JPH0141141B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0141141B2 JPH0141141B2 JP57182021A JP18202182A JPH0141141B2 JP H0141141 B2 JPH0141141 B2 JP H0141141B2 JP 57182021 A JP57182021 A JP 57182021A JP 18202182 A JP18202182 A JP 18202182A JP H0141141 B2 JPH0141141 B2 JP H0141141B2
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- JP
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- compounds
- yield
- acid
- melting point
- formula
- Prior art date
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式Het―CHOH―CH2―NH―ア
ラルキルで表わされる異項環化合物に関する。 一般式Ph―CHOH―CH2―NH―アラルキル
（ただしPhは置換フエノール基）で表わされる置
換フエニルアミノエタノール類は米国特許
3644353号及び米国特許3705233号に開示される。
これらの化合物はβ―アドレナリン作用性刺戟剤
及びβ―アドレナリン遮断剤としてのランダムな
活性を有する。これらの化合物は、緑内障及び高
血圧及び不整脈などの心血管障害の治療用医薬と
して有用であると教示されている。 医薬用途を有する異項環アミノエタノール類が
見出された。 本発明は一般式Het―CHOH―CH2―NH―ア
ラルキル（Hetは６〜10員環のＮ―異項環）及び
それらの医薬としての用途を提供するものであ
る。 本発明の一つの実施態様は次の一般式 Het―Ｒ で表わされる化合物、その互変異性体及び薬学的
に許容可能な塩であり、Hetは 又は 〔式中、R1はＨ又はOHであり、Ｒは
ラルキルで表わされる異項環化合物に関する。 一般式Ph―CHOH―CH2―NH―アラルキル
（ただしPhは置換フエノール基）で表わされる置
換フエニルアミノエタノール類は米国特許
3644353号及び米国特許3705233号に開示される。
これらの化合物はβ―アドレナリン作用性刺戟剤
及びβ―アドレナリン遮断剤としてのランダムな
活性を有する。これらの化合物は、緑内障及び高
血圧及び不整脈などの心血管障害の治療用医薬と
して有用であると教示されている。 医薬用途を有する異項環アミノエタノール類が
見出された。 本発明は一般式Het―CHOH―CH2―NH―ア
ラルキル（Hetは６〜10員環のＮ―異項環）及び
それらの医薬としての用途を提供するものであ
る。 本発明の一つの実施態様は次の一般式 Het―Ｒ で表わされる化合物、その互変異性体及び薬学的
に許容可能な塩であり、Hetは 又は 〔式中、R1はＨ又はOHであり、Ｒは
【式】
但し、R3は
【式】
（ここにR4及びR5は個々にＨ及びC1〜C3アル
キルより選ばれ、ＹはCH2、（CH2）2、（CH2）3又
は（CH2）4である）〕である。 薬学的に許容可能な塩は式の塩素と適当な有
機又は無機の酸との塩である。適当な有機酸とし
ては酢酸、パモ酸（pamoic acid）、ピバリン酸、
シユウ酸、ラウリン酸、ペラルゴン酸、クエン
酸、酒石酸、マレイン酸、オレイン酸、プロパン
酸、コハク酸、イソ酪酸、リンゴ酸などのカルボ
ン酸、イセチオン酸及びメタンスルホン酸などの
非カルボン酸が挙げられる。マレイン酸塩が好ま
しい。適当な無機酸はハロゲン化水素（例、
Hcl，HI，HBr）、リン酸及び硫酸である。ハロ
ゲン化水素塩、特に塩酸塩が好ましい。これらの
塩は遊離塩基を適量の適当な酸を、通常は溶媒中
において処理することによつて調製することがで
きる。 R3はフエニルアルキル基である。 R4及びR5の各々はC1〜C3アルキル（例、CH3，
C3H7，C2H5など）或いは水素である。CH3及び
Ｈが好ましいR4／R5の置換基であるがR4／R5の
一方又は両方がCH3であるのが更に好ましい。Ｙ
はCH2又は（CH2）1〜4であるがCH2及び（CH2）2
が好ましい。 異項環基の中で(a)、(b)、(c)、(e)、(g)及び(h)の基
が好ましく、(a)、(b)、(c)、(e)及び(g)の基がより好
ましく、(a)、(b)、(e)及び(g)の基が特に好ましい。
(b)、(e)或いは(g)の基が更に特に好ましいものであ
る。 単環基 及び二環基 が最も好ましい。異項環基においては、互変異性
体が生じ、これらも又本発明の範囲内に含まれ
る。その様な互変異性体の具体例としては次のも
のが挙げられる：
キルより選ばれ、ＹはCH2、（CH2）2、（CH2）3又
は（CH2）4である）〕である。 薬学的に許容可能な塩は式の塩素と適当な有
機又は無機の酸との塩である。適当な有機酸とし
ては酢酸、パモ酸（pamoic acid）、ピバリン酸、
シユウ酸、ラウリン酸、ペラルゴン酸、クエン
酸、酒石酸、マレイン酸、オレイン酸、プロパン
酸、コハク酸、イソ酪酸、リンゴ酸などのカルボ
ン酸、イセチオン酸及びメタンスルホン酸などの
非カルボン酸が挙げられる。マレイン酸塩が好ま
しい。適当な無機酸はハロゲン化水素（例、
Hcl，HI，HBr）、リン酸及び硫酸である。ハロ
ゲン化水素塩、特に塩酸塩が好ましい。これらの
塩は遊離塩基を適量の適当な酸を、通常は溶媒中
において処理することによつて調製することがで
きる。 R3はフエニルアルキル基である。 R4及びR5の各々はC1〜C3アルキル（例、CH3，
C3H7，C2H5など）或いは水素である。CH3及び
Ｈが好ましいR4／R5の置換基であるがR4／R5の
一方又は両方がCH3であるのが更に好ましい。Ｙ
はCH2又は（CH2）1〜4であるがCH2及び（CH2）2
が好ましい。 異項環基の中で(a)、(b)、(c)、(e)、(g)及び(h)の基
が好ましく、(a)、(b)、(c)、(e)及び(g)の基がより好
ましく、(a)、(b)、(e)及び(g)の基が特に好ましい。
(b)、(e)或いは(g)の基が更に特に好ましいものであ
る。 単環基 及び二環基 が最も好ましい。異項環基においては、互変異性
体が生じ、これらも又本発明の範囲内に含まれ
る。その様な互変異性体の具体例としては次のも
のが挙げられる：
【式】又は
一般式の化合物はアミノエタノール置換基内
の１―位において一つのキラル中心を有し、R3
基内のR4及びR5置換基が異る場合には第二のキ
ラル中心を有し得る。これらのキラル中心は一般
式の化合物に光学活性を与える。 全ての光学異性体形態、即ちエナンチオマー或
いはジアステレオマーの混合物例えばラセミ体並
びに一般式の個々のエナンチオマー或いはジア
ステレオマーが包含される。これらの個々のエナ
ンチオマーは通常それらの旋光度に従つて記号
（＋）及び（−）、(L)及び(D)、(1)及び(d)或いはこれ
らの組合わせにより表わされる。これらの異性体
は又それらの絶対的空間立体配置に従い左及び右
をそれぞれ表わす（Ｓ）及び（Ｒ）により表わす
こともできる。 個々の光学異性体は通常の分解操作例えば適当
な光学活性酸による処理を用いて調整し、ジアス
テレオマーを分離し所望の異性体を回収すること
により調整することができる。 一般式の化合物は目に局所的に投与された場
合に眼球内圧を減少させるので緑内障を治療する
のに有用である。眼球内圧を低下させる能力はウ
サギモデル内におけるin―vivo測定法を用いて決
定される。 溶液、軟膏或いは固体インサートなどの目への
局所適用に適した目薬組成物の形態で投与するの
が好ましい。この化合物の配合物は0.01〜５％、
特に0.5〜２％の医薬を含むことができる。より
高い投与量、例えば約10％以下の投与量もその投
与量が眼球内圧を低下させるのに有効であれば使
用することができる。ヒトの目に対しては単位投
与形態として0.001〜5.0mg、好ましくは．005〜
2.0mg、特に0.005〜1.0mgの化合物が通常適用され
る。 本発明の化合物を含有する医薬組成物は非毒性
医薬用有機担体、或いは非毒性医薬用無機担体と
混合するのが便利である。医薬的に許容可能な担
体の具体例としては、例えば水、水と水混和性溶
媒、例えば低級アルカノール或いはアラルカノー
ルとの混合物、植物油、ポリアルキレングリコー
ル類、石油ベースゼリー、エチルセルロース、オ
レイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピ
ル及びその他の通常使用される許容可能な担体が
挙げられる。医薬調剤は又非毒性の補助物質例え
ば乳化剤、保恒剤、湿潤剤、形態付与剤例えばポ
リエチレングリコール200，300，400及び600、カ
ーボワツクス1000，1500，4000，6000及び10000
など、四級アンモニウム化合物のような細菌成
分、低温殺菌特性を有することが知られており使
用の際に無害であるフエニル水銀塩、チメロザー
ル、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアル
コール、フエニルエタノール、塩化ナトリウム、
ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸
バツフアーなどの緩衝成分、その他の通常の成分
例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノー
ルアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノパルミチレート、ジオクチルスルホコ
ハク酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ
ソルビトール、エチレンジアミン四酢酸などを含
有することができる。更に、本発明の目的のため
に適当な目薬稀釈剤が担体媒体として使用するこ
とができ、それらには通常のリン酸緩衝稀釈系、
等張ホウ酸稀釈液、等張塩化ナトリウム稀釈液、
等張ホウ酸ナトリウム稀釈液などが挙げられる。
医薬調剤は又固体インサートの形態にすることも
可能である。例えば、医薬の担体として固体水溶
性重合体を使用することができる。インサートを
形成するために使用される重合体に任意の水溶
性、非毒性重合体であればよく、セルロース誘導
体例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、（ヒドロキシ低級アルキル
セルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースなど、ポリアクリル酸塩のよ
うなアクリレート類、ゼラチン、アルギン酸塩、
ペクチン、トラガカント、カラヤ、ツノマタ、寒
天、アラビヤゴムなどの天然製品、デンプン誘導
体例えば酢酸デンプン、ヒドロキシエチルデンプ
ンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンなど、
並びにその他の合成誘導体例えばポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチ
ルエーテル、ポリエチレンオキサイド、中和カル
ボポール及びキサンタンガム及び該重合体の化合
物などが挙げられる。 好ましい固体インサートはセルロース誘導体例
えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース或いはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース或いはその他の
合成材料例えばポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレンオキサイド或いはポ
リビニルメチルエーテルなどから調製される。イ
ンサート調製用の一つの好ましい重合体であるヒ
ドロキシプロピルセルロースは数種の重合体形態
で利用可能でありそれらは全てこれらのインサー
トの調製に適している。即ち、ハーキユリーズ社
（Hercules，Inc.Wilmington，Delaware）から
クルーセル（KLUCEL）の名前例えばKLUCEL
HF，HWF，MF，GF，JF，LF及びEFで販売
されている製品は食品或いは医薬を目的としたも
のであり、特に有用なものである。本発明の目的
に有用なこれらの重合体の分子量は少なくとも
30000〜約1000000或いはそれ以上である。同様に
5000000まで或いはそれ以上好ましくは100000〜
5000000の分子量を有する酸化エチレン重合体も
使用することができる。更に、例えばユニオンカ
ーバイド社（Union Carbide Co.）から供給され
る重合体であるポリオツクス（POLYOX）を使
用することができ、これは約50000〜5000000以
上、好ましくは3000000〜4000000の分子量を有す
る。その他の有用な特別の重合体は約10000〜約
1000000以上、好ましくは約350000まで、特に約
20000〜60000の分子量を有するポリビニルピロリ
ドン、約30000〜1000000以上、特に400000及び特
