JPH0140013B2 - - Google Patents

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JPH0140013B2
JPH0140013B2 JP55005198A JP519880A JPH0140013B2 JP H0140013 B2 JPH0140013 B2 JP H0140013B2 JP 55005198 A JP55005198 A JP 55005198A JP 519880 A JP519880 A JP 519880A JP H0140013 B2 JPH0140013 B2 JP H0140013B2
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preparation according
water
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Description

【発明の詳細な説明】
この発明は実質的に乾燥した粒子状の膣内用お
よび（または）子宮頚管内用の安定なプロスター
グランジン（プロスタグランジンともいう）含有
医療用調合剤に関する。 強力な生物学的効果を持つ脂肪酸誘導体系のプ
ロスターグランジンは、例えば医学界において約
10年間種々の妊娠合併症において妊娠の完成また
は中絶を促進し、また法的流産を起すために用い
られて来た。このプロスターグランジンは子宮内
または静脈内投与用の溶液や経口投与用の錠剤の
形で用いられて来たが、静脈内投与および経口投
与の場合は適当な効果を得るために大量投与を必
要とする。しかしこれは例えば不快、嘔吐、下痢
等の共通の副作用を生ずる。子宮内投与の場合も
同様の副作用が起る。適当な効果を生じさせるた
めにはプロスターグランジン溶液の投与を注意深
く調整し、かつ長時間をかけて行う必要がある。 また子宮頚管の成熟を促して出産の随意開始を
容易にするためプロスターグランジンを粘性溶液
として子宮頚管内に投与することも行われて来
た。また法的流産の発生を容易にして妊娠中絶時
の過誤を減らすために同様の方法が用いられてい
るが、このとき粘度向上剤として例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルローズが用いられる。この
目的は高粘度によつて溶液を処置面（子宮頚管）
によりよく滞留させ、ここで局所効果を与え得る
プロスターグランジンを解放し得るようにするこ
とである。 しかしこのような粘稠な粘液の調製には時間が
かかる。ヒドロキシプロピルメチルセルローズの
ようなセルローズ誘導体は一般に高分子で溶解が
困難である上、プロスターグランジンと溶解され
たセルローズ誘導体との均質混合物を形成するこ
とは難しく時間がかかる。調製時間が長いために
プロスターグランジンの活性度低下や混合物の微
生物発生の過誤が生じ易いから、この混合物で適
当な処置を行うには２〜３時間以内にこれを使用
することを要する。その上この粘液を所要の処置
面に滞留させることが困難である。しかし今やこ
の発明によつて従来用いられて来たプロスターグ
ランジン含有調合剤に関係する上述の諸問題が解
決されるという驚くべき事実が発見された。 すなわちこの発明によつて実質的に乾燥した粒
子状の膣内用および（または）頚管内の安定なプ
ロスターグランジン含有調合剤が生成された。こ
の調合剤は水に不溶であるが水を含む液体中で膨
潤してゲルを形成し得る架橋結合した高分子炭水
化物あるいは架橋結合した重合炭水化物に吸収お
よび（または）吸着されたプロスターグランジン
を含んでいる。 この調合剤は法的流産における生産の開始およ
び妊娠の中絶を容易にするために使用するのに適
している。 この発明による調合剤はＥ群またはＦ群のプロ
スターグランジンまたはその誘導体を含むのが好
ましい。プロスターグランジンE2（PGE2）およ
びプロスターグランジンF2a（PGF2a）は双方共極
めて適当なプロスターグランジンであるが、他の
