JPH0141140B2 - - Google Patents
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- JPH0141140B2 JPH0141140B2 JP56166403A JP16640381A JPH0141140B2 JP H0141140 B2 JPH0141140 B2 JP H0141140B2 JP 56166403 A JP56166403 A JP 56166403A JP 16640381 A JP16640381 A JP 16640381A JP H0141140 B2 JPH0141140 B2 JP H0141140B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- derivative
- thiaprostaglandin
- same
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な４−チアプロスタグランジン
E1誘導体およびその製造法に関する。
E1誘導体およびその製造法に関する。
天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
物学的に高度な活性をもつ局所ホルモンといわ
れ、それゆえにそれらの誘導体に関する研究は数
多く行なわれている。天然型プロスタグランジン
E1は強い血小板凝集抑制作用、血管拡張作用を
有し、臨床への応用が試みられている。本発明者
はプロスタグランジンE1の有する薬物学的な欠
点を克服し、経口投与も可能で持続性のある新し
いプロスタグランジンE1誘導体を得るべく鋭意
研究した結果、新規な４−チアプロスタグランジ
ンE1誘導体およびその製造法を見いだし、本発
明に到達したものである。
物学的に高度な活性をもつ局所ホルモンといわ
れ、それゆえにそれらの誘導体に関する研究は数
多く行なわれている。天然型プロスタグランジン
E1は強い血小板凝集抑制作用、血管拡張作用を
有し、臨床への応用が試みられている。本発明者
はプロスタグランジンE1の有する薬物学的な欠
点を克服し、経口投与も可能で持続性のある新し
いプロスタグランジンE1誘導体を得るべく鋭意
研究した結果、新規な４−チアプロスタグランジ
ンE1誘導体およびその製造法を見いだし、本発
明に到達したものである。
本発明によつて提供される４−チアプロスタグ
ランジンE1誘導体は下記式〔〕 〔式中、R1，R2はそれぞれ水素原子、アルキ
ル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換
もしくは非置換のシクロアルキル基、または置換
もしくは非置換のフエニル基を表わし、R1とR2
とは一緒になつて５〜６員の環を形成していても
よい。R3，R4は同一もしくは異なり水素原子ま
たは保護基を表わし、R5は水素原子またはメチ
ル基を表わし、R6は炭素数10のアルキル基また
はシクロアルキル基を表わす。〕 で表わされる４−チアプロスタグランジンE1誘
導体である。
ランジンE1誘導体は下記式〔〕 〔式中、R1，R2はそれぞれ水素原子、アルキ
ル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換
もしくは非置換のシクロアルキル基、または置換
もしくは非置換のフエニル基を表わし、R1とR2
とは一緒になつて５〜６員の環を形成していても
よい。R3，R4は同一もしくは異なり水素原子ま
たは保護基を表わし、R5は水素原子またはメチ
ル基を表わし、R6は炭素数10のアルキル基また
はシクロアルキル基を表わす。〕 で表わされる４−チアプロスタグランジンE1誘
導体である。
式〔〕においてR1，R2はそれぞれ水素原子、
アルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル
基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、ま
たは置換もしくは非置換のフエニル基を表わす。
かかるアルキル基としては例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、デシル基などの炭素数１〜10のアルキル基が
挙げられ、置換もしくは非置換のアラルキル基と
しては例えば、そのフエニル基にメチル基、塩素
原子、メトキシ基などの置換基が任意に置換して
いてもよいベンジル基、フエネチル基などが挙げ
られ、置換もしくは非置換のシクロアルキル基と
しては、メチル基、塩素原子などが置換していて
もよいシクロペンチル基、シクロヘキシル基など
が挙げられ、置換もしくは非置換のフエニル基と
しては例えば、メチル基、塩素原子、フツ素原
子、メトキシ基、水酸基などが１個以上置換して
いてもよいフエニル基を表わす。また、R1とR2
とが一緒になつて５〜６員の環を形成していても
よく、かかる例としては窒素原子をも含めた基と
して表現すると、モルホリノ基、ピロリジノ基、
ピペリジノ基、ピペラジノ基などを挙げることが
できる。
アルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル
基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、ま
たは置換もしくは非置換のフエニル基を表わす。
かかるアルキル基としては例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、デシル基などの炭素数１〜10のアルキル基が
挙げられ、置換もしくは非置換のアラルキル基と
しては例えば、そのフエニル基にメチル基、塩素
原子、メトキシ基などの置換基が任意に置換して
いてもよいベンジル基、フエネチル基などが挙げ
られ、置換もしくは非置換のシクロアルキル基と
しては、メチル基、塩素原子などが置換していて
もよいシクロペンチル基、シクロヘキシル基など
が挙げられ、置換もしくは非置換のフエニル基と
しては例えば、メチル基、塩素原子、フツ素原
子、メトキシ基、水酸基などが１個以上置換して
いてもよいフエニル基を表わす。また、R1とR2
とが一緒になつて５〜６員の環を形成していても
よく、かかる例としては窒素原子をも含めた基と
して表現すると、モルホリノ基、ピロリジノ基、
ピペリジノ基、ピペラジノ基などを挙げることが
できる。
R3，R4は同一もしくは異なり水素原子または
保護基を表わす。かかる保護基としては、本発明
において実施される反応および後処理工程中にお
いて脱離することなく安定に存在しうる基であれ
ばいかなる保護基でもよい。このような保護基の
例を具体的に示すと例えばｔ−ブチルジメチルシ
リル基、トリメチルシリル基等のシリル基、メト
キシメチル基、１−エトキシエチル基、２−エト
キシ−２−プロピル基、２−メトキシ−２−プロ
ピル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオ
メチル基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒド
ロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等のアセ
タール類などが用いられるが、特に好ましい例と
してはｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒド
ロピラニル基が挙げられる。また、R5は水素原
子またはメチル基を表わす。
保護基を表わす。かかる保護基としては、本発明
において実施される反応および後処理工程中にお
いて脱離することなく安定に存在しうる基であれ
ばいかなる保護基でもよい。このような保護基の
例を具体的に示すと例えばｔ−ブチルジメチルシ
リル基、トリメチルシリル基等のシリル基、メト
キシメチル基、１−エトキシエチル基、２−エト
キシ−２−プロピル基、２−メトキシ−２−プロ
ピル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオ
メチル基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒド
ロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等のアセ
タール類などが用いられるが、特に好ましい例と
してはｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒド
ロピラニル基が挙げられる。また、R5は水素原
子またはメチル基を表わす。
R6は炭素数１〜10のアルキル基またはシクロ
アルキル基を表わし、例えば、メチル基、エチル
基、プロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−
メチルヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基等が挙げられるが、特に好ましいものと
しては、ペンチル基、ヘキシル基、２−メチルヘ
キシル基、シクロヘキシル基等を挙げることがで
きる。
アルキル基を表わし、例えば、メチル基、エチル
基、プロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−
メチルヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基等が挙げられるが、特に好ましいものと
しては、ペンチル基、ヘキシル基、２−メチルヘ
キシル基、シクロヘキシル基等を挙げることがで
きる。
また、本発明の４−チアプロスタグランジン
E1誘導体において少なくともその８位、11位、
12位、15位（プロスタグランジン命名法による）
の炭素原子は不斉炭素原子であり、かかる不斉炭
素原子の絶対配置はＲ配置またはＳ配置のいずれ
でもよく、あるいは両者の任意の割合の混合物で
もよいが、本発明の製造法の化学的特性から８
位、11位、12位の相対的な立体配置が下記式〔
−ａ〕および〔−ｂ〕の２種類のみが可能な異
性体である。すなわち、 と である。
E1誘導体において少なくともその８位、11位、
12位、15位（プロスタグランジン命名法による）