に約100000〜約200000の分子量を有するポリビニ
ルアルコール、約10000〜1000000以上特に約
200000まで特に約80000〜約125000の分子量を有
するヒドロキシプロピルメチルセルロース、約
10000〜約1000000以上好ましくは約200000まで特
に50〜100000までの分子量を有するメチルセルロ
ース、及びB.F.グツドリツチ（Goodrich）社の
等級934940及び941で表わされるカルボポール
（CARBOPOL）（カルボキシビニル重合体）など
が挙げられる。本発明の目的のためには重合体の
種類及び分子量は余り重要でないことは明らかで
ある。重合体を溶解させ従つて医薬を所望の時間
溶解させる平均分子量を有する任意の水溶性重合
体を使用することができる。従つてインサートは
目の中に任意の所望の時間の滞留従つて有効性を
許容するように調製することができる。インサー
トは正方形、長方形、楕円形、円形、ドーナツ
形、半円形、1/4月状などの形状であり得る。好
ましくはインサートは棒状、ドーナツ形、楕円形
或いは1/4月形である。インサートは例えば医薬
及び重合体を適当な溶媒中に溶解させ溶液を蒸発
させて重合体の薄膜にし、これを次いで分割して
適当な大きさのインサートにすることにより容易
に調製することができる。或いは又インサートは
重合体及び医薬を加熱し、得られた混合物を薄膜
に成形することによつて調製することもできる。
好ましくは、インサートは公知の成形或いは押出
し法により調製される。成形或いは押出し成形さ
れた製品は次いで分割されて目に投与するのに適
当な大きさのインサートにされる。 インサートは目に容易に合うような適当な大き
さであればよい。例えば、約0.25mm〜15.0mmの厚
さを有するキヤスチング或いは圧縮成形フイルム
を分割して適当なインサート得ることもできる。
約0.5〜1.5mmの厚さを有するキヤスト或いは圧縮
成形フイルムの直方体セグメントを切断して４×
５〜20mmの直方体板或いは同様な大きさの楕円形
の形状を与えることができる。同様に、約0.5〜
1.5mmの直径を有する押出し棒を適当な区分に切
断して所望量の重合体を与えることができる。例
えば直径1.0〜1.5mm及び20mm長さの棒が満足でき
るものであることが判明した。インサートは又直
接射出成形により形成することもできる。本発明
の医薬を含有する目薬インサートはそれらが平滑
であり目に損傷を起こすような鋭い未端或いは角
をもたないように形成するのが好ましい。平滑及
び鋭い未端或いは角という用語は、主観的用語で
あるので、本出願においては、これらの用語はイ
ンサートの使用により目の過度な炎症が起こらな
いことを示す意味で用いる。 これらの目薬インサートは又可塑剤、緩衝剤、
保恒剤を含有することができる。この目的に適し
た可塑剤は勿論又目の涙液に完全に可溶でなけれ
ばならない。適当な可塑剤の具体例としては水、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、グリセリン、トリメチロールプロパン、ジ及
びトリプロピレングリコール、ヒドロキシプロピ
ルスクロースなどである。典型的には、その様な
可塑剤は目薬インサート中に約１〜約30重量％の
量で存在し得る。特に好ましい可塑剤は水であ
り、それは少なくとも約５％〜約40％の量で存在
する。実際には、約10％〜約20％の水分が容易に
達成することが可能であり、望ましい柔らかさ及
び柔軟性をインサートに与えので好ましい。 固体医薬製品を水で可塑化させるに際しては、
該製品が少なくとも約５％の水を吸収し、より柔
らかく且つより柔軟になるまで少なくとも40％の
相対湿度の空気と接触させる。好ましい実施態様
においては、空気の相対湿度は約60％〜約99％で
あり、接触は水分が製品中に約10％〜約20％の量
で存在するまで続けられる。 インサートに使用することのできる適当な水溶
性保恒剤は重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウ
ム、アスコルビン酸塩、塩化ベンズアルコニウ
ム、クロロブタノール、チメロザール、酢酸フエ
ニル水銀、ホウ酸フエニル水銀、パラベン、ベン
ジルアルコール及びフエニルエタノールなどであ
る。これらの試薬は固体インサートの0.001〜５
重量％、好ましくは0.1〜２％の量で存在するこ
とができる。 適当な水溶性緩衝剤はアルカリ、アルカリ土類
炭酸塩リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸
塩などであり、例えばリン酸酸ナトリウム、クオ
ン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが
挙げられる。これらの試薬は系のPHが5.5〜8.0、
特に７〜８となるような十分な量ですることがで
き、通常は重合体の約２重量％までである。イン
サートは約１mg〜100mgの水溶性重合体、より好
ましくは５〜50mg特に５〜20mgの量で50mgの水溶
性重合体を含有する。医薬はインサートの約0.1
〜約25重量％で存在する。 一般式の化合物の眼球内圧を低下させる能力
はウサギ内においてα―キモトリプシンの眼球内
注射により誘発された実験的緑内障を用いて決定
される。一般式の化合物は局所適用後に眼球内
圧を低下させるのに有効である。圧力は正常及び
緑内障の目において減少する。 本発明の化合物（一般式）はβ―アドレナリ
ン作用性遮断活性を有する。このβ―アドレナリ
ン作用性遮断活性は代表的化合物の実験動物にお
けるイソプロテノールのβ―アドレナリン性刺戟
効果を遮断する能力を測定することにより決定さ
れる。 本発明の化合物は又α―アドレナリン作用性遮
断活性も有する。このα―アドレナリン作用性遮
断活性は、(a)in vitro法においては代表的一般式
の化合物の放射標識された組織基質からのα―
アドレナリン作用性拮抗剤を移動させる能力を測
定させることにより、(b)in vivo法においては一
般式の代表的化合物の麻酔をかけられた正常血
圧の動物内のフエニレフリンのα―アドレナリン
作用性刺戟効果を遮断する能力を測定することに
より行われる。 本発明の化合物は、直ちに開始する抗高血圧活
性を示す。この迅速開始性抗高血圧活性は本発明
の代表的化合物を自発性高血圧（SH）のラツト
に投与し、血圧への効果を測定することにより決
定される。 本発明の化合物のα―及びβ―アドレナリン作
用性遮断活性は、これらの化合物がヒトにおいて
α―アドレナリン作用性遮断を介して気管収縮を
最小にしながらβ―遮断治療に敏感な心血管状態
（例、狭心症、不整脈）を治療するのに有用であ
ることが示される。このα／β―遮断効果はクロ
ム親和性細胞により起こされた高血圧の治療に有
用である。 α／β―アドレナリン作用性遮断剤及び／又は
抗高血圧剤として使用するために、本発明の化合
物は経口的、吸入、座薬或いは非経口的即ち静脈
内腹腔内などにより任意の適当な投与形態で投与
することができる。化合物は(1)経口投与用形態例
えばその他の配合成分（稀釈剤或いは担体）とし
て通常使用されるタルク、植物性油、ポリオール
類、ベンジルアルコール類、デン粉類、ゼラチン
などと組合わせた錠剤或いは適当な液体担体に溶
解、分散或いは乳化させてカプセル内に或いは適
当なカプセル化材料内にカプセル化された形態
で、或いは(2)非経口投与用に適当な液体担体或い
は稀釈剤に溶解、分散、乳化された形態で、或い
は(3)エアゾールとして、(4)座薬の形で提供するこ
とができる。活性成分（本発明化合物）の配合成
分に対する割合は必要とされる投与形態に応じて
異る。医薬配合物の調製には通常の方法が用いら
れる。目の治療以外の用途に本発明の化合物を使
用する有効な毎日の投与量は約10mg〜約3000mgの
範囲で変化させ得る。約100mg〜約2500mgの毎日
の投与量が好ましいが、約200〜約1000mgの投与
量がより好ましい範囲である。経口投与が好まし
い。単位投与量に応じて毎日単一或いは複数の投
与を行うことができる。 一般式の化合物は又気管支拡張活性を有す
る。これは化合物のアナフイラキシーの低速反応
物質（SRS―Ａ）を拮抗させる有効性を測定する
ことにより決定される。これらの化合物はこの様
に喘息などの気管支拡張から利益を得る哺乳動物
特にヒトの病態を治療するのに有用である。気管
支拡張剤として使用するために化合物は経口的或
いは非経口的に通常の投与形態例えば錠剤、カプ
セル、溶液、分散液、乳化液などの形態で投与す
ることができる。化合物は又適当な輸送装置及び
配合を用いてスプレー或いはエアゾールとして投
与することもできる。経口投与が好ましい。十分
な一般式の化合物を投与して望ましい程度の気
管支拡張を得ることができる。経口或いは非経口
投与に対する毎日の投与量は約１mg／約300mg、
好ましくは約２〜約150mgの範囲である。スプレ
ー或いはエアゾール投与は必要に応じて約50〜約
1000mcgの計量投与量で投与される。 この様に、本発明は治療的に有効量の一般式
の化合物を含有する医薬組成物及び）高血圧そ
の他の心血管状態或いは緑内障を治療する方法、
２）眼球内圧を低下させる方法、或いは３）気管
支拡張を行う方法として実施することができる。 一般式の化合物は任意の便利な方法により調
製することができる。その様な有用な方法の一つ
は下記の一連の反応式により例示される：
の１―位において一つのキラル中心を有し、R3
基内のR4及びR5置換基が異る場合には第二のキ
ラル中心を有し得る。これらのキラル中心は一般
式の化合物に光学活性を与える。 全ての光学異性体形態、即ちエナンチオマー或
いはジアステレオマーの混合物例えばラセミ体並
びに一般式の個々のエナンチオマー或いはジア
ステレオマーが包含される。これらの個々のエナ
ンチオマーは通常それらの旋光度に従つて記号
（＋）及び（−）、(L)及び(D)、(1)及び(d)或いはこれ
らの組合わせにより表わされる。これらの異性体
は又それらの絶対的空間立体配置に従い左及び右
をそれぞれ表わす（Ｓ）及び（Ｒ）により表わす
こともできる。 個々の光学異性体は通常の分解操作例えば適当
な光学活性酸による処理を用いて調整し、ジアス
テレオマーを分離し所望の異性体を回収すること
により調整することができる。 一般式の化合物は目に局所的に投与された場
合に眼球内圧を減少させるので緑内障を治療する
のに有用である。眼球内圧を低下させる能力はウ
サギモデル内におけるin―vivo測定法を用いて決
定される。 溶液、軟膏或いは固体インサートなどの目への
局所適用に適した目薬組成物の形態で投与するの
が好ましい。この化合物の配合物は0.01〜５％、
特に0.5〜２％の医薬を含むことができる。より
高い投与量、例えば約10％以下の投与量もその投
与量が眼球内圧を低下させるのに有効であれば使
用することができる。ヒトの目に対しては単位投
与形態として0.001〜5.0mg、好ましくは．005〜
2.0mg、特に0.005〜1.0mgの化合物が通常適用され
る。 本発明の化合物を含有する医薬組成物は非毒性
医薬用有機担体、或いは非毒性医薬用無機担体と
混合するのが便利である。医薬的に許容可能な担
体の具体例としては、例えば水、水と水混和性溶
媒、例えば低級アルカノール或いはアラルカノー
ルとの混合物、植物油、ポリアルキレングリコー
ル類、石油ベースゼリー、エチルセルロース、オ
レイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピ
ル及びその他の通常使用される許容可能な担体が
挙げられる。医薬調剤は又非毒性の補助物質例え
ば乳化剤、保恒剤、湿潤剤、形態付与剤例えばポ
リエチレングリコール200，300，400及び600、カ
ーボワツクス1000，1500，4000，6000及び10000
など、四級アンモニウム化合物のような細菌成
分、低温殺菌特性を有することが知られており使
用の際に無害であるフエニル水銀塩、チメロザー
ル、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアル
コール、フエニルエタノール、塩化ナトリウム、
ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸
バツフアーなどの緩衝成分、その他の通常の成分
例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノー
ルアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノパルミチレート、ジオクチルスルホコ
ハク酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ
ソルビトール、エチレンジアミン四酢酸などを含
有することができる。更に、本発明の目的のため
に適当な目薬稀釈剤が担体媒体として使用するこ
とができ、それらには通常のリン酸緩衝稀釈系、
等張ホウ酸稀釈液、等張塩化ナトリウム稀釈液、
等張ホウ酸ナトリウム稀釈液などが挙げられる。
医薬調剤は又固体インサートの形態にすることも
可能である。例えば、医薬の担体として固体水溶
性重合体を使用することができる。インサートを
形成するために使用される重合体に任意の水溶
性、非毒性重合体であればよく、セルロース誘導
