JPH0141124B2 - - Google Patents
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- JPH0141124B2 JPH0141124B2 JP59094739A JP9473984A JPH0141124B2 JP H0141124 B2 JPH0141124 B2 JP H0141124B2 JP 59094739 A JP59094739 A JP 59094739A JP 9473984 A JP9473984 A JP 9473984A JP H0141124 B2 JPH0141124 B2 JP H0141124B2
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- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
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Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の属する技術分野〕
本発明は、脳における神経伝達を改善するため
の組成物に関するものである。 〔従来技術とその問題点〕 通常の老化において、脳は神経伝達物質の先駆
体に対する食餌及び血流に依存するノイロン、た
とえばアセチルコリン放出性（すなわち「コリン
性」ノイロン（これは、食餌レシチン又は循環コ
リンからアセチルコリンを生成する）；「カテコー
ルアミン性」ノイロン（これはチロシンからドー
パミン、ノルエピネフイリン又はエピネフイリン
を生成する）；「セロトニン性」ノイロン（これは
トリプトフアンからセロトニンを合成する）；又
は「グリシン性」ノイロン（これはアミノ酸スレ
オニンからグリシンを生成することができる）を
含め種々のノイロンを喪失する。ノイロンの細胞
損失は、コリン性ノイロンが特定的に欠損しかつ
カテコールアミン性ノイロンも喪失されうる老衰
及びアルツハイメル病、又はドーパミン性ノイロ
ンに特に影響を与えるパーキンソン氏病のような
特定の神経症において特に悪化する。残念なが
ら、現在のところ特に一般的な老齢者又は神経症
を有する患者において、どの位の種類のノイロン
が喪失されているかを決定する手段はない。さら
に、他の神経伝達物質も欠損していれば、欠損神
経伝達物質の１つを補充する処置は大して有益と
ならないであろう。理想的には、このノイロン喪
失に対する処置は、数種の神経伝達剤の合成及び
放出を増大させうるが各伝達物質の放出が欠損し
ている場合にのみ効果を示すような薬剤を脳に供
給することである。 実験動物にコリンを与えると、急速刺戟
（firing）コリン性ノイロンにおいてアセチルコ
リンの合成を高め、したがつて不充分なアセチル
コリン放出を特徴とする病状、たとえばアルツハ
イメルス病（恐らく生存するノイロンがしばしば
刺戟されて喪失ノイロンを補給する）を処理する
のに有用であり、さらにアセチルコリンを放出す
ることにより作用するか或いは副作用としてアセ
チルコリンのノイロンを消耗する薬剤に対する補
給剤として有用であることが知られている。さら
に、チロシンを投与すると、同様に急速刺戟性ノ
イロンからのカテコールアミンの放出を高め、ま
たトリプトフアン若しくはスレオニンを投与する
と、それぞれセロトニン性若しくはグリシン性ノ
イロンにおけるセロトニン若しくはグリシン生成
を高めることも知られている。さらに、これらア
ミノ酸のいずれかを投与する効果は、インシユリ
ン分泌を誘発しかつ脳中に摂取する所望アミノ酸
と競合する他のアミノ酸の血漿濃度を低下させる
ような炭水化物に対し適正割合でアミノ酸を与え
ることにより高めうることも知られている。 患者に投与した際の神経伝達剤先駆体の効果を
高める手段を提供することが望ましい。神経伝達
剤先駆体の組合せと患者に投与した場合、相乗効
果（添加物の効果よりも大きい）を得るために
は、チロシンとコリンとの相互作用を例とするよ
うな４つの条件が存在せねばならない。第１に、
たとえば線条件のような脳領域にはドーパミン性