の炭素原子は不斉炭素原子であり、かかる不斉炭
素原子の絶対配置はＲ配置またはＳ配置のいずれ
でもよく、あるいは両者の任意の割合の混合物で
もよいが、本発明の製造法の化学的特性から８
位、11位、12位の相対的な立体配置が下記式〔
−ａ〕および〔−ｂ〕の２種類のみが可能な異
性体である。すなわち、 と である。
本発明の好ましい４−チアプロスタグランジン
E1誘導体の具体例を示すと以下の通りである。
E1誘導体の具体例を示すと以下の通りである。
(10) ４−チアプロスタグランジンE1（以下
4SPGE1と略記する。）アミド， (11) 4SPGE1 Ｎ−メチルアミド、 (12) 4SPGE1 Ｎ，Ｎ−ジメチル、 (13) 4SPGE1 Ｎ，Ｎ−メチルシクロヘキシルア
ミド、 (14) 4SPGE1 Ｎ−フエニルアミド、 (15) 4SPGE1 Ｎ−ベンジルアミド、 (16) 4SPGE1モルホリンアミド、 (17) 4SPGE1 ピロリジンアミド、 (18) 4SPGE1 ピペリジンアミド、 (19) (10)〜(18)の化合物の15−位のエピマーある
いはそれらの鏡像体、 (20) 20−メチル4SPGE1アミド、 (21) 20メチル4SPGE1のＮ−メチルアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ，Ｎ−メチルシクロヘ
キシルアミド、Ｎ−フエニルアミド、Ｎ−ベン
ジルアミド、モルホリンアミド、ピロリジンア
ミド、またはピペリジンアミド、 (22) (20)，(21)の化合物の15−位のエピマーある
いはそれらの鏡像体， (30) 17，20−ジメチル4SPGE1アミド、 (40) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシル4SPGE1アミド、 (50) 15−メチル4SPGE1アミド、 (60) 17，20−ジメチル4SPGE1，16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル
4SPGE1または15−メチル4SPGE1のＮ−メチ
ルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−ブチ
ルアミド、Ｎ，Ｎ−メチルシクロヘキシルアミ
ド、Ｎ−フエニルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミド、Ｎ−ベンジルアミド、モルホリンアミ
ド、ピロリジンアミド、またはピペリジンアミ
ド、 (70) (30)，(40)，(50)，(60)の化合物の15−位の
エピマーあるいはそれらの鏡像体、 (80) 上記化合物の２個の水酸基のうち１個また
は２個がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフエニルシリル基、トリメチルシリル
基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル
基、２−エトキシ−２−プロピル基、２−メト
キシ−２−プロピル基、メトキシエトキシメチ
ル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメ
チル基、あるいはテトラヒドロピラニル基等の
保護基の中の１種類または２種類の保護基によ
つて保護された化合物等が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。
4SPGE1と略記する。）アミド， (11) 4SPGE1 Ｎ−メチルアミド、 (12) 4SPGE1 Ｎ，Ｎ−ジメチル、 (13) 4SPGE1 Ｎ，Ｎ−メチルシクロヘキシルア
ミド、 (14) 4SPGE1 Ｎ−フエニルアミド、 (15) 4SPGE1 Ｎ−ベンジルアミド、 (16) 4SPGE1モルホリンアミド、 (17) 4SPGE1 ピロリジンアミド、 (18) 4SPGE1 ピペリジンアミド、 (19) (10)〜(18)の化合物の15−位のエピマーある
いはそれらの鏡像体、 (20) 20−メチル4SPGE1アミド、 (21) 20メチル4SPGE1のＮ−メチルアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ，Ｎ−メチルシクロヘ
キシルアミド、Ｎ−フエニルアミド、Ｎ−ベン
ジルアミド、モルホリンアミド、ピロリジンア
ミド、またはピペリジンアミド、 (22) (20)，(21)の化合物の15−位のエピマーある
いはそれらの鏡像体， (30) 17，20−ジメチル4SPGE1アミド、 (40) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシル4SPGE1アミド、 (50) 15−メチル4SPGE1アミド、 (60) 17，20−ジメチル4SPGE1，16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル
4SPGE1または15−メチル4SPGE1のＮ−メチ
ルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−ブチ