体例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、（ヒドロキシ低級アルキル
セルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースなど、ポリアクリル酸塩のよ
うなアクリレート類、ゼラチン、アルギン酸塩、
ペクチン、トラガカント、カラヤ、ツノマタ、寒
天、アラビヤゴムなどの天然製品、デンプン誘導
体例えば酢酸デンプン、ヒドロキシエチルデンプ
ンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンなど、
並びにその他の合成誘導体例えばポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチ
ルエーテル、ポリエチレンオキサイド、中和カル
ボポール及びキサンタンガム及び該重合体の化合
物などが挙げられる。 好ましい固体インサートはセルロース誘導体例
えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース或いはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース或いはその他の
合成材料例えばポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレンオキサイド或いはポ
リビニルメチルエーテルなどから調製される。イ
ンサート調製用の一つの好ましい重合体であるヒ
ドロキシプロピルセルロースは数種の重合体形態
で利用可能でありそれらは全てこれらのインサー
トの調製に適している。即ち、ハーキユリーズ社
（Hercules，Inc.Wilmington，Delaware）から
クルーセル（KLUCEL）の名前例えばKLUCEL
HF，HWF，MF，GF，JF，LF及びEFで販売
されている製品は食品或いは医薬を目的としたも
のであり、特に有用なものである。本発明の目的
に有用なこれらの重合体の分子量は少なくとも
30000〜約1000000或いはそれ以上である。同様に
5000000まで或いはそれ以上好ましくは100000〜
5000000の分子量を有する酸化エチレン重合体も
使用することができる。更に、例えばユニオンカ
ーバイド社（Union Carbide Co.）から供給され
る重合体であるポリオツクス（POLYOX）を使
用することができ、これは約50000〜5000000以
上、好ましくは3000000〜4000000の分子量を有す
る。その他の有用な特別の重合体は約10000〜約
1000000以上、好ましくは約350000まで、特に約
20000〜60000の分子量を有するポリビニルピロリ
ドン、約30000〜1000000以上、特に400000及び特
に約100000〜約200000の分子量を有するポリビニ
ルアルコール、約10000〜1000000以上特に約
200000まで特に約80000〜約125000の分子量を有
するヒドロキシプロピルメチルセルロース、約
10000〜約1000000以上好ましくは約200000まで特
に50〜100000までの分子量を有するメチルセルロ
ース、及びB.F.グツドリツチ（Goodrich）社の
等級934940及び941で表わされるカルボポール
（CARBOPOL）（カルボキシビニル重合体）など
が挙げられる。本発明の目的のためには重合体の
種類及び分子量は余り重要でないことは明らかで
ある。重合体を溶解させ従つて医薬を所望の時間
溶解させる平均分子量を有する任意の水溶性重合
体を使用することができる。従つてインサートは
目の中に任意の所望の時間の滞留従つて有効性を
許容するように調製することができる。インサー
トは正方形、長方形、楕円形、円形、ドーナツ
形、半円形、1/4月状などの形状であり得る。好
ましくはインサートは棒状、ドーナツ形、楕円形
或いは1/4月形である。インサートは例えば医薬
及び重合体を適当な溶媒中に溶解させ溶液を蒸発
させて重合体の薄膜にし、これを次いで分割して
適当な大きさのインサートにすることにより容易
に調製することができる。或いは又インサートは
重合体及び医薬を加熱し、得られた混合物を薄膜
に成形することによつて調製することもできる。
好ましくは、インサートは公知の成形或いは押出
し法により調製される。成形或いは押出し成形さ
れた製品は次いで分割されて目に投与するのに適
当な大きさのインサートにされる。 インサートは目に容易に合うような適当な大き
さであればよい。例えば、約0.25mm〜15.0mmの厚
さを有するキヤスチング或いは圧縮成形フイルム
を分割して適当なインサート得ることもできる。
約0.5〜1.5mmの厚さを有するキヤスト或いは圧縮
成形フイルムの直方体セグメントを切断して４×
５〜20mmの直方体板或いは同様な大きさの楕円形
の形状を与えることができる。同様に、約0.5〜
1.5mmの直径を有する押出し棒を適当な区分に切
断して所望量の重合体を与えることができる。例
えば直径1.0〜1.5mm及び20mm長さの棒が満足でき
るものであることが判明した。インサートは又直
接射出成形により形成することもできる。本発明
の医薬を含有する目薬インサートはそれらが平滑
であり目に損傷を起こすような鋭い未端或いは角
をもたないように形成するのが好ましい。平滑及
び鋭い未端或いは角という用語は、主観的用語で
あるので、本出願においては、これらの用語はイ
ンサートの使用により目の過度な炎症が起こらな
いことを示す意味で用いる。 これらの目薬インサートは又可塑剤、緩衝剤、
保恒剤を含有することができる。この目的に適し
た可塑剤は勿論又目の涙液に完全に可溶でなけれ
ばならない。適当な可塑剤の具体例としては水、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、グリセリン、トリメチロールプロパン、ジ及
びトリプロピレングリコール、ヒドロキシプロピ
ルスクロースなどである。典型的には、その様な
可塑剤は目薬インサート中に約１〜約30重量％の
量で存在し得る。特に好ましい可塑剤は水であ
り、それは少なくとも約５％〜約40％の量で存在
する。実際には、約10％〜約20％の水分が容易に
達成することが可能であり、望ましい柔らかさ及
び柔軟性をインサートに与えので好ましい。 固体医薬製品を水で可塑化させるに際しては、
該製品が少なくとも約５％の水を吸収し、より柔
らかく且つより柔軟になるまで少なくとも40％の
相対湿度の空気と接触させる。好ましい実施態様
においては、空気の相対湿度は約60％〜約99％で
あり、接触は水分が製品中に約10％〜約20％の量
で存在するまで続けられる。 インサートに使用することのできる適当な水溶
性保恒剤は重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウ
ム、アスコルビン酸塩、塩化ベンズアルコニウ
ム、クロロブタノール、チメロザール、酢酸フエ
ニル水銀、ホウ酸フエニル水銀、パラベン、ベン
ジルアルコール及びフエニルエタノールなどであ
る。これらの試薬は固体インサートの0.001〜５
重量％、好ましくは0.1〜２％の量で存在するこ
とができる。 適当な水溶性緩衝剤はアルカリ、アルカリ土類
炭酸塩リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸
塩などであり、例えばリン酸酸ナトリウム、クオ
ン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが
挙げられる。これらの試薬は系のPHが5.5〜8.0、
特に７〜８となるような十分な量ですることがで
き、通常は重合体の約２重量％までである。イン
サートは約１mg〜100mgの水溶性重合体、より好
ましくは５〜50mg特に５〜20mgの量で50mgの水溶
性重合体を含有する。医薬はインサートの約0.1
〜約25重量％で存在する。 一般式の化合物の眼球内圧を低下させる能力
はウサギ内においてα―キモトリプシンの眼球内
注射により誘発された実験的緑内障を用いて決定
される。一般式の化合物は局所適用後に眼球内
圧を低下させるのに有効である。圧力は正常及び
緑内障の目において減少する。 本発明の化合物（一般式）はβ―アドレナリ
ン作用性遮断活性を有する。このβ―アドレナリ
ン作用性遮断活性は代表的化合物の実験動物にお
けるイソプロテノールのβ―アドレナリン性刺戟
効果を遮断する能力を測定することにより決定さ
れる。 本発明の化合物は又α―アドレナリン作用性遮
断活性も有する。このα―アドレナリン作用性遮
断活性は、(a)in vitro法においては代表的一般式
の化合物の放射標識された組織基質からのα―
アドレナリン作用性拮抗剤を移動させる能力を測
定させることにより、(b)in vivo法においては一
般式の代表的化合物の麻酔をかけられた正常血
圧の動物内のフエニレフリンのα―アドレナリン
作用性刺戟効果を遮断する能力を測定することに
より行われる。 本発明の化合物は、直ちに開始する抗高血圧活
性を示す。この迅速開始性抗高血圧活性は本発明
の代表的化合物を自発性高血圧（SH）のラツト
に投与し、血圧への効果を測定することにより決
定される。 本発明の化合物のα―及びβ―アドレナリン作
用性遮断活性は、これらの化合物がヒトにおいて
α―アドレナリン作用性遮断を介して気管収縮を
最小にしながらβ―遮断治療に敏感な心血管状態
（例、狭心症、不整脈）を治療するのに有用であ
ることが示される。このα／β―遮断効果はクロ
ム親和性細胞により起こされた高血圧の治療に有
用である。 α／β―アドレナリン作用性遮断剤及び／又は
抗高血圧剤として使用するために、本発明の化合
物は経口的、吸入、座薬或いは非経口的即ち静脈
内腹腔内などにより任意の適当な投与形態で投与
することができる。化合物は(1)経口投与用形態例
えばその他の配合成分（稀釈剤或いは担体）とし
て通常使用されるタルク、植物性油、ポリオール
類、ベンジルアルコール類、デン粉類、ゼラチン
などと組合わせた錠剤或いは適当な液体担体に溶
解、分散或いは乳化させてカプセル内に或いは適
当なカプセル化材料内にカプセル化された形態
で、或いは(2)非経口投与用に適当な液体担体或い
は稀釈剤に溶解、分散、乳化された形態で、或い
は(3)エアゾールとして、(4)座薬の形で提供するこ
とができる。活性成分（本発明化合物）の配合成
分に対する割合は必要とされる投与形態に応じて
異る。医薬配合物の調製には通常の方法が用いら
れる。目の治療以外の用途に本発明の化合物を使
用する有効な毎日の投与量は約10mg〜約3000mgの
範囲で変化させ得る。約100mg〜約2500mgの毎日
の投与量が好ましいが、約200〜約1000mgの投与
量がより好ましい範囲である。経口投与が好まし
い。単位投与量に応じて毎日単一或いは複数の投
与を行うことができる。 一般式の化合物は又気管支拡張活性を有す
る。これは化合物のアナフイラキシーの低速反応
物質（SRS―Ａ）を拮抗させる有効性を測定する
ことにより決定される。これらの化合物はこの様
に喘息などの気管支拡張から利益を得る哺乳動物
特にヒトの病態を治療するのに有用である。気管
支拡張剤として使用するために化合物は経口的或
いは非経口的に通常の投与形態例えば錠剤、カプ
セル、溶液、分散液、乳化液などの形態で投与す
ることができる。化合物は又適当な輸送装置及び
配合を用いてスプレー或いはエアゾールとして投
与することもできる。経口投与が好ましい。十分
な一般式の化合物を投与して望ましい程度の気
管支拡張を得ることができる。経口或いは非経口
投与に対する毎日の投与量は約１mg／約300mg、
好ましくは約２〜約150mgの範囲である。スプレ
ー或いはエアゾール投与は必要に応じて約50〜約
1000mcgの計量投与量で投与される。 この様に、本発明は治療的に有効量の一般式
の化合物を含有する医薬組成物及び）高血圧そ
の他の心血管状態或いは緑内障を治療する方法、
２）眼球内圧を低下させる方法、或いは３）気管
支拡張を行う方法として実施することができる。 一般式の化合物は任意の便利な方法により調
製することができる。その様な有用な方法の一つ
は下記の一連の反応式により例示される：
【表】
Het′は異項環基ａ）、ｂ）、ｃ）或いは適当な
その前駆体である。 一般式の幾つかの化合物を調製するもう一つ
の方法は次の一連の反応式により例示される： 一般式の化合物のＮ―オキサイドは下記の一
連の反応式により示される方法により調製され
る： 一般式の幾つかの化合物を調製するもう一つ
の方法は次の一連の反応式により例示される： 以下実施例により一般式の代表的化合物の製
法を例示する。使用される方法は上記の一連の反
応式に示されたものである。全ての温度は摂氏度
である。 実施例 １ 次式で表わされる７―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―２―ブチルアミノ）エチル〕
―2H―１，４―ベンゾキサジン―３（4H）―
オンマレイン酸塩の調製 Ａ ７―アセチル―2H―１，４―ベンゾキサジ
ン―３（4H）オン(A) 350mlの水及び350mlの２―ブタノンの混合物中
の撹拌された17.7ｇ（0.117モル）の４―アミノ
―３―ヒドロキシアセトフエノン（Eur.J.med.