細胞とたとえばコリン性細胞（チロシンとコリン
の場合）との間に直接的相反シナプシスが存在せ
ねばならないことが知られている。第２に、コリ
ン性細胞とドーパミン性細胞との両者は、これら
細胞が頻繁に刺戟する場合、多量の先駆体に露呈
されると、より多量の神経伝達物質を生成しかつ
放出するという性質を有することも知られてい
る。本発明の以前には、第３及び第４の条件が必
要であることは知られていなかつた。第３の条件
は、コリン性細胞によるアセチルコリンの放出が
ドーパミン性細胞の刺戟を増大させて、これら細
胞をチロシン依存性にせねばならないことであ
る。第４の条件は、たとえば老化又は病気による
ように或る程度のドーパミン性ノイロンの喪失が
生存するドーパミン性ノイロンを頻繁に刺戟し、
かくしてチロシン依存性にすることである。 〔発明の要点〕 本発明は、(a)コリン又はコリン先駆体と、(b)神
経伝達物質に対し先駆体となるアミノ酸、すなわ
ちチロシン又はフエニルアラニンとの同時投与
が、それらの対応する両神経伝達物質、すなわち
(a)アセチルコリン及び(b)ドーパミン、セレトニン
又はグリシンの両者の放出を増大させるという知
見に基づいている。コリン又はコリン先駆体とア
ミノ酸とは同時に患者に投与される。これら組成
物の同時投与は老衰、アルツハイメル病又はパー
キンソン氏病のような神経症を有する患者に対し
特に有用であるが、通常の老齢者又は特定の神経
伝達物質を放出するノイロンの欠損を有する患者
にも有用である。 本発明によれば、コリン又は解離してコリンを
生成する化合物を、神経伝達物質に対し先駆体と
なるアミノ酸より前に又はそれと一緒に患者へ経
口投与して、コリン及びアミノ酸の血中濃度を高
め、それにより脳中のアセチルコリン及びその他
の神経伝達物質の濃度を上昇させる。アセチルコ
リンは、コリンアセチルトランスフエラーゼ
（CAT）により触媒される反応で、コリンとアセ
チルCoAとから合成され、アミノ酸は他の酵素
により他の神経伝達物質に変換される。コリン又
は解離してコリンを生成する化合物とアミノ酸と
の同時投与は、アミノ酸とコリン若しくはコリン
先駆体との両者の神経学的効果を高めることが見
出された。 コリンはコリン塩又はエステル、たとえば塩化
物、重酒石酸塩若しくはステアリン酸塩などとし
て、或いはコリンまで解離する化合物、たとえば
スピンゴミエリン、シチジン―ジホスホコリン、
アシルグリセロホスホコリン、たとえばレシチ
ン、リゾレシチン、グリセロホスフアチジルコリ
ン、その混合物などとして投与することができ
る。本明細書中に使用するアシルグリセロホスホ
コリンという用語は式： 〔式中、FA1及びFA2は同一でも異なつてもよ
く、６〜26個の炭素原子、一般に16〜24個の炭素
原子を有する脂肪酸残基であつて、飽和でも不飽
和でもよく、たとえばパルミチン酸、パルミトレ
イン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、エイコセン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサ
ン酸、エノコサペンタエン酸、リノレン酸、その
混合物などとすることができる〕 の化合物を意味する。アシログリセロホスホコリ
ンの脂肪酸残基は、このアシログリセロホスホコ
リン（たとえば、レシチン）をホスホリパーゼ
A1若しくはA2（１個の脂肪酸残基を開裂する）
と反応させ、又は次いでホスホリパーゼＢ（脂肪
酸残基の両者を開裂することが望ましい場合）と
反応させ、かつ次いで開裂化合物を所望の脂肪酸
と反応させて容易に変化させることができる。こ
れらのコリン生成化合物も、通常より低い血漿コ
リン濃度を有する患者、たとえば腎臓透析を受け
ている患者へ投与することができる。コリン源と
してはアシルグリセロホスホコリン、たとえばレ
シチンを使用するのが好適である。何故なら、こ
れはコリンと異なり腸内において分解しないから
である。コリン又はコリンまで解離する化合物
は、患者の血流中に少なくとも約20〜30ナノモ
ル／ml、一般に約10〜50ナノモル／mlのコリン濃
度が得られるように投与される。たとえば、塩化
コリンをカプセル又は錠剤として投与する場合、
