JPH0574592B2 - - Google Patents
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- JPH0574592B2 JPH0574592B2 JP60503735A JP50373585A JPH0574592B2 JP H0574592 B2 JPH0574592 B2 JP H0574592B2 JP 60503735 A JP60503735 A JP 60503735A JP 50373585 A JP50373585 A JP 50373585A JP H0574592 B2 JPH0574592 B2 JP H0574592B2
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- isoxazolyl
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
請求の範囲
１ 次式：
【化】
〔式中のＺは次式：
【式】または
【式】
｛式中のＲおよびR1は同一または異なる基と
することができ、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、C1〜3アルコキシカルボニル基、水酸基で置換
されていることのあるC1〜3アルキル基、C1〜3アル
コキシ基、アルコキシ（C1〜3）オキサリルオキシ
基、フエニル基で置換されていることのあるC1〜3
アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されて
いることのあるフエニル基を示す｝で表わされる
基； R2は水酸基、またはOR3基（ただし、R3は
C3〜6シクロアルキル基、またはフエニル基または
C1〜3アルコキシ基で置換されていることのある
C1〜3アルキル基を示す）； R4は水素原子またはC1〜3アルキル基を示す〕
で表わされる化合物および上式においてR2が水
酸基を示す場合には前記化合物と医薬として許容
できる有機また無機の塩基との塩である４−（イ
ソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド
酸およびその誘導体。 ２ R3はエトキシエチル基である請求の範囲第
１項記載の化合物。 ３ R2はOH基であり、医薬として許容できる有
機または無機の塩基との塩である請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４ Ｚは次式：
することができ、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、C1〜3アルコキシカルボニル基、水酸基で置換
されていることのあるC1〜3アルキル基、C1〜3アル
コキシ基、アルコキシ（C1〜3）オキサリルオキシ
基、フエニル基で置換されていることのあるC1〜3
アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されて
いることのあるフエニル基を示す｝で表わされる
基； R2は水酸基、またはOR3基（ただし、R3は
C3〜6シクロアルキル基、またはフエニル基または
C1〜3アルコキシ基で置換されていることのある
C1〜3アルキル基を示す）； R4は水素原子またはC1〜3アルキル基を示す〕
で表わされる化合物および上式においてR2が水
酸基を示す場合には前記化合物と医薬として許容
できる有機また無機の塩基との塩である４−（イ
ソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド
酸およびその誘導体。 ２ R3はエトキシエチル基である請求の範囲第
１項記載の化合物。 ３ R2はOH基であり、医薬として許容できる有
機または無機の塩基との塩である請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４ Ｚは次式：
【化】
（式中のR1は水素原子、Ｒはメチル基、ヒド
ロキシメチル基、メトキシメチル基またはフエニ
ル基を示す）で表わされる基であり、R2は水酸
基またはOR3基（R3＝エトキシエチル基）であ
る請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｚは次式：
ロキシメチル基、メトキシメチル基またはフエニ
ル基を示す）で表わされる基であり、R2は水酸
基またはOR3基（R3＝エトキシエチル基）であ
る請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｚは次式：
【化】
（式中のＲは水素原子、R1はフエニル基を示
す）で表わされる基であり、R2は水酸基である
請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 次式：
す）で表わされる基であり、R2は水酸基である
請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 次式：
【化】
〔式中のＺは次式：
【式】または
【式】
｛式中のＲおよびR1は同一または異なる基と
することができ、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、C1〜3アルコキシカルボニル基、水酸基で置換
されていることのあるC1〜3アルキル基、C1〜3アル
コキシ基、アルコキシ（C1〜3）オキサリルオキシ
基、フエニル基で置換されていることのあるC1〜3
アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されて
いることのあるフエニル基を示す｝で表わされる
基； R2は水酸基、またはOR3基（ただし、R3は
C3〜6シクロアルキル基、またはフエニル基または
C1〜3アルコキシ基で置換されていることのある
C1〜3アルキル基を示す）； R4は水素原子またはC1〜3アルキル基を示す〕
で表わされる化合物および上式においてR2が水
酸基を示す場合には前記化合物と医薬として許容
できる有機また無機の塩基との塩である４−（イ
ソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド
酸およびその誘導体を有効成分とする抗アレルギ
ー・抗アナフイラシー薬。７ R3はエトキシエ
チル基である請求の範囲第６項記載の抗アレルギ
ー・抗アナフイラチシー薬。 ８ R2はOH基であり、医薬として許容できる有
機または無機の塩基との塩である請求の範囲第６
項記載の抗アレルギー・抗アナフイラキシー薬。 ９ Ｚは次式：
することができ、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、C1〜3アルコキシカルボニル基、水酸基で置換
されていることのあるC1〜3アルキル基、C1〜3アル
コキシ基、アルコキシ（C1〜3）オキサリルオキシ
基、フエニル基で置換されていることのあるC1〜3
アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されて
いることのあるフエニル基を示す｝で表わされる
基； R2は水酸基、またはOR3基（ただし、R3は
C3〜6シクロアルキル基、またはフエニル基または
C1〜3アルコキシ基で置換されていることのある
C1〜3アルキル基を示す）； R4は水素原子またはC1〜3アルキル基を示す〕
で表わされる化合物および上式においてR2が水
酸基を示す場合には前記化合物と医薬として許容
できる有機また無機の塩基との塩である４−（イ
ソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド
酸およびその誘導体を有効成分とする抗アレルギ
ー・抗アナフイラシー薬。７ R3はエトキシエ
チル基である請求の範囲第６項記載の抗アレルギ
ー・抗アナフイラチシー薬。 ８ R2はOH基であり、医薬として許容できる有
機または無機の塩基との塩である請求の範囲第６
項記載の抗アレルギー・抗アナフイラキシー薬。 ９ Ｚは次式：
【式】
（式中のR1は水素原子、Ｒはメチル基、ヒド
ロキシメチル基、メトキシメチル基またはフエニ
ル基を示す）で表わされる基であり、R2は水酸
基またはOR3基（R3＝エトキシエチル基）であ
る請求の範囲第６項記載の抗アレルギー・抗アナ
フイラキシー薬。 １０ Ｚは次式：
ロキシメチル基、メトキシメチル基またはフエニ
ル基を示す）で表わされる基であり、R2は水酸
基またはOR3基（R3＝エトキシエチル基）であ
る請求の範囲第６項記載の抗アレルギー・抗アナ
フイラキシー薬。 １０ Ｚは次式：
【式】
（式中のＲは水素原子、R1はフエニル基を示
す）で表わされる基であり、R2は水酸基である
請求の範囲第６項記載の抗アレルギー・抗アナフ
イラシー薬。 １１ 次式：
す）で表わされる基であり、R2は水酸基である
請求の範囲第６項記載の抗アレルギー・抗アナフ
イラシー薬。 １１ 次式：
【化】
〔式中のＺは次式：
【式】または
【式】
｛式中のＲおよびR1は同一または異なる基と
することができ、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、C1〜3アルコキシカルボニル基、水酸基で置換
されていることのあるC1〜3アルキル基、C1〜3アル
コキシ基、アルコキシ（C1〜3）オキサリルオキシ
基、フエニル基で置換されていることのあるC1〜3
アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されて
いることのあるフエニル基を示す｝で表わされる
基； R2は水酸基、またはOR3基（ただし、R3は
C3〜6シクロアルキル基、またはフエニル基または
C1〜3アルコキシ基で置換されていることのある
C1〜3アルキル基を示す）； R4は水素原子またはC1〜3アルキル基を示す〕
で表わされる化合物および上式においてR2が水
酸基を示す場合には前記化合物と医薬として許容
できる有機または無機の塩基との塩である４−
（イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミ
ド酸およびその誘導体を製造するに当り、 次式：
することができ、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、C1〜3アルコキシカルボニル基、水酸基で置換
されていることのあるC1〜3アルキル基、C1〜3アル
コキシ基、アルコキシ（C1〜3）オキサリルオキシ
基、フエニル基で置換されていることのあるC1〜3
アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されて
いることのあるフエニル基を示す｝で表わされる
基； R2は水酸基、またはOR3基（ただし、R3は
C3〜6シクロアルキル基、またはフエニル基または
C1〜3アルコキシ基で置換されていることのある
C1〜3アルキル基を示す）； R4は水素原子またはC1〜3アルキル基を示す〕
で表わされる化合物および上式においてR2が水
酸基を示す場合には前記化合物と医薬として許容
できる有機または無機の塩基との塩である４−
（イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミ
ド酸およびその誘導体を製造するに当り、 次式：
【化】
（式中のR4およびＺは上述のものと同一のも
のを示す）で表わされる化合物と、次式： YCOCOOR3 （式中のＹはハロゲン原子、R3は上述のもの
と同一のものを示す）で表わされる化合物とを反
