JPS5829759A - １１−デソキシ−１６−アリ−ルオキシ−ω−テトラノルプロスタグランジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は天然に産出するプロスタグランジン類の特定な
新規な同族体に関するものである。更に詳しくは、新規
な１１−デツキシー１６−アリールオキシ−〇−テトラ
ノルプロスタグランジン類及びその製造に有用な種々の
中間体に関する。

プロスタグランジン類は様々な生理学的効果を呈するＣ
−２０の不飽和脂肪酸である。公知の天然に産するプロ
スタグランジン類各々は下記の構造式及び位置番号を有
するブロスタン酸から誘導される。

〔ペルゲストロム他（Ｂ＃デｇｓｔｒｏｔｙｃ　ａｔ　
Ｇｌ）’。

中に引用された文献〕。ブロスタン酸の系統的名称は？
−（（２β−オクチル）−シクロインド−１α−イルコ
イブタン酸である。

ＰＧＡｔは下記の構造式を有する。

ＰＧＢ＊は下記の構造式を有する。

ＰＧＥ茸は下記の構造式を有する。

Ｉ ＰＧｈαは下記の構造式を有する。

べ０ ＰＧＦｘβは下記の構造式を有する。

ＰＧ、プロスタグランジン類の各々、すなわちＰＧＥ１
、ＰＧＦｔα、ＰＧＦ、β、ｐａＡ、及びＰＧＢ、けＣ
−５とＣ−６の間のシスニ重結合が単結合に置換されて
いる以外は対応するＰＧ、化合物と同じ構造を有する。

例えば、ＦＧＡｌ　ｔｉ下下髪構造式を有する。

Ｐへ化合物は両側鋼上ともに二重結合がないものである
。例えば、ＰＧＥｏは下記の構造式を有する。

シクロペンタン環に破線で接続しているのはα配置、す
なわちシクロ（ンタン環の平面の下にある置換基を指す
。シクロペンタン環に実線で接続シテイルノハβ配置、
すなわちシクロペンタン環の平面の上にある置換基を指
す。

上記の構造式中のｃ−１５における側鎖ヒドロキシはＳ
配置になっている、〔プロスタグランジンの立体化学に
関する議論についてはネイチャー（Ｎａｔｓｒａ）、す
２，８８（１９６６）を参照ありたい。〕 公知のプロスタグランジン各々の分子は数個の不斉中心
を有しており、ラセミ体（光学的不活性）で存在するこ
とも、３種のエナンチオマー（光学的活性）形態、すな
わち右旋性及び左脚性形態のいずれとしても存在するこ
とができる。上で示したように、各構造はある種の哺乳
類の組織、例えば羊の精嚢腺、豚の肺また杜人間の精液
から、得たかあるいｔｉｔのカルボニル及び／ま九は二
重結合を還元することｋより得たプロスタグランジンの
特定の光学的活性体を表わす〔上で引用したベルグスト
ルム他（Ｂｇｒｇａｔｒｏｍ　ａｔ　ａｌ）Ｊ。上記構
造式各々の鏡倫すなわち光学的対掌体はそのプロスタグ
ランジンのもう一方のエナンチオマーを表わす。例えば
、ＰＧＦ、αの光学的対掌体（ｕｎｉ　−ＰＧ八−は以
下のように表わされる。

プロスタグランジンのラセミ体は同数の特定な立体異性
体及びその鏡偉を含有する。プロスタグランジンのラセ
ミ体を指したい場合はプロスタグランジンの名の前に「
μ」またはｒｄｊＪ　の記号を付ける。ラセミ体を表わ
すためには２つの構造が必要である。例えば、ｄｉ−ｐ
ＧＦ、αの構造はＰＧＦ、ａ及び−算ｔ−ＰＧＦ＊αＯ
等モル混合物として正しく表わされる。本明細書中で使
用するＰＧＢ亀、ＰＧ＆、ＰＧＦ、α都Ｏｓは哺乳類の
組織中に存在する対応するプロスタグランジンと同一の
絶対配置を有する立体異性体を意味する。

光学的対掌体において上述した不斉中心金てにおける絶
対配置が逆になっている。エピマーにおいては、配置は
不斉中心の１以上で逆になるが全てが逆になるわけでは
ない。例えば、１５−エビ−ＰＧＦ、αの１５−ヒドロ
キシ基Ｏ絶対配置はＳ配置でＬＪ７以下のように表わさ
れる。

Ｈ この場合、１５−位の配電のみが逆になっており他の不
斉中心、すなわち８−１９−．１１−及び’ｌ　２−位
においては絶対配置は天然に産する哺乳類のＰＧＦ２α
と同一である。エピマーのラセミ混合物も存在でき、例
えばもし１５−ケトーＰＧＦ司をホウ水素化亜鉛または
ヒンダードアルキルポロハイドライドで還元すると得ら
れる生成物は１５α−ヒドロキシ及び１５β−ヒドロキ
シ−ＰＧＦｘαのラセミ混合物である。

ＰＧＥ、ＰＧＦα及びＰＧＦβ化合物は人間及びサル、
ラット、ウサギ、犬、牛、等の動物のメスの哺乳類にお
ける受精調整に有用である〔カリム（Ｋａｒｉｍ）、コ
ントラセプション（Ｃｏｎｔｒａｃｓｐｔｉｏｎ）、８
．１７８（１９７１））。排卵するメスの哺乳類という
語は排卵するのに充分成熟しているが、定期的な排卵が
停止してしまうまでは老いていない動物を意味する。こ
の目的には、例えばＰＧＦ２αはメスの哺乳類の体重１
ｋｇ当り０．０１！ないし約２０■の投与量で、有利に
社排卵時のは＃２Ｌ′開始から月経のほぼ停止または月
経の直前までの期間全身に投与さ゛れる。膣内または子
宮内投与が他に選べる経路である。更に、胎児の分娩は
通常の哺乳類の妊娠期間の最初の三半期に化合物を同様
に投与することＫより達成される。Ｅ及びＦ系列のいく
つかのプロスタグランジン類に対し哺乳類の分娩誘発剤
として特許が与えられており（ベルギー特許第７５４，
１５８号及び西独特許第八〇８４，６４１号）及び生殖
同期を調整するＰＧＥいＰＧＦｓ　及びＰＧＦｓに対し
特許が与えられている（南ア連邦特許第６９／６０８９
号）。黄体ホルモン分解はＰＧＦ＊αの投与の結果とし
て起きることが発見され〔ラブセットワール（Ｌａｂｈ
ａｇ　ｔｓｏａｒ）、ｉｌイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、
２８０，５２８（１９７１））、従つってプロスタグラ
ンジン類は平滑筋の刺激が必要ではない方法によって生
殖調整を行なうのに有用性がある。

合成薬剤の製造において、主な目的の１つは生理学的活
性が非常に選択的であり長い活性持続性を有する天然に
存在する化合物の同族体を開発することである。非常に
広い活性スイクトルを有する天然に存在するプロスタグ
ランジンのような一連の化合物において、ある単一化合
物の選択性を増加させることは通常１つの生理学的効果
を高め、残りの他の生理学的効果をなくすことを包含す
る。

天然のプロスタグランジンの場合、選択性を増加させる
ことにより激しい副作用、特に天然プロスタグランジン
の全身投与後に見られる胃腸の副作用が軽減されること
が期待される。

プロスタグランジン系列における作用の選択性及び持続
性を増加させるために、多くの研究者達がメチル末端側
鎖の終りの５個の炭素の分子形態を変えることに没頭し
た。その−例は低級側鎖の末端から１−４個の炭素原子
を除いてアリールオキシまたはへ゛テロアリールオキシ
基を入れることからなる。このタイプの化合物は例えば
英国特許第１，８５０，９　？　１号、公告されたオラ
ンダ特許出願第７８１０６４６２号及びベルギー特許第
８０６．９９５号である。

天然プロスタグランジン類の１１−デソキシ同族体もま
た例えば公告されたオランダ特許出願第１６．８０４号
、ベルギー特許第７６６，５２１号及び西独公開公報第
２，１０８，００５号に記載されている。

本明細書中以下に記載する１１−デソギシ同族体は天然
プロスタグランジン類の１１−デンキシ同族体に比較し
てよ抄強力でより作用が持続し、より選択性がありかつ
予期しない活性を有することが判った。しかしながら、
プロスタグランジン類の構造と活性との相互関係に関す
る現在の知識状態においては観察さｉた１１−デンキシ
化合物の高い選択性を説明することはできない。