適する投与量は約１〜30ｇ／日、好ましくは３〜
20ｇ／日であり、500〜1000mg／カプセル若しく
は錠剤１個として分割投与する。塩化コリンをた
とえば甘味エリキシルなどのような慣用の液体キ
ヤリヤと混合した液状として投与する場合、約１
〜10ｇ／15ml、好ましくは約２〜５ｇ／15mlを使
用することができる。液体キヤリヤ中にレシチン
を使用する場合、これは約0.1〜50ｇ／日の量で
投与される。レシチンを粒状、錠剤又はカプセル
として投与する場合、これは約0.1〜100ｇ／日、
一般に約30〜50ｇ／日の量で使用される。通常、
レシチンは純粋化合物として入手できず、レシチ
ンが混合物の約20〜30重量％を占める他のホスホ
リピドとの混合物として入手される。 本発明の方法において、コリン又はコリンまで
解離する化合物は、アミノ酸と同時に投与され
る。本発明で使用される組成物の投与は経口的、
腹腔内、皮下、静脈又は筋肉内で行なうことがで
きる。アミノ酸チロシン若しくはチロシン先駆体
（フエニルアラニン）はそのままで、或いは塩若
しくはエステルとして、ペプチドとして、又は代
謝されて生体内でアミノ酸を与える化合物（たと
えばα―ケトアミノ酸）として使用することがで
きる。便利には、本発明に使用する組成物は、た
とえば水又は、無菌塩溶液のような、無害のベヒ
クルに、又は通常の固体希釈剤若しくはキヤリヤ
を含有する錠剤若しくは粉末として、或いは食品
又は腸内栄養混合物として混合し又は溶解させ
る。本発明に使用する組成物は、望ましくない副
作用を避けるような濃度で投与される。ヒトにお
いて、チロシンの有用投与量は約0.5〜250mg／Kg
（投与経路に依存する）であり、好ましくは静脈
投与の場合には約0.5〜50mg／Kgであり、かつ経
口投与の場合には10〜200mg／Kgである。できれ
ばチロシン若しくはフエニルアラニンの投与は、
脳中への吸収が競合しかつドーパミンをそれ自体
では生成しないような他のアミノ酸の不存在下で
行なうべきである。トリプトフアンを投与する場
合、これはカフエイン又はその他の緩和な刺戟剤
と共に投与して、眠気に対する作用を抑制するこ
とができる。さらに、アミノ酸は、たとえば蔗
糖、ブドウ糖などのようなインシユリン放出性炭
水化物と共に投与して、脳吸収につき競合するよ
うなロイシン、イソロイシン及びバリンの血漿濃
度を低下させることもできる。 以下の例により本発明を説明するが、これらの
みに限定されない。 〔発明の実施例〕 例 １ コリンとチロシンとの同時投与がそれらの個々
の効果の合計よりもずつと大きい効果をもたらす
こと、すなわちこれらが互いに補強し合うことを
示すために、ラツテにつき試験を行なつた。成体
の雄スプラグドーリー種のラツテに対し脳の片側
に病巣を与えた。他方の側は正常な対照として作
用させた（従来、片側病巣によつては影響を受け
ないことが示されている）。この病巣は、黒質か
ら線条体まで延在するドーパミン性ノイロン（す
なわち、その喪失がヒトのパーキンソン氏病の最
大原因となるが、「通常」の老齢者にも欠損して
いるノイロン）を部分的に破壊した。ノイロンの
75％が破壊されると、生存する黒質ノイロンはそ
れらが刺戟する頻度を増大させることにより応答
することが従来示されている。この点に関し、対
応する損失を有する動物又はヒトは、ストレスを
受けない限りこれらの徴候を示さない。しかしな
がら、50〜60％の病巣を越えると、これらの徴候
が一般に表われる。さらに、これらの動物におい
て、補給的にチロシンを投与してもドーパミンの
合成若しくは放出に対し何らの効果も示さず（ド
ーパミン代謝物HVA、ホモバニリン酸及び
DOPAC、すなわちジヒドロキシフエニル酢酸の
線条体中の濃度を測定して推定される）、病巣側
においてその合成及び放出を高めることが従来示
されている。 片側病巣を設定してから約１週間後、動物に塩
化コリンのみ（10ナノモル／Kg）又はチロシンの
み（250mg／Kg）又はその両者を摂取させ、１時
間後に殺した。HVAとDOPACとを病巣のない
側及び病巣側からの線条体において測定した（第
表）。非病巣側においては、チロシンだけ又は