応させ、所要に応じて化合物（）を加水分解す
ることを特徴とする４−（イソオキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸およびその誘導体の
製造方法。 １２ 式（）の化合物と式：YCOCOOR3の化
合物との反応をピリジン中で行う請求の範囲第１
１項記載の方法。 １３ 式（）の化合物と式：YCOCOOR3の化
合物との反応を不活性希釈剤および酸受容体の存
在下に行う請求の範囲第１１項記載の方法。 明細書 本発明は抗アレルギー作用および抗アナフイラ
キシー作用を有する新規な化合物、特に４−（イ
ソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド
酸誘導体、その製造方法およびその医薬分野にお
ける利用に関するものである。 クロモグリク酸二ナトリウム（メルクインデツ
クス、第９版、第337頁）が抗体−抗原相互作用
によつて刺激されたアレルギー反応のメデイエイ
タの放出を抑制することは知られている。 この性質のためにクロモグリク酸二ナトリウム
は抗アレルギー薬として喘息形態の場合に治療に
使用できる。 しかしこの化合物は経口では吸収されず、この
欠点がその適用分野を大きく限定している。 この欠点を克服するために、もとの化合物とは
構造的および化学的に異なる化合物が得られるま
で、クロモグリク酸二ナトリウムの構造を漸進的
に変えた多数の他の化合物が製造された。 これらの化合物としてはフエニルオキサミド酸
（ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）21（９），930，1978）および４
−アリール−２−チアゾール−オキサミド酸（英
国特許出願第2023580号および欧州特許出願第
44442号）を挙げることができる。 本発明においては、チアゾール−２−オキサミ
ド酸の４位を３−または５−イソオキサリル基で
置換した場合に価値のある作用が達成されること
を見い出した。 従つて、本発明は次式：
のを示す）で表わされる化合物と、次式： YCOCOOR3 （式中のＹはハロゲン原子、R3は上述のもの
と同一のものを示す）で表わされる化合物とを反
応させ、所要に応じて化合物（）を加水分解す
ることを特徴とする４−（イソオキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸およびその誘導体の
製造方法。 １２ 式（）の化合物と式：YCOCOOR3の化
合物との反応をピリジン中で行う請求の範囲第１
１項記載の方法。 １３ 式（）の化合物と式：YCOCOOR3の化
合物との反応を不活性希釈剤および酸受容体の存
在下に行う請求の範囲第１１項記載の方法。 明細書 本発明は抗アレルギー作用および抗アナフイラ
キシー作用を有する新規な化合物、特に４−（イ
ソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド
酸誘導体、その製造方法およびその医薬分野にお
ける利用に関するものである。 クロモグリク酸二ナトリウム（メルクインデツ
クス、第９版、第337頁）が抗体−抗原相互作用
によつて刺激されたアレルギー反応のメデイエイ
タの放出を抑制することは知られている。 この性質のためにクロモグリク酸二ナトリウム
は抗アレルギー薬として喘息形態の場合に治療に
使用できる。 しかしこの化合物は経口では吸収されず、この
欠点がその適用分野を大きく限定している。 この欠点を克服するために、もとの化合物とは
構造的および化学的に異なる化合物が得られるま
で、クロモグリク酸二ナトリウムの構造を漸進的
に変えた多数の他の化合物が製造された。 これらの化合物としてはフエニルオキサミド酸
（ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）21（９），930，1978）および４
−アリール−２−チアゾール−オキサミド酸（英
国特許出願第2023580号および欧州特許出願第
44442号）を挙げることができる。 本発明においては、チアゾール−２−オキサミ
ド酸の４位を３−または５−イソオキサリル基で
置換した場合に価値のある作用が達成されること
を見い出した。 従つて、本発明は次式：
【化】
〔式中のＺは次式：
【式】または
【式】
｛式中のＲおよびR1は同一または異なる基と
することができ、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、C1〜3アルコキシカルボニル基、水酸基で置換
されていることのあるC1〜3アルキル基、C1〜3アル
コキシ基、アルコキシ（C1〜3）オキサリルオキシ
基、フエニル基で置換されていることのあるC1〜3
アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されて
いることのあるフエニル基を示す｝で表わされる
基； R2は水酸基、またはOR3基（ただし、R3は
C3〜6シクロアルキル基、またはフエニル基または
C1〜3アルコキシ基で置換されていることのある
C1〜3アルキル基を示す）； R4は水素原子またはC1〜3アルキル基を示す〕
で表わされる化合物および上式においてR2が水
酸基を示す場合には前記化合物と有機また無機の
塩基との医薬として許容できる塩である４−（イ
ソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド
酸およびその誘導体に関するものである。 ＲおよびR1の代表例はフツ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子、プロポキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル
基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシエチ
ル基、ヒドロキシメチル基、プロピルオキシプロ
ピル基、プロピルオキシメチル基、メチルオキシ
エチル基、メトキシメチル基、エトオキサリルオ
キシプロピル（−C3H6OCOCOOC2H5基、プロ
ポオキサリルオキシメチル（−CH2OCOCOOC3
H7）基、エトオキサリルオキシメチル（−CH2
OCOCOOC2H5）基、２−ブロモフエニル基、２
−ヨードフエニル基、２−クロロフエニル基、
２，６−ジクロロフエニル基、２−クロロ−６−
フルオロフエニル基、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、フエニルエトキシ基およびベンジ
ルオキシ基である。 ＲおよびR1は好ましくは水素原子、臭素原子、
塩素原子、水酸基、メチル基、ヒドロキシメチル
基、メトキシメチル基、エトオキサリルオキシメ
チル基、エトキシカルボニル基、フエニル基、２
−クロロ−６−フルオロフエニル基、ベンジルオ
キシ基およびメトキシ基を示す。 R3の代表例はシクロプロピル基、シクロヘキ
シル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、フエニルメチル基、フエニルエチル
基、フエニルプロピル基、メトキシメチル基、プ
ロポキシメチル基、エトキシエチル基、メチルオ
キシエチル基およびメトキシプロピル基である。 R2は好ましくは水酸基およびOR3基（ただし、
R3はエトキシエチル基、エチル基、シクロヘキ
シル基およびフエニルメチル基を示す）で表わさ
れる基である。 本発明の塩を製造するのに有用な有機塩基の代
表例は水酸基およびカルボキシ基で置換されてい
ることのある第一および第二の脂肪族アミンであ
る。 前記有機塩基の特定例はメチルアミン、イソプ
ロピルアミン、ヘキシルアミン、ジエチルアミ
ン、エタノールアミン、２−ヒドロキシメチル−
２−アミノ−１，３−プロパンジオール、グリシ
ン、アラニン、チロシン、トリプトフアン、ヒス
チジンである。 式で表わされる化合物のうちのいくつかのも
のは置換基によつて異性体の形で存在することが
できる。 異性体混合物およびこの混合物を分離するかあ
るいは立体特異性合成によつて得られる単一異性
体は本発明の他の目的である。 式（）で表わされる化合物の製造は次の反応
式： 反 応 式 １
することができ、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、C1〜3アルコキシカルボニル基、水酸基で置換
されていることのあるC1〜3アルキル基、C1〜3アル
コキシ基、アルコキシ（C1〜3）オキサリルオキシ
基、フエニル基で置換されていることのあるC1〜3
アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されて
いることのあるフエニル基を示す｝で表わされる
基； R2は水酸基、またはOR3基（ただし、R3は
C3〜6シクロアルキル基、またはフエニル基または
C1〜3アルコキシ基で置換されていることのある
C1〜3アルキル基を示す）； R4は水素原子またはC1〜3アルキル基を示す〕
で表わされる化合物および上式においてR2が水
酸基を示す場合には前記化合物と有機また無機の
塩基との医薬として許容できる塩である４−（イ
ソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド
酸およびその誘導体に関するものである。 ＲおよびR1の代表例はフツ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子、プロポキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル
基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシエチ
ル基、ヒドロキシメチル基、プロピルオキシプロ
ピル基、プロピルオキシメチル基、メチルオキシ
エチル基、メトキシメチル基、エトオキサリルオ
キシプロピル（−C3H6OCOCOOC2H5基、プロ
ポオキサリルオキシメチル（−CH2OCOCOOC3
H7）基、エトオキサリルオキシメチル（−CH2
OCOCOOC2H5）基、２−ブロモフエニル基、２
−ヨードフエニル基、２−クロロフエニル基、
２，６−ジクロロフエニル基、２−クロロ−６−
フルオロフエニル基、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、フエニルエトキシ基およびベンジ
ルオキシ基である。 ＲおよびR1は好ましくは水素原子、臭素原子、
塩素原子、水酸基、メチル基、ヒドロキシメチル
基、メトキシメチル基、エトオキサリルオキシメ
チル基、エトキシカルボニル基、フエニル基、２
−クロロ−６−フルオロフエニル基、ベンジルオ
キシ基およびメトキシ基を示す。 R3の代表例はシクロプロピル基、シクロヘキ
シル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、フエニルメチル基、フエニルエチル
基、フエニルプロピル基、メトキシメチル基、プ
ロポキシメチル基、エトキシエチル基、メチルオ
キシエチル基およびメトキシプロピル基である。 R2は好ましくは水酸基およびOR3基（ただし、
R3はエトキシエチル基、エチル基、シクロヘキ
シル基およびフエニルメチル基を示す）で表わさ
れる基である。 本発明の塩を製造するのに有用な有機塩基の代
表例は水酸基およびカルボキシ基で置換されてい
ることのある第一および第二の脂肪族アミンであ
る。 前記有機塩基の特定例はメチルアミン、イソプ
ロピルアミン、ヘキシルアミン、ジエチルアミ
ン、エタノールアミン、２−ヒドロキシメチル−