本発明によれば、下記構造式を有する化合物及びその光
学的対掌及びそのラセミ体混合物が提供される。

（式中、Ｘ及びＭはオ午ソであり、 Ｗは単結合またはシス二重結合であり、Ｚは単結合、ト
ランス二重結合または三重結合であり、但し、Ｚが三重
結合であるときＷはシス二重結合であり；ＹＦｉ５−テ
トラゾリル、１１　　　　　及び−Ｃ−ＯＲ’ 一計ＮＨＲ’からなる群より選ばれ：ただしＷが単結合
のときはＹｄＲ’が水素または炭素数１〜１０のアルキ
ルである　＋１　　　であることはなく、−Ｃ−ＯＲ’ すしてＡｒはフェニル、モノ置換フェニル及びα−及び
β−ナフチルからなる群より選ばれる。）Ｒ′は水素、
炭素原子１−１０個のアルキル、脚素原子７〜９個のア
ラルキル、炭素原子８〜８個のシクロアルキル、フェニ
ル、モノ置換フェニル及びα−及びβ−ナフチルからな
る群より選ばれる。Ｒ＃は炭素原子１〜４個のアルキル
スルホニルお、ｌ’ヒフェニルスルホニルからなる群よ
り選ばれる。上述したフェニル、ベンゾイル及びフェニ
ルスルホニルＭ上ノｆｌｌ換基はフルオル、クロル、ブ
ロム、トリフルオルメチル、低級アルキル、低級アルコ
キシ及びフェニルからなる群より選ばれる。

アリール基として選択できるもののうち、フェニル及び
トリル、殊Ｋｍ−）ＩＪルが好ましい。Ｙが−（Ｃ＝０
）−ＯＲ’のとき、Ｒ′の好ましいものは水素及びｐ−
ビフェニルであり、Ｙが−ＣＣ−０）ＭｉＲ“であると
きＲ“の好ましいものはメチルスルホニルである。

及び であり、特にＡｒがトリル、好ましくは惧−トリルであ
る場合に好ましい。

酸及びエステルのうち好ましい構造は 及びそれらの光学的対掌体であり、特にＨ／が水！また
はｐ−ビフェニルであり、Ａｒ　カフェニルまたはトリ
ル、好ましくＦｉ惧−トリルであるとき好ましい。同様
に興味あるものＦｉｆｉ−１３ル基がフェニル基により
置換されている上記の化合物である。同様に酸系列のう
ちで興味あるものは下記の構造 を有し、特にＡｒがフェニルまたはβ−ナフチルであり
、通常Ｒ′が水素であることが好ましい。

好ましいアミド構造は であ夛、Ｒ“がメチルスルホニルであり、Ａｒがトリル
、特に倶−トリ）Ｖまたはフェニルである場合に好まし
い。

本発明のテトラゾール化合物は受精調整剤、堕胎薬また
は分娩誘発剤として主に有用である。分娩を誘発させる
ためには化合物は分娩の第２、段階のほぼ終結まで約０
．０１〜５０μｆ／に９一体重７分の速度で静脈内注入
される。排卵を調整するには、化合物は約α０Ｒ−２０
ＩＱ／峠一体重の投与量で全身投与される。酸及びアミ
ドは抗潰瘍剤として特に有用である。消化性潰瘍の治療
には、これらの化合物は０．２−４０１９７に９７日の
投与量で錠剤またはカプセル剤の形で経口投与される。

予期しないことは、本発明の１１−デスオキシ化合物は
分娩または堕胎を誘発し、月経周期を調節する能力によ
シ示される良好な平滑筋刺激活性を示す。反対に、１１
−デスヒドロキシＰＧＥ、は実際平滑筋刺激活性を全く
示さない。

以下、本発明を更に詳細に説明する。

図Ａに示したように、第１段階（１→２）は公知のアル
デヒドｌ〔コーレイ（Ｃｖｒａｙ）及びラビンドラナサ
ン（Ｒａｖｉ’５ｄｒａｓａｔｈａｓ）、テトラヘドロ
ン４７５８］と適当な８−ケトホスホネートと縮合させ
てエノン２を製造する。ケトホスホネートは通常適当な
カルボン酸エステルをメチルホスホン酸ジアルキルと縮
合させることＫより製造される。

典型的には所望のメチルエステルはメチルホスホン酸ジ
メチルと縮合される。

二ノン２は次いでホウ水素化亜鉛またはヒンダードアル
キルボロハイドライド、例えばリチウムトリエチルボロ
ハイドライドまたはカリウムトリー　ａｇｅ−ブチルボ
ロハイドライドによりエノール基に還元される。この反
応により、その先の反応の基体として用いることができ
る２種のエピマーの混合物が製造される。８はβ−ヒド
ロキシをＣ４に有するプロスタグランジン同族体を製造
するのに用いられる。８のエピマーはβ−ヒドロキシを
Ｃ□に有するプロスタグランジン同族体を製造するのに
用いられる。更に、Ｃ１，エピマー混合物は１５−ケト
プロスタグランジン同族体を製造するのに用いられる。

水素化物による還元において製造されたエピマーはカラ
ムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィーま
たは分取高圧液体クロマトグラフィーによシ分離できる
。還元反応において、テトラヒドロフランまたは１．２
−ジメトキシエタンのようなエーテルまたはアセトニト
リルが溶媒として通常用いられる。

エノン主は接触水添によりケトン見、すなわち本発明の
１１３．Ｌ　４−ジヒドロプロスタグランジン同族体の
製造に適した出発物質に還元される。このｌＬ元ハ）リ
ス−トリーフェニルホスフィンロジウムクロライドのよ
うな均質触媒を用いるかまたは白金、パラジウムまたは
ロジウムのような不均質触媒系を用いて達成される。還
元が行なわれる段階は以下に示されるように限定的なも
のではない。

同様にエノン２はボロハイドライドイオンにより還元さ
れて単工程でアルコール？とそのＣ■工　。

ピマーの混合物が製造されるが、あるいはエノール８を
接触還元して同じエピー？ｒイ金物を製造することもで
きる。

（景→蓬）の反応は酸に不安定な保護基（Ｒ３）で遊離
ヒドロキシル基を保護することを含む。酸に不安定な任
意の基が満足に用いられるが、最も普通のものはテトラ
ヒドロピラニルまたはジメチル−ｔａｒｔ−ブチルシリ
ルであり、これらは！−８ジヒドロビラン及び酸触媒、
通常はｐ−トルエンスルホンで無水媒体中で処理するか
、ジメチル−ｔａｒｔ　　−ブチルシリルクロライド及
びイミダゾールで処理することにより分子中に入れるこ
とができる。

（邊→りの反応は不活性溶媒中でジインブチルアルミニ
ウムハイドライドのような適した還元剤を用いたラクＦ
ン生のへミアセタール塁への還元である。低い反応温度
が好ましく、−６０〜−８０℃が普通である。しかしな
がら、過剰の還元が起きないならばより高い！１度を用
いてもよい。

次いで遣は所望ならばカラムクロマトグラフィーにより
精製される。図Ａで示したように、化合物４及び５は上
に略記した方法によって接触還元することにより各々８
及び９にされる。

（旦→２）の転換は（２−４５）の転換のところで説明
した方法に従う。

本発明の２系列のプロスタグランジン同族体の合成の残
る一方を図ＥＫ示す。（５→１０）はジメチルスルホキ
シド中ヘミアセター／Ｌ１５を、４−（置換）７’チル
トリフエニルホスホニウムブロマイドとナトリウムメチ
ルスルフィニルメチドとから得られ九イリド（２２）と
、そのｉま反応させるウイテイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）縮合
である。４−位の置換基（Ｙ）は−ＣＯＯＨまたはテト
ラゾルー５−イルである。次いで１０は上述のように精
製される。

１０→ｌｌＣ転換は保護基の酸触媒による加水分解であ
る。保護基を除去する途中で分子の破壊を起こさない任
意の酸が使用できるが、この加水分解は６５−酢酸水溶
液を用いて最も多く達成される。あるいは、ジメチル−
ｔａｒｔ−ブチルシリル保護基はテトラヒドロフランの
ような溶媒中でテトラアルキルアンモニウムフルオライ
ドの作用ニヨり除去することもできる生成物は上述のよ
うに精製できる。

１１はＦ、α系列の１１−ダンキシ−１６−アリールオ
キシ−ω−テシラノルプロスタグランジンである。本発
明のＥ、系列のプロスタグランジン同族体（１８）は二
重結合を攻撃しないでヒドロキシル基を酸化できる任意
の試薬により中間体りを酸化することによシ製造される
。しかしながら、ジョーンズ（ｊｏｓ＃ｇ）試薬が通常
好ましい。生成物は上述のように精製されて中間体Ｕを
生成する。

中間体１２は（１０→１１）で試薬し九と同じ方法によ
り本発明のＥ３系列（１８）のプロスタグランジン同族
体へ転換できる。更に、中間体１１はホウ水素化ナトリ
ウムで還元して中間体い及びそのＣ，エピマーの混合物
にしてもよく、この混合物はカラムクロマトグラフィー
、分取薄層クロマトグラフィーま九は分取高圧液体クロ
マトグラフィーにより分離でき、また（１０　→１１）
で示した方法により本発明のＦ、α及びＦ１系列のプロ
スタグランジン同族体に転換できる。あるいは、化合物
１８はホウ水素化ナトリウムで還元して直接本発明のＦ
−α及びＲβプロスタグランジン同族体を製造してもよ
い。このエピマー混合物は１５のところで記載したよう
に分離して純粋なＰＧＦ、α及びＰＧＦｔβ　を得るこ
とができる。