ルアミド、Ｎ，Ｎ−メチルシクロヘキシルアミ
ド、Ｎ−フエニルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミド、Ｎ−ベンジルアミド、モルホリンアミ
ド、ピロリジンアミド、またはピペリジンアミ
ド、 (70) (30)，(40)，(50)，(60)の化合物の15−位の
エピマーあるいはそれらの鏡像体、 (80) 上記化合物の２個の水酸基のうち１個また
は２個がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフエニルシリル基、トリメチルシリル
基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル
基、２−エトキシ−２−プロピル基、２−メト
キシ−２−プロピル基、メトキシエトキシメチ
ル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメ
チル基、あるいはテトラヒドロピラニル基等の
保護基の中の１種類または２種類の保護基によ
つて保護された化合物等が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。
しかして本発明の４−チアプロスタグランジン
E1誘導体は下記式〔〕 〔式中、R5，R6は上記定義に同じであり、
R31，R41は同一もしくは異なり、保護基を表わ
す。〕 で表わされるカルボン酸類に下記式〔〕 R1R2NH ……〔〕 〔式中、R1，R2は上記定義に同じ。〕 で表わされるアミン類を縮合助剤の存在下に反応
せしめ、必要に応じて脱保護することにより製造
される。
E1誘導体は下記式〔〕 〔式中、R5，R6は上記定義に同じであり、
R31，R41は同一もしくは異なり、保護基を表わ
す。〕 で表わされるカルボン酸類に下記式〔〕 R1R2NH ……〔〕 〔式中、R1，R2は上記定義に同じ。〕 で表わされるアミン類を縮合助剤の存在下に反応
せしめ、必要に応じて脱保護することにより製造
される。
本発明の製造法における原料の一つである式
〔〕で表わされるカルボン酸類は、本発明者が
別途提案した方法により、下記の工程に従つて容
易に提供される。
〔〕で表わされるカルボン酸類は、本発明者が
別途提案した方法により、下記の工程に従つて容
易に提供される。
反応は式〔〕で表わされるカルボン酸類と式
〔〕で表わされるアミン類とを接触せしめるこ
とにより行なわれる。本反応はそれ自身公知のア
ミド化反応であり、その反応条件は例えば本化学
会編新実験化学講座14−の頁1002から頁1017に
詳細に紹介されており、そのいずれもが好ましく
用いられる。反応の際のアミン類の使用量は採用
する反応条件によりやや変化するが、通常カルボ
ン酸類に対して0.8〜30当量、好ましくは１〜５
当量である。反応温度も用いる縮合助剤により若
干異なるが−100℃から100℃、好ましくは−78℃
から50℃、さらに好ましくは−40℃から30℃の範
囲で実施される。反応時間もまた用いる縮合助剤
や反応温度により異なり、通常薄層クロマトグラ
フイー等の分析手段を用いて反応を追跡しながら
行なうのが適当であるが、通常10分から48時間、
好ましくは30分間から10時間である。反応を円滑
に進行させるために縮合助剤を用いるのが好まし
く、かかる縮合助剤に関しても前掲の参考書に詳
しく解説されており、いずれも好適に用いること
ができるが、本発明の式〔〕で表わされるカル
ボン酸類および反応生成物は強い酸性条件下や強
い塩基性条件下では比較的不安定なため、この点
での配慮は行なう必要がある。かかる縮合助剤の
一部を具体的に挙げると、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、クロロギ酸エステルとトリエ
チルアミン、トリフエニルホスフインとジピリジ
ルジスルフイド、オキザリルクロリド、チオニル
クロリトなどがあり、いずれもそれらが通常用い
られる条件下でアミド化反応は進行する。
〔〕で表わされるアミン類とを接触せしめるこ
とにより行なわれる。本反応はそれ自身公知のア
ミド化反応であり、その反応条件は例えば本化学
会編新実験化学講座14−の頁1002から頁1017に
詳細に紹介されており、そのいずれもが好ましく
用いられる。反応の際のアミン類の使用量は採用
する反応条件によりやや変化するが、通常カルボ
ン酸類に対して0.8〜30当量、好ましくは１〜５
当量である。反応温度も用いる縮合助剤により若
干異なるが−100℃から100℃、好ましくは−78℃
から50℃、さらに好ましくは−40℃から30℃の範
囲で実施される。反応時間もまた用いる縮合助剤
や反応温度により異なり、通常薄層クロマトグラ
フイー等の分析手段を用いて反応を追跡しながら
行なうのが適当であるが、通常10分から48時間、
好ましくは30分間から10時間である。反応を円滑
に進行させるために縮合助剤を用いるのが好まし
く、かかる縮合助剤に関しても前掲の参考書に詳
しく解説されており、いずれも好適に用いること
ができるが、本発明の式〔〕で表わされるカル
ボン酸類および反応生成物は強い酸性条件下や強