２−アミノ−１，３−プロパンジオール、グリシ
ン、アラニン、チロシン、トリプトフアン、ヒス
チジンである。 式で表わされる化合物のうちのいくつかのも
のは置換基によつて異性体の形で存在することが
できる。 異性体混合物およびこの混合物を分離するかあ
るいは立体特異性合成によつて得られる単一異性
体は本発明の他の目的である。 式（）で表わされる化合物の製造は次の反応
式： 反 応 式 １
【化】
（式中のＹはハロゲン原子、R4，ＺおよびR3
は上述のものと同一のものを示す）で表わされる
反応、および所望に応じて化合物（）の加水分
解、場合によつては化合物（）と無機塩基また
は有機塩基との医薬として許容できる塩の製造か
らなる。 次に、式（）で表わされる２−アミノ−４−
イソオキサゾール−チアゾール化合物は、次式：
は上述のものと同一のものを示す）で表わされる
反応、および所望に応じて化合物（）の加水分
解、場合によつては化合物（）と無機塩基また
は有機塩基との医薬として許容できる塩の製造か
らなる。 次に、式（）で表わされる２−アミノ−４−
イソオキサゾール−チアゾール化合物は、次式：
【式】または
【式】
（）
で表わされるブロモアセチル−イソソキサゾール
化合物とチオ尿素とを反応させることにより製造
することができる。 この反応は反応体混合物をプロトン性溶媒また
は非プロトン性溶媒中で好ましくは50〜100℃の
温度で加熱することにより行われる。 次いで、式（）の化合物をモノエステルオキ
サリルクロイドと反応させて式（）（R2＝
OR3）の化合物を生成することができる。 この反応はピリジンまたは不活性溶媒中で酸受
容体の存下に行うのが好ましい。 式（R2＝OR3）の化合物から塩基性加水分
解によつて遊離酸（式、R2＝Ｈ）が生成する。 技術者は本発明の化合物が上述の方法に関する
別法によつて製造できることを認めるであろう。 例えば、式（）（R2＝OR3）のエステルは、
式（）の他のエステルをエステル交換反応によ
り、あるいは式（）（R2＝OH）の酸のハロゲ
ン化アシルと式：R3−OHの適当なアルコールと
を反応させることにより製造することもできる。 式（）の化合物の一部分はそのものとしてあ
るいは前駆物質レベルにおいて知られている化合
物である。 いずれにせよ、式（）の化合物は既知の技術
によつて製造される。 合成の一例は次の反応式で表わされる： 反 応 式 ２
化合物とチオ尿素とを反応させることにより製造
することができる。 この反応は反応体混合物をプロトン性溶媒また
は非プロトン性溶媒中で好ましくは50〜100℃の
温度で加熱することにより行われる。 次いで、式（）の化合物をモノエステルオキ
サリルクロイドと反応させて式（）（R2＝
OR3）の化合物を生成することができる。 この反応はピリジンまたは不活性溶媒中で酸受
容体の存下に行うのが好ましい。 式（R2＝OR3）の化合物から塩基性加水分
解によつて遊離酸（式、R2＝Ｈ）が生成する。 技術者は本発明の化合物が上述の方法に関する
別法によつて製造できることを認めるであろう。 例えば、式（）（R2＝OR3）のエステルは、
式（）の他のエステルをエステル交換反応によ
り、あるいは式（）（R2＝OH）の酸のハロゲ
ン化アシルと式：R3−OHの適当なアルコールと
を反応させることにより製造することもできる。 式（）の化合物の一部分はそのものとしてあ
るいは前駆物質レベルにおいて知られている化合
物である。 いずれにせよ、式（）の化合物は既知の技術
によつて製造される。 合成の一例は次の反応式で表わされる： 反 応 式 ２
【化】
反応式２の反応１は、既知の技術によつて、塩
化アシル（）とジエチルマロネートまたはジエ
チル−２−アルキルマロネートおよび四塩化炭素
とをマグネシウムの存在下に反応させることによ
り行われる。 反応式２の反応２は、四塩化炭素、クロロホル
ム、塩化メチル等のような溶媒中で、中間体
（）を過臭化ピリジン臭素酸塩によつて臭素化
することにより行われる。 式（）および（）の既知化合物としては、
次の化合物を挙げることができる： ３−ブロモ−５−アセチル−イソオキアゾール
（欧州特許第16255号）、 ３−メトキシ−５−アセチル−イソオキサゾー
ル（アクタ・ケミカ・スカンジナビカ（Acta
Chem.Scand.），Ｂ，28，639，1974）、 ３−ブロモ−５−ブロモアセチル−イソオキサ
ゾール（欧州特許第16255号）、 ３−メチル−５−アセチルイソオキサゾール
（ガゼツト・キミカ・イタリアナ（Gazz.Chim.
It.），72 242，1942）、 ３−クロロ−５−アセチル−イソオキサゾール
（ガゼツト・キミカ・イタリアナ，91，47，
1961）、 ５−ヒドロキシメチル−３−アセチル−イソオ
キサゾール（イル・フアルマコ，エデイシヨン・
サイエンス（I1 Farmaco，ed.Sci.），39，487，
1984）、 ３−ブロモアセチル−５−フエニル−イソオキ
サゾール（ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミ
ストリー，10，411，1967）。 式（）の化合物は新規であり、本発明の他の
目的である。 薬理学的評価の結果、かかる本発明の化合物は
実験動物において実験的に誘発されたアレルギー
病状の出現を阻止することが分つた。かかる阻止
作用は顕著で、選択性が大きいことが分つた。 動物実験において、本発明の化合物によつて大
きい投与量で処理した後に、検討した主要な規則
正しい作用（regul atory function）には重要な
変動は記録されなかつた。 さらに、中枢神経系の活動に固有の調整作用は
影響を受けず、また刺激型または鎮静型の現象は
現れなかつた。 生体外または生体内のいずれにおいても、ヒス
タミン、セロトニン、ブラジキニンおよび遅反応
物質（SRS−Ａ）のようなアレルギー病状の既知
の体液または組織のメデイエイターに対して、直
接的な拮抗薬の薬理作用は全く認められなかつ
た。 本発明の化合物の薬理活性は、実験動物にａ）
受身皮膚アナフラキシーの実験モデルおよびｂ）
特異抗原の吸入による気管支狭窄の出現に適した
全身性感作の実験的モデルを生じさせる２系統の
独立の実験によつて示されている。 第１試験はラツトについてグース・ジエー
（Goose J.）およびブレア・エー・エム・ジエ
ー・エヌ（Blair A.M.J.N.）（イムノロジー
（Immunology），16，749（1969）およびビナギ・
アール・エー（Binaghi R.A.）およびベナセラ
フ・ビー（Benacerraf B.）（ジヤーナル・オ
ブ・イムノロジー（J.Immunol.），92，920
（1964）に従つて行つた；試験の実施に必要な血
液細胞親和性血清の製造はモタ・アイ（Mota
I.）（イムノロジー，７，681，（1964））の述べて
いる方法に従つて行つた。 第２試験は抗原であるオバルブミンおよび抗原
補強剤を非経口投与することにより４〜５週間の
間感作されたモルモツトについて行つた。気管支
狭窄の特徴ある徴候が出現するまで抗原デーロゾ
ルを吸入させた後にトリガー反応が誘発された。 かかる２種の試験において、本発明の化合物の
特異的抑制活性は投与量に依存しかつ選定さた３
種の投与方法：経口（os）、腹腔内（ip）および
静脈内（iv）によつて明瞭に再現可能であること
が分つた。 ラツトにおける受身皮膚アナフラキシー試験は
下記の結果を与えた： ４−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチ
ル、ED50＝0.83mg／Kg／os； ４−（３−ヒドロキシメチル−５−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−ア
ミノエタノール、ED50＝0.6mg／Kg／os，0.010
mg／Kg／ip，0.008mg／Kg／iv； ４−（５−ヒドロキシメチル−３−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−ア
ミノメタノール、ED50＝0.8mg／Kg／iv； ４−（５−ヒドロキシメチル−３−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エ
トキシエチル、ED50＝1.8mg／Kg／ip； ４−（３−メトキシメチル−５−イソオキサゾ
リル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エト
キシエチル、ED50＝0.98mg／Kg／os； ４−（３−カルベトキシ−５−イソオキサゾリ
ル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキ
シエチル、ED50＝0.08mg／Kg／ip； ４−（３−フエニル−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノ
ール、ED50＝１mg／Kg／os，0.1mg／Kg／ip，
0.06mg／Kg／iv； ４−（３−フエニル−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチ
ル、ED50＝0.8mg／Kg／iv； ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノ
ール、ED50＝2.3mg／Kg／os，0.23mg／Kg／ip，
0.1mg／Kg／iv； ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸Ｌ−リシン、
ED50＝0.9mg／Kg／os，0.03mg／Kg／iv； ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチ
ル、ED50＝0.27mg／Kg／ip，0.15mg／Kg／iv； ４−〔３−（２−クロロ−６−フルオロフエニ
ル）−５−イソオキサゾリル〕−チアゾール−２−
オキサミド酸２−アミノエタノール、ED50＝
0.015mg／Kg／iv； ４−（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノ
ール、ED50＝1.2mg／Kg／／ip，0.5mg／Kg／iv； ４−（３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエ
チル、ED50＝0.5mg／Kg／ip。 同じ実験において、既知の対照化合物は次の結
果を与えた： ４−フエニル−チアゾールオキサミド酸、
ED50＝2.8mg／Kg／os；3.5mg／Kg／ip；１mgより
多量／Kg／iv； ４−（４−メトキシフエニル）−チアゾールオキ
サミド酸、ED50＝2.9mg／Kg／os；2.6mg／Kg／
ip；１mgより多量／Kg／iv； ４−（２−フリル）−チアゾールオキサミド酸、
ED50＝3.1mg／Kg／os；3.2mg／Kg／ip；１mgより
多量／Kg／iv。 本発明化合物の独特の特徴は経口投与による活
性が高いほか静脈投与による活性が極めて高いこ
とである。薬理分野において通常の知識を有する
者は、このことが、本発明の化合物が極めて高い
固有の活性を有することを意味し、経口投与によ
る活性の方が低いのは吸収の問題に起因すること
を理解するであろう。化合物が極めて高い固有の
活性を有している場合には、吸収の問題を克服す
るのに最も適当なその誘導体を慣例的に選択する
ことにより、その経口活性を改善する大きな機会
が与えられる。 局所的および全身的の両許容性はすべての供試
化合物にとつて極めて好ましいものであつた。中