本発明の各種還元プロスタグランジン同族体、す’ｋｂ
ち−１−ｓ　＠０−及び１Ｂ、１４−ジヒ）”ロー２系
列は図Ｃに示されるように製造される。

中間体Ａはすでに（多→堕）の転換のところで略記した
工程により１９に転換される。りは次いでｌＯ→１２→
１５の転換のため上で説明した工程により２０に転換さ
れる。ｚＯは接触還元されて１　Ｂ　（Ｒ，＝ＴＨＰま
たはＣＣＨｓ’）ｘ　５ｉＣＣＣＨｓ）ｓ　）となり、
この１８Ｆｉ上述した工程による本発明の”０”系列の
プロスタグランジン同族体の前駆体である。この還元で
はパラジウムまたは白金担持活性炭がとりわけ有用な触
媒である。

（１６→１７）は上述したような触媒を用いた低温にお
ける５−６シス二重結合の選択的接触水添である。この
還元に特に好ましいのは触媒としてパラジウム担持活性
炭を用い、約−２０℃の反応温度を用いることである。

１７　ＣＲ１＝ＴＨＰまたＶｉ（ＣＩｂ　）ｘｓ　ｉ　
Ｃ（ＣＨｓ　）ｓ　）は単に本発明の“１″″系列のプ
ロスタグランジン同族体の前駆体のみならず、°０”系
列の前駆体でもある。なぜなら、じは（鼻→吃）で記載
した方法を用いてＶ」−に還元されるからである。保護
基の除去は前述したように行なわれ、１？、１Ｂ、１９
及び２０でＲ１がＴＨＰまたは（ＣＨａ　）　ｔ’ｓ　
ｉ　Ｃ（ＣＨｓ　）ｉであるものはこのようにして保護
基を除かれ本発明の“１“、“０”及び１８．１４−ジ
ヒドロ系列のプロスタグランジンが得られる。プロスタ
グランジンが“１″″、＠１”または１８．１４−ジヒ
ドロ−２系列であるＥ及びＦ系列のプロスタグランジン
を１６．１７．１８．１９及び２０から製造するのはｌ
０１１１，１２．１８．１４及び１５の転換のところで
記載した方法に従う。

更に、ｇ８、Ｆ、β及びＦ１ａの１１−デツキシー１６
−置換−ω−テトラノルプロスタグランジン同族体はま
ず、ジメチルイソプロピルシリル基を導入することによ
りヒドロキシルを保饅し、シス二重結合を選択的に還元
し、次いで保護基をはずすことにより対応する”２系列
”のプロスタグランジン同族体から直接製造できる。

この還元は通常ｌ」→Ｌ１の場合と同様にして行なわれ
、保頗基の除去は還元した保護化合物を酢酸と水の混合
物（８：１）で１０分間ま九は反応が実質的に完結する
まで接触させることにより行なわれる。

本発明のｍ　１　ｍ系列の１１−デツキシー１６−置換
−ω−テトラノルプロスタグランジン同族体は図りに要
約した別の合成法によって製造することもできる。上記
のプロスタグランジン同族体の製造における第１工程で
、ヘミアセタールである２−Ｃ５α−ヒドロキシ−２β
−ペンジルオキシメチルシクロイント−１α−イル〕ア
セトアルデヒド、ｒ−へミアセタールは４−（置換）ブ
チルトリフェニルホスホニウムブロマイドから得うした
イリド（２２）と、旦→１０のところで説明したように
して反応する。４−位の置換基はここでもまた上述のＹ
である。この中間体は下で要約するように実施例中で詳
細に記載した方法により転換される。

図ＤＫ示す通り、ヘミアセタールＵは試薬Ｌ２と反応し
て１Ｊを生成する。

図　　　Ｄ 〔 軽 ［ Ｒ１６０ ハ Ｙ−テトラゾルー５−イルまたは−ＣＯＯＨＹ′−テト
ラゾルー５−イルまたは−ＣＯＯＲ。

Ｙがテトラゾルー５−イルではな（ＣＯＯＨである場合
、２Ｂ−＄２４はカルボキシル基をジアゾメタンでエス
テル化してメチルエステル中間体を形成することを含む
。他の閉鎖基はその基が水素添加及び緩和な酸性加水分
解に安定であり、緩和な　゛塩基性加水分解で除去でき
るものならば用いることができる。このような基（Ｒ３
）は炭素原子１〜ｌＯ個のアルキル、炭素原子９個まで
のフェナルキル、フェニル、モノ置換フェニル、例エバ
トリル及びｐ−ビフェニル、またはα−もしくはβ−ナ
フチルである。

メチルエステル中間体の９−ヒドロキシ基は無水酢酸及
びピリジンによってアシル化され酢酸エステル中間体を
与える。他の閉塞基はその基が水素添加及び緩和な酸性
加水分解に安定であるものならば用いることができる。

このような基（Ｒ１）は炭素原子１〜９個のアルキル、
炭素原子９個までの７エナルキル、フェニル、トリル、
ｐ−ビフェニルまたけα−もしくはβ−ナフチルである
。

保護されたベンジルエーテルは適当な酸触媒を含有する
適当な溶媒（エタノールと酢酸または酢酸エチルと塩酸
が特に好ましい）中で水素及びパラジウム担持活性炭を
用いて還元するとヒドロキシ化合物を与え、このヒドロ
キシ化合物をコリンズ（Ｃｏｉｌｉｎｇ）試薬で酸化す
るかまたはフィッッナーーモ７７’／ト（Ｐｈｉｔｇｎ
ａｒ　−Ｍｏｆｆａｔｔ）酸化を行なうとアルデヒド２
４が得られる。

２４→１７は２４を１→２のところで記載した条件下で
適当な８−ケトホスホン酸ナトリウム塩で処理すること
によりエノンを形成し、このエノンをリチウムトリエチ
ルボロハイドライドまたはカリウム　ドリーｈｅ−ブチ
ルボロハイドライドのようなビンダードアルキルボロハ
イドライドまたはホウ水素化亜鉛で還元してエノールを
形成させるごとを含む。次いでヒドロキシル基は１８−
ジヒドロビランで処理することにより保護され２−テト
ラヒドロピラニルエーテルが形成される。

他の保護基はそれが緩和な塩基性加水分解に安定であり
かつ緩和な酸性加水分解により除去されるならば用いて
もよい。このような基はジメチル−ｔ−ブチルシリルで
ある。次いでこの保護された化合物は水酸化す）　＋３
ウム水溶液と接触させると１７を生成する。１７を本発
明の＠ｌ”系列の１１−デツキシー１６−アリールオキ
シ−ω−テトラノルプロスタグランジンに転換するのは
上述した方法に従う。

本発明の１１−デツキシー１５−ケト−１６−アリール
オキシ−ω−テトラノルプロスタグランジンＥは図Ｅに
螢約したようにして製造される。

ｚ５→ｚ６はｚ５のＣ３・及び／またはＣｔＳアルコー
ル部分の酸化を含む。二重結合を攻撃するこくなくヒド
ロキシル基を酸化することのできる任意　、の試薬が使
用できるが、６ジヨーンズ（Ｊｏｓｇｓ）試薬が通常好
ましい。本発明の１８．１４−ジヒドロ２−１ｌ−及び
〇一系列の１５−ケト−プロスタグランジンＥ同族体は
上記の炙」→１色」−に記載したようにして化合物見！
、λＪ及びＵから製造できる。

１Ｊ１４−デヒドロＰＧＥ、及びＰＧＦ２　同族体の！
！！造を図ＧＫ示す。りは不活性雰囲気中約θ℃でジブ
ロムメタンのような適当な溶媒にトリフェニルホスフィ
ンと四臭化炭素を溶解した溶液に１を添加することによ
り製造される。

次いでｒ−ラクトン４１は上記の（冬→りのようにして
ジイソブチルアルミニウム／＼イドライドによりｒ−へ
ミアセタールに還元され、三弗化ホウ素の存在下無水メ
タノールで処理することによりｒ−メチルアセタールに
転換される。この化合物は、不活性雰囲気中でドライア
イス温度まで冷却したテトラヒドロフランに溶解し、ブ
チルリチウムで処理するとりを生成する。実際には、ｒ
−メチルアセタールのエピマー混合物が生成されるが図
中りとしてはα−エピマーのみを示した０ ４２は次いでテトラヒドロフランに溶解され、不活性雰
囲気中約θ℃でブチルリチウムで処理さ。

れた後、ドライアイス温度まで冷却される。次いで、こ
の混合物をアリールオキシアセジアルデヒドで処理する
とりが生成され、クロマトグラフィーで精製される。実
際、ヒドロキシエピマーの混合物が生成されるがりには
α−エピマーのみを示した。

／ 次いで遊離ヒドロキシル基は、酸中で容易に加水分解せ
ず、かつジョーンズ（Ｊｏｎｇｓ）試薬によるヒドロキ
シル基の酸化を防ぐ適当な酸クロラ゛イド、好ましくは
ベンゾイルクロライドでエステル化される。この方法に
より１邊が得られる。

