JPH0140006B2 - - Google Patents

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JPH0140006B2
JPH0140006B2 JP56160371A JP16037181A JPH0140006B2 JP H0140006 B2 JPH0140006 B2 JP H0140006B2 JP 56160371 A JP56160371 A JP 56160371A JP 16037181 A JP16037181 A JP 16037181A JP H0140006 B2 JPH0140006 B2 JP H0140006B2
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plaque
zinc
hexetidine
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oral
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JP56160371A
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Aaru Myuuruman Hansu
Pii Sakusaa Uritsuhi
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Unilever NV
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Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は口腔用組成物に関する。本明細書にお
いて該「口腔用組成物」の用語は、通常の使用過
程において歯及び歯肉の実質的に全部の表面と接
触し得る時間口腔内に保留されるが、摂取される
ことはない物品を指す。この種の物品としては、
うがい薬、スプレー、歯科用ゲル、口腔用泡沫剤
及び歯みがきが例示される。 （従来の技術） 歯垢は口腔バクテリアの高密度粘着質の沈着物
である。歯垢が石灰化（鉱物化）したものが歯石
であり、歯石の形成は歯垢の存在と因果関係にあ
る。 歯垢は歯の表面、特に歯頚、歯間及び歯状裂
や、歯の治療部分（dental restorations）、歯冠、
ブリツジ及び義歯上に形成され、増殖する。歯垢
は虫歯の主要原因であり、歯垢及び歯石は歯を支
持する歯肉及び歯根膜構造の炎症（歯根膜炎）の
原因でもある。 歯垢の形成とその結果生ずる歯垢疾患を抑制す
べく各種薬剤が提案されている。歯垢を機械的に
除去する試みもなされている。普通の歯みがきで
は歯垢は部分的にしか除去され得ないので、この
場合には歯みがきしにくい領域における歯垢の形
成を抑制する抗菌剤を使用する。このような殺菌
剤として、フエノール系化合物、ハロゲン化ビス
フエノール（例えばヘキサクロロフエン）、有機
水銀剤、ヒドロキシキノリン、ヒドロキシ安息香
酸のヨウ素エステル、クロラミンＴ及び界面活性
化合物（界面活性剤）が使用されている。これら
殺菌剤は優れた消毒剤（殺菌剤）であるが、例え
ばセチルピリジニウムの水溶性塩、第四アンモニ
ウム塩基の水溶性塩（例えばベンズアルコニウム
クロリド）、アルキルアミンの水溶性塩（例えば
Ｎ，Ｎ，N′―トリス―（２―ヒドロキシエチル）
―N′―オクタデシル―１，３―ジアミノプロパ
ンのフツ化物）及びカチオン性アミジンの水溶性
塩〔例えばHibitane、Alexidine及びVantocilの
ようなクロルヘキシジンの水溶性塩〕のようなカ
チオン性有機抗菌剤に比して、イン・ビボにおけ
る歯垢抑制作用は比較的弱い。 セチルピリジニウムクロリド（後記文献１，
２）、セチルピリジニウムクロリド＋第四アンモ
ニウム塩基〔Domiphen bromide〕（文献３）、
またはベンゼソニウムクロリド（文献４）を含有