プロスターグランジンも調合剤中に存在し得る。 この調合剤の水に不溶であるが膨潤し得る架橋
結合した高分子炭水化物あるいは架橋結合した重
合炭水化物は公知のものでもよいがまたその公知
の重合体と同様にして製造することもできる。そ
れは例えば、澱粉、デキストラン、イリン等の高
分子炭水化物、ヒドロキシプロピル澱粉やヒドロ
キシエチルセルローズ等のその誘導体、デキスト
リン、蔗糖、麦芽糖、ソルビツト等の重合炭水化
物またはその誘導体を含むことができる。 上述の膨潤し得る重合体は種々に架橋結合され
ていてよく、これは例えばエピクロルヒドリン等
の２官能性有機物との反応および（または）重合
によつて得ることができる。このような架橋結合
された重合体は例えばスエーデン特許第169293
号、同第209018号および同第358894号の各明細書
に記載されている。 この発明に従つて用いられる膨潤し得る重合体
は陰性基または陽性基を含むことができる。また
この基はスエーデン特許第204906号および同第
222291号の発明による架橋結合の前または後にそ
の重合体に化学的に結合することができる。 この発明の調合剤の重要な性質はその水による
膨潤能力である。この膨潤能力はml／ｇの単位で
表わすことができ、過剰の水を満したメスシリン
ダ中において乾燥粒子状態の調合剤１ｇを充分膨
潤させた後沈澱したゲルの容積を読みとることに
よつて測定することができる。この発明による調
合剤は1.5〜100ml／ｇ、好ましくは２〜50ml／
ｇ、例えば４〜20ml／ｇの膨潤能力を持ち得る。 この発明によれば、プロスターグランジンが上
述のように親水性の不溶性であるが膨潤可能の重
合体に吸収および（または）吸着される。これは
例えば膨潤または乾燥した重合体をプロスターグ
ランジン溶液で処理することにより達せられる。
膨潤可能の重合体を乾燥状態で用いるときは、こ
れが膨潤してゲルになるように若干量の水分が存
在するのが望ましい。これによつて膨潤し得る重
合体へのプロスターグランジンの吸収が促進され
る。 然る後調合剤を乾燥する。プロスターグランジ
ンは温度に敏感であるから乾燥法としては冷凍乾
燥が適している。 この発明の調合剤は種々の投与形式で用いるこ
とができ、実質的に乾燥した粒子そのままの状態
で用いることもできる。 この調合剤はまた例えば生理学的食塩水または
グリセリンまたはマクロゴール中に懸濁された粘
性懸濁液中の物質として用いることもできる。 この調合剤はまた軟膏または坐薬のような他の
投与形態の有効物質として用いることもできる。 この異なる投与形態のものは製造時に放射線殺
菌することができる。 この調合剤を乾燥粒子または懸濁液として用い
ると管を有する洗滌器により膣内および（また
は）頚管内に投与するに適する。 この発明の調合剤は従来法によるプロスターグ
ランジン含有調合剤より遥かに優れた性質を有す
る。例えばこの発明の調合剤は保存中の安定度が
極めてよいため、効力低下や汚染等の事故なく少
なくとも１年間は保存することができる。この調
合剤はまた例えば臨床用の懸濁液として速やかに
調剤することができ、調剤時間が短いため微生物
の汚染や生長の事故が低減される。懸濁液の粘度
は懸濁媒の量を変えて容易に調整することができ
る。この調合剤を使用したとき全身的または局所
的な悪い副作用は観察されていない。 次にこの発明を実施例について説明する。 例 １ デキストリン550ｇを水素化硼素ナトリウム3.5
ｇを含む水酸化ナトリウムの２規定溶液500mlに
溶解し、得られた溶液をトルエン800mlとガフ社
（GAF Corp.）製GAC PE510型安定剤20ｇとか
ら成る他の溶液中に注入した。このデキストリン
溶液を撹拌しつつ70℃に加熱してトルエン溶液中
に乳化させ、エピクロルヒドリン50mlを添加して
70℃で４時間反応を継続させた。この反応混合物
を冷却した後、トルエンを分離し、反応混合物を
水洗し、中和し、殺菌した蒸留水で洗浄し、95％
エタノールで処理して吸引乾燥した。生成物を70
℃で15時間乾燥して、成品493ｇを得た。 次に10mlの注射液ビン50個にそれぞれ上記成品