ｒ−メチルアセタール４４は次いでテトラヒドロフラン
中酸性下で加溶媒分解されてｒ−へミアセタールを与え
、これは次いでジョーンズ（，７ｏｓｇ　ｓ　）試薬に
よりｒ−ラクトンに酸化される。次いでγ−ラクトンは
メタノール中炭酸カリウムで処理されてｒ−ラクトン４
５を与える。

酸に不安定な保護基（Ｒ１）は上記の（８→４）におけ
るようＫ（４５４４６）中で導入される。

次いでｒ−ラクトンは上記の４→５におけるようにｒ−
ヘミアセタールに還元されて４６を生成する。

（＋ｓ→４７）の第１工程はジメチルスルホキシド中化
合物九１を、ナトリウムメチルスルフィニルメチルと適
当な４−（置換）ブチルトリフェニルホスホニウムブロ
マイドとから得られたイリド（２２）とそのまま反応さ
せることを含む。この反応は９α−ヒドロキシ化合物４
６を与える。上記の（１０→１１）におけるように４６
中の酸に不安定な保繰基（Ｒ１）の除去により１５−ヒ
ドロキシエピマー混合物として４７が得られるが、これ
はカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフ
ィーまたは分取高圧液体クロマトグラフィーにより分離
できる。

９−ケト−１１−デオキシ−１５−ケト−１６−アリー
ルオキシ−１８，１４−デヒドロ−ω−テトラノルプロ
スタグランジン類は上記の構造りヲ有する９α−ヒドロ
キシ−１５−ヒドロキシ化合物のエピマー混合物の酸化
により製造される。

二重結合を攻撃することなくヒドロキシル基を酸化でき
る任意の試薬が使用できる。しかしながら、ジョーンズ
（ＪＯｎｇＪ）試薬が通常好ましい。

９β−ヒドロキシ−１５−ヒドロキシ化合物は（１μ→
１２−＄１５→し邊）のところで上述したように９α−
ヒドロキシ−１５−保腰ヒドロキシ化合物４６から製造
できる。Ｃ４のエピマー混合物で始めたならば、混合物
が得られるが上述のように分離できる。

９−ケト−１５−ヒドロキシ化合物はまず９−ヒドロキ
シ−１５−保護ヒドロキシ化合物＋６ｔジヨー７ス（Ｊ
ｏｎｇｓ）試薬またはヒドロキシル基を酸化し、二重結
合を酸化しない任意の他の適当な試薬で酸化し、次いで
上述したように保饅基を酸中で加溶媒分解することによ
り製造される。ここでもまた、ＣＩＩエピマー混合物で
始めたならば混合物が得られるが、上述のように分離で
きる。

上述し九ように、酸及びテトラゾールは〔４−（テトラ
ゾール−５−イル）ブチル〕または〔４−（カルボキシ
）ブチル〕トリフェニルホスホニウムブロマイドを適当
なｒ−へミアセタールと、例えば上記の（５→１０）の
ように反応させることにより直接製造できる。Ｎ−置換
アミドもまた同様の方法により製造できる。例えば、〔
４−（メタンスルホニルアミノカルボニル）ブチル〕Ｆ
リフェニルホスホニウムプロマイドを直ｉｇ−〔５α−
ヒドロキシ−２β−（８α−〔テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ〕−４−フェノキシ−トランス−１−７’
テン−１−イル）シクロペン）−１α−イル〕アセトア
ルデヒド、デーへミアセタールと反応させて対応する１
１−デツキシー１５−ＴＨＰ−ＰＧＦ２αを得ることが
でき、これは次いで酸性加水分解により１５−ヒドロキ
シ化合物トし、次いでジョーンズ（１；ｙｏ＊ｇｔ）試
薬で酸化して対応するｌｌ−デツキシー１５−ケト−Ｐ
ＧＨｚを生成することができる。

アミドを製造する別の経路Ｆｉ９−及び１５−位におい
てケトまたは保護ヒドロキシｖＭ　のみｔ　有するブロ
スタン酸を構造式Ｒ“　−Ｎ−Ｃ−０で表わされるイン
シアナートと接触させることを含む。

化合物はトリエチルアミンのような塩基の存在下で乾燥
テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で接触さ
れ名。反応不活性溶媒は採用した条件下で反応体及び生
成物に実質的に悪影響を及ぼさないものである。上記の
反応の１例として、ベンゾイルイソシアナートを９−ケ
ト−１５−ケト−シス−５−トランス−１８−１６−（
慢−）　１３ルオキシ）−・−テトラノルプロスタジエ
ン酸と反応させて対応する１５−ヶ）−ＰＧＥｏ　−Ｎ
−ベンゾイルアンドを生成させることができる。

Ｃ□における立体配置の決定はアルコール類８及びＣ□
−エビ−３の薄層クロマトグラフィーにおける移動性に
基づいて行なわれる。極性のより低いＣＲｆのより高い
）エピマーは１５α−ヒドロキシ配置を有し、極性のよ
り高いＣＢｆｆ）より低い）エピマーは１５β−ヒドロ
キシ配置を有するものと考えられる。適した溶媒系はベ
ンゼンとエーテルまたは酢酸エチルの混合物である。こ
のＣｘｓ配置の決定は天然プロスタグランジンの合成で
観察されたものに基づいている〔コーレイ他（Ｃｏｒａ
ｙａｔ　ａｌ、）、Ｊ、Ａｙｎ、Ｃｈａｍ、Ｓｅａ、、
９　Ｂ　、　ｌ　４９１（１９７１））。

本発明のフェニル及び置換フェニルエステルはブロスタ
ン酸を乾燥ジクロルメタンのような反応不活性溶媒中ジ
シクロヘキシルカルボジイミドまたはジエチルカルボジ
イミドのようなカップリング剤の存在下で適当なフェノ
ールと接触させることによ）製造される。本発明のアル
キル及びフェナルキルエステルハフロスタン酸ヲエーテ
ルヤテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、適
当なジアゾアルカンと接触させることにより製造できる
。あるいは本発明のエステルはまずブロスタン酸をエー
テルのような反応不活性溶媒中、トリエチルアミンのよ
うな適当な塩基の存在下ピノ（ロイルクロライドと接触
させ、次′いで得られた中間体を適当なアルコールで処
理することにより得られる。対応するＰＧＥｏから始め
て、同じ反応を行なうことができる。

上述の方法において、カラムクロマトグラフィーによる
精製が望ましい場合、適当なりロマトグラフイー支持体
は天然アルミナ及びシリカゲルである。クロマトグラフ
ィーは、更に実施例中で説明するようにエーテル、酢酸
エチル、ベンゼン、クロロホルム、ジクロルメタン、シ
クロヘキサン及び爲−ヘキサンのような反応不活性溶媒
中で適当に行なわれる。高圧液体クロマトグラフィーに
よる精製が望ましい場合、適当な支持体は「コラシル（
Ｃｏｒａｓｉ１月、「ボラシル（Ｐｏｒａｓｉｌ　）　
Ｊ及び［リクロンープ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）Ｊであ
り、エーテル、クロロホルム、ジクロルメタン、シクロ
ヘキサン及びｎ−ヘキサンのような不活性溶媒が用いら
れる。

上記の構造式は光学的に活性な化合物を表わしているこ
とが判るであろう。両方の光学的対掌体、例えば８　、
１２−　ｎａｔ及び８，１２−ｇ％ｔいずれも、上記の
構造式に及び特許請求の範囲に包含されるものである。

この２つの光学的対掌体は適当な光学的に活性な前駆体
アルデヒドを代えるだけで同じ方法によシ容易に製造さ
れる。しかしながら、対応するラセミ体は上述した生物
学的に活性な光学異性体の含量が多いために価値ある生
物学的活性を示すことが明らかであり、従って、このよ
うなラセミ体も上記の構造式及び特許請求の範囲に包含
されるものとする。ラセミ混合物は光学的活性出発物質
の代シに対応するラセミ前駆体を用いるだけで光学的活
性種を合成するために本発明で採用したと同じ方法によ
シ容易に製造される。

多数の生体内及び試験管内試験において本発明者らは新
規なプロスタグランジン同族体が、天然のプロスタグラ
ンジン類により示されるものと匹敵し、しかも格段と組
織選択性があり、活性持続の長い生理学的活性を有する
ことを立証した（上記参照）。これらの試験は、とりわ
けラット及びモルモットにおける受精阻止活性である。

これらの試験において観察される生理学的応答は種々の
自然及び病的状態の治療に対する試験物質の有用性を決
定するのに有用である。このようにして艇定された有用
性には血管拡張剤活性、抗血圧先進活性、気管支拡張器
活性、抗不整脈活性、心臓刺激活性、受精阻止活性及び
抗潰瘍活性がある。