Chem.，９、491（1974））及び35.4ｇ（0.42モル）
のNaHCO3の撹拌された混合物に14ml（0.176モ
ル）の塩化クロロアセチルを30分間に亘り25℃で
添加した。反応液を次いで90℃において５時間撹
拌加熱し、その後更に１ml（0.013モル）の塩化
クロロアセチルを添加し加熱を２時間継続した。 TLCは出発物質が残存しないことを示した。
反応液を冷却し、1500mlの水に注加した。１時間
撹拌後、析出物を過し、風乾して16.3ｇのＡを
得た。融点197〜198゜。水相を酢酸エチルで抽出
して更に4.5ｇのＡを得た。全収率93％。 Ｂ ７―ブロモアセチル―2H―１，４―ベンゾ
キサジン―３（4H）―オン(B) 1000mlの酢酸エチル中の４ｇ（20.9ミリモル）
の７―アセチル―2H―１，４―ベンゾキサジン
―３（4H）―オン及び8.9ｇ（39.9ミリモル）の微
細に磨砕した臭化第二胴を18時間撹拌還流した。
更に3.6ｇ（16ミリモル）の臭化第二胴を添加し、
６時間還流させた。反応液を過し炭で脱色し濃
縮して3.8ｇ（68％収率）のＢを得た。融点217〜
219゜（分解）。 Ｃ ７―アジドアセチル―2H―１，４―ベンゾ
キサジン―３（4H）―オン(C) 20mlのメタノール中の270mg（１ミリモル）の
７―ブロモアセチル―2H―１，４―ベンゾキサ
ジン―３（4H）―オンの懸濁液に、酢酸でPH５に
調整した２mlの水に溶解させた78mg（1.2ミリモ
ル）のナトリウムアジドの溶液を添加した。20時
間25℃で撹拌後析出物を別し、水洗し、風乾し
て137mg（59％収率）のＣを得た。融点180℃（分
解）。 Ｄ ７―（１―ヒドロキシ―２―アジドエチル）
―2H―１，４―ベンゾキサジン―３（4H）―
オン(D) 750mlのメタノール中の5.6ｇ（24.1ミリモル）
の７―アジドアセチル―2H―１，４―ベンゾキ
サジン―３（4H）―オンの溶液に50℃において
4.56ｇ（120ミリモル）のホウ水素化ナトリウム
を分割して添加した（激しいガス発生）。添加完
了後、反応液を１時間撹拌し50mlの水及び1.5ml
の酢酸を添加し、混合物を蒸発乾固した。100ml
ずつの三回のメタノールを残渣から蒸発させ、こ
れを次いで200mlの水で処理した。PHを酢酸で５
に調整後水性懸濁液を３×200mlの酢酸エチルで
抽出した。有機抽出液を合わせて0.5N酢酸、５
％NaHCl3で洗浄し、乾燥し、（Na2SO4）蒸発さ
せた。残渣を50mlのエーテルですりつぶし、過
して4.5ｇを得た（Ｄの80％収率、融点121〜123
℃（分解）。 Ｅ ７―（１―ヒドロキシ―２―アミノエチル）
―2H―１，４―ベンゾキサジン―３（4H）―
オン塩酸塩(E) １mlの12NHClを含有する120mlのメタノール
に溶解させた4.5ｇ（19.2ミリモル）のＤの溶液
をParr容器中において25℃、50p.s.i.（約0.35Kg／
cm2）の条件で18時間10％pd／Ｃ上で水素添加し
た。過及び蒸発して4.5ｇの粗製Ｅを得、これ
を第二の水素添加による5.0ｇのＤの粗製生成物
と合わせ、10.2ｇの粗製Ｅを得た。Ｅの遊離塩基
が粗製Ｅの水溶液（100ml）を130mlの酸の形態の
AG―50W―X8カチオン交換樹脂（100〜200メツ
シユ）を通過させた後、1.5NのNH4OHで溶離し
て得た。蒸発後に5.2ｇの粗製Ｅが遊離塩基とし
て得られ、これを300mlのエタノールから結晶化
させて１モルの水の1/4を含有する3.62ｇを得た。
融点179〜182℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 56.47 5.88 13.18 実測値 56.26 5.83 13.17 塩酸塩(E)をエタノール中で調整し二回再結晶化
後に融点228℃（分解）を有していた。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 理論値 49.09 5.35 11.45 14.49 実測値 49.19 5.63 11.32 14.31 Ｆ ７―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル
―２―ブチルアミン）エチル〕―2H―１，４
―ベンゾキサジン―３（4H）―オレマレイン酸
塩(F) 100mlのメタノール中の2.3ｇ（11ミリモル）の
Ｅの遊離塩基及び1.5ｇ（６ミリモル）のＥの溶
液に2.5ｇ（17ミリモル）の４―フエニル―２―
ブタノン及び1.07ｇ（17ミリモル）のシアノホウ
水素化ナトリウムを添加し、混合物を4Aモレキ
ユラーシーブの存在下に25℃において18時間撹拌
した。TLCは出発出物が存在しないこと及び一
つの主たる新生成物を示した。反応液を12NHCl
で酸性化し、20分間撹拌し、過蒸発して残渣を
エーテルでスラリー化した。不溶性の吸湿性固体
を過により分離し、100mlの1NNaHCO3中に
懸濁させ、混合物を３×100mlの酢酸エチルで抽
出した。有機抽出液を合わせ、水洗、乾燥及び蒸
発させて4.2ｇの固体粗製Ｆ遊離塩基を得た。こ
れを四回200mlのエーテルでスラリー化させ、
2.85ｇの精製遊離塩基を得た。この遊離塩基の酢
酸エチル中の加熱溶液に0.97ｇ（8.38ミリモル）
のマレイン酸の最少量の酢酸エチル中の加熱溶液
を添加した（全容量200ml）。結晶化させ、冷却し
て3.6ｇの粗製Ｆを得た。これを250mlの加熱アセ
トニトリルからエーテルを添加して再結晶し、冷
却して2.6ｇ（5.7ミリモル、34％収率）のＦを得
た。融点132〜137℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 63.14 6.18 6.14 実測値 63.33 6.32 6.13 実施例 ２ 次式で表わされる６―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―２―ブチルアミノ）エチル〕
―2H―１，４―ベンゾキサジン―３（4H）―
オンマレイン酸塩の調製 ６―クロロアセチル―2H―１，４―ベンツキ
サジン―３(4)―オン（C.R.Acad.Sci.，C.270，
1601（1970））を出発物質に用い、実施例１のＣ，
Ｄ，Ｅ及びＦの工程に実質的に従つて下記の化合
物が順次得られた。 Ａ ６―アジドアセチル―2H―１，４―ベンゾ
キサジン―３（4H）―オン： 融点177〜178℃（分解）85％収率： 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 51.72 3.47 24.13 実測値 51.55 3.48 23.90 Ｂ ６―（１―ヒドロキシ―２―アジドエチル）
―2H―１，４―ベンゾキサジン―３（4H）―
オン： 融点137〜138℃、79％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 51.28 4.30 23.92 実測値 51.37 4.35 24.07 Ｃ ６―（１―ヒドロキシ―２―アミノエチル）
―2H―１，４―ベンゾキサジン―３（4H）―
オン： 融点175〜178℃、78％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 57.68 5.81 13.46 実測値 57.50 5.91 13.30 Ｄ ６―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル
―２―ブチルアミノ）エチル〕―2H―１，４
―ベンゾキサジン―３―(4)―オンマレイン酸塩 ：融点125〜130℃、83％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 70.56 7.11 8.23 実測値 70.57 7.40 8.33 マレイン酸：融点154〜157℃、96％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 63.14 6.18 6.14 実測値 63.25 6.19 6.20 実施例 ３ 次式で表わされる２，３―ジヒドロ―α―
｛〔（１―メチル―３―フエニルプロピル）アミ
ノ〕メチル｝―２―オキソ―６―ベンゾキサゾ
ールメタノールマレイン酸塩の調製： ６―クロロアセチル―２，３―ジヒドロ―２―
オキソ―ベンゾキサゾール（Eur.J.Med.Chem.，
９，491（1974）を出発物質として用い、実施例１
の工程Ｃ，Ｄ，Ｅ及びＦの操作に実質的に従つて
下記の化合物を順次得た。 Ａ ６―アジドアセチル―２，３―ジヒドロ―２
―オキソベンゾキサゾール： 融点250℃（分解）、78％収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 49.55 2.77 25.68 実測値 49.71 2.90 24.14 Ｂ ２，３―ジヒドロ―α―（アジドメチル）―
２―オキソ―６―ベンゾキサゾールメタノー
ル： 融点119〜121.5℃、78％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 49.09 3.66 25.44 実測値 49.01 3.76 23.47 Ｃ ２，３―ジヒドロ―α―（アミノメチル）―
２―オキソ―６―ベンゾキサゾールメタノー
ル・Hcl 融点315℃（分解）、60％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ 理論値 46.86 4.81 12.14 15.37 実測値 47.10 4.89 11.75 15.15 Ｄ ２，３―ジヒドロ―α｛〔（１―メチル―３―
フエニルプロピル）アミノ〕〕メチル｝―２―
オキソ―６―ベンゾキサゾールメタノールマレ
イン酸塩 融点163〜165℃、31％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 62.43 5.92 6.33 実測値 62.75 6.03 6.34 実施例 ４ 次式で表わされる６―アミノ―α―｛〔（１―メ
チル―３―フエニルプロピル）アミノ〕メチ
ル｝―３―ピリジンメタノール二塩酸塩 Ａ ６―アチルテトラゾール〔１，５―ａ〕ピリ
ジン (A) 150mlのエタノール及び150mlの水中の8.4ｇ
（51.6ミリモル）の２―クロロ―５―アセチルピ
リジン及び8.4ｇ（129ミリモル）のナトリウムア
ジドの撹拌した溶液に75mlの10％Hclを20分間に
亘つて添加した。反応液を次いで18時間加熱還流
し、氷浴中で冷却し、得られた結晶を別して第
一の生成物6.0ｇを得た。第二の生成物を1.0ｇ得
て、総量で7.0ｇのＡを得た（84％収率）、融点
159〜160℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 51.85 3.73 34.56 実測値 52.01 3.91 34.40 Ｂ ブロモアセチルテトラゾール〔１，５―ａ〕
ピリジン (B) HBrで飽和され、氷浴中に冷却された1500ml
の氷酢酸中55.4ｇ（0.34モル）のＡ部分溶液に、
500mlの氷酢酸中の57ｇ（0.32モル）の臭素の溶
液を２時間に亘つて添加した。反応液を蒸発乾固
し、残渣を酢酸エチル中に取つた。少量の不溶物
質を別し、酢酸エチルを水、1NNaHCO3溶液
で洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。蒸発後に82.4ｇ
の粗製生成物を得、これには80％のＢが含有され
ていた。粗製物質の一部（71ｇ）を500mlのエー
テル中の10％酢酸エチルで二回スラリー化し、更
に使用するに十分な純度の56ｇのＢを得た（79％
収率）。エタノールから再結晶化した試料は110〜
113℃の融点を有した。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂ 理論値 34.88 2.09 23.24 33.15 実測値 35.05 2.12 23.14 33.36 Ｃ ２―（テトラゾール〔１，５―ａ〕ピリド―