い塩基性条件下では比較的不安定なため、この点
での配慮は行なう必要がある。かかる縮合助剤の
一部を具体的に挙げると、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、クロロギ酸エステルとトリエ
チルアミン、トリフエニルホスフインとジピリジ
ルジスルフイド、オキザリルクロリド、チオニル
クロリトなどがあり、いずれもそれらが通常用い
られる条件下でアミド化反応は進行する。
反応は溶媒中で行なつても良い。用いられる反
応溶媒は採用される縮合助剤によつて最適溶媒は
異なるが、通常、エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジエトキシエタン、ジメトキシエタン、
クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ベン
ゼン、トルエン、アセトニトリルなどの中から選
ばれる。
応溶媒は採用される縮合助剤によつて最適溶媒は
異なるが、通常、エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジエトキシエタン、ジメトキシエタン、
クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ベン
ゼン、トルエン、アセトニトリルなどの中から選
ばれる。
反応生成物は通常の後処理、抽出操作、一般的
な分離手段による分離操作等を経て単離すること
ができる。
な分離手段による分離操作等を経て単離すること
ができる。
また、本発明の４−チアプロスタグランジン
E1誘導体は上記の製造法以外の方法によつても
製造することが可能である。その一例を下記に示
す。
E1誘導体は上記の製造法以外の方法によつても
製造することが可能である。その一例を下記に示
す。
この反応での反応条件は本発明者が別途提案し
たチオールエステル類あるいはチオールカルボン
酸類を付加される際に採用された反応条件、すな
わち、アゾビスイソブチロニトリル、ｔ−ブチル
ヒドロパーオキシドなどのラジカル発生剤の存在
下、式〔〕の化合物と式〔〕の化合物とを反
応させることにより達成される。
たチオールエステル類あるいはチオールカルボン
酸類を付加される際に採用された反応条件、すな
わち、アゾビスイソブチロニトリル、ｔ−ブチル
ヒドロパーオキシドなどのラジカル発生剤の存在
下、式〔〕の化合物と式〔〕の化合物とを反
応させることにより達成される。
かくして得られる４−チアプロスタグラジン
E1誘導体は更に必要に応じて水酸基の脱保護反
応に付される。保護基の除去方法は保護基により
異なり、例えばテトラヒドロピラニル基のような
アセタール型保護基の場合には塩酸、酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピ
リジン塩、陽イオン交換樹脂などが用いられ、反
応は水やメタノールのようなアルコールの存在下
に通常用いられる条件下で行なわれる。また、シ
リルエーテル型保護基の場合には酢酸のような酸
やテトラブチルアンモニウムフルオライド、セシ
ウムフルオライト、フツ化水素酸のようなフツ素
イオンを含む化合物などが用いられ、反応溶媒は
水、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオ
キサン、メタノール、エタノール、アセトン、ア
セトニトリルなどである。反応温度および反応時
間は用いる触媒により多少異なるが−78℃から
120℃の範囲で10分から３日間行なえば十分であ
る。生成物の単離は通常の方法により行なわれ
る。
E1誘導体は更に必要に応じて水酸基の脱保護反
応に付される。保護基の除去方法は保護基により
異なり、例えばテトラヒドロピラニル基のような
アセタール型保護基の場合には塩酸、酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピ
リジン塩、陽イオン交換樹脂などが用いられ、反
応は水やメタノールのようなアルコールの存在下
に通常用いられる条件下で行なわれる。また、シ
リルエーテル型保護基の場合には酢酸のような酸
やテトラブチルアンモニウムフルオライド、セシ
ウムフルオライト、フツ化水素酸のようなフツ素
イオンを含む化合物などが用いられ、反応溶媒は
水、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオ
キサン、メタノール、エタノール、アセトン、ア
セトニトリルなどである。反応温度および反応時
間は用いる触媒により多少異なるが−78℃から
120℃の範囲で10分から３日間行なえば十分であ
る。生成物の単離は通常の方法により行なわれ
る。
以上のような工程により製造される前記式
〔〕で表わされる４−チアプロスタグランジン
E1誘導体またはそのエピマーおよびそれらの鏡
像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物は血
小板凝集抑制作用、血管拡張作用、抗潰瘍作用等
のプロスタグランジン様作用を有し、これらの生
理作用により期待される医薬品、例えば血栓症治
