JPH0136474B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 発明の分野 高度に官能化された水溶性小有機化合物は多く
の用途をもつ。そのような化合物は、非イオン洗
浄剤の製造用ステム（stem）として、緩衝剤と
して、又は水溶化置換体としての用途をもつ。最
後の用途の場合には特にＸ線造影剤としての用途
に興味がある。 Ｘ線造影剤は人体の広範囲な領域を可視化する
造影剤は目的とする領域に所望の不透明度又は乳
白度を与えるために高濃度の重い原子を必要とす
る。これらの化合物は、造影剤としての使用に際
し高濃度であること、重い原子が高い割合で存在
すること、所望の水溶性をもつこと、熱的及び生
理的に安定であること並びに毒性が低いことが要
求されるため、使用できる化合物の種類には大き
な拘束がある。前述の拘束のほかに粘度、浸透
圧、合成法などにも係り合いがある。 数多の沃化した化合物が造影剤用として製造さ
れているが、いずれの場合にはそれらの化合物に
は一又はそれ以上の欠点がある。従つて、造影剤
として物性が一層良好に組み合わされた新しい化
合物を開発する努力が続けられている。 新しい造影剤の開発の重要な一面は中間体の調
製方法の開発である。Ｘ線研究に使用される多量
の化合物は簡単で、経済的でかつ効率的な調製方
法を必須とする。 先行技術の説明 米国特許第3701771号はトリヨードベンゾイル
シユガーアミンを開示している。現在商業的に入
手可能な化合物としては、例えば、ビス−３，５
−ジアセトアミドトリヨードベンゾエート
（diatrizoate）、Ｎ，N′−ジ（1′，3′−ジヒドロキ
シプロピル−2′）５−Ｌ−ラクトイルアミドトリ
ヨードイソフタルアミド（Iopamidol）およびグ
ルコサミンの３−アセトアミド−５−（Ｎ−メチ
ルアセトアミド）トリヨードベンゾイル誘導体
（Metrizamide）があげられる。Sovakらの
Radiology117：717（1975）にはジヨードトリグ
ルコシルベンゼンが記載されている。Weitlらの
J.Med.Chem.19353（1976）には造影剤として２，
４，６−トリヨード−３−アセトアミド−５−
（Ｎ−メチルカルボキシアミド）フエニルβ−Ｄ
−グルコピラノサイドが記載されている。ACS4
月ミーテイング（1979）の抄録には、「ニトロア
ロマテイツクスからのヘキソースのカルボキシア
ミド−トリヨードフエニルエーテルの合成及びそ
のペントース誘導体への分解」と題する
Ranganathan及びSovakの抄録がある。係層中
の米国特許出願第34099号にはトリヨードアニリ
ンの非グリコシジルカルボヒドレートエーテルが
記載されている。Ｄ−２−アミノ−２−デオキシ
エリスリトールおよびＬ−２−アミノ−２−デオ
キシスレイトールはKiss及びSirokmanのHelv.
Chem.Acta43、334（1960）並びにA.B.Fosterら
のJ.Chem.Soc.1960、2587にそれぞれ記載されて
いる。 本発明の要約 小さな水溶化性化合物、特に新規な非イオン性
Ｘ線造影剤の新規な中間体が提供される。これら
の中間体は適当なアミノおよびヒドロキシ官能性
のジオキセパン（dioxepane）誘導体である。こ
のジオキセパン誘導体はアミド生成及びそれに続
く加水分解で新規な造影剤となる有用な中間体で
ある。当該化合物から調製した製品は造影剤とし
ての有用な水溶性と低毒性を示す。 新規な前記非イオン性造影剤は、造影剤として
所望の広範囲な性質をもち、そしてトリヒドロキ
シブチル置換のアミド窒素と残存環位にアシル化
されたアミノ基を有する対称置換のトリヨードイ
ソフタルジアミドの誘導体である。これらの化合
物は良好な水溶性、低毒性、低蛋白結合性を有す
ることを確認し、更に良好な造影剤として必要な
その他の多くの要件に合致する。 前記造影剤は、Ｘ線検査の造影剤として従来の
様々な注射製剤に容易に配合又は処方することが
できる。 特定の態様についての説明 本発明の化合物は２−置換−５−アザ置換−６
−ヒドロキシ−１，３−ジオキセパンで、シス、
トランス又はそれらの混合物のいずれであつても
よい。かかる化合物は、１，４−ジヒドロキシブ
テン−２とオキソカルボニル化合物で１，３−ジ
オキセピンを調製し、続いて二重結合の官能化及
び隣接（ピシナル）アミノアルカノールの形成に
よつて製造される。好ましくは、エポキシドを生
成せしめ、続いて窒素求核剤で閉環せしめ、２−
置換−５−アザ置換−６−ヒドロキシ−１，３−
ジオキセパントランスを生成する。このトランス
化合物は常法に従つてシス化合物に変態させるこ
とができる。前記アザ置換ヒドロキシジオキセパ
ンはアミノ基又はアミン（アンモニアを含む）と
で直接形成されたアミノ基を生成するのに使用さ
れ、次いでアシル化されて所望の造影剤中間体を
与え、更に加水分解によりＮ−１，３，４−トリ
ヒドロキシ−ブチル−２基を与える。 窒素に結合した２個の水素を有する本発明のア
ミノ置換化合物は、Ｎ−置換トリヨードベンゼン
ポリカルボキシアミド（アミド窒素が造影剤とし