毒現象は、非経口投与では0.5ｇ／Kgより多量の
投与量において、経口投与では1.5ｇ／Kgより多
量の投与量において認められなかつた。 すべての供試化合物において、薬理的投与量と
許容量との比は全く好ましいことが分つた。治療
の際の投与量は５〜500mg／日である。 本発明の化合物は、上部気道における枯草熱お
よび気管支炎性喘息のような、あるいは皮膚組織
および表面粘膜におけるじんま疹、湿疹、皮膚
炎、そう痒およびアレルギー性結膜炎のような、
認められたアレルギーベースを有する種々の病理
上の症候群を、局限化によつて治療するのに有用
する。 本発明の他の目的は有効成分として式（）の
化合物あるいはその薬剤として許容できる有機ま
たは無機の塩基との塩を含有し、抗アレルギー活
性および抗アナフイラキシー活性を有する薬剤、
すなわち抗アレルギー・抗アナフイラキシー薬に
関するものである。 かかる薬剤は有効成分と共に薬剤として許容で
きる有機または無機の固体または液体の賦形剤を
含有することができ、また局所的投与、経口投
与、非経口投与、直腸投与または吸入投与に適し
た形態にすることができる。 最終薬剤形態は、例えば、錠剤、丸薬、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤および座薬のような固体；あ
るいは液剤、懸濁液および乳濁液のような液体；
あるいはクリームおよび軟膏のような半液体とす
ることができる。最終薬剤形態は投与後の薬の釈
放が長期にわたるように作ることさえ可能であ
る。 かかる薬剤には賦形剤のほか保存薬、安定剤、
湿潤乳化剤、滲透圧調整用塩、緩衝剤、着色剤ま
たは芳香剤等を含有させることができる。 かかる薬剤は既知方法によつて製造することが
でき、また他の治療に有効な成分を含有すること
ができる。 次に本発明を実施例について説明する。 実施例 Ａ １−〔３−（２−クロロ−６−フルオロフエニ
ル）−５−イソオキサゾリル〕−エタノール 28.4ｇ（136.5ミリモル）のα−２−ジクロロ
−６−フルオロベンズアルドオキシムおよび
19.14ｇ（273ミリモル）の３−ブチン−２−オー
ルを250mlのベンゼンに溶解した溶液をかきまぜ
下に８〜10℃に維持し、この溶液に27.60ｇ（273
ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。 添加が終了した際に混合物を60℃に加熱し、１
時間後に混合物を冷却し、10％塩酸で洗浄し、次
いで水洗した。 有機相の蒸発によつて31.1ｇの油状物を得、こ
れを蒸留によつて精製し、沸点140〜150℃（0.3
mmHg）の留分を捕集した。1HNMR（CDCl3）：
δ 7.6〜７（ｍ，3H）；6.4（ｓ，1H）；5.1（ｑ，
1H）；1.6（ｔ，3H）。 実施例 Ｂ １ ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−
５−アセチルイソオキサゾール 30ｇ（124ミリモル）の１−〔３−（２−クロロ
−６−フルオロフエニル）−５−イソオキサゾリ
ル〕−エタノールを187mlの酢酸に溶解した溶液を
かきまぜ下に５℃に維持し、この溶液に水9.34ml
および酢酸132ml中のClO3 9.07ｇ（90.7ミリモ
ル）を添加した。 この混合物をかきまぜ下に一夜室温に静置し、
次いで溶媒を蒸発により除去し、残留物を水で溶
解し、重炭酸ナトリウムで中性にし、エチルエー
テルで抽出した。 エーテル抽出物を一緒にし、水洗、乾燥、蒸発
乾固し、27.8ｇのオレンジ色の油状物を得た。こ
の油状物を減圧下に蒸留し、沸点120〜122℃
（0.4mmHg）の留分を捕集した；収量：23.7ｇ。 油状物を静置により晶出させ、次いでイソプロ
ピルエーテルで再結晶した；融点：46〜47℃。 1HNMR（DMSO）：δ7.9〜7.3（ｍ，4H）；2.8（ｓ，
3H）。 同様な方法で次の化合物を得た： ３−カルベトキシ−５−アセチルイソオキサゾ
ール 収率：82％；融点：67〜68℃（イソプロピルエー
テル）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.3（ｓ，1H）；4.5（ｑ，
2H）；2.7（ｓ，3H），1.5（ｔ，3H）。 出発化合物、すなわち１−（３−カルベトキシ
−５−イソオキサゾリル）−エタノールは欧州特
許第28355号に従つて製造した。 ３−メトキシメチル−５−アセチルイソオキサ
ゾール 収率：58.5％；無色油状物、沸点：72〜74℃
（0.4mmHg）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.0（ｓ，1H）；4.6（ｓ，
2H）；3.4（ｓ，3H），2.6（ｓ，3H）。 出発化合物、すなわち１−（３−メトキシメチ
ル−５−イソオキサゾリル）−エタノールは西独
国特許第2754832号に従つて製造した。 ２ ３−ベンジルオキシ−５−アセチルイソオキ
サゾール 無水エチルアルコール63ｇおよび四塩化炭素
0.90mlを含有する78mlのエチルエーテルに14ｇ
（87ミリモル）のマロン酸ジエチルを溶解した溶
液にかきまぜ下に2.2ｇ（90.5ミリモル）のマグ
ネシウム削り屑を添加した。 この混合物を２時間還流させ、次いで18.8ｇ
（79ミリモル）の３−ベンジルオキシ−５−イソ
オキサゾリルカルボニルクロリド（ベルギー国特
許第665249号）を65mlのエチルエーテルに溶解し
た溶液に下した。 この混合物を２時間還流させ、次いで室温まで
冷却し、159mlの2M硫酸を添加した。 激しくかきまぜた後に、有機層を分離、水洗、
蒸発乾固した。このようにして得た油状残留物
（29.9ｇ）を、4.8ｇの濃硫酸を36.3mlの酢酸およ
び25mlの水に溶解した溶液に添加し、この混合物
を８時間還流させた。 この混合物を20℃まで冷却し、温度を一定に維
持しながら10M水酸化カリウムによつて中性（PH
6.5）にした。 この混合物をクロロホルムで抽出し、一緒にし
た有機抽出物を蒸発して油状残留物を得、これを
15mlのヘキサンで溶解した。濾過により結晶質沈
澱（6.7ｇ、収率39％）を捕集し、イソプロピル
エーテルで再結晶した。融点：77〜78℃。 1HNMR（CDCl3）：δ7.5（ｍ，5H）；7.2（ｓ，
1H）；5.4（ｓ，2H）；2.5（ｓ，3H）。 実施例 Ｃ １ ３−クロロ−５−ブロモアセチルイソオキサ
ゾール 4.9mlの氷酢酸を含有する25ｇ（172ミリモル）
の３−クロロ−５−アセチルイソオキサゾールの
溶液に、20mlのクロロホルム中の28.65ｇ（179ミ
リモル）の臭素を10分間で滴下し、この際反応混
合物をかきまぜ下に48〜50℃に維持した。 ５分後にこの混合物を330ｇの水および砕氷中
に注入した。 有機層を分離、水洗、乾燥、蒸発して残留物を
得た。 収量：37ｇ（96％）の油状化合物、この物質は
蒸留により精製することができた；沸点：97〜99
℃（２mmHg）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.00（ｓ，1H）；4.37（ｓ，
2H）。 同様な方法で次の化合物を製造した： ３−メトキシ−５−ブロモアセチルイソオキサ
ゾール（３−メトキシ−５−アセチル−イソオキ
サゾールから、「アクタ・ケミカ・スカンジナビ
カ」，28B，639，1947；収率：91％；潮解性結晶
質化合物。 1HNMR（CDCl3）：δ6.63（ｓ，1H）；4.33（ｓ，
2H）；4.00（ｓ，3H）。 ３−ベンジルオキシ−５−ブロモアセチルイソ
オキサゾール 収率：83％；白色結晶質化合物、融点：80〜81℃
（イソプロピルエーテル）。1HNMR（DMSO−
d6）：δ7.37（ｓ，5H）；7.29（ｓ，1H）；5.28（ｓ，
2H）；4.71（ｓ，2H）。 ５−ヒドロキシメチル−３−ブロモアセチルイ
ソオキサゾール （５−ヒドロキシエチル−３−アセチルイソオ
キサゾールから「イル・フアルマコ・エデイシヨ
ン・サイエンス」，39，487，1984）；収率：94
％；油状化合物、沸点：160℃／0.3mmHg。 1HNMR（CDCl3）：δ6.72（ｓ，1H）；4.85（ｓ，
2H）；4.60（ｓ，2H）。 ３−メチル−５−ブロモアセチルイソオキサゾ
ール （３−メチル−５−アセチルイソオキサゾール
から、「ガゼツタ・キミカ・イタリアナ」，72，
242，1942）；収率：87％白色結晶質化合物、融
点：44〜46℃（イソプロピルエーテル）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.00（ｓ，1H）；4.42（ｓ，
2H）；2.43（ｓ，3H）。 ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−５
−ブロモアセチルイソオキサゾール 収率：85％；油状化合物、融点：145〜150℃／
0.3mmHg。 1HNMR（CDCl3）：δ7.8〜７（ｍ，4H）；4.60（ｓ，
2H）。 ３−カルベトキシ−５−ブロモアセチルイソオ
キサゾール 収率：83％；白色結晶質化合物、沸点：74〜75℃
（イソプロピルエーテル）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.5（ｓ，1H）；4.52（ｑ，
2H）；4.50（ｓ，2H）；1.5（ｔ，3H）。 ３−メトキシメチル−５−ブロモアセチルイソ
オキサゾール （３−メトキシ−５−アセチルイソオキサゾー
ルから、「アクタ・ケミカ・スカンジナビカ」，
28B，639，1947）；収率：91％；油状化合物。 1HNMR（CDCl3）：δ7.1（ｓ，1H）；4.4（ｓ，
2H）；3.4（ｓ，3H）。 １−（３−ブロモ−５−イソサロリル
（isossalolyl）−２−ブロモ−１−ブタノン 収率：98％；白色結晶質化合物、融点：53〜54℃
（ヘキサン）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.2（ｓ，1H）；5.0（ｔ，
1H）；2.2（ｍ，4H）；1.1（ｔ，3H）。 実施例 Ｄ １ ２−アミノ−４−（３−ブロモ−５−イソオ
キサゾリル）−チアゾール 400mlの無水エタノール中の32.4ｇ（120.4ミリ
モル）の５−ブロモアセチル−３−ブロモ−イソ
オキサゾールと18.4ｇ（240ミリモル）のチオ尿
素との混合物を90分間還流させた。 溶媒を蒸発により除去し、残留物をかきまぜな
がら750mlのエチルエーテルおよび160mlの10％水
酸化カリウム水溶液で溶解した。エーテル抽出物
を分離し、50mlのエチルエーテルで洗浄した。 抽出物およびエーテル洗浄液を一緒にし、中性
になるまで水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
次いで蒸発乾固した。 結晶質残留物（28.7ｇ；97％）をメタノールで
再結晶することにより精製した、融点：160〜162
℃。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.47（ｓ，1H）；6.97
（ｓ，1H）。 ２ ２−アミノ−４−（３−メトキシ−５−イソ
オキサゾリル）−チアゾール 140mlのメチルアルコール中の9.2ｇ（41.8ミリ
モル）の３−メトキシ−５−ブロモアセチル−イ
ソオキサゾールと6.36ｇ（83.6ミリモル）のチオ
尿素との混合物を90分間還流させ、次いで氷浴に
よつて１時間冷却した。 生成した沈澱を濾過により捕集し、120mlの１
％水酸化ナトリウム溶液中に激しくかきまぜなが
ら添加した。 この溶液を室温で30分間静置し、沈澱を濾過に