療薬または予防薬、降圧剤、抗潰瘍剤などとして
有用である。なお、本発明は４−チアプロスタグ
ランジンE1類のアミド誘導体であり、その特徴
として経口投与可能で持続性のある活性が期待さ
れるものである。
〔〕で表わされる４−チアプロスタグランジン
E1誘導体またはそのエピマーおよびそれらの鏡
像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物は血
小板凝集抑制作用、血管拡張作用、抗潰瘍作用等
のプロスタグランジン様作用を有し、これらの生
理作用により期待される医薬品、例えば血栓症治
療薬または予防薬、降圧剤、抗潰瘍剤などとして
有用である。なお、本発明は４−チアプロスタグ
ランジンE1類のアミド誘導体であり、その特徴
として経口投与可能で持続性のある活性が期待さ
れるものである。
以下本発明を実施例により更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例 １
16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−４−チアプロスタグランジンE1（以下
PGEAと略記）11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテルとその15−エピ鏡像体の混合物
（120mg，0.203mmol）の塩化メチレン（２ml）溶
液を−70℃に冷却し、トリエチルアミン（22.5
mg，31μl，0.223mmol）を加え、次いでクロロギ
酸イソブチル（24mg，23μl，0.21mmol）を加え
た。５分後に冷却用容器をはずし、アンモニア水
（１ml）を加え、10分間撹拌した。塩化メチレン
（10ml）を加え、有機層を塩化アンモニウム水溶
液で洗浄し、有機層を分離した。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、減圧濃縮して118mgの油
状生成物を得た。これを３mlの酢酸、２mlのテト
ラヒドロフラン、２mlの水の混合物に溶解させ、
室温で１日間撹拌後、常法により後処理をした。
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル５ｇ、展開溶媒；酢酸エチル：メタ
ノール＝19：１）に付して分離し、16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−４−
チアPGE1アミド（21mg，55μmol，27％）とその
15−エピ鏡像体（15.5mg，41μmol，20％）を得
た。16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシル−４−チアPGE1アミド； 核磁気共鳴吸収スペクトル（CDCl3，δ
（ppm））： 1.0−3.0（27H），3.55−4.3（2H），5.43−5.70
（2H），6.0（2H）． マススペクトル（20ev，ｍ／ｅ）： 365（Ｍ−H2O），347（365−H2O）． 赤外吸収スペクトル（CHCl3溶液）： 3350，1730，1665，1590cm-1. 15−エピ鏡像体； 核磁気共鳴吸収スペクトル（CDCl3，δ
（ppm））： 1.0−3.0（27H），3.65−4.33（2H），5.48−5.75
（2H），6.0（2H）． マススペクトル（20ev，ｍ／ｅ）： 365（Ｍ−H2O），347（365−H2O）． 赤外吸収スペクトル（CHCl3溶液）： 3400，1730，1665，1595cm-1. 実施例 ２ ４−チアPGE111，15−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルジリルエーテル（15mg，0.25mmol）を３ml
の塩化メチレンに溶かし、その中にジシクロヘキ
シルカルボジイミド（62mg，0.3mmol）とジメチ
ルアミン（50％水溶液、50μl）を加えて室温で18
時間撹拌した。反応溶液に塩化メチレンと水を加
え、通常の後処理をして粗生成物を得、これを５
％フツ化水素酸を含んだアセトニトリル５mlに溶
かし、室温で30分間撹拌した。炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出後、
乾燥、濃縮し、カラム分離を経て４−チアPGE1
ジメチルアミド（52mg，0.14mmol，56％）を得
た。
ヘキシル−４−チアプロスタグランジンE1（以下
PGEAと略記）11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテルとその15−エピ鏡像体の混合物
（120mg，0.203mmol）の塩化メチレン（２ml）溶
液を−70℃に冷却し、トリエチルアミン（22.5
mg，31μl，0.223mmol）を加え、次いでクロロギ
酸イソブチル（24mg，23μl，0.21mmol）を加え
た。５分後に冷却用容器をはずし、アンモニア水
（１ml）を加え、10分間撹拌した。塩化メチレン
（10ml）を加え、有機層を塩化アンモニウム水溶