て作用するトリヒドロキシ基でモノ置換される）
を製造するのに用いられる。造影剤は単量体又は
二量体であり、二量体は環の炭素原子に置換した
アミノ基を介して結合される。単量体は３個の沃
素、少なくとも17個の炭素原子、３個の窒素原子
及び少なくとも６個のヒドロキシル基を有し、一
般には約６〜９個のオキシ基（そのうちの少なく
とも６個はヒドロキシル）を有する。炭素の沃素
に対する比は、一般には７：１より大きくなく、
更に一般には約６：１より大きくない。 ベンゼン環は３個の沃素原子で対称的に置換さ
れ、残りの環炭素原子は２〜３個のカルボキシア
ミド基及び０〜１個のアシル化アミノ基で置換さ
れている。各カルボキシアミド窒素はトリヒドロ
キシブチル基、特に１，３，４−トリヒドロキシ
ブチル−２基でモノ置換されている。環炭素原子
に結合したアミノ基は、少なくとも１個の炭素原
子で約４個以下の炭素原子、通常は２〜３個の炭
素原子を有する脂肪族カルボン酸でアシル化さ
れ、それは１〜２個のオキシ基、特にヒドロキシ
又は炭素数１〜２個、好ましくは１個のオキシエ
ーテルを有していてもよく、また前記二量化化合
物でアシル化されていてもよい。前記アミノ基は
前記一塩基性酸の範囲の２倍以内の二塩基性酸で
置換されていてもよい。 本発明に従つた、ほとんどの造影剤化合物は下
式に示す通りである。 〔式中、Ｄは−CONVT又はNVCOEであり、 Ｔはトリヒドロキシブチル、特に１，３，４−
トリヒドロキシブチル−２であり、 Ｖは水素又は炭素数１〜２の低級アルキル（即
ち、メチルもしくはエチル）であり、 Ｅは水素、又は０〜２個、通常０〜１個のオキ
シ基を有する炭素数１〜３、通常１〜２のアルキ
ル基（該オキシ基はヒドロキシルもしくは炭素数
１〜２、好ましくは１個のエーテル基）であり、
また２個のＥが一緒になつて結合もしくは０〜４
個、通常０〜２個のオキシ基を有する炭素数１〜
４、好ましくは１〜２のアルキレン基（該オキシ
基は炭素数０〜２、特にヒドロキシルもしくは炭
素数１〜２のアルコキシ基である）の結合基を形
成してもよい。〕 上記基Ｅについて例示すれば、メチル、エチ
ル、ヒドロキシメチル、１−もしくは２−ヒドロ
キシエチルなどがあげられる。２個のＥが一緒に
なつて結合基を形成する場合の結合基の例として
は、メチレン、エチレン、ブチレン−１，４、
１，２−ジヒドロキエチレン、１，２−ジメトキ
シエチレン、プロピレン及び２−オキサプロピレ
ンなどがあげられる。 造影剤を調製するに当つては、ヒドロキシル基
の水素を他の基で置換してエーテルもしくはエス
テルとした種々の誘導体を使用する。これらの化
合物は主として次のような構造をもつ。 〔式中、D′は−CONHT′又は−NHCOE′であり、 T′は１，３−ジオキセパンを形成するトリヒ
ドロキシブチレン、特に１，３，４−トリヒドロ
キシブチレン又はそのアセタールもしくはケター
ルであり、 E′は水素、又は水素、炭素数１〜２のアルコキ
シもしくは炭素数１〜３、通常１〜２のアシロキ
シ（アシル基は例えばアセトキシの如き脂肪族カ
ルボキシ）である０〜２個のオキシ基を有する炭
素数１〜３、通常１〜２のアルキル基であつて、
２個のE′が一緒になつて、結合、又は炭素数１〜
４、通常１〜３のアルキレン基であつて０〜３
個、通常０〜２個のオキシ基（但し、炭素原子当
りのオキシ基の数は１個以下でオキシ基は上記
E′で定義した通り）を有するアルキレン基である
結合基を形成していてもよい。〕 本発明の化合物は以下の合成成手順のフローに
従つて１，４−ジヒドロキシブテン−２から調製
される。 上式において、 Ｒ−水素又は有機ラジカル、 Ｖ−水素又は干渉基をもたない有機ラジカル、 ｍ−２〜３、 Ａ−普通アシル化された０〜１個の環アミノ基及
び２〜３個のカルボニル基をもつsym−ポリヨ
ードベンゼン。 以下のフローチヤートはエポキシド経由の製造
手順を示す。〔Ｏ〕はオキシハロゲネーシヨンを
含む酸化であつて次工程での閉環によつてエポキ
シドを生成させる任意の形の酸化を意味する。 本発明プロセスは容易に入手可能な１，４−ジ
ヒドキシブテン−２を出発物質とする。この化合
物はオキソカルボニル化合物と反応して１，３−
ジオキセピンを生成する。本発明の化合物をＸ線
造影剤の製造に使用する場合にはオキソ−カルボ
ニル化合物は除かれるので、オキソ−カルボニル
化合物の選定は本発明において特に臨界的ではな
い。従つて、使用するオキソ−カルボニル化合物
は合成に便利で、経済的で、合成工程を妨害する
ものがなくかつ除去の簡単なものとなるであろ
う。 大抵の場合には、オキソ−カルボニル化合物は
少なくとも適度に水溶性であり、合成手順におい
て使用する薬剤に比較的不感性で合成過程で反応
薬剤の所望の溶解度を与えるものとする。オキソ
−カルボニルはアルデヒド又はケトンのいずれで
もよく、好ましくはケトンであり、一般には炭素
数１〜12、更に一般には炭素数２〜６、そして好
ましくは炭素数２〜４のもので、脂肪族、脂環
族、芳香族もしくはこれらの任意の組合せのいず
れでもよく、特に好ましいものはアセトン及び２
−ブタノンである。更にオキソ基を除いて炭化水