６―イル〕オキシラン(C) 280mlのメタノール中の37ｇ（154ミリモル）の
Ｂの懸濁液に1.85ｇ（49ミリモル）のホウ水素化
ナトリウムを撹拌しながら20℃において30分間に
亘つて添加した。反応液を蒸発乾固し、500mlの
酢酸エチル及び500mlの1NNaOHの混合物で十分
に撹拌した。有機層を分離し、水洗し、炭で脱色
し、乾燥蒸発して油状固体を得た。これを酢酸エ
チルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行
つた。かようにして得られた部分的に精製された
物質を130mlのエタノールから結晶化させ、18.2
ｇのＣを得た（73％収率）、融点108〜110℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 51.85 3.75 34.56 実測値 51.71 3.53 34.34 Ｄ α―〔（１―メチル―３―フエニルプロピル）
アミノ〕チル―６―テラゾール〔１，５―ａ〕
ピリジンメタノール(D) 50mlのエタノール中の10ｇ（61.7ミリモル）の
Ｃ及び10ｇ（67.1ミリモル）の４―フエニル―２
―アミノブタンを1.5時間加熱還流した。反応液
を蒸発させ、残渣を先ず最少量の酢酸エチルから
結晶化させ、100mlのエタノールから再結晶化さ
せて、11.4ｇのＤを得た。母液のクロマトグラフ
により第二の生成物2.3ｇを得て、総量で13.7ｇ
のＤを得た（71％収率）、融点117〜120℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 65.57 6.80 22.48 実測値 65.57 6.95 22.48 酢酸エチル中でマレイン酸塩を調製した： 融点121〜124℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 59.00 5.90 16.39 実測値 59.29 6.13 16.31 Ｅ ６―アミノ―α―〔（１―メチル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ〕メチル―３―ピリジン
メタノール二塩酸塩(E) 60mlの12NHcl中の11ｇ（35.4ミリモル）のＤ
及び24ｇ（106ミリモル）の塩化第一スズ二水和
物の溶液を２時間加熱還流した。反応液を蒸発乾
固し、残渣を150mlのメタノールに懸濁させ、濃
NH4OHで塩基性化した。析出した塩を別し、
液中の生成物を600ｇのシリカゲル上で
CH2Cl2：CH3OH：濃NH4OH（15：５：４）の
混合物で溶離させてクロマトグラフを行い、溶出
液を蒸発させて、6.8ｇのＥの遊離塩基を得た
（67％収率）。 エタノール中遊離塩基から二塩酸塩を12NHCl
を添加し、冷却して調製した（65％収率）、融点
156〜158℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ 理論値 56.98 7.03 11.73 19.79 実測値 56.58 7.32 11.29 19・96 生成物Ｅは四種の異性体Ｓ，Ｓ；Ｓ，Ｒ；Ｒ，
Ｓ；及びＲ，Ｒを含有するジアステレオマーのラ
セミ混合物である。工程Ｄにおいてアミン反応体
の特別の異性体例えばＳ―４―フエニル―２―ア
ミノブタンを使用することにより二種類のＥの異
性体即ちＳ，Ｓ―Ｅ遊離塩基及びＲ，Ｓ―Ｅ遊離
塩基の混合物が得られる。この混合物は、例えば
クロマトグラフにより分離するのが便利であり、
個々の異性体即ちＳ，Ｓ―Ｅ遊離塩基及びＲ，Ｓ
―Ｅ遊離塩基が得られる。Ｒ―４―フエニル―２
―アミノブタンが使用される場合には、対応する
Ｅの遊離塩基のＳ，Ｒ及びＲ，Ｒ異性体が得られ
る。この個々の異性体を調製する操作はエポキシ
ドとアミノの反応を含む任意の一般式の化合物
の調製に使用することができる。 実施例 ５ ６―アミノ―α―｛〔１，１―ジメチル―３―
フエニルプロピル）アミノ〕―メチル｝―３―
ピリジンメタノール二塩酸塩半水化物の調製： ４―フエニル―２―アミノ―２―メチルブタン
及び実施例４の生成物Ｃを出発物質として用い、
実施例４の工程Ｄ及びＥの操作に実質的に従つて
下記の化合物を順次得た。 Ａ α―｛〔（１，１―ジメチル―３―フエニルプ
ロピル）アミノコメチル｝―６―テトラゾール
〔１，５―ａ〕―ピリジンメタノール(A) 融点126〜127℃、76％収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 66.44 7.12 21.52 実測値 66.70 7.20 21.37 マレイン酸塩を酢酸エチル中で調製した。 融点167〜168℃、98％収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 59.85 6.16 15.86 実測値 59.98 6.35 15.74 Ｂ ６―アミノ―α―｛〔（１，１―ジメチル（―
３―フエニルプロピル）アミノ〕メチル｝―３
―ピリジンメタノール二塩酸塩半水和物 融点185〜188℃（分解）、54％収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ 理論値 56.69 7.14 11.02 18.60 実測値 56.96 7.18 11.04 18.54 実施例 ６ ６―アミノ―α―｛〔１―メチル―３―フエニ
ルプロピル）アミノ〕メチル―３―ピリジンメ
タノール―１―オキサイド二塩酸塩Ａ 20mlのピリジン及び10mlの無水酢酸の混合物中
の2.0ｇ（7.02ミリモル）の実施例４の工程Ｅの
生成物の遊離塩基の溶液を20℃で18時間撹拌し
た。過剰の反応体を蒸発し、残渣を150mlの水及
び150mlの酢酸エチル間に分配した。有機層を
1NNa2CO3溶液で洗浄し、乾燥及び蒸発して2.6
ｇ（90％収率）のトリアセチル化中間体を得た。 この保護された中間体を30mlのクロロホルムに
溶解し、1.4ｇ（25％過剰）のｍ―クロロ過安息
香酸を添加した。溶液を20℃において３時間撹拌
後２ｇのCa（OH）2粉末を添加し撹拌を30分間継
続した。反応液を過し、液を蒸発させ、残渣
（2.3ｇ）を400ｇのシリカゲル上において酢酸エ
チル中の10％メタノールを用いて溶離させてクロ
マトグラフを行つた。二つの画分が得られた：(a)
0.50ｇ、単一ジアステレオ異性体(b)1.71ｇ、１：
１のジアステレオ異性体の混合物（2.21ｇ、82％
収率）。 画分(b)からの物質を25mlの6NHClに溶解し、
３時間加熱還流し、反応液を次いで蒸発乾固し
た。 残渣をメタノールに溶解し、濃NH4OHで塩基
性化し、再度蒸発乾固した。遊離塩基を含有する
残渣を100ｇのシリカゲル上でメタノール―塩化
メチレン―濃NH4OH（20：80：３）を溶離液と
して用いてクロマトグラフを行つた。目的生成物
を含有する画分を合わせ、10mlのエタノール中で
HClで処理した。蒸発後残渣をエーテルですりつ
ぶして1.0ｇのＡを得た（67％収率） 融点203〜210℃（分解）、49％総収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ 理論値 54.56 6.73 11.23 18.95 実測値 54.46 6.93 11.10 18.95 実施例 ７ ５―｛１―ヒドロキシ―２―〔１〕―メチル―
３―フエニルプロピル）―アミノ〕エチル｝―
２（1H）―ピリジノンフアレート水和物 Ａ ５―アセチル―２―フルオロピリジン(A) 750mlのエーテル中の20ｇ（142ミリモル）の２
―フルオロ―５―ピリジンカルボン酸（J.Am.
Chem.Soc.，71，1125（1949））の懸濁液を撹拌
し、氷中で冷却しながらこれに225mlの1.6Mメチ
ルリチウムエーテル溶液（360ミリモル）を１時
間に亘つて添加した。反応液を更に２時間撹拌後
300mlの氷水を添加した。水層を２×100mlの新ら
たなエーテルで洗浄し、酸性化しエーテルで抽出
して5.0ｇ（25％）の未反応酸を抽出した。 元のエーテル溶液を水洗、乾燥し、蒸発させて
12.2ｇの約15％の対応するｔ―アルコールを含有
する粗製結晶Ａを得た。シリカゲル上で塩化メチ
レン中の５％酢酸エチルで溶離させてクロマトグ
ラフを行い7.81ｇのＡを得た（52％収率）。ヘキ
サンから結晶化させた試料は融点43〜44℃を得
た。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 理論値 60.43 4.35 10.07 13.65 実測値 60.17 4.33 9.97 12.96 Ｂ ５―ブロモアセチル―２―フルオロピリジン
(B) 14ｇ（100ミリモル）のＡを出発物質として用
い、実施例４の工程Ｂで説明した方法に従つて７
％のＡ、82％のＢ及び11％のジブロモケトンより
なる18.6ｇの粗製Ｂを得た。この物質を更に精製
することなく次の工程を用いた。 Ｃ （２―フルオロピリド―５―イル）オキシラ
ンス(C) 18.6ｇの粗製Ｂを出発物質として用い、実施例
４の工程Ｃの操作に従つて、13.4ｇの粗製Ｃを得
た。これは次の工程に更に精製することなく使用
するに適したものであつた。 Ｄ ６―フルオロ―α―｛〔（１―メチル―３―フ
エニルプロピル）アミノ〕メチル｝―３―ピリ
ジンメタノール(D) 15ｇの粗製Ｃ（約67％のエポキシドを含有する）
を出発物質として用い、実施例４の工程Ｄで説明
した操作に実質的に従つて、クロマトグラフ後に
10.04ｇ（48％収率）のＤを得た。融点81〜86℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 理論値 70.81 7.34 9.71 6.59 実測値 70.61 7.45 9.69 6.43 Ｅ ５―｛１―ヒドロキシ―２―〔（１―メチル
―３―フエニルプロピル）アミノ〕エチル｝―
２（1H）―ピリジノンフマレート水和物(E) 25mlの2NHCl中のＤの2.03ｇ（7.0ミリモル）
の溶液を６時間加熱還流した。反応液を蒸発乾固
し、水に再溶解し、NaHCO3で塩基性化した。
得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を熱酢酸エチ
ルで完全に抽出し、乾燥後酢酸エチルを蒸発させ
て1.9ｇの油状物（Ｅの遊離塩基）を得た。結晶
化した試料は85〜89℃の融点を有した。 塩基（3.15ｇ）を等量のアセトニトリル及びメ
タノール（250ml総量）に溶解させて、これにメ
タノール（15ml）に溶解させたフマール酸（1.4
ｇ）の溶液を添加し、溶液を約50ml容量迄蒸発さ
せて塩を調製した。２時間後、得られた結晶を
過して3.7ｇ（75％収率）のＥを得た。融点185〜
189℃（分解）。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 59・99 6.71 6.66 実測値 59.49 6.33 6.41 実施例 ８ ５―｛１―ヒドロキシ―２―〔（１，１―ジメ
チル―３―フエニルプロピル）―アミノ〕エチ
ル｝―２（1H）―ピリジノン二塩酸塩 実施例７のエポキシドＣを出発物質として用
い、それを４―フエニル―２―アミノ―２―メチ
ルブタンと反応させ、実施例７の工程Ｄ及びＥの
操作に実質的に従つて、下記の化合物を逐次得
た。 Ａ ６―フルオロ―α―｛〔（１，１―ジメチル―
３―フエニルプロピル）アミノ〕―メチル｝―
３―ピリジンメタノール(A) 融点116〜118℃、48％収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 理論値 71.50 7.66 9.26 6.28 実測値 71.46 7.74 9.08 6.04 Ｂ ５―｛１―ヒドロキシ―２〔（１，１―ジメチ
ル―３―フエニルプロピル）アミノ〕エチル｝