コリンだけのいずれもドーパミン放出を高めなか
つた（すなわち、代謝物HVA及びDOPACの線
条体濃度に反映される）。しかしながら、これら
両化合物を与えると代謝物における顕著な増加を
もたらした。病巣側においては、前記に示したよ
うにチロシンのみがドーパミン放出を高め
（DOPACを0.11から0.19まで高め、かつHVAを
0.08から0.14まで高める）、コリンだけのものは
効果がなかつた。これら２種の先駆体を与える
と、ドーパミン放出を著しく増加させた
（DOPACを0.28まで高め、かつHVAを0.24まで
高めた）。コリンによるチロシン効果の強化は恐
らく線条体自身におけるアセチルコリン放出の増
加に反映する。次いで、アセチルコリンはトラン
スシナプシス又はプレシナプシス受容体を介して
作用する。セレトニン性、ノルアドレナリン性及
びグリシン性のノイロンもコリン性ノイロンとシ
ナプシス接触すると思われるので、血中コリン濃
度の上昇はこれら先駆体（トリプトフアン、チロ
シン、スレオニン）の効果を高めることが明らか
である。さらに、脳は、ノイロンがその刺戟頻度
を変調することにより応答するかどうかを決定す
る。 「正常」な非病巣側におけるドーパミン放出を
高めるチロシン＋コリンの能力は、先駆体の混合
物が明白な神経症を併なわずにヒトにおける有用
な効果を示すという証明を与える（たとえば、老
齢者は幾つかのノイロンを喪失しているが、明確
な徴候を示すものは極く僅かである。子供及び若
年層は、「最小の脳機能不全」を有する）。 【表】
の組成物に関するものである。 〔従来技術とその問題点〕 通常の老化において、脳は神経伝達物質の先駆
体に対する食餌及び血流に依存するノイロン、た
とえばアセチルコリン放出性（すなわち「コリン
性」ノイロン（これは、食餌レシチン又は循環コ
リンからアセチルコリンを生成する）；「カテコー
ルアミン性」ノイロン（これはチロシンからドー
パミン、ノルエピネフイリン又はエピネフイリン
を生成する）；「セロトニン性」ノイロン（これは
トリプトフアンからセロトニンを合成する）；又
は「グリシン性」ノイロン（これはアミノ酸スレ
オニンからグリシンを生成することができる）を
含め種々のノイロンを喪失する。ノイロンの細胞
損失は、コリン性ノイロンが特定的に欠損しかつ
カテコールアミン性ノイロンも喪失されうる老衰
及びアルツハイメル病、又はドーパミン性ノイロ
ンに特に影響を与えるパーキンソン氏病のような
特定の神経症において特に悪化する。残念なが
ら、現在のところ特に一般的な老齢者又は神経症
を有する患者において、どの位の種類のノイロン
が喪失されているかを決定する手段はない。さら
に、他の神経伝達物質も欠損していれば、欠損神
経伝達物質の１つを補充する処置は大して有益と
ならないであろう。理想的には、このノイロン喪
失に対する処置は、数種の神経伝達剤の合成及び
放出を増大させうるが各伝達物質の放出が欠損し
ている場合にのみ効果を示すような薬剤を脳に供
給することである。 実験動物にコリンを与えると、急速刺戟
（firing）コリン性ノイロンにおいてアセチルコ
リンの合成を高め、したがつて不充分なアセチル
コリン放出を特徴とする病状、たとえばアルツハ
イメルス病（恐らく生存するノイロンがしばしば
刺戟されて喪失ノイロンを補給する）を処理する
のに有用であり、さらにアセチルコリンを放出す
ることにより作用するか或いは副作用としてアセ
チルコリンのノイロンを消耗する薬剤に対する補
給剤として有用であることが知られている。さら
に、チロシンを投与すると、同様に急速刺戟性ノ
イロンからのカテコールアミンの放出を高め、ま
たトリプトフアン若しくはスレオニンを投与する
と、それぞれセロトニン性若しくはグリシン性ノ
イロンにおけるセロトニン若しくはグリシン生成
を高めることも知られている。さらに、これらア
ミノ酸のいずれかを投与する効果は、インシユリ
ン分泌を誘発しかつ脳中に摂取する所望アミノ酸
と競合する他のアミノ酸の血漿濃度を低下させる
ような炭水化物に対し適正割合でアミノ酸を与え
ることにより高めうることも知られている。 患者に投与した際の神経伝達剤先駆体の効果を
高める手段を提供することが望ましい。神経伝達