素又は合成過程で実質上不活性な置換体で置換さ
れた炭化水素とすることができる。１，３−ジオ
キセピンは、常法に従つて、例えばオキソ−カル
ボニル及び１，４−ジヒドロキシブテン−２を少
量の酸でオキソ−カルボニル化合物又はそのアセ
タールもしくはケタール（特にメタノールもしく
はエタノールからの）で化合させ、水もしくはア
ルカノールを留出せしめることによつて調製する
ことができる。 次いで、このオレフインをvic−アミノアルカ
ノールへ、様々な手段、例えば安定な中間体もし
くは一時的にエポキシ化したり、アミノヒドロキ
シの両官能性を直接導入したり、或いは２つの官
能性を順次導入したりすることによつて、官能化
させる。以下に、アミノアルカノールを調製する
いくつかの反応経路を示す。 好ましい方法は過酸化水素を用いるエポキシ化
又は、例えば次亜塩素酸を用いるオキシハロゲン
化である。 上記方法では求核剤としてアミノ若しくは置換
アミノ基を用いることを示しているが、例えばア
ジドのような、他の求核剤を使用することもでき
る。 エポキシ化は有機もしくは無機の過酸を用いて
実施することができる。更に詳しくは、経済的な
観点から、過酸化水素を極性溶媒中で穏やかに加
熱した温度条件下（25〜50℃）使用し、過酸化水
素の量は少なくとも化学量論量、一般には少なく
とも約２倍モル量過剰で使用する。 別法として、オキシハロゲン化は、特に塩素を
用い、そして、エポキシ中間体を経て又は経るこ
となく、窒素求核剤でハロゲンを置換させる。こ
のオキシハロゲン化は一般には極性溶媒中で温和
な酸性条件下（−10〜20℃）で実施する。エポキ
シド生成を望む場合には溶液のアルカリ度を増大
せしめ、そして温度を常温より高い温度、一般に
は約50〜110℃の温度範囲に昇温させる。普通は
化学量論量より過剰の官能化剤を使用する。 エポキシドの単離後、約100〜150℃の温度範囲
で自然昇圧下にアミン（アンモニアを含む）を用
いるエポキシドのアザ置換によつてアミノアルコ
ールを調製することができる。別法として、アジ
ドを用いてアジドアルコールを生成せしめ、次い
でこのアジドを一般的方法、例えば接触還元でア
ミノに還元する。 次いで、生成したアミノ基が少なくとも一つの
水素を有するアミノアルコールは常法に従つてア
シル化する。活性アシル例えばハライド、混合無
水物（mixed anhydride）、活性エステル（例え
ばＮ−ヒドロキシサクシンイミド）などを好都合
に使用することができる。特定のアシル化方法は
本発明にとつて臨界的ではない。 次いで保護オキソ−カルボニル基を、任意の一
般的方法、例えば酸加水分解によつて除去する。 使用する１，２−ジヒドロキシブテン−２は、
トランス体は１，３−ジオキセピンを生成しない
ので、シス化合物とする。従つて、上述の合成方
法では、１，３−ジオキセパンの加水分解によつ
てスレイチル誘導体を生成するトランス−アミノ
アルコールが生成する。エリスリチル誘導体を望
む場合には、５−アミノ−６−ヒドロキシ−１，
３−ジオキセパンをアミノ基もしくはヒドロキシ
基のいずれかを転位せしめてシス化合物を生成さ
せるのに使用することができ、これから１，３−
ジオキセパンの加水分解によりエリスリチルアミ
ンを直接生成させることができる。アミノ基又は
ヒドロキシ基の転位技術は従来から周知の通りで
ある。例えば、オキサゾリンもしくはオキサゾロ
ンは、アミノ基のアシル化によつて、そしてヒド
ロキシルの活性化することによつて、例えばトシ
レート、メシレートもしくはプロシレートのよう
なサルフエートエステルを調製することによつ
て、調製することができる。別法として、シス化
合物を直接合成する技術（上述のHerranz）が存
在する。このようにして本発明方法はエリスリチ
ルもしくはスレイチルアミドのいずれも生成させ
る。 本発明の化合物は以下の式で表わされる。 〔式中、ＺはHNWであり（但し、Ｗは水素、メ
チル又はエチルである）、 Ｒは同一又は異なつていてもよく、水素又は炭
素数１〜４のアルキル基である。〕 更に立体化学については式に特定していない点
に留意されたい。 具体的な化合物は以下の通りである。 ２，２−ジメチル−５−アミノ−６−ヒドロキ
シ−１，３−ジオキセパン、 ２−エチル−２−メチル−５−アミノ−６−ヒ
ドロキシ−１，３−ジオキセパン、 ２−フエニル−５−アミノ−６−ヒドロキシ−
１，３−ジオキセパン、 ２−ベンジル−５−アミノ−６−ヒドロキシ−
１，３−ジオキセパン、 スピロ〔シクロヘキシル−１，2′，5′−アミノ
−6′−ヒドロキシ−1′，3′−ジオキセパン〕、 ２−メチル−２−メトキシメチル−５−アミノ
−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキセパン、及び ２，２−ジプロピル−５−アミノ−６−ヒドロ
キシ−１，３−ジオキセパン、 （シス−もしくはトランス−のいずれかも含む） Ｒが水素以外の場合には、２個のＲの炭素の総
数は、通常12を超えることなく、更に普通は10を
超えることなく、一般には２〜８、更に一般には