より捕集し、中性になるまで水洗した。 収量：6.9ｇ（83.7％）；メチルエーテルで再結晶
後に化合物は215〜217℃で融解した。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.37（ｓ，1H）；6.43
（ｓ，1H）；4.03（ｓ，3H）。 同様な方法で次の化合物を製造した： ２−アミノ−４−（５−ヒドロキシメチル−３
−イソオキサゾリル）−チアゾール 収率：62.5％；融点：185〜187℃（メチルアルコ
ール）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.3（ｓ，1H）；6.7（ｓ，
1H）；5.7（ｔ，1H）；4.6（ｄ，2H）。 ３ ２−アミノ−４−（３−クロロー５−イソオ
キサゾリル）−チアゾール 164mlのエチルエルコール中の11.2ｇ（50ミリ
モル）の３−クロロ−５−ブロモアセチル−イソ
オキサゾールと76ｇ（100ミリモル）のチオ尿素
との混合物を90分間還流させ、次いで氷浴によつ
て１時間冷却した。 生成した沈澱を濾過により捕集し、これを25ml
の10％水酸化ナトリウム水溶液と100mlの酢酸エ
チルとの混合物に激しくかきまぜながら添加し
た。 有機層を分離、洗浄、乾燥、蒸発乾固した。収
量：7.7ｇ（77％）；アセトニトリルで再結晶した
後に化合物は169〜170℃で融解した。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.4（ｓ，1H）；6.9（ｓ，
1H）。 同様な方式で次の化合物を製造した： ２−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−５−
イソオキサゾリル）−チアゾール 収率：76.5％；融点：129〜131℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.3（ｓ，1H）；6.5（ｓ，
1H）；5.4（ｓ，2H）。 ２−アミノ−４−（５−フエニル−３−イソオ
キサゾリル）−チアゾール （５−フエニル−３−ブロモアセチルイソオキ
サゾールから、「ジヤーナル・オブ・メデイカ
ル・ケミストリー」，10，411，1967）。収率：
74.5％；融点：215〜216℃（メチルアルコール）。 分析値：Ｓ＝12.98％（計算値：13.18％）。 ２−アミノ−４−（３−フエニル−５−イソオ
キサゾリル）−チアゾール （３−フエニル−５−ブロモアセチルイソオキ
サゾールから、「ジヤーナル・オブ・メデイカ
ル・ケミストリー」，10，411，1967）。収率：
65.5％；融点192〜193℃（アセトニトリル）。 分析値：Ｓ＝13.39％（計算値：13.18％）。 ２−アミノ−４−３−（２−クロロ−６−フル
オロフエニル）−５−イソオキサゾリル−チアゾ
ール 収率：56.6％；融点：168〜169℃（アセトニトリ
ル）。 分析値：Ｓ＝11.03％（計算値：10.84％）。 ２−アミノ−４−（３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−チアゾール 収率：57％；融点：208〜210℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.03（ｓ，1H）；（ｓ，
1H）；2.3（ｓ，3H）。 ２−アミノ−４−（３−メトキシメチル−５−
イソオキサゾリル）−チアゾール 収率：57％；融点208〜210℃（アセトニトリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.03（s.1H）；6.5（ｓ，
1H）；2.3（ｓ，3H）。 ２−アミノ−４−（３−メトキシメチル−５−
イソオキサゾリル）チアゾール 収率：94％；融点137〜138℃（アセトニトリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.3（ｓ，1H）；6.6（ｓ，
1H）；4.5（ｓ，2H）；3.4（ｓ，3H）。 ２−アミノ−４−（３−ブロモ−５−イソオキ
サゾリル）−５−エチルチアゾール 収率：70％；融点：151〜152℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ6.8（ｓ，1H）；3.0（ｑ，
2H）；1.2（ｔ，3H）。 ４ ２−アミノ−４−（３−ヒドロキシメチル−
５−イソオキサゾリル）−チアゾール 13.9ｇ（58.1ミリモル）の２−アミノ−４−
（３−カルベトキシ−５−イソオキサゾリル）−チ
アゾールを40mlのジメチルホルムアミドおよび80
mlのメチルアルコールに溶解した溶液にかきまぜ
下に約35℃において4.4ｇ（116.2ミリモル）の水
素化ホウ素ナトリウムを少量づつ添加した。 添加が終了した際に、この反応混合物を室温で
90分間かきまぜ、次いで60mlの10％塩酸を注意し
て添加することにより酸性にした。 反応混合物を減圧下に蒸発し、残留物を水で溶
解し、炭酸カリウムでアルカリ性にした。 濾過により沈澱を捕集し、水洗した。収量：
11.1ｇ（97％）；融点：184〜185％（アクリロニ
トリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：7.4（ｓ，1H）；6.6（ｓ，
1H）；4.6（ｄ，2H）。 ５ ２−アミノ−４−（３−カルベトキシ−５−
イソオキサゾリル）−チアゾール 54.8ｇ（209ミリモル）の３−カルベキトキシ
−５−ブロモアセチルイソオキサゾールおよび
31.8ｇ（418ミリモル）のチオ尿素を685mlのエタ
ノールに溶解した溶液を90分間還流させ、次いで
氷浴で１時間冷却した。 濾過により沈澱を捕集し、重炭酸カリウム水溶
液に激しくかきまぜながら添加した。 反応混合物を酢酸エチルと共に振とうした。一
緒にした抽出物を水洗、乾燥および蒸発した。収
量：43.4ｇ（86.7％）；融点：156〜157℃（アセ
トニトリル）。 1HNMR（DMSO−D6）：δ7.4（ｓ，1H）；7.0（ｓ，
1H）；4.4（ｄ，2H）；1.4（ｔ，3H）。 ６ ２−アミノー４−（３−ヒドロキシメチル−
５−イソオキサゾリル）−チアゾール臭化水素
酸塩 13.5ｇ（68.5ミリモル）の２−アミノ−４−
（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）−２−チ
アゾールと135mlの48％臭化水素酸との混合物を
かきまぜながら外部浴によつて100℃で１時間加
熱した。 氷水浴で冷却した後に、減圧下の濾過により沈
澱を捕集し、乾燥した。 13.3ｇ（73.6％）の白色結晶質化合物を得、こ
れを１％臭化水素から晶出させることにより精製
した。 1HNMR（DMSO−d6）：7.5（ｓ，1H）；6.6（ｓ，
1H）。 実験例 Ｅ １ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸エチル 60mlのピリジン中の7.38ｇ（30ミリモル）の４
−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−２−チ
アゾールアミンと3.50ｇ（34.6ミリモル）のトリ
エチルアミンとの混合物に、かきまぜながら10℃
以下の温度で4.71ｇ（34.5ミリモル）のエトオキ
サリルクロリドを滴下した。 添加の終了後に溶液を一夜かきまぜ、次いで
120mlの水で希釈した。 濾過により沈澱を捕集し、フイルタ上で豊富な
水で洗浄した。 50℃で真空乾燥した後に、化合物を２回、それ
ぞれ110mlおよび130mlのアセトニトリルで再結晶
して6.90ｇの分析的に純粋な結晶質化合物を得
た；融点：196.5〜197℃。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.20；（ｓ，1H）；7.20
（ｓ，1H）；4.42（ｑ，2H）；1.40（ｔ，
3H）。 同様な方法で次の化合物を製造した： ４−（３−フエニル−５−メチル−４−イソオ
キサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸エ
チル 収率：78％；融点：157〜159℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.6（ｍ，5H）；7.3（ｓ，
1H）；3.2（ｑ，2H）；2.6（ｓ，3H）；1.3
（ｓ，3H）。 ２ ４−（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−オキサミド酸エチル 67mlのピリジン中の6.60ｇ（33.5ミリモル）の
２−アミノ−４−（３−メトキシ−５−イソオキ
サゾリル）−チアゾールの混合物にかきまぜなが
ら５〜10℃で5.25ｇ（38.5ミリモル）のエトオキ
サリルクロリドを滴下した。 この反応混合物を一夜かきまぜ下に維持し、次
いで120ｇの砕氷に注ぎ、濃塩酸で酸性にした。 この混合物を750mlの１，２−ジクロロエタン
で抽出し、有機層を分離し、水洗した。 有機抽出物を蒸発した；収量：9.40ｇ（94.5
％）；融点：204〜205℃。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.10（ｓ，1H）；6.6（ｓ，
1H）；4.4（q.2H）；4.0（ｓ，3H）；1.4（ｔ，
3H）。 同様な方法で次の化合物を製造した： ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸エチル 収率：47％；融点：169〜170℃（エチルアルコー
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｍ，5H）；8.1（ｓ，
1H）；7.5（ｓ，1H）；4.4（ｑ，2H）；1.4
（ｔ，3H）。 ４−（３−エトオキサリルオキシメチル−５−
イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミ
ド酸エチル 収率：68％；融点：150〜151℃（エチルアルコー
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.1（ｓ，1H）；7.0
（s.1H）；5.5（ｓ，2H）；4.4（ｑ，4H）；1.4
（ｔ，6H）。 ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル−５
−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
ミド酸ベンジル収率：67％；融点：199〜200℃
（アセトニトリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.3（ｓ，1H）；7.5（ｍ，
8H）；7.2（ｓ，1H）；5.5（ｓ，2H）。 ４−３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル
−５−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オ
キサミド酸シクロヘキシル 収率：74％；融点：77〜78℃（エチルアルコー
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｓ，1H）；7.6（ｍ，
3H）；7.1（ｓ，1H）；4.9（ｍ，1H）；2.2〜
1.1（ｍ，10H）。 ３ ４−（３−ベンジルオキシ−５−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−