―２（1H）―ピリジノン二塩酸塩 融点179〜181℃、65％収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ 理論値 57.35 6.97 7.43 19.74 実測値 56.91 6.94 7.73 19.93 実施例 ９ １―ヒドロキシ―５―｛（１―ヒドロキシ―２
―〔（１―メチル―３―フエニルプロピル）ア
ミノ〕エチル｝―２（1H）―ピリジノン塩酸塩
の調製： Ａ ６―メトキシ―α―｛〔（１―メチル―３―フ
エニルプロピル）アミノ〕メチル｝―３―ピリ
ジンメタノール(A) 200mlのメタノール中実施例７において得られ
た生成物D5.9ｇ（20.5ミリモル）の溶液に２mlの
12NHClを添加し、反応液を20℃で撹拌した。反
応液の分析をNMR及びtlcにより定期的に行い、
更に追加の12NHClを反応が完結するまで下記の
通りに添加した：６日間−２ml、11日間、２ml、
17日間―反応完結。反応液を蒸発乾固し、
1NNaHCO3及び酢酸エチル間に分配し有機層を
蒸発させて4.8ｇのＡ（79％収率）を得た。融点80
〜83℃、少量の対応するピリドンを含有。 Ｂ ６―メトキシ―α―｛〔（１―メチル―３―フ
エニルプロピル）アミノ〕メチル｝―３―ピリ
ジンメタノール―１―オキサイド―Ｏ，Ｎ―ジ
アセチル誘導体(B) 250mlのピリジン及び20mlの無水酢酸中の4.6ｇ
（15.3ミリモル）のＡの溶液を20℃で18時間撹拌
した。反応液を次いで蒸発乾固し残渣を酢酸エチ
ル中にとり、1NNaHCO3及び水で洗浄し蒸発さ
せた。残留油（〜6.6ｇ）を500mlのクロロホルム
に溶解し６ｇ（〜34ミリモル）のメタークロロ過
安息酸を20℃で撹拌しながら添加した。４日後に
反応は完結し、5.3ｇのCa（OH）2を混合物に添加
した。30分後に反応液を過し、蒸発させて８ｇ
の油状物を得、これをシリカゲル上で塩化メチレ
ン中の10％メタノールを溶離液として用い、クロ
マトグラフを行つた。約2.7ｇ（45％）の未酸化
Ｏ，Ｎ―ジアセチル誘導体が回収され、次いで
0.4ｇ（6.5％）のＢの単一形態が回収された。 融点139〜140℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 65.98 7.05 6.99 実測値 66.00 7.18 7.03 更に溶離を続けると2.1ｇ（34％収率）のＢを
ジアステレオ異性体の油状混合物として得、これ
をそのまゝ次の工程に使用した。 Ｃ １―ヒドロキシ―５―｛１―ヒドロキシ―２
―〔（１―メチル―３―フエニルプロピル）ア
ミノ〕エチル｝―２（1H）ピリジノン塩酸塩(C) 100mlの2NHCl中の2.6ｇ（6.5ミリモルのＢの
溶液を20時間加熱還流した。NMRによる分析に
より加水分解及び開裂が完結したことを示した。
溶液を炭で処理し、エーテルで抽出し、蒸発乾固
して極めて吸湿性の強い固体を得た。これをメタ
ノール―水中に溶解し、濃NH4OHで中和した。
この遊離塩基の溶液をイオン交換カラム
（AG50W×X8、100〜200メツシユ、H+型）に吸
着させ、次いで５％NH4OHで溶離させた。溶離
液を蒸発させて1.8ｇの粗製Ｃを遊離塩基として
得た。 50mlのメタノール中に溶解させた1.5ｇのＣの
遊離塩基及び0.265ｇのNH4Clを蒸発させて塩酸
塩を得た。残渣を25mlのアセトニトリル中で３日
間スラリー化させ、過し、風乾して1.3ｇのＣ
を得た（58％収率）。融点188℃（分解）。
その前駆体である。 一般式の幾つかの化合物を調製するもう一つ
の方法は次の一連の反応式により例示される： 一般式の化合物のＮ―オキサイドは下記の一
連の反応式により示される方法により調製され
る： 一般式の幾つかの化合物を調製するもう一つ
の方法は次の一連の反応式により例示される： 以下実施例により一般式の代表的化合物の製
法を例示する。使用される方法は上記の一連の反
応式に示されたものである。全ての温度は摂氏度
である。 実施例 １ 次式で表わされる７―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―２―ブチルアミノ）エチル〕
―2H―１，４―ベンゾキサジン―３（4H）―
オンマレイン酸塩の調製 Ａ ７―アセチル―2H―１，４―ベンゾキサジ
ン―３（4H）オン(A) 350mlの水及び350mlの２―ブタノンの混合物中
の撹拌された17.7ｇ（0.117モル）の４―アミノ
―３―ヒドロキシアセトフエノン（Eur.J.med.
Chem.，９、491（1974））及び35.4ｇ（0.42モル）
のNaHCO3の撹拌された混合物に14ml（0.176モ
ル）の塩化クロロアセチルを30分間に亘り25℃で
添加した。反応液を次いで90℃において５時間撹
拌加熱し、その後更に１ml（0.013モル）の塩化
クロロアセチルを添加し加熱を２時間継続した。 TLCは出発物質が残存しないことを示した。
反応液を冷却し、1500mlの水に注加した。１時間
撹拌後、析出物を過し、風乾して16.3ｇのＡを
得た。融点197〜198゜。水相を酢酸エチルで抽出
して更に4.5ｇのＡを得た。全収率93％。 Ｂ ７―ブロモアセチル―2H―１，４―ベンゾ
キサジン―３（4H）―オン(B) 1000mlの酢酸エチル中の４ｇ（20.9ミリモル）
の７―アセチル―2H―１，４―ベンゾキサジン
―３（4H）―オン及び8.9ｇ（39.9ミリモル）の微
細に磨砕した臭化第二胴を18時間撹拌還流した。
更に3.6ｇ（16ミリモル）の臭化第二胴を添加し、
６時間還流させた。反応液を過し炭で脱色し濃
縮して3.8ｇ（68％収率）のＢを得た。融点217〜
219゜（分解）。 Ｃ ７―アジドアセチル―2H―１，４―ベンゾ
キサジン―３（4H）―オン(C) 20mlのメタノール中の270mg（１ミリモル）の
７―ブロモアセチル―2H―１，４―ベンゾキサ
ジン―３（4H）―オンの懸濁液に、酢酸でPH５に
調整した２mlの水に溶解させた78mg（1.2ミリモ
ル）のナトリウムアジドの溶液を添加した。20時
間25℃で撹拌後析出物を別し、水洗し、風乾し
て137mg（59％収率）のＣを得た。融点180℃（分
解）。 Ｄ ７―（１―ヒドロキシ―２―アジドエチル）
―2H―１，４―ベンゾキサジン―３（4H）―
オン(D) 750mlのメタノール中の5.6ｇ（24.1ミリモル）
の７―アジドアセチル―2H―１，４―ベンゾキ
サジン―３（4H）―オンの溶液に50℃において
4.56ｇ（120ミリモル）のホウ水素化ナトリウム
を分割して添加した（激しいガス発生）。添加完
了後、反応液を１時間撹拌し50mlの水及び1.5ml
の酢酸を添加し、混合物を蒸発乾固した。100ml
ずつの三回のメタノールを残渣から蒸発させ、こ
れを次いで200mlの水で処理した。PHを酢酸で５
に調整後水性懸濁液を３×200mlの酢酸エチルで
抽出した。有機抽出液を合わせて0.5N酢酸、５
％NaHCl3で洗浄し、乾燥し、（Na2SO4）蒸発さ
せた。残渣を50mlのエーテルですりつぶし、過
して4.5ｇを得た（Ｄの80％収率、融点121〜123
℃（分解）。 Ｅ ７―（１―ヒドロキシ―２―アミノエチル）
―2H―１，４―ベンゾキサジン―３（4H）―
オン塩酸塩(E) １mlの12NHClを含有する120mlのメタノール
に溶解させた4.5ｇ（19.2ミリモル）のＤの溶液
をParr容器中において25℃、50p.s.i.（約0.35Kg／
cm2）の条件で18時間10％pd／Ｃ上で水素添加し
た。過及び蒸発して4.5ｇの粗製Ｅを得、これ
を第二の水素添加による5.0ｇのＤの粗製生成物
と合わせ、10.2ｇの粗製Ｅを得た。Ｅの遊離塩基
が粗製Ｅの水溶液（100ml）を130mlの酸の形態の
AG―50W―X8カチオン交換樹脂（100〜200メツ
シユ）を通過させた後、1.5NのNH4OHで溶離し
て得た。蒸発後に5.2ｇの粗製Ｅが遊離塩基とし
て得られ、これを300mlのエタノールから結晶化
させて１モルの水の1/4を含有する3.62ｇを得た。
融点179〜182℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 56.47 5.88 13.18 実測値 56.26 5.83 13.17 塩酸塩(E)をエタノール中で調整し二回再結晶化
後に融点228℃（分解）を有していた。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 理論値 49.09 5.35 11.45 14.49 実測値 49.19 5.63 11.32 14.31 Ｆ ７―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル
―２―ブチルアミン）エチル〕―2H―１，４
―ベンゾキサジン―３（4H）―オレマレイン酸
塩(F) 100mlのメタノール中の2.3ｇ（11ミリモル）の
Ｅの遊離塩基及び1.5ｇ（６ミリモル）のＥの溶
液に2.5ｇ（17ミリモル）の４―フエニル―２―
ブタノン及び1.07ｇ（17ミリモル）のシアノホウ
水素化ナトリウムを添加し、混合物を4Aモレキ
ユラーシーブの存在下に25℃において18時間撹拌
した。TLCは出発出物が存在しないこと及び一
つの主たる新生成物を示した。反応液を12NHCl
で酸性化し、20分間撹拌し、過蒸発して残渣を
エーテルでスラリー化した。不溶性の吸湿性固体
を過により分離し、100mlの1NNaHCO3中に
懸濁させ、混合物を３×100mlの酢酸エチルで抽
出した。有機抽出液を合わせ、水洗、乾燥及び蒸
発させて4.2ｇの固体粗製Ｆ遊離塩基を得た。こ
れを四回200mlのエーテルでスラリー化させ、
2.85ｇの精製遊離塩基を得た。この遊離塩基の酢
酸エチル中の加熱溶液に0.97ｇ（8.38ミリモル）
のマレイン酸の最少量の酢酸エチル中の加熱溶液
を添加した（全容量200ml）。結晶化させ、冷却し
て3.6ｇの粗製Ｆを得た。これを250mlの加熱アセ
トニトリルからエーテルを添加して再結晶し、冷
却して2.6ｇ（5.7ミリモル、34％収率）のＦを得
た。融点132〜137℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 63.14 6.18 6.14 実測値 63.33 6.32 6.13 実施例 ２ 次式で表わされる６―〔１―ヒドロキシ―２―
（４―フエニル―２―ブチルアミノ）エチル〕
―2H―１，４―ベンゾキサジン―３（4H）―
オンマレイン酸塩の調製 ６―クロロアセチル―2H―１，４―ベンツキ
サジン―３(4)―オン（C.R.Acad.Sci.，C.270，
1601（1970））を出発物質に用い、実施例１のＣ，
Ｄ，Ｅ及びＦの工程に実質的に従つて下記の化合
物が順次得られた。 Ａ ６―アジドアセチル―2H―１，４―ベンゾ
キサジン―３（4H）―オン： 融点177〜178℃（分解）85％収率： 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 51.72 3.47 24.13 実測値 51.55 3.48 23.90 Ｂ ６―（１―ヒドロキシ―２―アジドエチル）
―2H―１，４―ベンゾキサジン―３（4H）―
オン： 融点137〜138℃、79％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 51.28 4.30 23.92 実測値 51.37 4.35 24.07 Ｃ ６―（１―ヒドロキシ―２―アミノエチル）
―2H―１，４―ベンゾキサジン―３（4H）―
オン： 融点175〜178℃、78％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 57.68 5.81 13.46 実測値 57.50 5.91 13.30 Ｄ ６―〔１―ヒドロキシ―２―（４―フエニル
―２―ブチルアミノ）エチル〕―2H―１，４
