いられる一般式（）の化合物は、アミノ基を
適当な保護基で保護したアミノ酸と、一般式（式中のｎ、ＹおよびR²は前記と同じ意味を
持つ）で表わされる化合物とをジフエニルリン酸
アジドを用いて縮合させ、次いで保護基を除去す
ることにより製造することができる。前記一般式（）で表わされる化合物は文献記
載の方法またはその類似方法により製造すること
ができる。例えば、一般式（）の化合物でｎが
０である化合物は、ザジヤーナルオブオル
ガニツクケミストリー〔J.Org.Chem.〕45巻、
2288〜2290ページ（1980年）に記載された方法と
同様な方法により３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸を得、これを常法によりエ
ステル化またはアミド化することにより製造され
る。また、一般式（）の化合物でｎが１である
化合物はスタチンまたはＮ−（tert−ブチルオキ
シカルボニル）スタチンを常法によりエステル化
またはアミド化することにより製造される。本発明の前記一般式（）で表される化合物と
一般式（）で表される化合物との反応は常法に
従つて行うことができる。本反応を好適に実施す
るには一般式（）で表される化合物およびこれ
と等モルの一般式（）で表される化合物とを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、これに
氷冷撹拌下ジフエニルリン酸アジドおよびトリエ
チルアミンを加え一夜撹拌する。反応物を常法に
従い処理、精製し、目的物を得ることができる。本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体は、一般式（式中のR¹およびＸは前記と同じ意味を持つ）
で表される化合物と前記一般式（）で表される
化合物とをジフエニルリン酸アジドを用いて縮合
することによつても製造することができる。この反応で出発原料として用いられる一般式
（XI）で表される化合物は、前記一般式（）で
表されるカルボン酸とアミノ酸のエステル体とを
ジフエニルリン酸アジドを用いて縮合し、次い
で、加水分解することにより製造することができ
る。前記一般式（XI）で表される化合物と前記一般
式（）で表される化合物との反応を好適に実施
するには、一般式（XI）表される化合物およびこ
れと等モルの一般式（）で表される化合物とを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、これに
氷冷撹拌下ジフエニルリン酸アジドおよびトリエ
チルアミンを加え一夜撹拌する。反応物を常法に
従い、処理、精製し目的物を得ることができる。本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体にはアミノ酸残基部分の不斉炭素を含め３〜５
個の不斉炭素があり、個々の不斉炭素における置
換基の立体配置により種々の異性体が存在する。
これらの不斉炭素における置換基の立体配置は一
般式（）で表される化合物のもつレニン阻害活
性に対し影響を与えるが、本発明においてはこれ
らの異性体について、不斉炭素の立体配置を特に
限定するものではない。本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体中、一般式（XI）で表される化合物部分におい
てアミノ基が置換されている炭素原子の立体配置
はＳ配置であることが好ましいが、水酸基が置換
されている炭素原子の立体配置は活性に与える影
響が比較的小さく、Ｓ配置、Ｒ配置のいずれでも
またその混合物でもよい。一般式（）で表されるカルボン酸の立体構造
も本発明の一般式（）で表される化合物のもつ
レニン阻害活性にある程度影響を与える。このア
シル部分の中でα−ナフチルメチル基が置換され
ている炭素原子の立体配置はＳ配置、Ｒ配置のい
ずれか一方に強い阻害活性が認められるが、その
混合物でもよい。このような光学活性化合物の製造に用いられる
光学活性出発原料は常法により光学分割するか、
または光学活性な化合物を用いることにより製造
される。例えば前記一般式（XI）で表される化合物のア
ミノ基で置換されている炭素原子の立体配置がＳ
配置である化合物はＬ−ロイシンまたはスタチン
を用いることにより製造される。本発明の前記一般式（）で表される化合物は
常法に従い、薬理学的に許容できる酸付加塩とす
ることができ、これらの塩としては塩酸塩、スル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩等をあげることができる。これらの酸
付加塩も強いレニン活性阻害作用を有し、蛋白分
解酵素に安定であり、経口投与によつて高レニン
状態のサルの血圧を明らかに下降させる。本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩は常
法に従い医薬品組成物とすることができる。その
ような医薬品組成物として例えば、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、注射剤をあげることができる。本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体および薬理学的に許容できる酸付加塩は強
いレニン活性阻害作用を有し、ヒトレニン−羊レ
ニン基質系またはヒト高レニン血漿での50％阻害
活性値（IC₅₀）はそれぞれ3.9×10^-7〜6.6×10^-9
モル濃度および5.1×10^-7〜3.3×10^-9モル濃度で
あり、高レニン状態のコモンマーモセツトの血圧
を明らかに下降せしめ、かつ低毒性である。この
一般式（）で表されるアミノ酸誘導体またはそ
の薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する医薬
品組成物を治療に用いる場合、その投与量は疾病
の程度、患者の性、年齢、体重等により調整され
るが、経口投与では概ね成人１日当たり５mg〜
5000mg、非経口投与では１日当たり１mg〜1000mg
の範囲内で投与することができる。〔実施例〕本発明をさらに詳述するために以下に参考例お
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施
例中の化合物の融点は未補正である。また、各化
合物のNMRスペクトルは日本電子JNM−
GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定
した。Massスペクトルは日本電子JMN−DX300
型マススペクトロメーターを用いて、FAB法に
より測定した。薄層クロマトグラフイーはメルク
社のプレコートプレートシリカゲル（precoated
plates silica gel）60F₂₅₄を、カラムクロマトグ
ラフイーはメルク社のキーゼル・ゲル
（Kieselgel）60（230−400メツシユ）を用いて行
つた。また薄層クロマトグラフイーの展開溶媒は
クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の混
合液の下層およびクロロホルム／メタノール＝
５／１の混合液の２種類を用い、Rf値（Rf₁およ
びRf₂）を算出した。参考例１２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノ
カルボニル）プロピオン酸コハク酸エチル32.3ｇと１−ナフトアルデヒド
29.0ｇを無水エタノール320mlに溶解し、氷冷下
に50％水素化ナトリウム（油性）10.7ｇを加えた
のち、30分間加熱還流する。この溶液に規定水酸
化ナトリウム水溶液230mlを加え、１時間加熱還
流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加
え中性部をエーテルで抽出除去したのち、水層に
濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エ
ーテル層を飽和食塩水で洗つたのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物に、ベンゼンを加え、析出結晶をろ取し、
黄色結晶の２−（１−ナフチルメチレン）コハク
酸26.5ｇを得る。２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸24.5ｇ
に無水酢酸260mlを加え、60℃で１時間加熱する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物にベンゼン／ヘキ
サン＝１／１の混液を加え、析出結晶をろ取し、
橙黄色結晶の２−（１−ナフチルメチレン）無水
コハク酸16.0ｇを得る。２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸
1.00ｇとモルホリン0.37ｇを乾燥塩化メチレン31
mlに溶解し、室温で２時間撹拌する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物を酢酸エチル／ベンゼン／ヘ
キサン＝１／１／１の混液から結晶化し、無色結
晶の２−（１−ナフチルメチレン）−３−（モルホ
リノカルボニル）プロピオン酸1.10ｇを得る。こ
のプロピオン酸1.00ｇをメタノール40mlに溶解
し、10％パラジウム炭素0.1ｇを加えて常圧で水
添する。触媒をろ去後減圧下に溶媒を留去する。
残留物にヘキサンを加え、結晶化し、白色粉末状
の２−（１−ナフチルメチレン）−３−（モルホリ
ノカルボニル）プロピオン酸0.90ｇを得る。 Rf₁：0.67 MS：MH⁺，328 融点：64〜68℃ IR（KBr）：νCO1720，1640cm^-1 NMR（CDCl₃）δ： 2.35〜2.7（ｍ，2H），3.05〜3.85（ｍ，11H），
7.25〜8.2（ｍ，7H）参考例２参考例１と同様にして次のカルボン酸を合成し
た。２−（１−ナフチルメチレン）−３−（2S−メト
キシカルボニルピロリジノカルボニル）プロピ
オン酸白色粉末 Rf₁：0.65 IR（KBr）：νCO1740，1640cm^-1 Ｎ−〔４−（１−ナフチルメチル）−３−カルボ
キシ〕ブチリルグリシンメチルエステル白色粉末 Rf₁：0.68 IR（KBr：νCO1740，1640cm^-1 参考例３（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸イソプロピル塩酸塩（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸4.0ｇをイソプロパノール
50mlに溶解し、氷冷撹拌下に塩化水素ガスを吹き
込み、乾燥ベンゼン100mlを加えて、生成する水
を除去しながら、10分間加熱還流する。反応液を
減圧下に濃縮乾固し、白色粉末状の（2RS，3S）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸イソプロピル塩酸塩5.7ｇを得る。 IR（KBr：νCO1725cm^-1 NMR（D₂Oδ： 0.8−．１（ｍ，6H），1.29（ｄ，6H，Ｊ＝6.6
Hz），1.5〜2.0（ｍ，3H），3.6〜3.75（ｍ，1H），
4.3〜4.7（ｍ，1H）5.0〜5.2（ｍ，1H）参考例４参考例３と同様にして次のエステルを合成し
た。（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