剤先駆体の組合せと患者に投与した場合、相乗効
果（添加物の効果よりも大きい）を得るために
は、チロシンとコリンとの相互作用を例とするよ
うな４つの条件が存在せねばならない。第１に、
たとえば線条件のような脳領域にはドーパミン性
細胞とたとえばコリン性細胞（チロシンとコリン
の場合）との間に直接的相反シナプシスが存在せ
ねばならないことが知られている。第２に、コリ
ン性細胞とドーパミン性細胞との両者は、これら
細胞が頻繁に刺戟する場合、多量の先駆体に露呈
されると、より多量の神経伝達物質を生成しかつ
放出するという性質を有することも知られてい
る。本発明の以前には、第３及び第４の条件が必
要であることは知られていなかつた。第３の条件
は、コリン性細胞によるアセチルコリンの放出が
ドーパミン性細胞の刺戟を増大させて、これら細
胞をチロシン依存性にせねばならないことであ
る。第４の条件は、たとえば老化又は病気による
ように或る程度のドーパミン性ノイロンの喪失が
生存するドーパミン性ノイロンを頻繁に刺戟し、
かくしてチロシン依存性にすることである。 〔発明の要点〕 本発明は、(a)コリン又はコリン先駆体と、(b)神
経伝達物質に対し先駆体となるアミノ酸、すなわ
ちチロシン又はフエニルアラニンとの同時投与
が、それらの対応する両神経伝達物質、すなわち
(a)アセチルコリン及び(b)ドーパミン、セレトニン
又はグリシンの両者の放出を増大させるという知
見に基づいている。コリン又はコリン先駆体とア
ミノ酸とは同時に患者に投与される。これら組成
物の同時投与は老衰、アルツハイメル病又はパー
キンソン氏病のような神経症を有する患者に対し
特に有用であるが、通常の老齢者又は特定の神経
伝達物質を放出するノイロンの欠損を有する患者
にも有用である。 本発明によれば、コリン又は解離してコリンを
生成する化合物を、神経伝達物質に対し先駆体と
なるアミノ酸より前に又はそれと一緒に患者へ経
口投与して、コリン及びアミノ酸の血中濃度を高
め、それにより脳中のアセチルコリン及びその他
の神経伝達物質の濃度を上昇させる。アセチルコ
リンは、コリンアセチルトランスフエラーゼ
（CAT）により触媒される反応で、コリンとアセ
チルCoAとから合成され、アミノ酸は他の酵素
により他の神経伝達物質に変換される。コリン又
は解離してコリンを生成する化合物とアミノ酸と
の同時投与は、アミノ酸とコリン若しくはコリン
先駆体との両者の神経学的効果を高めることが見
出された。 コリンはコリン塩又はエステル、たとえば塩化
物、重酒石酸塩若しくはステアリン酸塩などとし
て、或いはコリンまで解離する化合物、たとえば
スピンゴミエリン、シチジン―ジホスホコリン、
アシルグリセロホスホコリン、たとえばレシチ
ン、リゾレシチン、グリセロホスフアチジルコリ
ン、その混合物などとして投与することができ
る。本明細書中に使用するアシルグリセロホスホ
コリンという用語は式： 〔式中、FA1及びFA2は同一でも異なつてもよ
く、６〜26個の炭素原子、一般に16〜24個の炭素
原子を有する脂肪酸残基であつて、飽和でも不飽
和でもよく、たとえばパルミチン酸、パルミトレ
イン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、エイコセン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサ
ン酸、エノコサペンタエン酸、リノレン酸、その
混合物などとすることができる〕 の化合物を意味する。アシログリセロホスホコリ
ンの脂肪酸残基は、このアシログリセロホスホコ
リン（たとえば、レシチン）をホスホリパーゼ
A1若しくはA2（１個の脂肪酸残基を開裂する）
と反応させ、又は次いでホスホリパーゼＢ（脂肪
酸残基の両者を開裂することが望ましい場合）と
反応させ、かつ次いで開裂化合物を所望の脂肪酸
と反応させて容易に変化させることができる。こ
れらのコリン生成化合物も、通常より低い血漿コ
リン濃度を有する患者、たとえば腎臓透析を受け
ている患者へ投与することができる。コリン源と
してはアシルグリセロホスホコリン、たとえばレ
シチンを使用するのが好適である。何故なら、こ
れはコリンと異なり腸内において分解しないから