２〜６の範囲である。 造影剤の製造に本発明の化合物を用いることに
より数多くの利点が達せられる、先ず、特定の中
間体を調製する効率的な経済的なプロセスが得ら
れる。次に、ビシナルアミノアルコールが、ヒド
ロキシルもしくはアミノ基を先ずアシル化するか
どうかとは無関係に、アミドを生成させるので複
数個の他の活性な官能基でアミンをアシル化する
問題が回避される。トリヒドロキシブチルアミン
よりむしろ、１，３−ジオキセパンアミノアルコ
ールを使用することによつて、一層クリーンで経
済的でかつ効率的なアシル化反応がえられる。こ
のようにして、高分子量のポリヨード（多沃素）
置換の芳香族酸を効率的にかつ高収率で使用する
ことができる。 次に造影剤について考えると、多くの造影剤は
立体異性体を使用できることはいうまでもない。
ラセミ体又は活性型のＤ，Ｌもしくはメソ型（環
への各置換体について）のいずれも使用すること
ができる。 造影剤の環状アミンに、前駆体として又は最終
製品において、結合するアシル基を例示すれば、
アセチル、グリコリル、メトキシアセチル、プロ
ピオニル、アセトキシグリコイル、２−アセトキ
シプロピオニル、マロンジオイル、サクシンジオ
イル、タンタルジオイルなどをあげることができ
る。 本発明の前駆体を使用した造影剤製品を例示す
れば下記表の通りである。 表 Ｎ，N′−ビス（1′，3′，4′−トリヒドロキシブ
チル−2′）−２，４，６−トリヨード−５−アセ
トアミドイソフタルジアミド、 Ｎ，N′−ビス（1′，3′，4′−トリヒドロキシブ
チル−2′）−２，４，６−トリヨード−５−グリ
コールアミドイソフタルジアミド、 Ｎ，N′−ビス（1′，3′，4′−トリヒドロキシブ
チル−2′）−２，４，６−トリヨード−５−ラク
トアミドイソフタルジアミド Ｎ，N′−ビス（1′，3′，4′−トリヒドロキシブ
チル−2′）−２，４，６−トリヨード−５−メト
キシアセトアミドイソフタルイミド ビス−Ｎ，N′−（N″，Ｎ−ビス（1′，3′，
4′−トリヒドロキシブチル−2′）−２，４，６−
トリヨードイソフタルジアミド−５−イル）タル
タルジアミド ビス−Ｎ，N′−（N″−Ｎ−ビス（1′，3′，
4′−トリヒドロキシブチル−2′）−２，４，６−
トリヨードイソフタルジアミド−５−イル）グル
タルジアミド （1′，3′，4′−トリヒドロキシブチル−2′はＤ，
Ｌ又はDLエリスリチルもしくはスレイチルのい
ずれでもよい。） 本発明の前駆体の使用の結果として、生成造影
剤化合物は以下の１つもしくはそれ以上の好まし
い性質をもつ。すなわち、該化合物は、従来、特
に米国において使用されるポリヨード非イオン系
造影剤に比較して、より低い毒性とより高い安定
性を有し、許容できる粘度及び水溶性を有し、高
ヨード濃度が可能であり、浸透圧が低くそしてミ
クロサーキユレーシヨンの干渉度が低い。 Ｘ線造影剤として使用する場合には、これらの
化合物は写真学的に支障のない担体と組み合せて
使用され、造影剤化合物は約20〜500mgＩ／ml、
更に一般には100〜400mgＩ／mlの濃度で存在す
る。投与される造影剤の種類及び量は、系内に僅
か約２〜３時間程度滞留するようにするのが好ま
しいが、もつともこれより短い或いは長い滞留時
間も一般には支障がない。 造影剤としての使用のほかに、本発明の造影剤
化合物は、その高い分子量及び密度の故に、その
他の種々の目的に使用することができる。本発明
化合物は、細胞を高比重の溶液中で取り扱う、生
物学的技法において、例えば、その低浸透性がイ
オン性化合物に比較して細胞の浸透分解
（osmotic lysis）を減ずるので、遠心法もしくは
優先浮選法において使用することができる。更に
本発明の化合物は、遠心法などによる分子量分離
用の密度勾配（density gradient）を与えるのに
使用することができ、放射性沃素を用いて調製し
て放射性標識体として使用することができ、或い
は放射性ラベル、螢光クエンチヤーなどとして沃
素をもつラベル化合物に使用することができる。 本発明の化合物はテトリトール（tetritol）ア
ミンへの有用るルートを与え、そのアミン基を親
水性一疎水性を変化させるよう置換もしくは未置
換とすることができる。即ち、テトリトールアミ
ンはアルキレンオキサイドと重合させて変性する
ことにより洗浄剤を生成し、或いは直接バツフア
ーなどとして使用することができる。更に窒素変
性を親化合物又はその誘導体に物理的、化学的及
び生理学的性質を変えるのに使用することができ
る。 以下に本発明の実施例を説明するが、本発明を
これらの実施例に限定するものではないことはい
うまでもない。なお以下の例において温度は特に
ことわらない限り摂氏温度であり、「部」は容積
基準で示した液体混合物以外は全て重量基準であ
る。また以下において、略語DMAはＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドを意味する。 １ ４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサ
ビシクロ−〔5.1.0〕−オクタン（） 上記化合物を刊行物記載の方法に従つて合成