メチルヘキサン酸メチル塩酸塩白色粉末 IR（KBr）：νCO1740cm^-1 NMR（D₂O）δ： 0.85〜1.0（ｍ，6H），1.4〜1.9（ｍ，3H），3.65
〜3.8（ｍ，1H，3.83（ｓ，3H），4.45〜4.7（ｍ，
1H）参考例５スタチルイソアミルアミド塩酸塩Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチ
ン（市販）100mgとイソアミルアミン42mgをテト
ラヒドロフラン３mlとＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３mlの混液に溶解し、氷冷撹拌下に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール７mg、続いてジシクロ
ヘキシルカルボジイミド83mgを加え、そのまま16
時間撹拌する。析出結晶をろ去したのち、減圧下
に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、氷
冷後さらに析出した結晶をろ去する。酢酸エチル
層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
フラツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝40／１）で精製
し、無色粘性油状のＮ−（tert−ブチルオキシカ
ルボニル）スタチルイソアミルアミド125mgを得
る。〔IR（液膜）：νCO1685，1640cm^-1〕このアミド120mgをメタノール５mlに溶解し、
２規定塩酸3.6mlを加え、60℃で１時間加熱する。
減圧下に溶媒を留去し，無色粘性油状のスタチル
イソアミルアミド塩酸塩112mgを得る。〔IR（液
膜）；νCO1640cm^-1〕参考例６（2RS，3S）−３−（Ｌ−アラニル）アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロ
ピル塩酸塩Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン
61mgと（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル塩酸塩79
mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶か
し、氷冷撹拌下にジフエニルリン酸アド0.071ml
およびトリエチルアミン0.125mlを加え、そのま
ま一夜撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物
に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出する。この抽出液を水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマ
トグラフイー（溶親出溶媒：クロロホルム／メタ
ノール＝20／１）で精製し、無色粘性油状の
2RS，3S）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸イソプロピル56mgを得る。この
ヘキサン酸イソプロピル56mgをメタノール３mlに
溶かし、２規定塩酸0.2mlおよび10％パラジウム
炭素20mgを加え、常圧で水添する。触媒をろ去
後、減圧下に溶媒を留去し、無色粘性油状の
（2RS，3S）−３−（Ｌ−アラニル）アミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル
塩酸塩42mgを得る。 Rf₁：0.46 IR（液膜）：νCO1720，1670cm^-1 参考例７参考例６と同様にして次のアミノ酸誘導体を合
成した。（2RS，3S）−３−（Ｌ−ロイシル）アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロ
ピル塩酸塩白色粉末 Rf₁：0.29 IR（KBr）：νCO1720，1660cm^-1 （2RS，3S）−３−（Ｌ−バリル）アミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピ
ル塩酸塩白色粉末 Rf₁：0.61 IR（KBr）：νCO1720，1640cm^-1 （2RS，3S）−３−（Ｌ−フエニルアラニル）ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸
イソプロピル・Ｐ−トルエンスルホン酸塩白色粉末 Rf₁：0.33 IR（KBr：νCO1720，1670cm^-1 （2RS，3S）−３−（Ｌ−トリプトフイル）アミ
ノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イ
ソプロピル塩酸塩白色粉末 Rf₁：0.05 IR（KBr：νCO1720，1670cm^-1 （2RS，3S）−３−（Ｌ−セリル）アミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピ
ル塩酸塩白色粉末 Rf₁：0.43 IR（KBr）：νCO1715，1670cm^-1 （RS，3S）−３−グリシルアミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル・Ｐ
−トルエンスルホン酸塩白色粉末 Rf₁：0.27 IR（KBr）：νCO1720，1680cm^-1 （2RS，3S）−３−（β−アラニル）アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロ
ピル塩酸塩無色粘性油状 Rf₁：0.31 IR（液膜）：νCO1730，1650cm^-1 参考例８２−（１−ナフチルメチレン）−６−モルホリノ
カルボニルプロピオニル−Ｌ−ロイシン２−（１−ナフチルメチル）−３−モルホリノカ
ルボニルプロピオン酸300mgとＬ−ロイシンメチ
ルエステル塩酸塩183mgをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５mlに溶かし、氷冷撹拌下にジフエニル
リン酸アジド0.20mlおよびトリエチルアミン0.28
mlを加え、そのまま一夜撹拌する。減圧下に溶媒
を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出する。この抽出液を
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、白色粉末状の２−（１−ナフチル
メチル−３−モルホリノカルボニルプロピオニル
−Ｌ−ロイシンメチルエステル390mgを得る。こ
のエステル380mgをメタノール５mlを溶かし、氷
冷撹拌下に１規定水酸化ナトリウム0.92mlを加
え、そのまま一夜撹拌する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に水を加え、エーテルで洗浄する。水
層を１規定塩酸でPH２〜３とし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の
２−（１−ナフチルメチル）−３−モルホリノカル
ボニルプロピオニル−Ｌ−ロイシン288mgを得る。 Rf₁：0.43 IR（KBr）：νCO1720，1620cm^-1 実施例１（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−アラニル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル２−（１−ナフチルメチル）−３−モルホリノカ
ルボニルプロピオン酸79mgと（2RS，3S）−３−
（Ｌ−アラニル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸イソプロピル塩酸塩90mgをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶かし、氷冷撹
拌下にジフエニルリン酸アジド0.062mlおよびト
リエチルアミン0.10mlを加え、そのまま一夜撹拌
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
する。この抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物を
プレパラテイブシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／
１）でRf₂が．70に相当する部分を単離精製し、
白色粉末状の（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−
ナフチルメチル）−３−モルホリノカルボニル）
プロピオニル〕−Ｌ−アラニル｝アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル19
mgを得る。融点：178〜183℃ Rf₁：0.77 Rf₂：0.70 MS：MH⁺，584 実施例２実施例１と同様にして次の化合物を合成した。（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−１−ナフチルメ
チル）−３−（2S−メトキシカルボニルピロリ
ジノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−アラニ
ル｝アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸イソプロピル融点：66〜69℃（白色粉末） Rf₁：0.67 Rf₂：0.66 MS：MH⁺，626 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボ
ニルメチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ
−アラニル｝アミノ−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキサン酸イソプロピル融点：65〜68℃（白色粉末） Rf₁：0.75 Rf₂：0.63 MS：MH⁺，600 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モノホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ロイシル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル融点：62〜67℃（白色粉末） Rf₁：0.63 Rf₂：0.61 MS：MH⁺，626 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−バリル｝アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸イソプロプル融点：55〜59℃（白色粉末） Rf₁：0.68 Rf₂：0.64 MS：MH⁺，612 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−モノホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−フエニルアラニル｝アミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピ
ル融点：83〜86℃（白色粉末） Rf₁：0.90 Rf₂：0.82 MS：MH⁺，660 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−モノホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−トリプトフイル｝アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル融点：91〜94℃（白色粉末） Rf₁：0.75 Rf₂：0.60 MS：MH⁺，699 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モノホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−セリル｝アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸イソプロピル融点：82〜86℃（白色粉末） Rf₁：0.56 Rf₂：0.52 MS：MH⁺，600 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−モノホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕グリシル｝アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン酸イソプロピル融点：78〜83℃（白色粉末） Rf₁：0.88 Rf₂：0.76 MS：MH⁺，570 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−モノホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−β−アラニル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル融点：162〜167℃（白色粉末） Rf₁：0.77 Rf₂：0.65 MS：MH⁺，584 実施例３（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モノホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ロイシル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸メチルＮ−〔２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシン
83mg（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸メチル塩酸塩40mgをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶かし、氷冷撹
拌下にジフエニルリン酸アジド0.049mlおよびト
リエチルアミン0.058mlを加え、そのまま一夜撹
拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物をプレパ
ラテイブシリカゲル薄層クロマトグラフイー（展
開溶媒：クロロホルム／メタノール＝10／１）で
Rf値が0.43に相当する部分を単離精製し、白色粉
末状の（2RS，Ｓ）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ロイシル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸メチル43mgを得る。融点：69〜70℃ Rf₁：0.66 Rf₂：0.63 MS：MH⁺，598 実施例４実施例３と同様にして次の化合物を合成した。Ｎ−〔２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシ
ル−スタチルイソアミルアミド融点：65〜70℃（白色粉末） Rf₁：0.67 Rf₂：0.65 MS：MH⁺，667 実施例５ヒトレニン−羊レニン基質でのレニン活性阻害
作用 PH7.4の125mMピロフオスフエート緩衝液
（pyrophosphate buffer）200μとアンジオテン
シン変換酵素阻害剤として20mMのＬ−フエニル
アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの水溶液
25μ、2000ngアンジオテンシンＩ当量／mlの部
分精製羊レニン基質50μ、脱イオン水150μと
本発明の化合物のジメチルスルホキシド溶液50μ
またはコントロール群としてジメチルスルホキ
シド50μの溶液中に20〜30ngアンジオテンシン
Ｉ／ml／時間の精製ヒトレニン25μを加え、37
℃の水浴中で15分間インキユベート（incubate）
したのち、この反応液を100℃の水浴中に５分間
入れ、反応を停止する。冷却後200μを分取し、
レニン添加によつて生成されたアンジオテンシン
Ｉの量をラジオイムノアツセイ（radioimmuno
assay）法で定量し、下式により阻害活性を求め
た。阻害活性（％）＝コントロール値−本発明の
化合物存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性性モル濃度（IC₅₀）を求め、その結果を以下に
示す。

【表】

【表】実施例６ヒト高レニン血漿におけるレニン活性阻害作用ヒト高レニン血漿500μに14mMEDTA2Naと