するうがい薬の歯垢形成に対する効果は、アミジ
ンと比較すると比較的弱い。このことは、クロル
ヘキシジンジグルコネートを含有するうがい薬と
他のうがい用抗菌剤（文献５，６，７）との効果
の比較から明らかである。しかしながら、アミジ
ンにより口腔を洗浄すると、歯が褐色に変色する
欠点があり、美容上許容し難い（文献８）。また、
カチオン性界面活性剤及びアミジンを含有する溶
液を使用すると、成分の含有量が好ましい治療学
的濃度であつても口腔粘膜を刺激することが知見
されている（文献９）。 金属イオンの歯垢防止作用は1940年から公知で
ある（文献10）。USP1953485には亜鉛フエノー
ルスルホネートが殺菌剤として使用される旨が記
載されている。歯科用クリームの安定化剤として
酸化亜鉛またはリン酸亜鉛を使用する旨が
USP3622662に記載されており、同じ目的に対し
て酸化亜鉛及び硫酸亜鉛も使用される旨が
USP3624199に記載されている。塩化亜鉛を含有
する泡起性歯垢防止作用を有する錠剤が
USP3888976に記載されている。USP4082841に
は、亜鉛イオンの歯石防止効果が記載されてい
る。歯石形成を抑制する組成物がドイツ特許
2203379に記載されている。 臨床試験において、各種亜鉛塩をうがい薬中に
使用したときの歯垢防止効果が調べられたが、一
定の結果は得られなかつた。Zn濃度1000ppmの
塩化亜鉛溶液が効果的であることが或る研究にお
いて報告されている（文献11）が、別の試験にお
いては効果が全くないことが報告されている（文
献18）。可溶性クエン酸亜鉛は、Zn濃度600ppm
（文献19）及び1000ppm（文献20）において僅かな
歯垢形成抑制作用を示した。塩化亜鉛洗浄剤
（Zn＝1000ppm）は歯石形成を顕著に抑制し（文
献21）、カルボキシ―サルフエート基及びホスフ
エート基に結合した塩化亜鉛がデオドラント作用
を有することも報告されている。カルボキシサル
フエート基及びホスフエート基のポリマーと塩化
亜鉛との複合体（complex）は口臭を防止する作
用を示した。 近年、金属イオンの歯垢抑制作用メカニズムが
明らかとなつた（文献11，12，13，14）。金属イ
オンの作用下では、歯垢はエナメル質上にゆるく
しか吸着されていない。また金属イオンは細菌の
代謝（酵素的）活性、例えば飲食物の炭水化物か
らの酸の生成を阻害する。銀、亜鉛、マグネシウ
ム、スズ及びアルミニウム等の金属イオンの中
で、第一スズイオンが最高の歯垢防止活性を有し
ていると知見されている（文献11，15，16）。し
かしながら、水溶性スズ塩を含有するうがい薬で
はその加水分解及び沈殿の発生を防ぐことが困難
である（文献17）。更に、フツ化第一スズは歯を
汚くするので好ましくないことが知られている
（文献13）。これに対して、フツ化亜鉛、酢酸亜鉛
及び塩化亜鉛のような亜鉛イオンを使用した場合
には歯の黄変は生じない。 上記した各種文献から亜鉛イオンが歯垢抑制作
用を有することは当業者に周知であり、加えて塩
化亜鉛0.22％を含有するうがい薬〔Lavoris〕が
長年市販されており、亜鉛塩が炎症を起した口腔
粘膜に対して有効な収斂効果を有し且つ中程度の
歯垢抑制効果を有することは既に実証されている
と言うことができる。 歯垢抑制作用を有する亜鉛イオンと他の物質の
組合せも公知である。例えば亜鉛イオンとテトラ
デシルアミンとの組合せ（USP4146607）、グリ
シンとの組合せ（GB2052978A）及び酵素との組
合せ（USP4082841）が歯垢及び歯石防止効果を
有すること、及び亜鉛塩とアミジンとの組合せ
（EP0026252）がアミジンの歯垢防止作用を失う
ことなく歯の変色をも防止することが報告されて
いる。 亜鉛塩及び抗菌剤を含有する口腔洗浄剤の歯垢
防止効果はUSP4022880に記載されている。しか
しながら、亜鉛塩溶液と第四アンモニウム塩基溶
液との相容性はかなり乏しく（文献18）、クロル