Ｅ系列の１１−デツキシブロスタグランジン類が有する
利点は一般にそれらがＰＧＥ、等に比較して安定性が高
いことである。更に、本発明の新規なｌｉ−デツキシー
１６−アリールオキシ−ω−テトラノルプロスタグラン
ジン類は対応する天然ニ存スるプロスタグランジン類に
比較して高い選択的活性分布を有し、多くの場合よシ長
い活性持続性を示す。本発明の新規なプロスタグランジ
ンテトラゾール同族体は有用な受精阻止活性を有する。

同時に、他の生理学的活性はＰＧＥ＊に比較して著しく
抑えられる。

これらプロスタグランジン同族体の治療学的意義の他の
顕著な例は１５−ケト−及び１５−ヒト。

ロキシー１１−デツキシー１６＝フェノキシ−ω−テト
ラノルＰＧ　Ｅｘ類及びそれらの光学的対掌体により示
される強力かつ選択的な抗潰瘍及び抗分泌活性である。

これら化合物のエステル、特にｐ−ビフェニルエステル
もまたこれらの望ましＧ）胃腸活性を有する。

上述した目的に有用な薬学的に適当な塩は薬学的に適当
な金属カチオン、アンモニウム、アミンカチオンまたは
第四アンモニウムカチオンとの塩テアル。塩は本発明の
酸、スルホンイミ）’１７’ｃはテトラゾールと形成す
ることができる。

特に好ましい金属カチオンはリチウム、ナト＋Ｊウム及
びカリウムのようなアルカリ金属及びマグネシウムやカ
ルシウムのようなアルカリ土類音域に由来するものであ
るが、他のカチオン形態、例えばアルミニウム、亜鉛及
び鉄も本発明の範囲に入る。

薬学的に適当なアミンカチオンは第一、第二または第三
アミンに由来するものである。適当なアミンの例はメチ
ルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチル
アミン、ジブチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ
−゛メチルヘキシルアミン、デシルアミン、ドデシルア
ミン、アリルアミン、クロチルアミン、シクロ（メチル
アミン、ジンクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジ
ベンジルアミン、α−フェニルエチルアミン、β−フェ
ニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチレントリ
アミン及び同様な炭素原子約１８個までの脂肪族、脂環
式及び芳香脂肪族アミン、並びにビイリジン、モルホリ
ン、ピロリジン、ビ（ラジンのような複素環式アミン、
及びｌ−メチルピロリジン、ｌ、４−ジメチルピイラジ
ン、２−メチルピペリジン等のような複素環アミンの低
級アルキル誘導体、及びモノ−、ジー、及びトリエタノ
ールアミン、エチルジェタノールアミン、Ｎ−ブチルエ
タノールアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−ア
ミノ−２−エチル−１，８−プロパンジオール、２−ア
ミノ−２−メチル−１−プロパツール、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノールア
ミン、Ｎ−（ｐ　−ｔａｒｔ−アミルフェニル）ジェタ
ノールアミン、ガラクタミン、Ｎ−メチルグルカミン、
Ｎ−メチルグルコサミン、エフェドリン、フェニルエフ
リン、エピネフリン、をロカイン等のよウナ可水溶性基
または親水性基を含有するアミンである。

適した薬学的に適当な第四アンモニウムカチオンの例は
テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム
、ベンジルトリメチルアンモニウム、フェニルトリエチ
ルアンモニウムｆ４でｈ６゜本発明の新規化合物はその
化合物または薬学的に適当なその塩を含有する各種の薬
学的調合薬中に用いることができ、種々の経路、例えば
静脈内、経口及び局部（エアゾル、膣内及び鼻内等）経
路によす天然プロスタグランジンと同じ方法で投与でき
る。

本発明の１６−アリールオキシ−ω−テトラノルプロス
タグランジンテトラゾール同族体は受精阻止剤として有
用である。これらは全身に、好−ましくけ経口的に、皮
下にあるいは膣内に、１日当り体重１にｇ当り０．０１
ｑないし約２０■の投与普で投与できる。

上記の任意の投薬形態または任意の可能な多数の他の形
態を製造するために種々の反応に不活性な希釈剤、賦形
剤または担体を用いることができる。このような物質は
例えば水、エタノール、ゼラチン、乳糖、デンプン、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ベンジルア
ルコール、ゴム、ポリアルキレングリコール、石油ゼリ
ー、コレステロール及びその他の公知の医薬用担体であ
る。もし所望ならば、これらの薬学的組成物は保存剤、
ｇ１１！ｉＩ剤、安定化剤または他の治療薬例えば抗菌
剤のような補助物質を含有していてもよい。

以下に実施例を示すが、これらは単に例示的なものであ
り、本発明の要旨を限定するものではない。実施例中全
ての温度は摂氏によるものであり、全ての融点及び沸点
は未補正である。

参考例１ ２−オキソ−８−（ｍ−）リルオキシ）プロピルホスホ
ン酸ジメチル ６９．４　ｆ　（０，５５５ｍｏｌｅ　）のメチルホス
ホン酸ジメチル〔アルドリッチＣＡｌｄｒｉｃｈ）〕を
８００ｄの乾燥テト”ラヒドロフランに溶解した溶液を
乾燥窒素雰囲気中で一７８℃に冷却した。このホスホン
酸エステル溶液に攪拌下で２．４ｔｒＬの５−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液〔アルファインオーガニツクス（
Ａｌｆａ　Ｉｎｏｒｇａｎｉｃｓ）〕２８０−を、反応
温度が一６５℃を越えないような速度で７５分間要して
滴下した。−７８℃に更に５分間保持した後、５０　ｆ
　（０，２，７７ｍｏ４ｇ）ノ２−ｍ−）　’Ｊルオキ
シ酢酸メチルを速やかに（５分間）添加した。

−７８℃に８５時間保持した後、反応混合物を室温に戻
し、５０ＷＪの酢陵で中和しロータリーエバポレータで
蒸発させて白色ゲルを得た。このゲラチン状物質を１７
５１の水中に入れ水相を１００ｄずつのクロロホルムで
（８回）抽出し、有機抽出物を集め、（５９ｃｅの水で
）洗浄し、乾燥、濃縮して粗製残渣を得、これを沸点１
５９〜１６４℃（０，１５ｍ）で蒸留することにより４
０２の２−オキソ−８−ｍ−）リルオキシブロピルホス
ホル酸ジメチルを得た。

このもののＮＭＲスイクトル（ＣＤＣ１，）は６Ｈ）を
中心とする二重線、ＣｙＨｓ　　ＯＣＨｔ　Ｃｏ−に帰
属する４、？Ｏδ（２Ｈ）における単線、−Ｃ−ＣＨｔ
−Ｐに帰属する８、２４δ（Ｊ＝ｚ８ｃｐｓ、２、Ｈ）
を中心とする二重線、メチルに帰属するｚ、８０δ（８
Ｈ）における単線及び芳香族プロトンに帰属する６、８
−７．５６（４Ｈ）における多重線を示した。

同様な方法により、アリールが任意のアリール置換基で
ある２−オキソ−８−（アリールオキシ）プロヒルホス
ホン酸エステルが製造できる。Ａｙの例は以下の通りで
ある。

Ａｒ　　　　　　　　　　、４゜ （ｐ−フェニル）フェニル　　　　　（ｐ−１０ム）フ
ェニルフェニル　　　　　　　　　　　　　（ｏ−クロ
ル）フェニルｐ−トリル　　　　　　　　　　　　（ｐ
−エトキシ）フェニルα−ナフチル　　　　　　　　　
　　（ｐ−エチル）フェニルβ−ナフチル　　　　　　
　　　　　（ｏ−メトキシ）フェニル（ｐ−メトキシ）
フェニル　　　　　（ｍ−メトキシ）フェニル（ｏ−フ
ルオル）フェニル　　　　　（−−フルオル）フェニル
（ｐ−クロル）フェニル　　　　　　（ｐ−イソプロピ
ル）フェニル（ｍ−フェニル）フェニル　　　　　（ｐ
−ブチル）フェニル（ｍ−ブロム）フェニル　　　　　
（ｍ−クロル）フェニルｏ−）リル　　　　　　　　　
　　　（０−ブロム）フェニル参考例２ ｚ−〔５α−ヒドロキシ−２β−（８−オキソ−４−ｍ
−トリルオキシ−トランス−１−ブテン−１−イル）シ
クロ４ントーｌα−イル〕酢ａ、ｒ−ラクトン（２） ２−オキソ−８−ｍ’−）リルオキシプロビルホスホン
酸ジメチル８．０５　ｆ　（８１ｔｗｍｏｌａ）を１０
０１の乾燥テトラヒドロフラン中で、乾燥窒素雰囲気中
室温で１．１　ｔ　（Ｂ　８．６　ｍｍｏＪｇ）の水素
化ナトリウム〔アルファ　インオーガニックス（Ａｌｆ
αＩｓｏｒｇａｎｉｃａ））で処理し九０５０分間攪拌
後、４ｆ　（２６ｗＩＬｏＪｇ）の２−〔５α−ヒドロ
キシ−２β−ホルミル−シクロインド−１α−イル〕酢
酸、ｒ−ラクトンα）を２５−の乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶解した溶液を１０分間要して滴下した。