した（Fried及びElliot、J.Org.Chem.、41、
2469（1976）参照）。 Ａ ｍ−クロロ過安息香酸（純度74％、78.15
ｇ、0.33モル）の塩化メチレン（600ml）懸
濁液に室温下30分で２，２−ジメチル−４，
７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン（）
（41.0ｇ、3.2モル）の塩化メチレン（200ml）
溶液を添加した。混合物を８時間還流せし
め、次いで氷中で１時間冷却した。沈澱固形
分を別し、有機液を10％亜硫酸ナトリウ
ム水溶液（２×100ml）、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（３×500ml）、５％水酸化ナトリウ
ム水溶液（２×250ml）及びブライン（２×
200ml）で洗浄し、そして乾燥（MgSO₄）し
た。溶媒を除き、残留油分を真空蒸留してエ
ポキシド生成物（）を無色の液体として取
得した。36.94ｇ（収率80％）、b.p.90〜92゜／
11mm。 以下の方法はエポキシ化剤として一層経済
的な過酸化水素を用いた改良方法である。 Ｂ ２，２−ジメチル−４，７−ジヒドロ−
１，３−ジオキセピン（151.4ｇ、1.18モル）
のメタノール（500ml）撹拌溶液中に、無水
の炭酸ナトリウム（85ｇ）を添加し、次いで
アセトニトリル（150ml）を添加した。この
懸濁液を過酸化水素水（30％、315ml、2.78
モル）で滴下速度が温度を40゜に保持するよ
うにして処理した。５時間後、40゜で反応混
合液をブライン（1.5）中に注ぎ、生成溶
液をｎ−ブタノールで抽出した。有機相をブ
ラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下に溶
媒を飛ばした。残留物を真空蒸留して生成物
（）を無色液体（114ｇ）として取得した。 Ｃ 炭酸ナトリウム（37ｇ、0.35モル）の、ジ
オキセピン（）（158.7ｇ、1.26モル）、ベ
ンゾニトリル（127.9ｇ、1.26モル）及びメ
タノール（150ml）の混合液中の懸濁液に、
30％過酸化水素水（42.2ｇ、1.24モル）を温
度が80゜未満に保持されるような速度で30分
間で添加した。この混合物を油浴中80℃で２
時間保持し、この間に過酸化水素の99％が反
応した。混合物をデカンテーシヨンし、次い
で先ず60mmで、次に20mmで、最後に６mmで分
別蒸留した。６mmで沸点75〜85゜の留分を６
mmで再分別蒸留して無色液体の生成物（）
を得た（125.5ｇ）（収率70％）。b.p.82〜
87゜／６mm。 Ｄ ジオキセピン（）（12.81ｇ、0.1モル）
の希硫酸でPH6.0に調製したｔ−ブタノール
水溶液（50％、50ml）中の、氷冷（5゜）及び
撹拌した溶液に、PHを6.0に保持し乍ら、次
亜塩素酸ｔ−ブチル（11.3ｇ、0.105モル）
を添加した。反応混合液を室温まで上昇せし
め、光を遮断して４時間撹拌した。反応混液
に重炭酸ナトリウム（200mg）を添加し、50
％苛性ソーダ水溶液でPH12とした。反応混液
を100℃で１時間加熱し、次いで冷却した。
上層のｔ−ブタノール層を分離し、水層をｔ
−ブタノール（３×20ml）で抽出した。合併
した有機層を乾燥した（Na₂CO₃）。溶媒を
除去し、次いで分別蒸留して無色油状のエポ
キシド生成物（）を約80％収率で得た。 Ｅ 前記ジオキセピン（150.0ｇ、1.18モル）
のｔ−ブタノール（250ml）及び水（150ml）
の混合液の、氷冷（０〜5゜）及び撹拌した溶
液中に、溶液中に連続的に炭酸ガスを吹込み
乍ら１時間で粉体次亜塩素酸カルシウム（59
％、150ｇ、0.62モル）を少しづつ添加した。
30分後、50％苛性ソーダ水溶液（160ｇ、２
モル）を添加し、生成懸濁液を油浴（100゜）
を用いて撹拌し乍ら1.5時間還流せしめた。
混合物を過し、液の有機層を分離した。
水層をｔ−ブタノール（50ml）で一度抽出
し、合併した有機層をブライン（３×20ml）
で洗浄した。洗液を合せてｔ−ブタノール
（50ml）で一度再抽出した。ロートベーパー
（Rotovapor）にて70゜及び100mmで有機層か
ら溶媒を除去した。残留物を分別蒸留し、無
色油状の生成物（）を単離した（116.1ｇ、
収率68％）。b.p.65〜67゜／５mm。 ２ トランス−２，２−ジメチル−６−ヒドロキ
シ−５−アミノ−１，３−ジオキセパン（） Ａ 鋼製ボンベに、−70℃に保持したイソプロ
パノール−ドライアイス浴で冷却し乍ら、液
安（60ml）を装入した。これに前記エポキシ
ド（）（21.46ｇ、0.15モル）を添加し、次
いで水（2.70ml、0.15モル）を添加した。ボ
ンベを密封し、油浴中で120℃で４時間加熱
した。ボンベを冷却し、開放し、そしてアン
モニアを蒸発させた。粗残留物をエーテルで
処理（triturate）し、結晶生成物を過によ
り分離した。目的とするアミン（）を白色
プリズム状で得た（18.78ｇ、80％収率）。m.
