JPH0136837B2

JPH0136837B2 -

Info

Publication number: JPH0136837B2
Application number: JP56161153A
Authority: JP
Inventors: Shinji Sakata
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1981-10-08
Filing date: 1981-10-08
Publication date: 1989-08-02
Also published as: JPS5862195A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−(E)
−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル（以下５
−ハロゲノビニルアラＵと略称する。）の製造法
に関する。

５−ハロゲノビニルアラＵは顕著な抗ウイルス
活性を有し、抗ウイルス剤などの医薬として有用
な化合物である。（特開和56−87599号公報参照）。

本発明は一般式〔〕〔式中、R¹、R²、R³は同一もしくは相異り、水
素または保護基を示し、Ａは水素または陽イオン
を示す。〕で表わされる１−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル−５−（２−カルボキシビニル）ウラシ
ル（以下５−カルボキシビニルアラＵと略称す
る。）またはその塩をハロゲン化脱炭酸反応させ、一般式〔〕〔式中、R¹、R²、R³は前記と同意義であり、Ｘ
は臭素、塩素、沃素などのハロゲンを示す。〕で
表わされる５−ハロゲノビニルアラＵを製造する
方法を提供するものである。

以下、本発明の反応について具体的に説明す
る。

原料である５−カルボキシビニルアラＵは前記
一般式〔〕で表わされる。該式中、R¹、R²、
R³が保護基である場合、その保護基はヌクレオ
シド化学において通常使用される保護基であり、
特に限定されない。具体的には、アセチル、ブチ
リル、イソブチリル、ベンゾイルなどのアシル
基、その他ベンジル基、トリチル基、ピラニル基
などを例示することができる。また、該式中Ａ
は、水素または陽イオンであり、陽イオンとして
はナトリウム、カリウム、銀、鉛など反応溶媒に
可溶性の塩を形成する陽イオンが例示される。原
料化合物は反応溶媒に可溶性の形態で反応に供す
ることが好ましい。たとえば、水を反応溶媒とす
る場合にはカリウム塩またはナトリウム塩などと
して使用することが好ましい。

なお、この化合物は新規化合物であるが、たと
えば参考例に示す方法によつて容易に合成するこ
とができる。すなわち、一般式〔〕〔式中、R¹、R²、R³は保護基。〕で表わされる１
−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−ハロゲノウ
シルとアクリル酸アルキルエステルとを、三級有
機アミンホスフイン類およびパラジウム触媒の存
在下、好ましくは極性溶媒中で反応させて一般式
〔〕〔式中、R¹′、R²′、R³′は前記と同意義であり、
R⁴はアクリル酸アルキルエステルに由来するア
ルキル基を示す。〕で表される５−アルコシカル
ボキシルビニル体を得、さらにこれを加水分解反
応させる方法である。

この第１反応における化合物〔〕の保護基の
種類は、前記R¹、R²、R³の保護基の種類と同様
である。またアクリル酸アルキルエステルのアル
キル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキ
ル基が好適である。三級アミンとしてはトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン、テト
ラメチレンジアミンなど、ホスフイン類としては
トリメチルホスフイン、トリエチルホスフイン、
トリ−ｎ−ブチルホスフイン、トリベンジルホス
フイン、トリフエニルホスフイン、トリ−ｐ−ア
ニシルホスフイン、トリ−ｏ−トリルホスフイ
ン、メチルジフエニルホスフイン、ジエチルトリ
ルホスフインなどの三級ホスフイン、パラジウム
触媒としては酢酸パラジウム、塩化パラジウムな
どが適用できる。本反応は無溶媒でも行われる
が、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、酢酸、アセトニトリルなどの極性溶媒中で行
う。反応条件は通常、室温〜還流温度において数
時間〜数十時間で終了する。

また５−アルコキシカルボニルビニル体の加水
分解反応は、常法によつて行えばよく、塩基触媒
または酸触媒のいずれを使用する方法でもよい。
塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムまたは炭酸水素ナトリウムなどを使用すること
ができる。酸触媒としては塩酸、硫酸、酢酸また
はギ酸などを適用できる。

本発明方法のハロゲン化脱炭酸は通常のカルボ
ン酸またはその塩にハロゲン化剤を作用させる方
法によつて行う。

ハロゲン化剤としては、反応系において原子状
ハロゲンを遊離しうるものが適用できる。このよ
うなハロゲン化剤としては、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド、Ｎ−ヨ−ドコハク酸イミド、Ｎ−クロロ
コハク酸イミドなどのＮ−ハロゲノコハク酸イミ
ド、Ｎ−ブロモアセトアミドなどのＮ−ハロゲノ
アセトアミド、Ｎ−クロロフタール酸イミド、Ｎ
−ブロモフタール酸イミドなどのＮ−ハロゲノフ
タール酸イミド、Ｎ−ジクロロフエニルスルホン
アミドなどのＮ−ハロゲノスルホンアミド、ｔ−
ブチルハイポクロライド、ｔ−ブチルハイポブロ
マイドなどのｔ−ブチルハイポハライド、臭素、
塩素、ヨウ素などの原子状ハロゲンなどを使用す
ることができる。これらのうち特にＮ−ハロゲノ
コハク酸イミドが好適である。

反応溶媒はハロゲン化剤の溶解度および安定度
ならびに原料化合物の溶解度によつて適宜に選択
すべきである一概には特定できないが、通常、水
またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ホルムアミドなどのアミ
ド系溶媒の単独、混合溶媒もしくは含水溶媒が使
用される。特に、たとえばＮ−ハロゲノコハク酸
イミドまたは原子状の臭素、沃素、塩素などを使
用する場合には無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ま
しい。