３０分後、反応を６ｗｉの氷酢酸で停止し、エーテルで
希釈し、１００１１１７の飽和炭酸水素す）　Ｉ）ラム
溶液（２回）、１００ｍの水（２回）及び１００ｄの飽
和食塩（１回）で洗浄し、乾燥しくＮａｔＳＯ４）蒸発
させ、東にカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、ベ
ーカ−（Ｂａｋｅｒ）、６０〜２００メツシユ〕を行な
うことにより４．６ｔの２−〔５α−ヒドロキシ−２β
−（８−オキソ−４−鴨−トリルオキシ−トランス−１
−ブテン−１−イル）シクロベント−１α−イル〕酢酸
、ｒ−ラクトン（２）を油状物質として得た。

本生成物のＩＲスイクトル（ＣＨＣｌ　ｍ　）はカルボ
ニル基に帰属する１　７７５ｃＲ−’（強）、１７１５
引−’（強）、１６’７５ｃＲ−１（中）及び１６８０
ｃＩＲ−’（中）及びトランス二重結合に帰属する９７
０ロー１に吸収帯を示した。

同様な方法により、参考例１の２−オキソ−８−（アリ
ールオキシ）プロピルホスホン酸ジメチルを（１）と反
応させると対応する２β−置換ウイテツヒＣＷｉｔｔｉ
ｇ）縮谷生成物が生成される。

参考例８ ｚ−〔５α−ヒドロキシ−２β−（８α−ヒドロキシ−
４−ｍ−）クルオキシ−トランス−１−ブテン−１１ル
）シクロイン）−１α−イル〕酢酸、ｒ−ラクトン（１
） ４．６　ｔ　（１５４３ｗｎｏｌａ）の２−〔５α−ヒ
ドロキシ−２β−（８−オキソ−４−譚−トリルオキシ
−トランス−１−ブテン−１−イル）シクロ（ントー１
α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（竺）を５９ｄの乾燥テ
トラヒドロフランに溶解した溶液を乾燥窒素雰囲気中で
一７８℃に冷却した。リチウムトリエチルボロノ・イド
ライド〔アルドリッチＣＡｌｄｒｉｃｈ）〕１６．８　
ｍｌ　（１６ｍｎｏｌａ）を１５分間要して滴下した。

室温で８０分間攪拌した後、反応を１０１１７の酢酸水
溶液で停止し、室温まで戻した。反応混合物をロータリ
ーエバポレータで蒸発させることにより濃縮し、エーテ
ル中に取り、１００１１ｊめ水（２回）及ヒ１００１ｊ
（７）食塩水（２回）で洗浄した。乾燥しくＮａｔＳＯ
４）、濃縮した後、得られた油状物質をシリカゲル〔ベ
ーカーＣＢａｋｇｒ）１アナライズド５リージエント（
１６％ａｌ／ｓａｄ”Ｒｅｇａ％１）］上でエーテルを
展開剤としてカラムクロマトグラフィーを行なうことに
よシ精製した。

極性のよシ少ない不純物を溶出した後、１．５９の２−
〔５α−ヒドロキシ−２β−（８α−ヒドロキシ−４−
ｍ−）クルオキシ−トランス−１−ブテン−１−イル）
シクロベント−１α−イル〕酢酸、ｒ−ラクトン（８）
を含有するフラクション、４００ダの８及びｅｐｉ　−
８の混合物を含有するフラクション及（ｊｌ、’Ｉ　ｆ
（Ｄ２−　［５α−ヒドロキシ−２β−（８β−ヒドロ
キシ−４−ｍ−トリルオキシ−トランス−１−ブテン−
１−イル）シクロ−’７）−１α−イル］酢酸、ｒ−ラ
クトン（す１−８）を含有するフラクションを集めた。

（りのＪＲスペクトル（ＣＨＣＩ、）は１７７０ｃｒＩ
ｔ４に強いカルボニルによる吸収を示し、９７０儂−１
のトランス二重結合に帰属する吸収を示した。

同様な方法により、参考例２の他の化合物も、８−ヒド
ロキシ化合物のエピマー混合物に還元することができ、
この混合物はカラムクロマトグラフィーによシ分離でき
る。

参考例４ ｚ−〔５α−ヒドロキシ−２β−（８α−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオイル）−４−ｓ−トリルオキシ−
トランス−１−ブテン−１−イル）シクローント＝ｌα
−イル〕酢酸、ｒ−ラクトン（４） １、５　ｆ　（４，９ｒｖｎｏｌｇ）の２−〔５α−ヒ
ドロキシ−２β−（８α−ヒドロキシ−４−ｍ−）クル
オキシ−トランス−１−ブテン−１−イル）シクｏ−ｅ
ン）−１α−イル〕酢１１％　　ｒ−ラクトン（８）を
４５ｍの無水ジクロルメタン及ヒ０．９４１１ｊ（７）
２．８−ジヒドロピランに溶解した溶液に窒素雰囲気中
θ℃で１５ｍ９のｐ−）ルエンスルホン酸／水和物を添
加した。８０分間攪拌後、反応物を１００１のエーテル
で希釈し、エーテル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（１５ｓＩｊＸ１回）、飽和食塩水（２５１１１１ｊＸ
　１回）で洗浄し、乾燥（ＮａにＯａ）、濃縮すること
により２ｆの粗製２−（５α−ヒドロキシ−２β−（８
α−（テトラヒドロピラン−２−イルオイル）　−４−
ｍ−’）クルオキシ−トランス−１−ブテン−１−イル
）シクロ々ントーｌα−イル〕酢酸、ｒ−ラクトン（４
）を得た。

ＩＲ；Ｒ，−’クトル（ＣＨＣｌ　ｓ　）はトランス二
重結合に帰属する９？０４の中強度の吸収及びラクトン
カルボニルに帰属する１　？　？　０ｃｌＬ−’の吸収
を有していた。

同様な方法により、参考例８の他の化合物のβ−ヒドロ
キシ基を２．８−ジヒドロピランと反応させることがで
きる。

本参考例（４）の生成物は参考例１４の方法に従って接
触還元させることＫよシ飽和うクトソ（見）を製造する
ことができ、この（８）は参考例５〜１８及び２０〜２
１の方法に従って本発明の１８　、１４−ジヒドロ２系
列のプロスタグランジン類に転換できる。

参考例５ ２−（５ｆｆ−ヒドロキシ−２β−（８α−（テＦラヒ
ドロピランー２−イルオキシ）−４−ｓ−）クルオキシ
−トランス−１−ブテン−１−イル）シクロ（ントー１
α−イル〕アセトアルデヒド、ｒ−へミアセタール（５
） ２、Ｏｆ＜４．Ｑ５ｔｙｖａｃｏｌｅ）ｆ）Ｚ−Ｃ６ａ
−ヒドロキシ−２β−（８α−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−４−ｍ−トリルオキシ−トランス−
１−ブテン−１１ル）シクロベント−１α−イル〕酢酸
、ｒ−ラクトン（４）を５０１１ｊの乾燥トルエンに溶
解した溶液を乾燥窒素雰囲気中で一７８℃に冷却した。

この冷却した溶液に２０−ジイソプチルアルミニウムノ
）イドライト°のｎ−ヘキサン溶液〔アルファ　インオ
ーガニツクス（ＡｔｆａＩｓｏｒｇａｎｉｅｓ）〕６．
８ｗＬｔを内部温度が一６５℃を越えないような速度で
滴下した（２０分間）。更に４５分間−７８℃で攪拌し
た後、無水メタノールをガス発生が終るまで添加し、反
応混合物を室温まで戻した。反応混合物を１００Ｉｌｊ
のエーテルと混合し、５０チ酒石酸ナトリウムカリウム
溶液（４２０ｗｊｘ４回）で洗浄し、乾燥しくＮａｔＳ
Ｏａ）、濃縮することによ）　２．２　ｆの粗製２−〔
５α−ヒドロキシ−２−一（８α−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）　−４−ｍ−トリルオキシ−トラ
ンス−１−ブテン−１−イル）シクロイン）−１α−イ
ル〕アセトアルデヒド、ｒ−へミアセタール（５）を得
た。粗製の５をシリカゲル〔ベーカ−（Ｂａｋｍｒ’）
”″アナライズドリージエント（−Ａｍｌ’ｊｒｔｇｄ
−Ｒｅａｇ−％１）］上でエーテル及び酢酸エチルでｆ
ｒｒ魅することによシカラムクロマドグラフイーを行な
つて精製したとこ“ろ１．７　ｆの純粋な（５）を得た
。こ（７）生成物はへミアセタール中のヒドロキシ基カ
α−またはβ−立体配置をしているｒ−へミアセタール
のエピマー混合物である。

同様な方法により、参考例４のＴ−ラクトンはｒ−へミ
アセタールに転換できる。

お前例６ ９α−ヒドロキシ−１５α−（テトラヒドロビラン−２
−イルオキシ）−１６−ｍ−トリルオキシ−シス−５−
トランス−１８−ω−テトラツループロスタジエン酸（
１０） ２−２８　ｆ　（５，１６ｗｎｏｌａ）の（４−カルホ
ヒ）”　。