エトキシエチル かきまぜ下に５℃に維持した37.4ml中の5.6ｇ
（20.5ミリモル）の２−アミノ−４−（３−ベンジ
ルオキシ−５−イソオキサゾリル）−チアゾール
の混合物に4.25ｇ（23.6ミリモル）の２−エトキ
シエチルオキサリルクロリドで滴下した。 この反応混合物を一夜かきまぜ下に維持し、次
いで100ｇの砕氷に注ぎ、濃塩酸で酸性にし、ク
ロロホルムで抽出した。 クロロホルム抽出物を水洗、乾燥および蒸発乾
固した。残留物（8.30ｇ）を65mlのアセトニトリ
ルで再結晶した；融点：142〜144℃。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｓ，1H）；7.6（ｍ，
5H）；6.7（ｓ，1H）；4.5（ｍ，2H）；3.8
（ｍ，2H）3.6（ｑ，2H），1.2（ｔ，3H）。 同様な方法で次の化合物を得た： ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチ
ル 収率：82％；融点：146〜147℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.1（ｓ，1H）；8.1〜7.5
（ｍ，5H）；7.5（s.1H）；4.5（ｍ，2H）；３
（ｍ，3H）；3.6（ｑ，2H）1.2（ｔ，3H）。 ４−（３−フエニル−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチ
ル 収率：84％；融点：146〜147℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｓ，1H）；8.2〜7.4
（ｍ，5H）；7.4（ｓ，1H）4.5（ｍ，2H）；
3.8（ｍ，2H）；3.6（ｑ，2H），1.2（ｔ，
3H）。 ４−３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）
−５−イソオキサゾリル−チアゾール−２−オキ
サミド酸２−エトキシエチル 収率：87％；融点：140〜141℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｓ，1H）；7.7（ｍ，
3H）；7.2（ｓ，1H）；4.5（ｍ，2H）；3.6（ｑ
−2H）；1.2（ｔ，3H）。 ４−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチル 収率：91％；融点155〜156℃（アセトニトリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.0（ｓ，1H）；6.7（ｓ，
1H）；4.5（ｍ，2H）；3.8（ｍ，2H）；3.6
（ｑ，2H）2.3（ｓ，3H）；１，１（ｔ，
3H）。 ４−（３−カルベトキシ−５−イソオキサゾリ
ル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキ
シエチル 収率：75％；融点：145〜146℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.7（ｓ，1H）；7.0（ｓ，
1H）；4.5（ｑ，2H）；4.5（ｍ，2H）；3.6
（ｑ，2H）；1.4（ｔ，3H）１，２（ｔ，
3H）。 ４−（３−メトキシメチル−５−イソオキサゾ
リル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エト
キシエチル 収率：86％；融点：136〜137℃（エチルアルコー
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.1（ｓ，1H）；6.8（ｓ，
1H）；4.6（ｓ，2H）；4.4（ｍ，2H）；3.7
（ｍ，2H）；3.6（ｑ，2H）；3.4（ｓ，3H）；
1.2（ｔ，3H） ４−（５−ヒドロキシメチル−３−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エ
トキシエチル 収率：58％；融点：159〜161℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.0（ｓ，1H）；6.9（ｓ，
1H）；4.7（ｓ，2H）；4.5（ｍ，2H）；3.8
（ｍ，2H）；3.6（ｑ，2H）；1.2（t.3H）。 ４−（３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエ
チル 融点：217〜219℃（アセトニトル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.00（ｓ，1H）；6.37
（ｓ，1H）；4.43（ｍ，2H）；3.73（ｍ，
2H）；3.53（ｑ，2H）；1.13（ｔ，3H）。 ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−５
−エチル−チアゾール−２−オキサミド酸２−エ
トキシエチル 収率：92％；融点：128〜129℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.0（ｓ，1H）；4.4（ｍ，
2H）；3.7（ｍ，2H）；3.5（ｑ，2H）；3.1
（ｑ，2H）；1.3（ｔ，3H）；1.1（ｔ，3H）。 ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸エトキシエチル 収率：70％；融点：162〜164℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｓ，1H）；7.1（ｓ，
1H）；4.5（ｍ，2H）；3.8（ｍ，2H）；3.6
（ｑ，2H）；1.18（ｔ，3H）。 ４−（３−クロロ−５−イソオキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチル 収率：81％；融点：154〜156℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｓ，1H）；7.1（ｓ，
1H）；4.5（ｍ，2H）；3.8（ｍ，2H）；3.6
（ｑ，2H）；1.2（ｔ，3H）。 ４−（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチ
ル 収率：78％；融点：142〜143℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.10（ｓ，1H）；6.58
（ｓ，2H）；4.5（ｍ，2H）；4.02（ｓ，
3H）；3.8（ｍ，2H）；3.60（ｑ，2H）；1.18
（ｔ−3H）。 ４ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−メトキシエ
チル 20mlのピリジン中の2.50ｇ（10ミリモル）の２
−アミノ−４−（ブロモ−５−イソオキサゾリル）
−２−チアゾールと1.16ｇ（11.5ミリモル）のト
リエチルアミンとの混合物を５℃の温度で連続的
にかきまぜ、これに1.91ｇ（11.5ミリモル）の２
−メトキシ−エチルオキサリルクロリド（過剰量
のオキサリルクロリドに２−メトキシ−エタノー
ルを添加し、蒸留によつて沸点124〜128℃／90mm
Hgの留分を捕集することにより製造した）を滴
下した。添加の終了後に溶液を一夜かきまぜ、次
いで、50mlの水で希釈した。 沈殿を減圧下に濾過により捕集し、フイルタ上
で充分水洗し、50℃にて減圧下に乾燥し、3.10ｇ
の粗物質を得、これをアセトニトリルで２回再結
晶して2.30ｇ（61％）の分析的に純粋な結晶質化
合物を得た；融点175.5〜177℃。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.17（ｓ，1H）；7.13
（ｓ，．1H）；4.50（ｍ，2H）；3.50（ｍ，
2H）；3.35（ｓ，3H）。 実験例 Ｆ １ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸 12.60ｇ（36.4ミリモル）の４−（３−ブロモ−
５−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サミド酸エチルを500mlのＮ／10水酸化ナトリウ
ム中に懸濁させた懸濁液を40℃で45分間かきまぜ
た。 この反応混合物を室温まで冷却し、150mlのエ
チルエーテルで２回抽出し、活性炭で処理し、濾
過した。 濾液を60mlの塩酸で酸性し、沈殿を濾過により
捕集し、フイルタ上で充分水洗した。 収量：9.80ｇ（84.5％）；融点217〜218.5℃（分
解）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.13（ｓ，1H）；7.16
（ｓ，1H）。 ２ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエノ
タール塩 2.85ｇ（8.9ミリモル）の４−（３−ブロモ−５
−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
ミド酸を25mlのエタノール中に懸濁させた懸濁液
を水蒸気浴上でかきまぜながら加熱した。この混
合物に10mlのエチルアルコールおよび20mlの水の
なかの0.59ｇ（9.66ミリモル）のエタノールアミ
ンを添加した。 この溶液を室温まで冷却し、次いで４℃で一夜
静置した。 沈殿を濾過により捕集し、乾燥し、65mlの２：
１エチルアルコール／水混合物で再結晶した。 収量：２ｇ（59％）；融点：190〜193℃（分解）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.0（ｓ，1H）；７（ｓ，
1H）；3.7（ｍ，2H）；3.0（ｍ，2H）。 ３ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸トロメタミン塩 3.20ｇ（26.4ミリモル）のトロメタミンを75ml
のメタノールに溶解した溶液をわずかに還流させ
ながらかきまぜ下に維持し、これに8.4ｇ（26.3
ミリモル）の４−（３−ブロモ−５−イソオキサ
ゾリル）−２−チアゾリルオキサミド酸の全量を
一度に添加した。 この反応混合物を室温に冷却し、約15分後に沈
殿を濾過により捕集し、フイルタ上で冷メタノー
ルによつて洗浄し、乾燥した。 粗化合物（71.0ｇ；61.5％）をメタノールで再
結晶した；融点：183℃（分解）。 1HNMR（DMSO−d6＋D2Ｏ）：δ8.07（ｓ，1H）；
7.17（ｓ，1H）；3.65（ｓ，6H）。 ４ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸Ｌ−リシン塩 2.6ｇ（8.2ミリモル）の４−（３−ブロモ−５
−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
ミド酸を、1.25ｇ（8.6ミリモル）のＬ−リシン
を40mlの75％水性エチルアルコールに溶解した溶
液に、還流下にかきまぜながら添加した。 ０℃まで冷却した後に、この混合物をかきまぜ
下に３時間維持した。沈殿を濾過により捕集し
た；収量2.7ｇ（71％）；融点：196〜197℃（分
解）。 1HNMR（D2Ｏ）：δ7.5（Ｓ，1H）；6.5（ｓ，1H）；
3.9（ｔ，3H）；3.1（ｍ，2H）；2.2〜1.3（ｍ，