0.3％ネオマイシン硫酸を含むPH7.0の0.5Mリン酸
緩衝液（phosphate buffer）350μ、アンジオ
テンシン変換酵素阻害剤として20mMのＬ−フエ
ニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの水
溶液50μ、および本発明の化合物のジメチルス
ルホキシド溶液100mlまたはコントロール群とし
てジメチルスルホキシド100μを加える。この
反応液のうち、200μを４℃の永浴中に入れ、
残つた800μを37℃の水浴中で60分間インキユ
ベートする。37℃でインキユベートした反応液よ
り200μを分取し、ただちに氷冷し氷浴中でイ
ンキユベートした反応液と共にアンジオテンシン
Ｉ量をラジオイムノアツセイ法で定量する。血漿レニン活性は37℃でインキユベートした反
応液中のアンジオテンシンＩ量から４℃でインキ
ユベートした反応液中のアンジオテンシンＩ量を
差し引くことにより算出する。阻害活性（％）は
下式により求めた。阻害活性（％）＝コントロール値−本発明の
化合物存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC₅₀）を求め、その結果を以下に示
す。

【表】

〔発明の効果〕

本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
はヒトレニン−羊レニン基質系でのレニン活性阻
害試験において50％阻害活性値（IC₅₀）が3.9×
10^-7〜6.6×10^-9モル濃度であり、さらにヒト高
レニン血漿におけるレニン阻害試験においても50
％阻害活性値（IC₅₀）が5.0×^-7〜3.3×10^-9モル
濃度という強いレニン活性阻害作用を示し、かつ
低毒性である。また、本発明の一般式（）で表
されるアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に
許容できる酸付加塩は、蛋白分解酵素、例えばキ
モトリプシン、ペプシンのような酵素に対し安定
であり、経口投与により高レニン状態のサルの血
圧を下降させることができる。従つて、本発明の一般式（）で表されるアミ
ノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩は経口投与可能な高血圧症治療剤として
有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中のR¹は【式】【式】または【式】（ただし、式中のR′は低級アルキル基である）
で表されるアミノ基であり、Ｘはグリシン、アラ
ニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、フエニ
ルアラニン、トリプトフアンおよびセリンの中か
ら選ばれるアミノ酸の残基であり、ｎは０または
１であり、Ｙは−Ｏ−または−NH−であり、 R²は炭素数１〜７の直鎖状または枝分かれ状
のアルキル基である〕で表されるアミノ酸誘導
体。２一般式式中のＣ＊はＳ配置を示し、R¹、Ｘ、ｍ、Ｙお
よびR²は前記と同じ意味をもつ）で表される特
許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体。３一般式（式中のＸ、Ｃ＊、ｎ、ＹおよびR²は前記と同
じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２項
記載のアミノ酸誘導体。４式（式中のAlaはＬ−アラニル基であり、Ｃ＊は前
記と同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲
第３項記載のアミノ酸誘導体。５式（式中のLeuはＬ−ロイシル基であり、Ｃ＊は前
記と同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲
第３項記載のアミノ酸誘導体。６式（式中のLeuおよびＣ＊は前記と同じ意味を持
つ）で表わされる特許請求の範囲第３項記載のア
ミノ酸誘導体。７式（式中のLeuおよびＣ＊は前記と同じ意味を持
つ）で表わされる特許請求の範囲第３項記載のア
ミノ酸誘導体。８式（式中のValはＬ−バリル基であり、Ｃ＊は前記
と同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第
３項記載のアミノ酸誘導体。９式（式中のPheはＬ−フエニルアラニル基であ
り、Ｃ＊は前記と同じ意味を持つ）で表される特許
請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体。１０式（式中のTrpはＬ−トリプトフイル基であり、
Ｃ＊は前記と同じ意味を持つ）で表される特許請求
の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体。１１式（式中のSerはＬ−セリル基であり、Ｃ＊は前記
と同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第
３項記載のアミノ酸誘導体。１２式（式中のGlyはグリシル基であり、Ｃ＊は前記と
同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第３
項記載のアミノ酸誘導体。１３式（式中のβ−Alaはβ−アラニル基であり、Ｃ＊
は前記と同じ意味を持つ）で表される特許請求の
範囲第３項記載のアミノ酸誘導体。１４式（式中のAlaおよびＣ＊は前記と同じ意味を持
つ）で表される特許請求の範囲第２項記載のアミ
ノ酸誘導体。１５式（式中のAlaおよびＣ＊は前記と同じ意味を持
つ）で表される特許請求の範囲第２項記載のアミ
ノ酸誘導体。