p.81.5〜82.5゜。 Ｂ ２，２−ジメチル−４，７−ジヒドロ−
１，３−ジオキセピン（8.63ｇ、59.8ミリモ
ル）を500mlパル（Parr）高圧反応器に装入
し、これに濃水酸化アンモニウム（45ml）を
添加した。ポンベを閉じ、油浴中で（ベンド
開放）70℃に加熱した。この点でベントを閉
じた。加熱をつづけ、できるだけ速やかに
145゜とした。系が平衡に達した時の圧力は
65psiであつた。45分後、容器を室温に冷却
し、開放した。反応混液を250mlの丸底フラ
スコに移し、真空下（H₂Oアスピレーター）
にアンモニアを除去した。H₂Oを蒸発除去
せしめて黄色で粘稠な油分を得、これを更に
無水エタノールとの共蒸留により乾燥させ
た。残留油分を無水エチルエーテル（15〜20
ml）を用いて−20℃で処理した。エーテルを
別し、粗生成物（）（7.92ｇ）を酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶した。収率：82
％。 ３ ２，４，６−トリヨード−５−アミノ−イソ
フタル酸ビス−クロリド（）の合成 上記化合物（）を、刊行物に記載の方法と
同様の方法で、ヨード化により、次いで塩素化
により５−アミノ−イソフタル酸から調製した
（Walling fordら、J.Am.Chem.74、4365
（1952））。このビス−クロリド（）を穏やか
な条件下にベンゼンから結晶させることにより
精製した。 ４ ビス−クロリド（）のアシル化 前記ビス−クロリド（）のDMA溶液を室
温で一昼夜５当量の塩化アセチルで処理した。
反応混液を氷水中に注いだ後、生成物（ａ）
を過し乾燥した。この生成物（純度98％）を
更に精製することなく用いた。 Ｏ−アセチルグリコリルクロリド又はＯ−ア
セチル−DL−もしくはＬ−ラクトイルクロリ
ドを用いて同様にして（ｂ）及び（ｃ）を
得た。 ５ アシル化ビス−クロリド（）のアミノ化 (i)２，４，６−トリヨード−５−アセチルア
ミノ−イソフタル酸ビス−Ｎ，N′（トランス−
２，２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１，３−
ジオキセパン−５−イル）ジアミド（ａ）。 前記Ｎ−アセチル−ビス−クロリド（ａ）
（0.6ｇ、1.0ミリモル）をDMA（５ml）中の2.5
当量のトランス−５−アミノ−２，２−ジメチ
ル−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキセパン
（）と一緒に50゜で５時間撹拌した。DMAを
蒸発ささ、残留物を、クロロホルム−メタノー
ク混液を用いてシリカゲルカラムクロマドグラ
フイーで精製し、無色泡状の生成物（ａ）
（0.93ｇ、定量収率）を得た。 ５−アセトキシアセチルアミノ−及び５−
（２−アセトキシ−DL−もしくはＬ−プロピオ
ニルアミノ）同族体（ｂ）及び（ｃ）をそ
れぞれ87％及び95％収率で同様にして合成し
た。 別法として、DMAの除去後、残留物をエタ
ノール水に溶解し、希塩酸でPH6.0に調整する。
溶媒蒸発後、酢酸エチルを残留物に添加し、過
剰アミンの塩酸塩の大部分が晶出した場合には
それを別する。次に酢酸エチル層をブライン
で洗浄し、乾燥し、そして溶媒除去により（
ｃ）を生成する。 ６ ビス−アミド（）の脱保護 (a) ２，４，６−トリヨード−５−アセチルア
ミノ−イソフタル酸−ビス−Ｎ，N′（１，
３，４−トリヒドロキシ−スレオ−ブチ−２
−イル）−ジアミド（ａ） 前記保護ビス−アミド（ａ）（630mg、
0.71ミリモル）を90％トリフルオロ酢酸水溶
液（４ml）と１時間撹拌した。溶媒を除去
し、残留物を水−エタノール混液を用いてダ
イアイオン（Diaion）HP−20樹脂のカラム
クロマトグラフイーによつて精製した。生成
物（313mg、収率55％）を水からの再結晶に
より白色プリズム状で得た。m.p.246−247゜。 (b) ２，４，６−トリヨード−５−ヒドロキシ
アセチルアミノイソフタル酸−ビス−Ｎ，
N′−（１，３，４−トリヒドロキシ−スレオ
−ブチ−２−イル）−アミド（ｂ） 保護されたビス−アミド（ｂ）（1.21ｇ、
1.28ミリモル）をPH11で苛性ソーダを用いて
脱アセチル化し、次いで上述のようにして90
％トリフルオロ酢酸で処理した。ダイアイオ
ンHP−20カラムのクロマトグラフイーで精
製した後、生成物10.86ｇ、収率82％）をメ
タノール水から結晶化させた。 (c) ２，４，６−トリヨード−５−（２−DLも
しくはＬ−ヒドロキシプロピオニルアミノ）
−イソフタル酸−ビス−Ｎ，N′−（１，３，
４−トリヒドロキシ−スレオ−ブチ−２−イ
ル）−アミド（ｃ）。 この化合物をヒドロキシアセチル同族体