液で洗浄し、有機層を分離した。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、減圧濃縮して118mgの油
状生成物を得た。これを３mlの酢酸、２mlのテト
ラヒドロフラン、２mlの水の混合物に溶解させ、
室温で１日間撹拌後、常法により後処理をした。
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル５ｇ、展開溶媒；酢酸エチル：メタ
ノール＝19：１）に付して分離し、16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−４−
チアPGE1アミド（21mg，55μmol，27％）とその
15−エピ鏡像体（15.5mg，41μmol，20％）を得
た。16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシル−４−チアPGE1アミド； 核磁気共鳴吸収スペクトル（CDCl3，δ
（ppm））： 1.0−3.0（27H），3.55−4.3（2H），5.43−5.70
（2H），6.0（2H）． マススペクトル（20ev，ｍ／ｅ）： 365（Ｍ−H2O），347（365−H2O）． 赤外吸収スペクトル（CHCl3溶液）： 3350，1730，1665，1590cm-1. 15−エピ鏡像体； 核磁気共鳴吸収スペクトル（CDCl3，δ
（ppm））： 1.0−3.0（27H），3.65−4.33（2H），5.48−5.75
（2H），6.0（2H）． マススペクトル（20ev，ｍ／ｅ）： 365（Ｍ−H2O），347（365−H2O）． 赤外吸収スペクトル（CHCl3溶液）： 3400，1730，1665，1595cm-1. 実施例 ２ ４−チアPGE111，15−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルジリルエーテル（15mg，0.25mmol）を３ml
の塩化メチレンに溶かし、その中にジシクロヘキ
シルカルボジイミド（62mg，0.3mmol）とジメチ
ルアミン（50％水溶液、50μl）を加えて室温で18
時間撹拌した。反応溶液に塩化メチレンと水を加
え、通常の後処理をして粗生成物を得、これを５
％フツ化水素酸を含んだアセトニトリル５mlに溶
かし、室温で30分間撹拌した。炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出後、
乾燥、濃縮し、カラム分離を経て４−チアPGE1
ジメチルアミド（52mg，0.14mmol，56％）を得
た。
核磁気共鳴吸収スペクトル（CDCl3，δ
（ppm））： 0.9（3H），1.0−3.0（24H），2.95，3.0（6H），
3.65−4.25（2H），5.45−5.78（2H）． マススペクトル（20ev，ｍ／ｅ）： 381（Ｍ−H2O），363（381−H2O）． 実施例 ３ 17（Ｓ），20−ジメチル−４−チアPGE111，15，
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（126mg，0.2mmol）を３mlの塩化メチレンに溶か
し、その中に１−メチル−２−フルオロピリジニ
ウムメチルサルフエート（56mg，0.25mmol），シ
クロヘキシルメチルアミン（28mg，0.25mmol），
トリエチルアミン（30mg，0.3mmol）の塩化メチ
レン溶液を順次加えて、室温で18時間撹拌した。
水を加え塩化メチレンで抽出して粗生成物を得、
５％のフツ素酸を含んだアセトニトリル５mlに溶
かして室温で30分間撹拌した。同様の後処理後カ
ラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：９）にかけて分離し、17（Ｓ），20−ジメチ
ル−４−チアPGE1N，Ｎ−メチルシクロヘキシ
ルアミド（64mg，0.13mmol，65％）を得た。
（ppm））： 0.9（3H），1.0−3.0（24H），2.95，3.0（6H），
3.65−4.25（2H），5.45−5.78（2H）． マススペクトル（20ev，ｍ／ｅ）： 381（Ｍ−H2O），363（381−H2O）． 実施例 ３ 17（Ｓ），20−ジメチル−４−チアPGE111，15，
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（126mg，0.2mmol）を３mlの塩化メチレンに溶か
し、その中に１−メチル−２−フルオロピリジニ
ウムメチルサルフエート（56mg，0.25mmol），シ
クロヘキシルメチルアミン（28mg，0.25mmol），
トリエチルアミン（30mg，0.3mmol）の塩化メチ
レン溶液を順次加えて、室温で18時間撹拌した。
水を加え塩化メチレンで抽出して粗生成物を得、
５％のフツ素酸を含んだアセトニトリル５mlに溶
かして室温で30分間撹拌した。同様の後処理後カ
ラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：９）にかけて分離し、17（Ｓ），20−ジメチ