ヘキシジンジグルコネートと酢酸亜鉛との組合せ
の歯垢防止作用はクロルヘキシジン単独と比較し
てわずかにしか（有意ではない）優れていないこ
とが報告されており（文献20）、亜鉛塩と他の物
質の組合せも期待した程の相乗効果が得られない
場合があつた。 一方、飽和ピリミジン誘導体であつてその構造
が最近報告された（文献23）ヘキセチジンは、20
年以上にわたつてうがい薬に使用されてきた。ヘ
キセチジンは、下記構造式 を有する１，３―ビス―（２―エチルヘキシル）
ヘキサヒドロ―５―メチル―５―ピリミジンアミ
ンである。 ヘキセチジンを0.1ないし0.2％含有するうがい
薬は、Drossadine，Hexoral，Hextril，
Oraldene，Sterisolとして市販されているが、こ
れらは主として、術前及び術後の収斂性口腔用消
毒剤として及び不快な呼気の除去用に使用されて
きた。 ヘキセチジンの口腔消毒効果、その口腔粘膜炎
症に対する抑制作用、及び口腔内におけるデオド
ラント効果は、1958年に米国シカゴの
Northwestern大学で開催されたヘキセチジンに
関する。シンポジウムにおいて初めて明らかにさ
れた（文献24，25）。 0.1％ヘキセチジン溶液の歯垢抑制作用は比較
的におだやかであり、0.2％クロルヘキシジンジ
グルコネート洗浄剤の半分以下である（文献７，
26，29，30，31）。更に、洗浄後の口腔内におけ
るヘキセチジンの保留力（retention）及びその
後の歯垢内における抗解糖（anti―glycolytic）
効果は、クロルヘキシジン（文献27）及びアミン
クロリド（文献28）の場合より劣ることが知見さ
れている。 亜鉛塩とヘキセチジンとの組合せ物についてそ
の歯垢及び歯石抑制作用は未知であつた。 （発明の要旨） 本発明は、アルコール含有水性うがい薬中にヘ
キセチジンに加えて生理学的PHにおいて可溶化さ
れ、かつ乳化されたフツ化亜鉛を含有させると動
物実験、臨床試験及び微生物学的実験において顕
著な相乗的歯垢防止作用が得られたという知見に
基くものである。臨床的に歯垢の減少効果はクロ
ルヘキシジンと同程度もしくはそれ以上であり、
しかも歯の変色を生じることもない（文献29，
32）。 本発明により提供されるうがい薬は、ヘキセチ
ジンに加えて１種または数種の亜鉛イオンを与え
うる亜鉛塩（以下、亜鉛塩と略記する）を含有
し、生理学的な口腔PHにおいて安定的に使用され
る。 本発明におけるヘキセチジン―亜鉛塩組成物に
より、口腔微生物及び歯垢形成を極めて相乗的に
かつ統計的に有意に抑制することができる他、口
腔内を衛生的に保つことができ、歯肉の炎症（歯
肉炎）を回復させることができる（後記実施例参
照）。 亜鉛塩―ヘキセチジン組成物を８時間間隔で使
用することにより、口腔粘膜を刺激することなく
しかも歯を変色させることなく、歯垢の成長を殆
んど完全に抑制することが可能である。 亜鉛塩―ヘキセチジン組成物の抗菌効果は特異
的であり、亜鉛イオンを他の金属イオンで、また
ヘキセチジンをアミジン、第四アンモニウム塩基
等で置換しても本発明の相乗的歯垢形成抑制作用
は得られない。 本発明の好ましい組成物は、ヘキセチジン及び
フツ化亜鉛、またはヘキセチジン、フツ化亜鉛及
びその他の亜鉛塩（例えば酢酸亜鉛）またはヘキ
セチジン及び非フツ化亜鉛塩から成る。 本発明では、ヘキセチジンが生理学的PHにおい
て、有利には非イオン乳化剤（Cremophor）及
びエタノール中において可溶化されかつ乳化され
ていることが好ましい。 （実施例） １ 動物実験 21日令のOsborne―Mandelラツトの４群（各
群13匹）に、Streptococcus mutans OMZ176及
びActinomyces viscosus Ny1の懸濁液を経口的
に投与した。次いで、カリエス誘発性シヨ糖を含
有する食餌2000aを３週間自由に摂取させた後、
下記第１表に示す溶液をラツトの臼歯に１日３回