―ベンゾキサジン―３―(4)―オンマレイン酸塩 ：融点125〜130℃、83％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 70.56 7.11 8.23 実測値 70.57 7.40 8.33 マレイン酸：融点154〜157℃、96％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 63.14 6.18 6.14 実測値 63.25 6.19 6.20 実施例 ３ 次式で表わされる２，３―ジヒドロ―α―
｛〔（１―メチル―３―フエニルプロピル）アミ
ノ〕メチル｝―２―オキソ―６―ベンゾキサゾ
ールメタノールマレイン酸塩の調製： ６―クロロアセチル―２，３―ジヒドロ―２―
オキソ―ベンゾキサゾール（Eur.J.Med.Chem.，
９，491（1974）を出発物質として用い、実施例１
の工程Ｃ，Ｄ，Ｅ及びＦの操作に実質的に従つて
下記の化合物を順次得た。 Ａ ６―アジドアセチル―２，３―ジヒドロ―２
―オキソベンゾキサゾール： 融点250℃（分解）、78％収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 49.55 2.77 25.68 実測値 49.71 2.90 24.14 Ｂ ２，３―ジヒドロ―α―（アジドメチル）―
２―オキソ―６―ベンゾキサゾールメタノー
ル： 融点119〜121.5℃、78％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 49.09 3.66 25.44 実測値 49.01 3.76 23.47 Ｃ ２，３―ジヒドロ―α―（アミノメチル）―
２―オキソ―６―ベンゾキサゾールメタノー
ル・Hcl 融点315℃（分解）、60％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ 理論値 46.86 4.81 12.14 15.37 実測値 47.10 4.89 11.75 15.15 Ｄ ２，３―ジヒドロ―α｛〔（１―メチル―３―
フエニルプロピル）アミノ〕〕メチル｝―２―
オキソ―６―ベンゾキサゾールメタノールマレ
イン酸塩 融点163〜165℃、31％収率 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 62.43 5.92 6.33 実測値 62.75 6.03 6.34 実施例 ４ 次式で表わされる６―アミノ―α―｛〔（１―メ
チル―３―フエニルプロピル）アミノ〕メチ
ル｝―３―ピリジンメタノール二塩酸塩 Ａ ６―アチルテトラゾール〔１，５―ａ〕ピリ
ジン (A) 150mlのエタノール及び150mlの水中の8.4ｇ
（51.6ミリモル）の２―クロロ―５―アセチルピ
リジン及び8.4ｇ（129ミリモル）のナトリウムア
ジドの撹拌した溶液に75mlの10％Hclを20分間に
亘つて添加した。反応液を次いで18時間加熱還流
し、氷浴中で冷却し、得られた結晶を別して第
一の生成物6.0ｇを得た。第二の生成物を1.0ｇ得
て、総量で7.0ｇのＡを得た（84％収率）、融点
159〜160℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 51.85 3.73 34.56 実測値 52.01 3.91 34.40 Ｂ ブロモアセチルテトラゾール〔１，５―ａ〕
ピリジン (B) HBrで飽和され、氷浴中に冷却された1500ml
の氷酢酸中55.4ｇ（0.34モル）のＡ部分溶液に、
500mlの氷酢酸中の57ｇ（0.32モル）の臭素の溶
液を２時間に亘つて添加した。反応液を蒸発乾固
し、残渣を酢酸エチル中に取つた。少量の不溶物
質を別し、酢酸エチルを水、1NNaHCO3溶液
で洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。蒸発後に82.4ｇ
の粗製生成物を得、これには80％のＢが含有され
ていた。粗製物質の一部（71ｇ）を500mlのエー
テル中の10％酢酸エチルで二回スラリー化し、更
に使用するに十分な純度の56ｇのＢを得た（79％
収率）。エタノールから再結晶化した試料は110〜
113℃の融点を有した。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂ 理論値 34.88 2.09 23.24 33.15 実測値 35.05 2.12 23.14 33.36 Ｃ ２―（テトラゾール〔１，５―ａ〕ピリド―
６―イル〕オキシラン(C) 280mlのメタノール中の37ｇ（154ミリモル）の
Ｂの懸濁液に1.85ｇ（49ミリモル）のホウ水素化
ナトリウムを撹拌しながら20℃において30分間に
亘つて添加した。反応液を蒸発乾固し、500mlの
酢酸エチル及び500mlの1NNaOHの混合物で十分
に撹拌した。有機層を分離し、水洗し、炭で脱色
し、乾燥蒸発して油状固体を得た。これを酢酸エ
チルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行
つた。かようにして得られた部分的に精製された
物質を130mlのエタノールから結晶化させ、18.2
ｇのＣを得た（73％収率）、融点108〜110℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 51.85 3.75 34.56 実測値 51.71 3.53 34.34 Ｄ α―〔（１―メチル―３―フエニルプロピル）
アミノ〕チル―６―テラゾール〔１，５―ａ〕
ピリジンメタノール(D) 50mlのエタノール中の10ｇ（61.7ミリモル）の
Ｃ及び10ｇ（67.1ミリモル）の４―フエニル―２
―アミノブタンを1.5時間加熱還流した。反応液
を蒸発させ、残渣を先ず最少量の酢酸エチルから
結晶化させ、100mlのエタノールから再結晶化さ
せて、11.4ｇのＤを得た。母液のクロマトグラフ
により第二の生成物2.3ｇを得て、総量で13.7ｇ
のＤを得た（71％収率）、融点117〜120℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 65.57 6.80 22.48 実測値 65.57 6.95 22.48 酢酸エチル中でマレイン酸塩を調製した： 融点121〜124℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 59.00 5.90 16.39 実測値 59.29 6.13 16.31 Ｅ ６―アミノ―α―〔（１―メチル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ〕メチル―３―ピリジン
メタノール二塩酸塩(E) 60mlの12NHcl中の11ｇ（35.4ミリモル）のＤ
及び24ｇ（106ミリモル）の塩化第一スズ二水和
物の溶液を２時間加熱還流した。反応液を蒸発乾
固し、残渣を150mlのメタノールに懸濁させ、濃
NH4OHで塩基性化した。析出した塩を別し、
液中の生成物を600ｇのシリカゲル上で
CH2Cl2：CH3OH：濃NH4OH（15：５：４）の
混合物で溶離させてクロマトグラフを行い、溶出
液を蒸発させて、6.8ｇのＥの遊離塩基を得た
（67％収率）。 エタノール中遊離塩基から二塩酸塩を12NHCl
を添加し、冷却して調製した（65％収率）、融点
156〜158℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ 理論値 56.98 7.03 11.73 19.79 実測値 56.58 7.32 11.29 19・96 生成物Ｅは四種の異性体Ｓ，Ｓ；Ｓ，Ｒ；Ｒ，
Ｓ；及びＲ，Ｒを含有するジアステレオマーのラ
セミ混合物である。工程Ｄにおいてアミン反応体
の特別の異性体例えばＳ―４―フエニル―２―ア
ミノブタンを使用することにより二種類のＥの異
性体即ちＳ，Ｓ―Ｅ遊離塩基及びＲ，Ｓ―Ｅ遊離
塩基の混合物が得られる。この混合物は、例えば
クロマトグラフにより分離するのが便利であり、
個々の異性体即ちＳ，Ｓ―Ｅ遊離塩基及びＲ，Ｓ
―Ｅ遊離塩基が得られる。Ｒ―４―フエニル―２
―アミノブタンが使用される場合には、対応する
Ｅの遊離塩基のＳ，Ｒ及びＲ，Ｒ異性体が得られ
る。この個々の異性体を調製する操作はエポキシ
ドとアミノの反応を含む任意の一般式の化合物
の調製に使用することができる。 実施例 ５ ６―アミノ―α―｛〔１，１―ジメチル―３―
フエニルプロピル）アミノ〕―メチル｝―３―
ピリジンメタノール二塩酸塩半水化物の調製： ４―フエニル―２―アミノ―２―メチルブタン
及び実施例４の生成物Ｃを出発物質として用い、
実施例４の工程Ｄ及びＥの操作に実質的に従つて
下記の化合物を順次得た。 Ａ α―｛〔（１，１―ジメチル―３―フエニルプ
ロピル）アミノコメチル｝―６―テトラゾール
〔１，５―ａ〕―ピリジンメタノール(A) 融点126〜127℃、76％収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 66.44 7.12 21.52 実測値 66.70 7.20 21.37 マレイン酸塩を酢酸エチル中で調製した。 融点167〜168℃、98％収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 59.85 6.16 15.86 実測値 59.98 6.35 15.74 Ｂ ６―アミノ―α―｛〔（１，１―ジメチル（―
３―フエニルプロピル）アミノ〕メチル｝―３
―ピリジンメタノール二塩酸塩半水和物 融点185〜188℃（分解）、54％収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ 理論値 56.69 7.14 11.02 18.60 実測値 56.96 7.18 11.04 18.54 実施例 ６ ６―アミノ―α―｛〔１―メチル―３―フエニ
ルプロピル）アミノ〕メチル―３―ピリジンメ
タノール―１―オキサイド二塩酸塩Ａ 20mlのピリジン及び10mlの無水酢酸の混合物中
の2.0ｇ（7.02ミリモル）の実施例４の工程Ｅの
生成物の遊離塩基の溶液を20℃で18時間撹拌し
た。過剰の反応体を蒸発し、残渣を150mlの水及
び150mlの酢酸エチル間に分配した。有機層を
1NNa2CO3溶液で洗浄し、乾燥及び蒸発して2.6
ｇ（90％収率）のトリアセチル化中間体を得た。 この保護された中間体を30mlのクロロホルムに
溶解し、1.4ｇ（25％過剰）のｍ―クロロ過安息
香酸を添加した。溶液を20℃において３時間撹拌
後２ｇのCa（OH）2粉末を添加し撹拌を30分間継
続した。反応液を過し、液を蒸発させ、残渣
（2.3ｇ）を400ｇのシリカゲル上において酢酸エ
チル中の10％メタノールを用いて溶離させてクロ
マトグラフを行つた。二つの画分が得られた：(a)
0.50ｇ、単一ジアステレオ異性体(b)1.71ｇ、１：
１のジアステレオ異性体の混合物（2.21ｇ、82％
収率）。 画分(b)からの物質を25mlの6NHClに溶解し、
３時間加熱還流し、反応液を次いで蒸発乾固し
た。 残渣をメタノールに溶解し、濃NH4OHで塩基
性化し、再度蒸発乾固した。遊離塩基を含有する
残渣を100ｇのシリカゲル上でメタノール―塩化
メチレン―濃NH4OH（20：80：３）を溶離液と
して用いてクロマトグラフを行つた。目的生成物
を含有する画分を合わせ、10mlのエタノール中で
HClで処理した。蒸発後残渣をエーテルですりつ
ぶして1.0ｇのＡを得た（67％収率） 融点203〜210℃（分解）、49％総収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ 理論値 54.56 6.73 11.23 18.95 実測値 54.46 6.93 11.10 18.95 実施例 ７ ５―｛１―ヒドロキシ―２―〔１〕―メチル―
３―フエニルプロピル）―アミノ〕エチル｝―
２（1H）―ピリジノンフアレート水和物 Ａ ５―アセチル―２―フルオロピリジン(A) 750mlのエーテル中の20ｇ（142ミリモル）の２
―フルオロ―５―ピリジンカルボン酸（J.Am.