6H）。 同様な方法で次の化合物を得た： ４−（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸 収率：82％；融点：224〜225℃（分解）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.0（ｓ，1H）；6.5（ｓ，
3H）。 ４−（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノ
ール塩 収率：83.7％；融点：214〜215℃分解（75％アル
コール）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.1（ｓ，1H）；6.5（ｓ，
1H）；4.0（ｓ，3H）；3.7（ｍ，2H）3.0（ｍ，
2H）。 ４−（３−クロロ−５−イソオキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノー
ル塩 収率：71％；融点：211℃分解（70％エチルアル
コール）。 1HNMR（TFAA）：δ8.1（ｓ，1H）；7.1（ｓ，
1H）；3.7（ｍ，2H）；3.0（ｍ，2H）。 ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノ
ール塩 収率：68.5％；融点210〜211℃分解（75％メチル
アルコール）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2〜7.1（ｍ，5H）8.2
（ｓ，1H）；7.4（ｓ，1H）；3.8（ｍ，2H）；
3.0（ｍ，2H）。 ４−（３−フエニル−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノ
ール塩 収率：73％；融点207〜208℃分解（85％エチルア
ルコール）。 1HNMR（DMSO：δ9〜7.3（ｍ，6H）；7.4（ｓ，
1H）；3.8（ｍ，2H）；3.1（ｍ，2H）。 ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸Ｌ−リシン塩 収率：64.5％；融点：240〜241℃分解（20％メチ
ルアルコール）。 1HNMR（TFAA）：δ8.1〜7.3（ｍ，5H）；8.0（ｓ，
1H）：7.3（ｓ，1H）；4.0（ｔ，1H）；2.9
（ｍ，2H）；2.2〜1.3（ｍ，6H）。 ４−３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）
−５−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オ
キサミド酸２−アミノエタノール塩 収率：56％；融点：230〜231℃分解（70％エチル
アルコール）。 ４−（５−ヒドロキシメチル−３−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−ア
ミノエタノール 収率：61％；融点：185〜187℃分解（メチルアル
コール）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.9（ｓ，1H）；6.8（ｓ，
1H）；4.6（ｓ，2H）；3.7（ｍ，2H）；3.0
（ｍ，2H）。 ４−（３−ヒドロキシメチル−５−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−ア
ミノエタノール 収率：69％；融点：196〜197℃分解（75％メチル
アルコール）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.9（ｓ，1H）；6.8（ｓ，
1H）；4.6（ｓ，2H）；3.7（ｍ，2H）；3.0
（ｍ，2H）。 ５ ４−（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−オキサミド酸ナトリウム 11.9ｇ（35ミリモル）の４−（３−メトキシ−
５−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サミド酸エトキシエチルを500mlのＮ／10水酸化
ナトリウムに懸濁させた懸濁液を40℃で30分間か
きまぜた。 ０℃まで冷却した後に、沈殿を濾過により捕集
し、乾燥した。 収量2.4ｇ（23.5％）；融点：320℃分解。 1HNMR（TFAA）：δ8.1（ｓ，1H）；6.8（ｓ，
1H）；4.2（ｓ，3H）。 実験例 Ｇ １ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸（Ｌ）−リシン
塩を含有する顆粒剤 100ｇの有効成分と、155ｇの乳糖と、140ｇの
コーンスターチと、80ｇの結晶質セルロースとの
混合物をかきまぜ、この混合物を混練し、20ｇの
ヒドロキシプロピルセルロースを400mlの水の溶
解した溶液を用いて顆粒化し、50℃で１時間乾燥
し；次いで12メツシユふるいに通して顆粒を得、
この顆粒を50℃で10時間乾燥した。 ２ ４−（３−フエニル−５−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−（２−エトキシエチル）オ
キサートを含有する座薬。 ５〜15ｇの有効成分と、180ｇのウイツテプゾ
ル（Witep−sol）（Ｒ）Ｗ−35（商品名）との混
合物を加熱し、60℃で溶融し、溶融物を型に流し
込んで各座薬の重量を1.5ｇまたは３ｇとした。
流し込んだ溶融物を冷却し、凝固させて座薬を得
た。 ３ ４−（３−フエニル−５−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−オキサミド酸エタノールア
ミン塩を含有する錠剤 100ｇの有効成分と、80ｇの乳糖と、70ｇのコ
ーンスターチと、40ｇの結晶質セルロースを常法
によつて顆粒化した。 生成した顆粒を４ｇのステアリン酸マグネシウ
ムと混合し、打錠機によりそれぞれ200mgの重量
を有する錠剤に形成した。 ４ ４−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−（２−エトキシエチル）オキ
サートを含有するアンプル剤 100ｇの有効成分と、100ｇの乳糖と、60ｇのコ
ーンスターチと、40ｇの結晶質セルロースと、６
ｇのステアリン酸マグネシウムとの混合物を混合
し、カプセル封入機を使用することにより硬質カ
プセル中に200mg／カプセルの分量で充填した。 ５ ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−オキサミド酸（Ｌ）−リシ
ン塩を含有するアンプル剤（注射液） 100重量部の有効成分、２重量部のピロ亜硫酸
ナトリウム、１重量部のエチレンジアミン四酢酸
二ナトリウムおよび17重量部の塩化ナトリウムを
充分な分量の水に溶解し、２回蒸留した水を使用
して2000重量部にした。この溶液を濾過し、１ml
のアンプル中に充填し、最後にアンプルを封鎖
し、殺菌した。各アンプルに50mgの有効成分を入
れた。 ６ ４−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−（２−エトキシエチル）オキ
サメートを含有する吸入用エーロゾル剤 有効成分（１〜20部）、大豆レシチン（0.20〜
４部）および全体を100部にする発射剤ガス混合
物（フレオン11，12および14）を調整弁付エーロ
ゾル容器中に充填した。１回の用量は１〜20mgの
有効物質を与えるように調整することができた。
化アシル（）とジエチルマロネートまたはジエ
チル−２−アルキルマロネートおよび四塩化炭素
とをマグネシウムの存在下に反応させることによ
り行われる。 反応式２の反応２は、四塩化炭素、クロロホル
ム、塩化メチル等のような溶媒中で、中間体
（）を過臭化ピリジン臭素酸塩によつて臭素化
することにより行われる。 式（）および（）の既知化合物としては、
次の化合物を挙げることができる： ３−ブロモ−５−アセチル−イソオキアゾール
（欧州特許第16255号）、 ３−メトキシ−５−アセチル−イソオキサゾー
ル（アクタ・ケミカ・スカンジナビカ（Acta
Chem.Scand.），Ｂ，28，639，1974）、 ３−ブロモ−５−ブロモアセチル−イソオキサ
ゾール（欧州特許第16255号）、 ３−メチル−５−アセチルイソオキサゾール
（ガゼツト・キミカ・イタリアナ（Gazz.Chim.
It.），72 242，1942）、 ３−クロロ−５−アセチル−イソオキサゾール
（ガゼツト・キミカ・イタリアナ，91，47，
1961）、 ５−ヒドロキシメチル−３−アセチル−イソオ
キサゾール（イル・フアルマコ，エデイシヨン・
サイエンス（I1 Farmaco，ed.Sci.），39，487，
1984）、 ３−ブロモアセチル−５−フエニル−イソオキ
サゾール（ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミ
ストリー，10，411，1967）。 式（）の化合物は新規であり、本発明の他の
目的である。 薬理学的評価の結果、かかる本発明の化合物は
実験動物において実験的に誘発されたアレルギー
病状の出現を阻止することが分つた。かかる阻止
作用は顕著で、選択性が大きいことが分つた。 動物実験において、本発明の化合物によつて大
きい投与量で処理した後に、検討した主要な規則
正しい作用（regul atory function）には重要な
変動は記録されなかつた。 さらに、中枢神経系の活動に固有の調整作用は
影響を受けず、また刺激型または鎮静型の現象は
現れなかつた。 生体外または生体内のいずれにおいても、ヒス
タミン、セロトニン、ブラジキニンおよび遅反応
物質（SRS−Ａ）のようなアレルギー病状の既知
の体液または組織のメデイエイターに対して、直
接的な拮抗薬の薬理作用は全く認められなかつ
た。 本発明の化合物の薬理活性は、実験動物にａ）
受身皮膚アナフラキシーの実験モデルおよびｂ）
特異抗原の吸入による気管支狭窄の出現に適した
全身性感作の実験的モデルを生じさせる２系統の
独立の実験によつて示されている。 第１試験はラツトについてグース・ジエー
（Goose J.）およびブレア・エー・エム・ジエ
ー・エヌ（Blair A.M.J.N.）（イムノロジー
（Immunology），16，749（1969）およびビナギ・
アール・エー（Binaghi R.A.）およびベナセラ
フ・ビー（Benacerraf B.）（ジヤーナル・オ
ブ・イムノロジー（J.Immunol.），92，920
（1964）に従つて行つた；試験の実施に必要な血
液細胞親和性血清の製造はモタ・アイ（Mota
I.）（イムノロジー，７，681，（1964））の述べて
いる方法に従つて行つた。 第２試験は抗原であるオバルブミンおよび抗原
補強剤を非経口投与することにより４〜５週間の
間感作されたモルモツトについて行つた。気管支
狭窄の特徴ある徴候が出現するまで抗原デーロゾ
ルを吸入させた後にトリガー反応が誘発された。 かかる２種の試験において、本発明の化合物の
特異的抑制活性は投与量に依存しかつ選定さた３
種の投与方法：経口（os）、腹腔内（ip）および
静脈内（iv）によつて明瞭に再現可能であること
が分つた。 ラツトにおける受身皮膚アナフラキシー試験は
下記の結果を与えた： ４−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチ
ル、ED50＝0.83mg／Kg／os； ４−（３−ヒドロキシメチル−５−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−ア