である。コリン又はコリンまで解離する化合物
は、患者の血流中に少なくとも約20〜30ナノモ
ル／ml、一般に約10〜50ナノモル／mlのコリン濃
度が得られるように投与される。たとえば、塩化
コリンをカプセル又は錠剤として投与する場合、
適する投与量は約１〜30ｇ／日、好ましくは３〜
20ｇ／日であり、500〜1000mg／カプセル若しく
は錠剤１個として分割投与する。塩化コリンをた
とえば甘味エリキシルなどのような慣用の液体キ
ヤリヤと混合した液状として投与する場合、約１
〜10ｇ／15ml、好ましくは約２〜５ｇ／15mlを使
用することができる。液体キヤリヤ中にレシチン
を使用する場合、これは約0.1〜50ｇ／日の量で
投与される。レシチンを粒状、錠剤又はカプセル
として投与する場合、これは約0.1〜100ｇ／日、
一般に約30〜50ｇ／日の量で使用される。通常、
レシチンは純粋化合物として入手できず、レシチ
ンが混合物の約20〜30重量％を占める他のホスホ
リピドとの混合物として入手される。 本発明の方法において、コリン又はコリンまで
解離する化合物は、アミノ酸と同時に投与され
る。本発明で使用される組成物の投与は経口的、
腹腔内、皮下、静脈又は筋肉内で行なうことがで
きる。アミノ酸チロシン若しくはチロシン先駆体
（フエニルアラニン）はそのままで、或いは塩若
しくはエステルとして、ペプチドとして、又は代
謝されて生体内でアミノ酸を与える化合物（たと
えばα―ケトアミノ酸）として使用することがで
きる。便利には、本発明に使用する組成物は、た
とえば水又は、無菌塩溶液のような、無害のベヒ
クルに、又は通常の固体希釈剤若しくはキヤリヤ
を含有する錠剤若しくは粉末として、或いは食品
又は腸内栄養混合物として混合し又は溶解させ
る。本発明に使用する組成物は、望ましくない副
作用を避けるような濃度で投与される。ヒトにお
いて、チロシンの有用投与量は約0.5〜250mg／Kg
（投与経路に依存する）であり、好ましくは静脈
投与の場合には約0.5〜50mg／Kgであり、かつ経
口投与の場合には10〜200mg／Kgである。できれ
ばチロシン若しくはフエニルアラニンの投与は、
脳中への吸収が競合しかつドーパミンをそれ自体
では生成しないような他のアミノ酸の不存在下で
行なうべきである。トリプトフアンを投与する場
合、これはカフエイン又はその他の緩和な刺戟剤
と共に投与して、眠気に対する作用を抑制するこ
とができる。さらに、アミノ酸は、たとえば蔗
糖、ブドウ糖などのようなインシユリン放出性炭
水化物と共に投与して、脳吸収につき競合するよ
うなロイシン、イソロイシン及びバリンの血漿濃
度を低下させることもできる。 以下の例により本発明を説明するが、これらの
みに限定されない。 〔発明の実施例〕 例 １ コリンとチロシンとの同時投与がそれらの個々
の効果の合計よりもずつと大きい効果をもたらす
こと、すなわちこれらが互いに補強し合うことを
示すために、ラツテにつき試験を行なつた。成体
の雄スプラグドーリー種のラツテに対し脳の片側
に病巣を与えた。他方の側は正常な対照として作
用させた（従来、片側病巣によつては影響を受け
ないことが示されている）。この病巣は、黒質か
ら線条体まで延在するドーパミン性ノイロン（す
なわち、その喪失がヒトのパーキンソン氏病の最
大原因となるが、「通常」の老齢者にも欠損して
いるノイロン）を部分的に破壊した。ノイロンの
75％が破壊されると、生存する黒質ノイロンはそ
れらが刺戟する頻度を増大させることにより応答
することが従来示されている。この点に関し、対
応する損失を有する動物又はヒトは、ストレスを
受けない限りこれらの徴候を示さない。しかしな
がら、50〜60％の病巣を越えると、これらの徴候
が一般に表われる。さらに、これらの動物におい
て、補給的にチロシンを投与してもドーパミンの
合成若しくは放出に対し何らの効果も示さず（ド
ーパミン代謝物HVA、ホモバニリン酸及び
DOPAC、すなわちジヒドロキシフエニル酢酸の
線条体中の濃度を測定して推定される）、病巣側
においてその合成及び放出を高めることが従来示
されている。 片側病巣を設定してから約１週間後、動物に塩
化コリンのみ（10ナノモル／Kg）又はチロシンの