Chem.Soc.，71，1125（1949））の懸濁液を撹拌
し、氷中で冷却しながらこれに225mlの1.6Mメチ
ルリチウムエーテル溶液（360ミリモル）を１時
間に亘つて添加した。反応液を更に２時間撹拌後
300mlの氷水を添加した。水層を２×100mlの新ら
たなエーテルで洗浄し、酸性化しエーテルで抽出
して5.0ｇ（25％）の未反応酸を抽出した。 元のエーテル溶液を水洗、乾燥し、蒸発させて
12.2ｇの約15％の対応するｔ―アルコールを含有
する粗製結晶Ａを得た。シリカゲル上で塩化メチ
レン中の５％酢酸エチルで溶離させてクロマトグ
ラフを行い7.81ｇのＡを得た（52％収率）。ヘキ
サンから結晶化させた試料は融点43〜44℃を得
た。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 理論値 60.43 4.35 10.07 13.65 実測値 60.17 4.33 9.97 12.96 Ｂ ５―ブロモアセチル―２―フルオロピリジン
(B) 14ｇ（100ミリモル）のＡを出発物質として用
い、実施例４の工程Ｂで説明した方法に従つて７
％のＡ、82％のＢ及び11％のジブロモケトンより
なる18.6ｇの粗製Ｂを得た。この物質を更に精製
することなく次の工程を用いた。 Ｃ （２―フルオロピリド―５―イル）オキシラ
ンス(C) 18.6ｇの粗製Ｂを出発物質として用い、実施例
４の工程Ｃの操作に従つて、13.4ｇの粗製Ｃを得
た。これは次の工程に更に精製することなく使用
するに適したものであつた。 Ｄ ６―フルオロ―α―｛〔（１―メチル―３―フ
エニルプロピル）アミノ〕メチル｝―３―ピリ
ジンメタノール(D) 15ｇの粗製Ｃ（約67％のエポキシドを含有する）
を出発物質として用い、実施例４の工程Ｄで説明
した操作に実質的に従つて、クロマトグラフ後に
10.04ｇ（48％収率）のＤを得た。融点81〜86℃。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 理論値 70.81 7.34 9.71 6.59 実測値 70.61 7.45 9.69 6.43 Ｅ ５―｛１―ヒドロキシ―２―〔（１―メチル
―３―フエニルプロピル）アミノ〕エチル｝―
２（1H）―ピリジノンフマレート水和物(E) 25mlの2NHCl中のＤの2.03ｇ（7.0ミリモル）
の溶液を６時間加熱還流した。反応液を蒸発乾固
し、水に再溶解し、NaHCO3で塩基性化した。
得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を熱酢酸エチ
ルで完全に抽出し、乾燥後酢酸エチルを蒸発させ
て1.9ｇの油状物（Ｅの遊離塩基）を得た。結晶
化した試料は85〜89℃の融点を有した。 塩基（3.15ｇ）を等量のアセトニトリル及びメ
タノール（250ml総量）に溶解させて、これにメ
タノール（15ml）に溶解させたフマール酸（1.4
ｇ）の溶液を添加し、溶液を約50ml容量迄蒸発さ
せて塩を調製した。２時間後、得られた結晶を
過して3.7ｇ（75％収率）のＥを得た。融点185〜
189℃（分解）。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 59・99 6.71 6.66 実測値 59.49 6.33 6.41 実施例 ８ ５―｛１―ヒドロキシ―２―〔（１，１―ジメ
チル―３―フエニルプロピル）―アミノ〕エチ
ル｝―２（1H）―ピリジノン二塩酸塩 実施例７のエポキシドＣを出発物質として用
い、それを４―フエニル―２―アミノ―２―メチ
ルブタンと反応させ、実施例７の工程Ｄ及びＥの
操作に実質的に従つて、下記の化合物を逐次得
た。 Ａ ６―フルオロ―α―｛〔（１，１―ジメチル―
３―フエニルプロピル）アミノ〕―メチル｝―
３―ピリジンメタノール(A) 融点116〜118℃、48％収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 理論値 71.50 7.66 9.26 6.28 実測値 71.46 7.74 9.08 6.04 Ｂ ５―｛１―ヒドロキシ―２〔（１，１―ジメチ
ル―３―フエニルプロピル）アミノ〕エチル｝
―２（1H）―ピリジノン二塩酸塩 融点179〜181℃、65％収率。 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ 理論値 57.35 6.97 7.43 19.74 実測値 56.91 6.94 7.73 19.93 実施例 ９ １―ヒドロキシ―５―｛（１―ヒドロキシ―２
―〔（１―メチル―３―フエニルプロピル）ア
ミノ〕エチル｝―２（1H）―ピリジノン塩酸塩
の調製： Ａ ６―メトキシ―α―｛〔（１―メチル―３―フ
エニルプロピル）アミノ〕メチル｝―３―ピリ
ジンメタノール(A) 200mlのメタノール中実施例７において得られ
た生成物D5.9ｇ（20.5ミリモル）の溶液に２mlの
12NHClを添加し、反応液を20℃で撹拌した。反
応液の分析をNMR及びtlcにより定期的に行い、
更に追加の12NHClを反応が完結するまで下記の
通りに添加した：６日間−２ml、11日間、２ml、
17日間―反応完結。反応液を蒸発乾固し、
1NNaHCO3及び酢酸エチル間に分配し有機層を
蒸発させて4.8ｇのＡ（79％収率）を得た。融点80
〜83℃、少量の対応するピリドンを含有。 Ｂ ６―メトキシ―α―｛〔（１―メチル―３―フ
エニルプロピル）アミノ〕メチル｝―３―ピリ
ジンメタノール―１―オキサイド―Ｏ，Ｎ―ジ
アセチル誘導体(B) 250mlのピリジン及び20mlの無水酢酸中の4.6ｇ
（15.3ミリモル）のＡの溶液を20℃で18時間撹拌
した。反応液を次いで蒸発乾固し残渣を酢酸エチ
ル中にとり、1NNaHCO3及び水で洗浄し蒸発さ
せた。残留油（〜6.6ｇ）を500mlのクロロホルム
に溶解し６ｇ（〜34ミリモル）のメタークロロ過
安息酸を20℃で撹拌しながら添加した。４日後に
反応は完結し、5.3ｇのCa（OH）2を混合物に添加
した。30分後に反応液を過し、蒸発させて８ｇ
の油状物を得、これをシリカゲル上で塩化メチレ
ン中の10％メタノールを溶離液として用い、クロ
マトグラフを行つた。約2.7ｇ（45％）の未酸化
Ｏ，Ｎ―ジアセチル誘導体が回収され、次いで
0.4ｇ（6.5％）のＢの単一形態が回収された。 融点139〜140℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 65.98 7.05 6.99 実測値 66.00 7.18 7.03 更に溶離を続けると2.1ｇ（34％収率）のＢを
ジアステレオ異性体の油状混合物として得、これ
をそのまゝ次の工程に使用した。 Ｃ １―ヒドロキシ―５―｛１―ヒドロキシ―２
―〔（１―メチル―３―フエニルプロピル）ア
ミノ〕エチル｝―２（1H）ピリジノン塩酸塩(C) 100mlの2NHCl中の2.6ｇ（6.5ミリモルのＢの
溶液を20時間加熱還流した。NMRによる分析に
より加水分解及び開裂が完結したことを示した。
溶液を炭で処理し、エーテルで抽出し、蒸発乾固
して極めて吸湿性の強い固体を得た。これをメタ
ノール―水中に溶解し、濃NH4OHで中和した。
この遊離塩基の溶液をイオン交換カラム
（AG50W×X8、100〜200メツシユ、H+型）に吸
着させ、次いで５％NH4OHで溶離させた。溶離
液を蒸発させて1.8ｇの粗製Ｃを遊離塩基として
得た。 50mlのメタノール中に溶解させた1.5ｇのＣの
遊離塩基及び0.265ｇのNH4Clを蒸発させて塩酸
塩を得た。残渣を25mlのアセトニトリル中で３日
間スラリー化させ、過し、風乾して1.3ｇのＣ
を得た（58％収率）。融点188℃（分解）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式で表わされる化合物、互変異性
体、その薬学的に許容可能な塩及び個々のエナン
チオマー： 又は 〔式中R1はＨ又はOHであり、Ｒは
【式】 但し、R3は【式】 （ここにR4及びR5は個々にＨ及びC1〜C3アル
キルより選ばれ、ＹはCH2、（CH2）2、（CH2）3又
は（CH2）4である）〕。 ２ 式(a)（R1はＨである）、(b)、(c)、(e)、(g)、又
は(h)を有する特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ ＹがCH2又は（CH2）2である特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 ４ Ｙが（CH2）2である特許請求の範囲第３項記
載の化合物。 ５ R4及びR5がCH3或いはＨのいずれかである
特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ R4がＨである特許請求の範囲第５項記載の
化合物。 ７ R3が【式】又は である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ８ 式(a)、(b)、(e)又は(g)を有する特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 ９ 式(b)を有する特許請求の範囲第２項記載の化
合物。 １０ 次式 又は を有する特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １１ 式(c)を有する特許請求の範囲第２項記載の
化合物。 １２ 次式 を有する特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １３ 式(g)を有する特許請求の範囲第２項記載の
化合物。 １４ 次式 又は を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物及び
その互変異性体。 １５ 次式 を有する特許請求の範囲第１４項記載の化合物及
びその互変異性体。 １６ 次式を有する特許請求の範囲第１項記載の
化合物、それらのマレイン酸塩或いは塩酸塩、
個々のエナンチオマー及び互変異性体： 又は １７ 特許請求の範囲第１６項記載の(a)、(c)、(d)
及び(e)の化合物。 １８ 特許請求の範囲第１６項記載の化合物(a)。 １９ 特許請求の範囲第１６項記載の化合物(c)。 ２０ 特許請求の範囲第１６項記載の化合物(d)。 ２１ 特許請求の範囲第１６項記載の化合物(e)。 ２２ Ｓ，Ｓ異性体である特許請求の範囲第１５
項記載の化合物。 ２３ Ｓ，Ｒ異性体である特許請求の範囲第１５
項記載の化合物。 ２４ Ｒ，Ｓ異性体である特許請求の範囲第１５
項記載の化合物。 ２５ Ｒ，Ｒ異性体である特許請求の範囲第１５
項記載の化合物。 ２６ R1がOHである特許請求の範囲第１項記載
の式ａ）の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57182021A JPS5970668A (ja) | 1982-10-16 | 1982-10-16 | アラルキルアミノエタノール異項環化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57182021A JPS5970668A (ja) | 1982-10-16 | 1982-10-16 | アラルキルアミノエタノール異項環化合物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24916588A Division JPH01265078A (ja) | 1988-10-04 | 1988-10-04 | アラルキルアミノエタノール異項環化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5970668A JPS5970668A (ja) | 1984-04-21 |
| JPH0141141B2 true JPH0141141B2 (ja) | 1989-09-04 |
Family
ID=16110948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57182021A Granted JPS5970668A (ja) | 1982-10-16 | 1982-10-16 | アラルキルアミノエタノール異項環化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5970668A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62238264A (ja) * | 1986-04-04 | 1987-10-19 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | ２−ハロ−５−アセチルピリジン |
| JPH0995449A (ja) * | 1995-09-29 | 1997-04-08 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 緑内障治療剤 |
-
1982
- 1982-10-16 JP JP57182021A patent/JPS5970668A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5970668A (ja) | 1984-04-21 |
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