ル−４−チアPGE1N，Ｎ−メチルシクロヘキシ
ルアミド（64mg，0.13mmol，65％）を得た。
核磁気共鳴吸収スペクトル（CDCl3，δ
（ppm））： 0.90（3H），0.95（3H），1.0−3.0（35H），3.65−
4.20（2H），5.40−5.75（2H）． マススペクトル（20ev，ｍ／ｅ）： 477（Ｍ−H2O），459（477−H2O）．
（ppm））： 0.90（3H），0.95（3H），1.0−3.0（35H），3.65−
4.20（2H），5.40−5.75（2H）． マススペクトル（20ev，ｍ／ｅ）： 477（Ｍ−H2O），459（477−H2O）．
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、R1，R2はそれぞれ水素原子及びそれ
ぞれ炭素原子数10以下のアルキル基、非置換のア
ラルキル基、非置換のシクロアルキル基、および
非置換のフエニルから選ばれる基を表わし、R1
とR2とは一緒になつて５〜６員の環を形成して
いてもよい。R3，R4は同一もしくは異なり、水
素原子、ｔ−ブチルジメチルシリル基、またはテ
トラヒドロピラニル基を表わし、R5は水素原子
またはメチル基を表わし、R6は炭素原子数１〜
10のアルキル基またはシクロアルキル基を表わ
す。〕 で表わされる４−チアプロスタグランジンE1誘
導体。 ２ R6がペンチル基、ヘキシル基、２−メチル
ヘキシル基またはシクロヘキシル基であり、R5
が水素原子である特許請求の範囲第１項記載の４
−チアプロスタグランジンE1誘導体。 ３ R6がペンチル基であり、R5がメチル基であ
る特許請求の範囲第１項または第２項記載の４−
チアプロスタグランジンE1誘導体。 ４ 下記式［］ 〔式中、R5，R6は上記定義に同じであり、
R31，R41は同一もしくは異なり保護基を表わ
す。〕 で表わされるカルボン酸類に、下記式［］ R1R2NH ……［］ 〔式中、R1，R2は上記定義に同じ。〕 で表わされるアミン類を縮合助剤の存在下に反応
せしめ、必要に応じて脱保護することを特徴とす
る下記式［］ 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6は上記定義
に同じ。〕 で表わされる４−チアプロスタグランジンE1誘
導体の製造法。 ５ 縮合助剤がジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、クロロギ酸エステル−トリエチルアミン、ト
リフエニルホスフイン−ジピルジルジスルフイ
ド、オキザジルクロリド、またはチオニルクロリ
ドである特許請求の範囲第４項記載の４−チアプ
ロスタグランジンE1誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56166403A JPS5869861A (ja) | 1981-10-20 | 1981-10-20 | ４−チアプロスタグランジンｅ↓１誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56166403A JPS5869861A (ja) | 1981-10-20 | 1981-10-20 | ４−チアプロスタグランジンｅ↓１誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5869861A JPS5869861A (ja) | 1983-04-26 |
| JPH0141140B2 true JPH0141140B2 (ja) | 1989-09-04 |
Family
ID=15830767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56166403A Granted JPS5869861A (ja) | 1981-10-20 | 1981-10-20 | ４−チアプロスタグランジンｅ↓１誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5869861A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102021347B1 (ko) * | 2019-03-14 | 2019-09-16 | 임운경 | 이산화티타늄 담체 함유 촉매폐기물로부터 저온 탈질촉매의 제조방법 |
-
1981
- 1981-10-20 JP JP56166403A patent/JPS5869861A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102021347B1 (ko) * | 2019-03-14 | 2019-09-16 | 임운경 | 이산화티타늄 담체 함유 촉매폐기물로부터 저온 탈질촉매의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5869861A (ja) | 1983-04-26 |
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