塗布した。 実験終了時点で臼歯上に形成された歯垢の程度
を面積測定法により測定した。その結果を第１表
に示す。
【表】 フツ化亜鉛／酢酸亜鉛とヘキセチジンとを含む
溶液(D)の場合の歯垢形成抑制効果は、相乗的であ
り、かつ有意に最大であつた（1.1PU）。ヘキセ
チジン単独では効果なく（3.4PU）、フツ化亜鉛
単独でも効果は不十分（2.2PU）であつた。 ２ 臨床試験 菓子好きで歯垢がかなり溜つていた、６人の女
子学生（20〜26才）が４種のうがい薬の臨床試験
に参加した。先ず、被験者は専門家による歯の清
掃（clean）、みがき（pumice）及び研磨
（polish）を受けた。次いで被験者は下記に示す
４種の歯垢防止洗浄処理の何れか一つに無作為に
割り当てられた。倫理的見地から中性水の対照洗
浄剤は省略した。被験者には、１日３回（２回は
監督下で）30秒間処理溶液による洗浄を７日間続
け、この間歯みがき及びその他の機械的衛生処置
を行なわないように指導した。 使用した洗浄処理溶液は次の通りであつた。 (1) Plak Out液から、新たに調製した0.1％クロ
ルヘキシジンジグルコネート含有溶液。なお、
Plak Out液は10％クロルヘキシジン濃縮液
〔HAWE、Gentilino―Lugano、スイス〕であ
り、水10mlに４滴添加すると0.1％溶液が得ら
れる。 (2) 0.1％ヘキシジンに加えて、フツ化亜鉛を
215ppmZn及び250ppmF（フツ化ナトリウムに
より調整する）の濃度において含有する溶液。 (3) 250ppmF濃度のＮ，Ｎ，N′―トリス―（２
―ヒドロキシエチル）―N′―オクタデシル―
１，３―ジアミノプロパンジヒドロフルオリド
（フツ化アミン化合物297）に加えて、
215ppmZn濃度のフツ化亜鉛を含有する溶液。 (4) 250ppmF濃度のフツ化アミン297に加えて、
250ppmF濃度のフツ化第一スズを含有する溶
液。 Lycasin8055（Roquette Freres，Lestrem，フ
ランス）を、すべての処理溶液に添加した。前記
リカシン8055は、主としてマルチトール、ソルビ
トール及び水素化デキストリンを含有する甘味剤
である。 試験は二重盲験法により行つた。各実験終了時
点で、歯をDisplacで染色後撮つたカラー写真に
より、歯垢形成の程度を調べた。歯垢形成の程度
を、投影Kodachromeスライドを使用して面積測
定法により評価した。 その結果を第２表に示す。
【表】 ヘキセチジン―ZnF2組成物による歯垢形成の
抑制効果は、クロルヘキシジン単独（Pt＜0.01）、
並びにフツ化アミン＋SnF2（Pt＜0.05）及びフツ
化アミン＋ZnF2（Pt＜0.05）組成物よりも有意に
優れていることが判明した。 因みに、0.1％クロルヘキシジンにより洗浄し
た場合、１日当り平均26.9PUの歯垢が形成され
た（第２表）が、同じ被験者に対して
Lycasin8055含有水溶液による洗浄を行つたとこ
ろ、１日当り平均50.2PUの歯垢が形成されたこ
とを勘案すると、上記0.1％クロルヘキシジン洗
浄剤が比較的に強い歯垢形成抑制作用を有してい
ることは明らかである。 ヘキセチジン＋ZnF2処理によつて歯の変色は
起らなかつたがクロルヘキシジン洗浄剤では歯が
黄色に変色した。 すべての洗浄溶液が、処理期間にわたり及びそ
の後の数ケ月間にわたつて安定であり、しかも透
明であつた。 ３ 臨床試験 10人の学生に対して上記と同様の臨床試験を行
つた。 使用した洗浄溶液は次の通りであつた。 １ 対照（NaF，250ppmF） ２ ZnF2（250ppmF，750ppmZn） ３ ヘキセチジン（750ppm）＋NaF（250ppmF） ４ ZnF2（250ppmF.750ppmZn）＋ヘキセチジン
（750ppm）PH5.9 上記各溶液に香料を添加した。それら香料は良
好な香料を有し、口腔粘膜に対して非刺激性であ
つた。 上記臨床試験と同様にして洗浄した結果を第３
表に示す。
【表】 この結果から、亜鉛塩―ヘキセチジンうがい薬