キシ−ｎ−ブチル）トリフェニルホスホニウムブロマイ
ドを２０−のジメチルスルホキシドに溶解した溶液に乾
燥窒素雰囲気中で４．２５　ｍ　（９，８ｒｒａｎｏ　
ｌ　ａ　）のナトリウムメチルスルフィニルメチドの２
．８ｍジメチルスルホキシド溶液を添加した。

この赤色イリド溶液Ｋ　５００１１ｔｌ　（１，２９ｍ
ｍｏｌｍ）の２−〔５α−ヒドロキシ−２β−（８α−
（テトラヒドロビラン−２−（ルオキシ）−４−惧−ト
リルオキシ−トランス−１−ブテン−イル）シクロ（ン
トー１α−イル〕アセトアルデヒド、Ｔ−へミアセター
ル（５）を乾燥ジメチルスルホキシドｌＪＪに溶解した
溶液をｌＯ分間要して滴下した。

更に１時間室温で攪拌した後、反応混合物を氷水に注い
だ。この塩基性水溶液を酢酸エチル（８０１）で２回洗
浄し、１０９ＩＩ塩酸水溶液でｐＨ約８に酸性化した。

この酸性溶液を酢酸エチルで抽出（４０ｄＸａ回）シ、
得られた有機抽出物を水（２９ｄｘ１回）で洗浄し、乾
燥しく　Ｎａ、　Ｓ　０４　）、蒸発させることＫより
固体残渣を得た。この固体残液を酢酸エチルで粉砕化し
、Ｆ液を濃縮することによ、！７１．５　Ｆの粗製９α
−ヒドロキシ−１５α−（テトラヒドロビラン−２−イ
ルオキシ）−１６−ｍ−）　’Ｊルオキシーシスー５−
トランス−１８−〇−テトラツループロスタグランジェ
ン酸（１０）を得、これをクロロホルム及び酢酸エチル
な溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによシ
精製し喪。極性のよシ低い不純物を溶出した後、８８８
ダの純粋な（１０）を取得し喪。

このもののＩＲスイクトル（ＣＨＣＩｓ）は１７１ｃＩ
Ｒ−電にカルボニル基に帰属する強い吸収帯を示した。

同様な方法によ’ｐ、（ｓ）を〔４−（テトラゾルー５
−イル）−算一ブチル〕及びＣ４−（Ｎ−置換カルボキ
サミド）−５−ブチル〕トリフェニルホスホニウムブロ
マイドと接触させることにょシ対応するテトラゾール及
びＮ−置換カルボキサミドを生成できる。

同様Ｋ、参考例５の他の化合物を上記のトリフェニルホ
スホニウムブロマイドと接触させることによシ対応する
化合物を製造できる。

参考例？ ９−オキソ−１５α−（テトラヒドロビラン−２−イル
オキシ）−１６−ｓ−）リルオキシーシス−５−）う７
ｘ−１８−ω−テトラツループロスタジエン酸（１２） ８８８■（０，８２５慴ｎｏ１ｇ）の９α−ヒドロキシ
−１５α−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−
１６−惰−トリルオキシ−シス−５−トランス−１８−
テトラツループロスタジエン酸（１０）を２５１１７の
試薬級アセトンに溶解した溶液を窒素中−１Ｏ℃に冷却
し、０．８４　ｍ　（０，９ｍｍｏｌｍ）のジョーンズ
（Ｊａｎａｍ）試薬を滴下した。−１Ｏ℃に３分間保持
した後、２滴の２−プロパツールを添加し、反応混合物
を更に５分間攪拌し、この時点で７５Ｗｊの酢酸エチル
と混合し、水Ｚ　ＱＭｔｘ　８回）で洗浄し、乾燥しく
ＮａｖＳＯ４）、濃縮することによシ４００１ｖの粗製
９−オキソ−１５α−（テトラヒドロビラン−２−イル
オイル）−１６−ｍ−トリルオキシ−シス−５−トラン
ス−■８−ω−テトラツループロスタジエン酸（１ｇ）
を得、これを更に精製することなく後の工程に進めた。

同様な方法によシ、参考例６の他の化合物は対応する９
−オキシ化合物に転換できる。

参考例８ ２−デスカルボキシ−２−（テトラゾルー５−イル）−
９−オキソ−１５α−ヒドロキシ−１６−惧−トリルオ
キシ−シス−５−トランス−１８−〇−テトラノルプロ
スタジエン酸（Ｖ）４２０ｍｇ（Ｑ　８５　ｒｗｎｏｌ
ｅ）の粗製２−デスカルボキシ−２−（テトラゾルー５
−イル）−９−オキンー１５α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）〜１６−ｙｘ−トリルオキシーシス
−５−トランス−１８−ω−テトラノルプロスタジエン
酸（１２）を３９＋ｗｊの氷酢酸：水の６５：８５混合
物に溶解した溶液を窒素中２５℃で１８時間攪拌し、次
いでロータリーエバポレータで蒸発させることにより濃
縮した。得られた粗製油状物質をシリカゲル〔マリンク
ロット（ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）ＣＣ−７，１００
〜２００メツシユ〕上で酢酸エチルを溶離剤としてカラ
ムクロマトグラフィーを行なうことによシ精製し九。よ
り極性の少ない不純物が溶出した後、２０６■の油状の
２−デスカルボキシ−２−（テトラゾルー５−イル）−
９−オキソ−１５α−ヒドロキシ−１６−７７Ｌ−）リ
ルオキシーシスー５−トランス−１８−ω−テトラノル
プロスタジエン酸（１Ｂ）を取得した。

このＪＲスイクトル（ｃＨｃｌ、）はカルボニル吸収に
よる１　７８８．−ＩＫおける吸収帯及びトランス二重
結合に帰属する９’７ｏＣＩＬ−’における吸収帯を示
した。

実施例１ ２−デスカルボキシ−２〜（テトラゾルー５−イル）−
９，１５−ジオキノ−１６−惧−トリルオキシ−シス−
５−トランス−１８−ω−テトラノルプロスタジエン酸
（２６） １０２　ｑ　（０，２５ｔｗｎｏｌｅ）の２−デスカル
ボキシ−２−（テトラゾルー５−イル）−９−オキソ−
１５α−ヒドロキシ−１６−７７Ｌ−トリルオキシ−シ
ス−５−トランス−１８−ω−テトラノルプロスタジエ
ン酸（す）を３ＱｉｅＪの試薬級アセトンに溶解しへ溶
液を窒素中−１０℃に冷却し、０．１０ｄ　（０，２８
ｒｒａｎｏｌｇ）のジョーンズ（Ｊｏｎｅ　ｓ　）試薬
を滴下した。−１０″ＣＫＢ分間保持し友後、１滴の２
−プロパツールを添加し、反応混合物を更に５分間攪拌
し、５９ｄの酢酸エチルと混合し、水洗しくｇ０１１１
１ｊＸｇ回）、乾燥り、　（Ａ’ａｔ　Ｓ　０４　）、
ａｍ−ｒることによ、９１００ηの粗！Ｉｆ！２−デス
カルボキシ−２−（テトラゾルー５−イル）−９，１５
−ジオキソ−１６−ｍ−）リルオギシーシスー５−トラ
ンス−１８−ω−テトラノルプロスタジエン酸（２６）
を得、これをシリカゲル〔ペーカ−（Ｂａ　ｋｅｒ）”
アナライノド１リージエント（′″Ａｒａｌｙｚｇｄ　
−Ｒｅａｇｔｔ％１））上でエーテルで溶離してカラム
クロマトグラフィー精製を行なうことによシフ０ダの純
粋な（２６）を得た。

このＩＲ７，−！クトル（ＣＨＣｌ　ｓ　）は１　？　
４０　ｃｒｐｔ−’に飽和ケトンに帰属する吸収を、１
７００ｔｘ−’。

１６８　ｏＣＰ！Ｌ−’及びｌ　６４０ｃｔｎ−’にエ
ノンに帰属する吸収を示した。

実施例２ ２−デスカルボキシ−２−（テトラゾルー５−イル）−
９，１５−ジオキン−１６−惧−トリルオキシ−ω−テ
トラノルブロスタン酸（８２）７０ＩＩ９の２−デスカ
ルボキシ−２−（テトラゾルー５−イル）−９，１５−
ジオキソ−１６−ｍ−トリルオキシ−シス−５−トラン
ス−１８−＃−テトラノルプロスタジエン酸（２６）、
５４パラジウム担持活性炭（１０ｍｇ）及びメタノール
（８０１１７）の混合物を水素雰囲気中室温で３時間攪
拌した。混合物をｐ過し、ｐ液を濃縮することによ１５
＄ｑの２−デスカルボキシ−２−（テトラゾルー５−イ
ル）−９，１５−ジオキソ−１６−ｍ−トリルオキシ−
ω−テトラノルブロスタン酸（８２）を得た。