（粒度50〜100μ）0.7ｇ、殺菌蒸溜水25μ、プロ
スターグランジンE21％（重量／容積）を含むプ
ロスターグランジンのエタノール溶液（ジノプロ
ストン（Dinoprostone、登録商標）アプジヨン
社（Upjohn Ltd.）製）50μを加えた。 然る後注射液ビンを振盪して成品を均一にし、
冷凍乾燥した。 この調合剤は注射液ビン１個で１回の処置に充
分である。この調合剤の膨潤能力は6.3ml／ｇで
あつた。 この調合剤は種々の投与形態で用いた。すなわ
ち(1)乾燥粒子、(2)殺菌生理的食塩水５mlによる懸
濁液、(3)マクロゴーリ軟膏0.35ｇおよびマクロゴ
ーラム400型0.35ｇによる懸濁物として使用した。
この調合剤は投与前に均質化した。 例 ２ ソルビツト（メルク社のソルビツト、グリース
フオルム（Griessform）DAB7型）100ｇを50重
量％の水酸化ナトリウム溶液80ｇに溶解し、得ら
れた溶液をGAC PE510型安定剤4.5ｇを含むトル
エン150mlから成る他の溶液に注入した。このソ
ルビツト溶液を撹拌しつつ70℃に加熱してトルエ
ン中に乳化させ、エピクロルヒドリン55mlを添加
した後70℃で４時間反応を継続させた。反応混合
物を冷却した後トルエンを分離し、反応混合物を
水洗し、中和し、殺菌した蒸留水で洗浄し、95％
のエタノールで処理して吸引乾燥した。 生成物を70℃で15時間乾燥して成品39ｇを得
た。 次に10mlの注射液ビン10個にそれぞれ上記成品
（粒度50〜100μ）0.5ｇ、プロスターグランジンE2
（例１と同じもの）0.50mgを含むエタノールの83
重量％水溶液によるプロスターグランジン溶液
60μを加えた。 然る後注射液ビンを振盪して成品を均質化した
後冷凍乾燥した。 この調合剤は注射液ビン１個で１回の処置に充
分である。 この調合剤の膨潤能力は10.6ml／ｇであつた。 この調合剤は乾燥粒子の状態で用いた。 例 ３ 10mlの注射液ビン10個にそれぞれフアーマシ
ア・フアイン・ケミカルズ社（Pharmacia Fine
Chemicals）製セフアデツクス（Sephadex、登
録商標）Ｇ―50型（粒度50〜150μ）0.5ｇ、プロ
スターグランジンE2（例１と同じもの）0.50mgを
含むエタノールの83重量％水溶液によるプロスタ
ーグランジン溶液60μを加えた。 然る後注射液ビンを振盪して成品を均質化した
後冷凍乾燥した。 この調合剤は注射液ビン１個で１回の処置に充
分である。 この調合剤の膨潤能力は9.4ml／ｇであつた。 この調合剤は乾燥粒子の状態で使用した。 例 ４ ヒドロキシエチルセルローズ25ｇを水素化硼素
ナトリウム２ｇを含む水酸化ナトリウムの0.8規
定溶液500mlに溶解し、得られた溶液をGAC
PE510型安定剤20ｇを含むトルエンから成る他の
溶液500ml中に注入した。このヒドロキシエチル
セルローズ溶液を撹拌しつつ70℃に加熱してトル
エン溶液中に乳化させ、エピクロルヒドリン５ml
を添加した後70℃で４時間反応を継続させた。こ
の反応混合物を冷却した後トルエンを分離し、反
応混合物を水洗し、中和し、殺菌された蒸溜水で
洗浄した後95％エタノールで処理して吸引乾燥し
た。生成物を70℃で15時間乾燥した後成品17ｇを
得た。 10mlの注射液ビン10個にそれぞれ上記成品0.3
ｇ，83重量％エタノール水溶液中にプロスターグ
ランジンE20.83mgを含むプロスターグランジン溶
液100μを加えた。 然る後注射液ビンを振盪して成品を均質化した
後冷凍乾燥した。 この調合剤は１個のビンで１回の処置に充分で
ある。この調合剤の膨潤能力は92ml／ｇであつ
た。この調合剤は乾燥粒子の状態で用いた。 例 ５ 次のようにしてこの発明による調合剤の長期安
定性を試験した。 例１に従つて調製した冷凍乾燥調合剤を入れた
多数の注射液ビンを室温で保存した。各ビンには
プロスターグランジンE2（PGE2）0.5mgを入れた。
各ビンのPGE2の量を４週間後、６週間後、８週
間後、18週間後および52週間後に測定してそれぞ
れ最初の量の97.2％、97.8％、96.1％、95.5％お