み（250mg／Kg）又はその両者を摂取させ、１時
間後に殺した。HVAとDOPACとを病巣のない
側及び病巣側からの線条体において測定した（第
表）。非病巣側においては、チロシンだけ又は
コリンだけのいずれもドーパミン放出を高めなか
つた（すなわち、代謝物HVA及びDOPACの線
条体濃度に反映される）。しかしながら、これら
両化合物を与えると代謝物における顕著な増加を
もたらした。病巣側においては、前記に示したよ
うにチロシンのみがドーパミン放出を高め
（DOPACを0.11から0.19まで高め、かつHVAを
0.08から0.14まで高める）、コリンだけのものは
効果がなかつた。これら２種の先駆体を与える
と、ドーパミン放出を著しく増加させた
（DOPACを0.28まで高め、かつHVAを0.24まで
高めた）。コリンによるチロシン効果の強化は恐
らく線条体自身におけるアセチルコリン放出の増
加に反映する。次いで、アセチルコリンはトラン
スシナプシス又はプレシナプシス受容体を介して
作用する。セレトニン性、ノルアドレナリン性及
びグリシン性のノイロンもコリン性ノイロンとシ
ナプシス接触すると思われるので、血中コリン濃
度の上昇はこれら先駆体（トリプトフアン、チロ
シン、スレオニン）の効果を高めることが明らか
である。さらに、脳は、ノイロンがその刺戟頻度
を変調することにより応答するかどうかを決定す
る。 「正常」な非病巣側におけるドーパミン放出を
高めるチロシン＋コリンの能力は、先駆体の混合
物が明白な神経症を併なわずにヒトにおける有用
な効果を示すという証明を与える（たとえば、老
齢者は幾つかのノイロンを喪失しているが、明確
な徴候を示すものは極く僅かである。子供及び若
年層は、「最小の脳機能不全」を有する）。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a)フエニルアラニン、チロシン及びそれらの
混合物よりなる群から選択されるアミノ酸と、(b)
コリン、コリン先駆体及びそれらの混合物よりな
る群から選択される化合物とからなる脳内の神経
伝達改善用組成物。 ２ コリン、コリン先駆体及びそれらの混合物よ
りなる群から選択される化合物が患者の血中コリ
ン濃度を約10〜50ナノモル／mlまで上昇させかつ
充分量の脳アセチルコリンを放出するのに有効な
量で存在する特許請求の範囲第１項記載の組成
物。 ３ コリン先駆体がアシルグリセロホスホコリン
である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４ コリン先駆体がレシチンである特許請求の範
囲第１項記載の組成物。 ５ コリン先駆体が塩化コリンである特許請求の
範囲第１項記載の組成物。 ６ コリン先駆体がシチジン―ジホスホコリンで
ある特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７ アミノ酸がチロシンである特許請求の範囲第
１項記載の組成物。 ８ インシユリン放出性炭水化物を含む特許請求
の範囲第１〜７項のいずれか一項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49520283A | 1983-05-16 | 1983-05-16 | |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60214734A JPS60214734A (ja) | 1985-10-28 |
| JPH0141124B2 true JPH0141124B2 (ja) | 1989-09-04 |
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| JP59094739A Granted JPS60214734A (ja) | 1983-05-16 | 1984-05-14 | 脳内の神経伝達改善用組成物 |
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-
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