このＩＲスイクトル（ＣＨＣＬｓ）　Ｆｉケトンに帰稿
ス６１　？　４０　ｃｍ−’のカルボニル吸収を有して
いた。

実施例８ Ｎ−）タンスルホニル９　、１５−シオキ：／−１６−
（ｍ　−）リルオキシ）シス−５−トランス−１８−ω
−テトラノルプロスタジエンアミド８０■の９，１５−
ジオキソ−１６−（ｍ　−トリルオキシ）−シス−５−
トランス−１８−ω−テトラノルプロスタジエン酸を５
１の乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に８５μＥ
のトリエチルアミンを添加した。溶液を５分間攪拌し、
次いで２０ダのＮ−メタンスルホニルイソシアナートを
添加した。溶液を１晩攪拌し、次いで酢酸を添加して中
和した。粗製残液を溶離剤として酢酸エチル：クロロホ
ルム混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製したところ所望のＮ−メタンスルホニル９．１５
−ジオキソ−１６−（ｙｙＬ−トリルオキシ）−シス−
５−トランス−１３−ω−テトラノルプロスタジエンア
ミドを粘稠な油状物質として１５９得た。

このＩＲスイクト＃　（ＣＨＣｌ　ｓ　）は１　？　４
　ｎｃｙＬ−’にケトンに帰属するカルボニル吸収、１
７１５ｃｍ−’にスルホンイミドに帰属する吸収及び１
７００ｃｍ−’及び１６２５α−１に二ノンに帰属する
吸収を示した。

同様な方法により、上記の任意の９，１５−ジオキソプ
ロスタジエン酸を対応するカルボキサミドに転換できる
。

実施例４ この発明の方法によシ下表の化合物を製造した。

１１−デオキシ−１６−フェノキシ−ω−テトラツルー
１５−ケト　ＰＧＥｘ ＮＭＲＣｊＪ）（ＣＤＣ１，） ？、５５−６．８０　（ｍ）−芳香族およびトランス二
重結合 ５．６０−５．２０　（ｍ）−−ｙｘ二重結合特許出願
人　　ファイザー・インコーホレーテッド（外２名） 第１頁の続き ＠Ｒ明　者　ジェームス・フレプリ゛ツク・エラブラー アメリカ合衆国コネチカット州 ストニングトン・ゴールド・ス トリート２３番 （ｌ　　明　者　ミカエル・ロス・ジョンソンアメリカ
合衆国コネチカット州 ゲールス・フエリイ・イーグル ・リッジ・ドライブ１７番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中、Ｘ及びＭはオキソであ夛、゛ ＷＦｉ単結合またはシス二重結合であｔｔ、ｚＦｉ単結
   合、トランス二重結合マ走は三重結合であシ、但し門が
   三重結合であるときはＷはシス二重結合であり、 Ｙはラーテトラゾリル、 −ｃ−ＯＲ′（式中、Ｒ′は水素、炭素原子１〜１０個
   のアルキル、炭素原子７〜９個のアラルキル、炭素原子
   ８〜８個のシクロアルキル、α−ナフチル、−一ナフチ
   ル、フェニル及びモノ置換フェニルからなる群より選ば
   れ、かつフェニルの置換基はフェニルである。）及Ｕ−
   ＬＮＨＲ’Ｃ式中、Ｒ″ハ炭炭素生芋１〜４個アルキル
   スルホニルおよびフ玉ニルスルホニルより選ばれる。）
   からなる群より選ばれ、ただしＷが単結合のときはＹは
   Ｒ′が水素または炭素数１〜１０のアルキルであるそし
   てＡｙはフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル及びモ
   ノ置換フェニルからなる群より選ばれ、かつフェニルの
   置換基はフルオル、クロル、ブロム、低級アルキル、低
   級アルコキシ、フェニル及びトリフルオルメチルからな
   る群より選ばれる。〕で表わされる光学的に活性な化合
   物、その光学的対掌体及びラセミ体。 ｚ、Ｙが５−テトラゾリルであることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 請求の範囲第１項記載の化合物。 Ｏ ４、Ｙが　−ＣＮＨＲ’であることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｗが単結合であり、Ｚが単結合であり、Ａｒが鶏−
   トリルであることを特徴とする特許請求の範囲第８項記
   載の化合物。 ６、　　Ｗがシス二重結合であり、Ｚがトランス二重結
   合であり、Ａｒがフェニルであり、Ｒ＃がメチルスルホ
   ニルであることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 ？、　　Ｗがシス二重結合であり、Ｚがトランス二重結
   合であり、Ａｒがフェニルであり、Ｒ′が水素であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ８、　　Ｗがシス二重結合であり、２が三重結合であり
   、Ａｒがフェニルであ郵、Ｒ′が水素であることを特徴
   とする特許請求の範囲ｇｏ項記載の化合物。 ９、式 〔式中、Ｘ及びｙはオキソであり、 Ｗは単結合ま九社シス二重結合であり、Ｚは単結合、ト
   ランス二重結合または三重結合であり、但しＺが三重結
   合であるときはＷはシス二重結合であり、 Ｙけ５−テトラゾリル、 １ −Ｃ−０Ｒ’（式中、Ｒ′は水素、炭素原子１〜ｌＯ個
   のアルキル、炭素原子７〜９個のアラルキル、炭素原子
   ８〜８個のシクロアルキル、α−す７チル、−一ナフチ
   ル、フェニル及びモノ蓋換フェニルからなる群よシ選ば
   れ、かつフェニルの愛換基＃ｉフェニルである。）及び ゛　アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルから
   なる群より選ばれる。）からなる群より選ばれ、ただし
   Ｗが単結合のときはＹはＲ′が水素または炭素原子１〜
   １０個のアルキル１ である　−Ｃ−ＯＲ’であることはなく、そしてＡｒｌ
   ｌ１フエニル、α−ナフチル、β−ナフチル及びモノ置
   換フェニルからなる群より選ばれ、かつフェニｋ　（Ｄ
   　ｆｌ　換ａ　ｔｆフルオル、クロル、ブロム、低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、フェニル及びトリフルオロメ
   チルξらなる群より選ばれる。〕グランジン類、その光
   学的対掌体及びラセミ体並びに薬学的に適当な塩を製造
   するために、式な酸性試薬で容易に除去できる保護基で
   ある。）でＴｏ〕、 体を緩和な酸性試薬で処理することにより式■で表わさ
   れる化合物を生成させ、この生成物を酸化することを特
   徴とする方法。 １Ｇ、酸化にジョーンズ（Ｊｏｓｇａ）試薬を用いるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第９項記載の方法。 ｎ、Ｒ”がテトラヒドロピラニルであり、緩和な酸性試
   薬が酢酸水溶液であることを特徴とする特許請求の範囲
   第９または１０項のいずれか１項記載の方法。 ｍ、　　Ｒｔがジメチルイゾプロビ〃シリルであり、緩
   和な酸性試薬がテトラアルキルアンモニウムフルオライ
   ドであることを特徴とする特許請求の範囲ｔＩｔｇ寸た
   ｕｌＯ運のいずり、か１項記載の方法。 １１．５）　　Ｊｙがｍ−トリルの場合、Ｙｌ−１テト
   ラゾリルであり、Ｗ及びＺは各々単結合であるか、また
   は ｂ）ＹＦｉＣＯＮＨ：５ＯｔＣＨｓであり、ｗはシス二
   重結合であり、２はトランス二重結合であることを特徴
   とする特許請求の範囲第９まえは１０項のいずれかの項
   記載の方法。 域式Ｉ 〔式中、Ｘ及びＭはオキソであり、 Ｗは単結合またはシス二重結合であり、Ｚは単結合、ト
   ランス二重結合１７’ｔは三重結合であう、但しＺが三
   重結合であるときはＷはシス二重結合であり、 Ｙは５−テトラゾリル、 １ −Ｃ−０Ｒ’（式中、Ｒ′は水素、炭素原子１〜ｌＯ個
   のアルキル、炭素原子７〜９個のアラルキル、炭素原子
   ８〜８個のシクロアルキル、α−ナフチル、−一ナフチ
   ル、フェニル及びモノ置換フェニルからなる群より選ば
   れ、かつフェニルの置換基はフェニルである。）及１ び　−ＣＮＨＩ？’　（式中、Ｒ′は炭素原子１，４個
   ノアルキルスルホニルおヨヒフヱニルスルホニルより選
   ばれる。）からなる群より選ばれ、ただしＷが単結合の
   ときＢＹｉｉＲ’が水素または炭素数１〜１０のアルキ
   ルである１） −Ｃ−ＯＲ’であることはなく、 ソシてＡｒはフェニル、α−ナフチル、−一ナフチル及
   びモノ置換フェニルからなる群より選ばれ、かつフェニ
   ルの置換基はフルオル、クロル、プロＡ、低Ｍアルキル
   、低級アルコキシ、フェニル及びトリフルオルメチルか
   らなる群より選ばれる。〕で表わされる光学的に活性な
   １１−デツキシー１６−アリールオギシーω−テトラノ
   ルプロスタグランジン、その光学的対掌体またはラセミ
   体および医薬用担体、希釈剤または溶媒からなる受精、
   阻止用組成物。