よび92.5％になつていることが判つた。 上述の例１〜４に従つて調製した調合剤のプロ
スターグランジンE2の製造者（アプジヨン社）
はすでにプロスターグランジンE2の安定性が25
℃で約６ケ月の保存によつて速やかに低下するこ
とを報告している（1979年１月発行のジヤーナ
ル・オブ・フアーマシユーテイカル・サイエンシ
ーズ（Journal of Pharmaceutical Sciences）
第68巻第１号第114〜115頁参照）。このようにし
て12ケ月後にはプロスターグランジンE2は初期
量の約65％しか残らない。 従つてこの発明による調合剤の安定性は純粋の
PGE2より遥かに良好である。 例 ６ 10個の注射液ビンにそれぞれ例１に従つて調製
されたプロスターグランジンE20.25mgを含む調合
剤0.7ｇを入れ、さらにそれぞれに生理学的食塩
水2.6mlを添加した。この調合剤は30秒以内に膨
潤して粘稠な懸濁液になつた。この懸濁液（ゲ
ル）はそのまま直接使用できる状態にあつた。 10人の女性に上記懸濁液の１回分を頚管内投与
した。調合剤の投与前に頚管の拡張をヘーガー拡
張器で測定し、頚管の硬さを１＝硬、２＝中、３
＝軟と単純に分類した。女性を１晩病院に入院さ
せ、調合剤の副作用の有無を記録させた。翌朝す
なわち調合剤投与の約12時間後頚管の状態を再調
査した。 拡張および排泄によつて流産が行われた。患者
はこの外科処置後約６時間で退院したが、さらに
１週間後および４週間後に診察した。頚管の成熟
の結果を次表に示し、以下に説明する。
【表】 この処置により速やかな頚管成熟が起り、これ
によつて次の流産が促進された。この発明による
調合剤による処置中または処置後に全身または局
所的な副作用は全く見られなかつた。 上述の実施例はこの発明の技術的範囲内におい
て種々に改変し得るため、この発明を限定するも
のではない。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ プロスタグランジンは架橋結合した高分子炭
    水化物あるいは架橋結合した重合炭水化物に吸収
    および（または）吸着され、重合体は水に不溶で
    あるが水を含む液体中で膨潤してゲルを形成し、
    乾燥した粒子はその粒子の１グラムが水で最大に
    膨潤して容積1.5〜100mlのゲルを形成する膨潤能
    力を有するようにされた、実質的に乾燥した粒子
    状の膣内用および（または）子宮頚管内用の安定
    なプロスタグランジン含有医療用調合剤。 ２ 炭水化物は澱粉、デキストラン、イヌリン、
    セルロース、デキストリン、蔗糖、麦芽糖、ソル
    ビツト、またはその誘導体から成ることを特徴と
    する請求項１記載の調合剤。 ３ 重合体の架橋結合は２官能性物質により得ら
    れたものであることを特徴とする請求項１または
    ２記載の調合剤。 ４ ２官能性物質はエピクロルヒドリンであるこ
    とを特徴とする請求項３記載の調合剤。 ５ 乾燥粒子はその１グラムが水で最大に膨潤す
    ることにより容積２〜50mlのゲルを形成する膨潤
    能力を有することを特徴とする請求項１乃至４の
    いずれか１つの請求項の調合剤。 ６ Ｅ群またはＦ群のプロスタグランジンまたは
    その誘導体を含むことを特徴とする請求項１乃至
    ５のいずれか１つの請求項の調合剤。 ７ 化合物プロスタグランジンE2およびプロス
    タグランジンF2〓の少なくとも一方を含むことを
    特徴とする請求項１乃至６のいずれか１つの請求
    項の調合剤。 ８ 実質的に乾燥した粒子を粘性懸濁液、軟膏ま
    たは坐薬状としたことを特徴とする請求項１乃至
    ７のいずれか１つの請求項の調合剤。
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DK (2) DK160739C (ja)
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