により歯垢が相乗的かつ高度に有意に抑制される
ことが判明した。 ４ 微生物学的実験 亜鉛塩―ヘキセチジンの組成物の相乗的抗菌効
果は微生物学的実験においても極めて顕著であつ
た。 グルコース含有合成FMC―肉汁中で培養され
たStreptococcus mutans（歯垢形成微生物）の24
時間成長及び酸生成は、40ppmZn濃度の酢酸亜
鉛単独及び0.4ppm濃度のヘキセチジン単独によ
り完全に抑制された。両者を組合せた場合
4.0ppmZnの酢酸亜鉛及び0.08ppmヘキセチジン
という低濃度において完全に細菌が抑制された
（文献33）。低濃度の酢酸亜鉛またはヘキセチジン
単独では、抗細菌効果が得られなかつた。 洗浄されたStreptococcus培養物上に、亜鉛塩
に次いでヘキセチジンの順で、またはその逆の順
で使用しても相乗的抗菌効果が観察できた。 亜鉛塩―ヘキセチジン組合せによる歯垢微生物
の相乗的抑制作用は特異的である。ヘキセチジン
と他の金属イオン、例えば第一スズイオンを組合
せても、または亜鉛イオンと他の抗菌剤を組合せ
ても相乗的作用効果は得られなかつた。 処方例 本発明うがい薬の処方例を示す。 １ ヘキセチジン 0.1 フツ化亜鉛 0.1 フツ化ナトリウム 0.05 グリセリン 5.0 Cremophor EL 0.25 エタノール 10.0 ポリオキシエチレン―ソルビタンモノオレエー
ト 0.1 香料、サツカリン 0.15 水 100.0 まで ２ ヘキセチジン 0.2 クエン酸亜鉛 0.15 グリセリン 5.0 Cremophor EL 0.25 エタノール 10.0 香料、サツカリン 0.1 水 100.0 まで 参考文献 １ Carter，H.G.，Barnes，G.P.：Effects of
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inhibition by rinsing solutions containing
aminefluoride，hexetidine and zinc ions.
Preprinted Abstract No.17，ORCA―
Congress1981，Erfurt，DDR. 31 Saxer，U.P.，Mu¨hlemann，H.R.：Plaque
―inhibiting effect of zinc ions and
fluoride，hexetidine and their
combinations.Preprinted Abstract No.18，
ORCA―Congress1981，Erfurt，DDR. 32 Saxer.U.P.：Kommt die chemische
Zahnbu¨rste？SWISS DENT1，No.12，24，
1980. 33 Mo¨rmann，J.E.，Mu¨hlemann，H.R.：
Synergistic in vitro inhibition of S.mutans
by Zn and hexetidine.Abstract accepted
for IADR―Congress1981，Groningen，
Netherlands.

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ヘキセチジンに加えて１種または数種の亜鉛
    イオンを与えうる亜鉛塩を含有するうがい薬。 ２ ヘキセチジンとフツ化亜鉛を含む特許請求の
    範囲第１項に記載のうがい薬。 ３ ヘキセチジン、フツ化亜鉛及び酢酸亜鉛を含
    む特許請求の範囲第１項または第２項に記載のう
    がい薬。 ４ ヘキセチジンが可溶化され乳化されている特
    許請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載
    のうがい薬。
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