（ｂ）について述べたのと同様にして合成
した。生成物は無色のガラス状固形物として
収率69％で得た。生成物の水に対する溶解度
は、20℃で400mgＩ／mlより大で37℃で300mg
Ｉ／mlの粘度は6.6cpsであつた。 ７ Ｎ，N′−ビス−（２，４，６−トリヨード−
３，５−ビス−クロロカルボニル−フエニル）
−マロンジアミド（） 前記ビス−クロリド（）（2.45ｇ、4.1ミリ
モル）を95゜でジオキサン（10ml）中にてマロ
ノイルジクロリド（330ml、3.2ミリモル）と１
時間撹拌した。冷却により生成物は結晶化し、
過及び乾燥により生成物1.71ｇを得た（収率
66％）。 ８ Ｎ，N′−ビス−〔２，４，６−トリヨード−
３，５−ビス−｛Ｎ，N′−（トランス−２，２
−ジメチル−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキ
セパン−５−イル）｝−カルバモイルフエニル〕
−マロンジアミド（） 前記テトラ−キス−クロリド（）を上述の
ようにしてトランス−２，２−ジメチル−６−
アミノ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキセパ
ンで処理し、シリカゲルのクロマトグラフイ
ーで精製して生成物8.53ｇ（収率89％）を得
た。 ９ Ｎ，N′−ビス−〔２，４，６−トリヨード−
３，５−ビス−｛Ｎ，N′−（１，３，４−トリ
ヒドロキシ−スレオ−ブチ−２−イル）｝−カル
バモイル−フエニル〕−マロンジアミド（XI） 保護された前記テトラ−キス−アミド（）
を室温にて90％トリフルオロ酢酸水溶液で１時
間処理した。溶媒を除去し、水中の残留物をダ
ウエツクス（Dowex）−１−OH 樹脂でPH5.0
に中和した後、水−エタノール混液を用いてダ
イアイオン−HP20樹脂で精製し、無色固体の
生成物を得た。収率72％、この生成物を水から
再結晶した。 10 ２，４，６−トリヨード−５−Ｎ−メチルア
ミノイソフタル酸−ビス−クロリド（XII） 化合物（XII）を５−Ｎ−メチルアミノイソフ
タル酸（20.05ｇ、35ミリモル）を常法通り塩
化チオニルで処理することによつて調製した。
生成物（XII）を54％収率で淡褐色固体として得
た。 11 ビス−クロリド（XII）のアシル化 前記ビス−クロリド（XII）（11.5ｇ、15.7ミ
リモル）のDMA（40ml）溶液を５当量の塩化
アセチルを用いて室温で一昼夜処理した。沈澱
固形分を過し、次いで水、重炭酸ナトリウム
水溶液及び水の順に順次洗浄した。生成物（
）を乾燥した。収率82％。 12 ２，４，６−トリヨード−５−Ｎ−メチルア
セチルアミノ−イソフタル酸−ビス−Ｎ，
N′−（トランス−２，２−ジメチル−６−ヒド
ロキシ−１，３−ジオキセパン−５−イル）−
ジアミド（） Ｎ−メチルアセチル−ビス−クロリド（
）（4.20ｇ、6.4ミリモル）をDMA（30ml）中
の４当量のトランス−５−アミノ−２，２−ジ
メチル−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキセパ
ン（）と50゜で８時間撹拌した。DMAを真空
で蒸発させ、残留物をクロロホルム−メタノー
ル混液を用いてシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイーで精製した。無色泡状の生成物（
）を収率89％で得た。 13 ２，４，６−トリヨード−５−Ｎ−メチルア
セチルアミノ−イソフタル酸−ビス−Ｎ，
N′−（１，３，４−トリヒドロキシ−スレオ−
ブチ−２−イル）−ジアミド（） 保護されたビス−アミド（）（9.46ｇ、
10.5ミリモル）を氷冷した90％トリフルオロ酢
酸水溶液（60ml）に溶解し、この液を室温で１
時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物
をエタノールと４回共蒸発せしめた。残留物の
水溶液をダウエツクス−１−OH 樹脂で中和
し、次いで水−エタノール混液を用いてダイア
イオン−HP−20樹脂のカラムクロマトグラフ
イーで精製した。生成物（）を無色ガラス
状固形物とした得た（4.79ｇ、収率56％）。 14 Ｎ，N′−ビス−メチル−Ｎ，N′−ビス−
〔２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−
｛Ｎ，N′−（２，２−ジメチル−６−ヒドロキ
シ−１，３−ジオキセパン−５−イル）｝−カル
バモイルフエニル〕マロンジアミド（） Ｎ，N′−ビス−メチル−テトラ−キス−ク
ロリド（）（7.0ｇ、5.44ミリモル）の
DMA（30ml）溶液をトリブチルアミン（5.2ml、
21.7ミリモル）で、次いでトランス−２，２−