反応条件も特に限定されるものではないが、通
常、室温〜80℃、数時間で反応は完了する。

反応液からの目的化合物の単離精製は常法によ
つて行えばよく、たとえば、シリカゲル、吸着樹
脂などを担体とした吸着クロマトグラフイー、イ
オン変換クロマトグラフイーなどのクロマトグラ
フイー法、再結晶法などの公知の精製手段を適宜
に選択応用し、組み合せて実施すればよい。

以下、本発明を実施例によつてより具体的に説
明するとともに原料化合物の合成法を参考例とし
て示す。

実施例１ 60℃の加温した水５に酢酸カリウム70ｇと５
−カルボキシビニルアラU109.7ｇとを加えて溶
解後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド74.2ｇを15分間
で添加し、さらに60℃で１時間加熱した。反応終
了後、吸収樹脂ダイヤイオンHP20（商品名；三
菱化成工業(株)製）の５カラムに吸着し、20％エ
タノールで溶出した。目的化合物の溶出フラクシ
ヨンを減圧濃縮乾固し、得られた残渣を水から再
結晶して５−ブロモビニルアラＵの結晶51.7ｇを
得た。（収率42.4％）。

融点：195℃（分解）元素分析値：C₁₁H₁₃N₂O₆Brとして計算値：Ｃ、37.84；Ｈ、3.75：Ｎ、8.02％実測値：Ｃ、37.94；Ｈ、3.56；Ｎ、8.01％実施例２５−カルボキシビニルアラU50ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド500mlに溶解後、Ｎ−ブロム
コハク酸イミド34ｇを加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮乾固し、得られた残渣を水
から再結晶して５−ブロモビニルアラＵの結晶34
ｇを得た。（収率61.3％）。

実施例３５−カルボキシビニルアラU50ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド500mlに溶解し、100℃に加熱
後、Ｎ−クロルコハク酸イミド25.5ｇを少量ずつ
加え、さらに30分加熱した。反応液を水2.4に
希釈後、ダイヤイオンHP20カラム（800ml）に
吸着し、10％エタノール５で溶出した。目的化
合物の溶出フラクシヨンを集め、減圧濃縮乾固
後、残渣を水から再結晶して５−クロロビニルア
ラＵの結晶12.5ｇを得た（収率25.8％）。

融点：223〜224℃（分解）元素分析値：C₁₁H₁₃N₂O₆C1として計算値：Ｃ、43.36；Ｈ、4.30；Ｎ、9.19％実測値：Ｃ、43.29；Ｈ、4.17；Ｎ、9.44％実施例４５−カルボキシビニルアラU25ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド250mlに溶解後、70℃に加熱
し、Ｎ−ヨードコハク酸イミド21.5ｇを加え、さ
らに５時間加熱した。反応液を水で1.5に希釈
後、ダイヤイオンHP20カラム（500ml）に吸着
し、20％エタノール５、30％エタノール3.2
で溶出した。目的化合物の溶出フラクシヨンを集
め減圧濃縮乾固した。得られた残渣を水から再結
晶して５−ヨードビニルアラＵの結晶3.8ｇを得
た。

融点：170〜175℃（分解）紫外線吸収スペクトル：λ^H2O _nax 298，253nm 元素分析値：C₁₁H₁₃N₂O₆Iとして計算値：Ｃ、33.35；Ｈ、3.31；Ｎ、7.07％実測値：Ｃ、33.33；Ｈ、3.13；Ｎ、6.96％参考例１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−ヨード
−2′，3′，5′−トリアセチルウラシル421ｇ、アク
リル酸メチル300ml、トリエチルアミン150ml、ト
リフエニルホスフイン22.5ｇおよび酢酸パラジウ
ム19.1ｇをテトラヒドロフラン1.36に加え、攪
拌下３時間加熱還流した。反応液を冷却後、クロ
ロホルム1.5を加えて攪拌し、不溶物を濾去し
て減圧下濃縮乾固した。得られた残渣にエタノー
ル加えて２とし、冷却して析出した結晶を濾取
後、エタノールから再結晶して１−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル−５−メトキシカルボニルビニル
−2′，3′，5′−トリアセチルウラシル結晶213ｇを
得た。

上記の化合物10ｇを0.1N水酸化ナトリウム溶
液2.5に溶解後、室温で４時間放置し、反応液
をPH7.0に調整して250mlまで減圧濃縮し、一夜冷
却した。析出した結晶を濾取後、水から再結晶し
て５−カルボキシビニルアラＵの結晶5.99ｇを得
た。

融点：272〜273℃ 紫外線吸収スペクトル：λ^0.05N-HC1 _nax 301、
267nm（肩）元素分析値：C₁₂H₁₄N₂O₈として計算値：Ｃ、45.87；Ｈ、4.49；Ｎ、8.91％実測値：Ｃ、45.87；Ｈ、4.37；Ｎ、8.78％

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、R¹、R²、R³は同一もしくは相異り、水
素または保護基を示し、Ａは水素または陽イオン
を示す。〕で表わされる１−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル−５−（２−カルボキシビニル）ウラシ
ルまたはその塩をハロゲン化脱炭酸反応させ、一般式〔〕〔式中、R¹、R²、R³は前記と同意義であり、Ｘ
はハロゲンを示す。〕で表わされる１−β−Ｄ−
アラビノフラノシル−(E)−５−（２−ハロゲノビ
ニル）ウラシルを得ることを得徴とする１−β−
Ｄ−アラビノフラノシル−(E)−５−（２−ハロゲ
ノビニル）ウラシルの製造法。２ハロゲン化脱炭酸反応をハロゲン化剤として
Ｎ−ハロゲノコハク酸イミドを用いる特許請求の
範囲第１項記載の１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル−(E)−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシルの
製造法。