ジメチル−５−アミノ−６−ヒドロキシ−１，
３−ジオキセパン（）〔5.25ｇ、32.6ミリモ
ル）で50゜で６時間処理した。溶媒を真空中で
除去し、残留物をクロロホルム−メタノール混
液を用いてシリカゲルのクロマトにかけた。最
初の留分から所望生成物（）の予想される
幾何学的異性体の一つを純粋な形で得た（5.20
ｇ、収率53％）。その後の留分からは生成物
（）の異性体混合物（2.25ｇ、収率23％）
を得た。単離生成物の全収率は76％であつた。 15 Ｎ，N′−ビス−メチル−Ｎ，N′−ビス〔２，
４，５−トリヨード−３，５−ビス−｛Ｎ，
N′−（１，３，４−トリヒドロキシ−スレオ−
ブチ−２−イル）｝−カルバモイルフエニル〕マ
ロンジアミド（） テトラ−キス−アミド（）（4.56ｇ、2.5
ミリモル）の脱保護化の実験XIIの場合に上述し
たようにして90％トリフルオロ酢酸水溶液で処
理することにより実施した。無色固体９生成物
（2.93ｇ、収率72％）を得た。 16 ２，４，６−トリヨード−トリメシン酸トリ
ス−Ｎ，N′，N″−トランス−（２，２−ジメチ
ル−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキセパン−
５−イル）アミド（） ２，４，６−トリヨードトリメシン酸トリス
−クロリド（）（15.0ｇ、23.3ミリモル）
をDMA（70ml）中にて7.5当量のトランス−５
−アミノ−２，２−ジメチル−６−ヒドロキシ
−１，３−ジオキセパン（）と50゜で17時間
撹拌した。DMAを真空中で蒸発させた。残留
シロツプをエタノール水に溶解し、2NHClで
中和した。溶媒を除去し、残留物のクロロホル
ム溶液をブラインで洗浄した。有機層から溶媒
を除去することによつて淡黄色シロツプ状の生
成物を得た。 17 ２，４，６−トリヨードトリメシン酸トリス
−Ｎ，N′，N″−（１，３，４−トリヒドロキシ
−スレオ−ブチ−２−イル）アミド（XI） 実験16で得た粗トリス−アミド（）の脱
保護化を実験13で述べたように90％トリフルオ
ロ酢酸水溶液で処理することによつて実験し
た。生成物は灰色がかつた白色の固形物
（16.48ｇ、収率79％）であつた。 本発明化合物の低毒性を示すために、二量体化
合物（XI）を一例として用い、一般的な方法に従
つて市販の造影剤と比較し乍ら、以下の実験を行
なつた。結果を以下の表に示す。

【表】 （結論） 上記結果から化合物6c及び15が現在知
られているすべての造影剤のうち最も毒性が少
ないことを示している。 毒性：ラツトの嫌忌更生（慢性的に挿入したカニ
ユーレを通して側心室中に注入した後の嗜好／
忌避試験）（ラツト10匹の群の平均）

【表】 この挙動試験において、ラツトは化合物ｃに
比較してIopamidol及びMetrizamideの方に一層
嫌忌性を示した。 細胞毒性：（原虫類 ブレフアリマス アメリツ
ク（protozoan Blepharisma americ）の標準
化培養の4′におけるLD₅₀）

【表】 結論：化合物ｃはMetrizamide 及び
Iopamidol に比し毒性が低い。 本発明に従えば、テトリトールアミンをアシル
化によつて好都合に造影剤とすることができる形
で製造する新規な効率的で経済的なプロセスが提
供される。環状１，３−ジオキセパン誘導体は様
様な中間体の製造並びにその分離及び精製を著し
く容易にする。最終工程では保護基を簡単に除去
して所望の造影剤を得ることができる。 以上、本発明について明確な理解を得るために
例示及び解説の目的で詳細に説明して来たが、本
発明の特許請求の範囲を逸脱することなく様々な
変更や改変がなく得ることはいうまでもない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、ＺはHNWであり（但し、Ｗは水素、メ
   チル又はエチルである）、 Ｒは同一又は異なつていてもよく、水素又は炭
   素数１〜４のアルキル基である〕の化合物。 ２ 式 〔式中、ＺはHNWであり（但し、Ｗは水素、メ
   チル又はエチルである）、 Ｒは同一又は異なつていてもよく、水素又は炭
   素数１〜４のアルキル基である〕の化合物を製造
   するに当たり、１，４−ジヒドロキシブテン−を
   ２穏やかな酸性条件下にオキソカルボニルと化合
   させて１，３−ジオキセピンを生成せしめ、 前記１，３−ジオキセピンをエポキシ化条件下
   にエポキシ化剤と化合させて１，３−ジオキセパ
   ン−５，６−エポキシドを生成せしめ、そして 前記１，３−ジオキセパン−５，６−エポキシ
   ドを高温高圧下にH₂NWと化合させて５−HNW
   −６−ヒドロキシ−１，３−ジオキシセパンを製
   造することを特徴とする前記製法。