ミノエタノール、ED50＝0.6mg／Kg／os，0.010
mg／Kg／ip，0.008mg／Kg／iv； ４−（５−ヒドロキシメチル−３−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−ア
ミノメタノール、ED50＝0.8mg／Kg／iv； ４−（５−ヒドロキシメチル−３−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エ
トキシエチル、ED50＝1.8mg／Kg／ip； ４−（３−メトキシメチル−５−イソオキサゾ
リル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エト
キシエチル、ED50＝0.98mg／Kg／os； ４−（３−カルベトキシ−５−イソオキサゾリ
ル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキ
シエチル、ED50＝0.08mg／Kg／ip； ４−（３−フエニル−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノ
ール、ED50＝１mg／Kg／os，0.1mg／Kg／ip，
0.06mg／Kg／iv； ４−（３−フエニル−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチ
ル、ED50＝0.8mg／Kg／iv； ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノ
ール、ED50＝2.3mg／Kg／os，0.23mg／Kg／ip，
0.1mg／Kg／iv； ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸Ｌ−リシン、
ED50＝0.9mg／Kg／os，0.03mg／Kg／iv； ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチ
ル、ED50＝0.27mg／Kg／ip，0.15mg／Kg／iv； ４−〔３−（２−クロロ−６−フルオロフエニ
ル）−５−イソオキサゾリル〕−チアゾール−２−
オキサミド酸２−アミノエタノール、ED50＝
0.015mg／Kg／iv； ４−（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノ
ール、ED50＝1.2mg／Kg／／ip，0.5mg／Kg／iv； ４−（３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエ
チル、ED50＝0.5mg／Kg／ip。 同じ実験において、既知の対照化合物は次の結
果を与えた： ４−フエニル−チアゾールオキサミド酸、
ED50＝2.8mg／Kg／os；3.5mg／Kg／ip；１mgより
多量／Kg／iv； ４−（４−メトキシフエニル）−チアゾールオキ
サミド酸、ED50＝2.9mg／Kg／os；2.6mg／Kg／
ip；１mgより多量／Kg／iv； ４−（２−フリル）−チアゾールオキサミド酸、
ED50＝3.1mg／Kg／os；3.2mg／Kg／ip；１mgより
多量／Kg／iv。 本発明化合物の独特の特徴は経口投与による活
性が高いほか静脈投与による活性が極めて高いこ
とである。薬理分野において通常の知識を有する
者は、このことが、本発明の化合物が極めて高い
固有の活性を有することを意味し、経口投与によ
る活性の方が低いのは吸収の問題に起因すること
を理解するであろう。化合物が極めて高い固有の
活性を有している場合には、吸収の問題を克服す
るのに最も適当なその誘導体を慣例的に選択する
ことにより、その経口活性を改善する大きな機会
が与えられる。 局所的および全身的の両許容性はすべての供試
化合物にとつて極めて好ましいものであつた。中
毒現象は、非経口投与では0.5ｇ／Kgより多量の
投与量において、経口投与では1.5ｇ／Kgより多
量の投与量において認められなかつた。 すべての供試化合物において、薬理的投与量と
許容量との比は全く好ましいことが分つた。治療
の際の投与量は５〜500mg／日である。 本発明の化合物は、上部気道における枯草熱お
よび気管支炎性喘息のような、あるいは皮膚組織
および表面粘膜におけるじんま疹、湿疹、皮膚
炎、そう痒およびアレルギー性結膜炎のような、
認められたアレルギーベースを有する種々の病理
上の症候群を、局限化によつて治療するのに有用
する。 本発明の他の目的は有効成分として式（）の
化合物あるいはその薬剤として許容できる有機ま
たは無機の塩基との塩を含有し、抗アレルギー活
性および抗アナフイラキシー活性を有する薬剤、
すなわち抗アレルギー・抗アナフイラキシー薬に
関するものである。 かかる薬剤は有効成分と共に薬剤として許容で
きる有機または無機の固体または液体の賦形剤を
含有することができ、また局所的投与、経口投
与、非経口投与、直腸投与または吸入投与に適し
た形態にすることができる。 最終薬剤形態は、例えば、錠剤、丸薬、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤および座薬のような固体；あ
るいは液剤、懸濁液および乳濁液のような液体；
あるいはクリームおよび軟膏のような半液体とす
ることができる。最終薬剤形態は投与後の薬の釈
放が長期にわたるように作ることさえ可能であ
る。 かかる薬剤には賦形剤のほか保存薬、安定剤、
湿潤乳化剤、滲透圧調整用塩、緩衝剤、着色剤ま
たは芳香剤等を含有させることができる。 かかる薬剤は既知方法によつて製造することが
でき、また他の治療に有効な成分を含有すること
ができる。 次に本発明を実施例について説明する。 実施例 Ａ １−〔３−（２−クロロ−６−フルオロフエニ
ル）−５−イソオキサゾリル〕−エタノール 28.4ｇ（136.5ミリモル）のα−２−ジクロロ
−６−フルオロベンズアルドオキシムおよび
19.14ｇ（273ミリモル）の３−ブチン−２−オー
ルを250mlのベンゼンに溶解した溶液をかきまぜ
下に８〜10℃に維持し、この溶液に27.60ｇ（273
ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。 添加が終了した際に混合物を60℃に加熱し、１
時間後に混合物を冷却し、10％塩酸で洗浄し、次
いで水洗した。 有機相の蒸発によつて31.1ｇの油状物を得、こ
れを蒸留によつて精製し、沸点140〜150℃（0.3
mmHg）の留分を捕集した。1HNMR（CDCl3）：
δ 7.6〜７（ｍ，3H）；6.4（ｓ，1H）；5.1（ｑ，
1H）；1.6（ｔ，3H）。 実施例 Ｂ １ ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−
５−アセチルイソオキサゾール 30ｇ（124ミリモル）の１−〔３−（２−クロロ
−６−フルオロフエニル）−５−イソオキサゾリ
ル〕−エタノールを187mlの酢酸に溶解した溶液を
かきまぜ下に５℃に維持し、この溶液に水9.34ml
および酢酸132ml中のClO3 9.07ｇ（90.7ミリモ
ル）を添加した。 この混合物をかきまぜ下に一夜室温に静置し、
次いで溶媒を蒸発により除去し、残留物を水で溶
解し、重炭酸ナトリウムで中性にし、エチルエー
テルで抽出した。 エーテル抽出物を一緒にし、水洗、乾燥、蒸発
乾固し、27.8ｇのオレンジ色の油状物を得た。こ
の油状物を減圧下に蒸留し、沸点120〜122℃
（0.4mmHg）の留分を捕集した；収量：23.7ｇ。 油状物を静置により晶出させ、次いでイソプロ
ピルエーテルで再結晶した；融点：46〜47℃。 1HNMR（DMSO）：δ7.9〜7.3（ｍ，4H）；2.8（ｓ，
3H）。 同様な方法で次の化合物を得た： ３−カルベトキシ−５−アセチルイソオキサゾ
ール 収率：82％；融点：67〜68℃（イソプロピルエー
テル）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.3（ｓ，1H）；4.5（ｑ，
2H）；2.7（ｓ，3H），1.5（ｔ，3H）。 出発化合物、すなわち１−（３−カルベトキシ
−５−イソオキサゾリル）−エタノールは欧州特
許第28355号に従つて製造した。 ３−メトキシメチル−５−アセチルイソオキサ
ゾール 収率：58.5％；無色油状物、沸点：72〜74℃
（0.4mmHg）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.0（ｓ，1H）；4.6（ｓ，
2H）；3.4（ｓ，3H），2.6（ｓ，3H）。 出発化合物、すなわち１−（３−メトキシメチ
ル−５−イソオキサゾリル）−エタノールは西独
国特許第2754832号に従つて製造した。 ２ ３−ベンジルオキシ−５−アセチルイソオキ
サゾール 無水エチルアルコール63ｇおよび四塩化炭素
0.90mlを含有する78mlのエチルエーテルに14ｇ
（87ミリモル）のマロン酸ジエチルを溶解した溶
液にかきまぜ下に2.2ｇ（90.5ミリモル）のマグ
ネシウム削り屑を添加した。 この混合物を２時間還流させ、次いで18.8ｇ
（79ミリモル）の３−ベンジルオキシ−５−イソ
オキサゾリルカルボニルクロリド（ベルギー国特
許第665249号）を65mlのエチルエーテルに溶解し
た溶液に下した。 この混合物を２時間還流させ、次いで室温まで
冷却し、159mlの2M硫酸を添加した。 激しくかきまぜた後に、有機層を分離、水洗、
蒸発乾固した。このようにして得た油状残留物
（29.9ｇ）を、4.8ｇの濃硫酸を36.3mlの酢酸およ
び25mlの水に溶解した溶液に添加し、この混合物
を８時間還流させた。 この混合物を20℃まで冷却し、温度を一定に維
持しながら10M水酸化カリウムによつて中性（PH
6.5）にした。 この混合物をクロロホルムで抽出し、一緒にし
た有機抽出物を蒸発して油状残留物を得、これを
15mlのヘキサンで溶解した。濾過により結晶質沈
澱（6.7ｇ、収率39％）を捕集し、イソプロピル
エーテルで再結晶した。融点：77〜78℃。 1HNMR（CDCl3）：δ7.5（ｍ，5H）；7.2（ｓ，
1H）；5.4（ｓ，2H）；2.5（ｓ，3H）。 実施例 Ｃ １ ３−クロロ−５−ブロモアセチルイソオキサ
ゾール 4.9mlの氷酢酸を含有する25ｇ（172ミリモル）
の３−クロロ−５−アセチルイソオキサゾールの
溶液に、20mlのクロロホルム中の28.65ｇ（179ミ
リモル）の臭素を10分間で滴下し、この際反応混
合物をかきまぜ下に48〜50℃に維持した。 ５分後にこの混合物を330ｇの水および砕氷中
に注入した。 有機層を分離、水洗、乾燥、蒸発して残留物を
得た。 収量：37ｇ（96％）の油状化合物、この物質は
蒸留により精製することができた；沸点：97〜99
℃（２mmHg）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.00（ｓ，1H）；4.37（ｓ，
2H）。 同様な方法で次の化合物を製造した： ３−メトキシ−５−ブロモアセチルイソオキサ
ゾール（３−メトキシ−５−アセチル−イソオキ
サゾールから、「アクタ・ケミカ・スカンジナビ
カ」，28B，639，1947；収率：91％；潮解性結晶
質化合物。 1HNMR（CDCl3）：δ6.63（ｓ，1H）；4.33（ｓ，
2H）；4.00（ｓ，3H）。 ３−ベンジルオキシ−５−ブロモアセチルイソ
オキサゾール 収率：83％；白色結晶質化合物、融点：80〜81℃
（イソプロピルエーテル）。1HNMR（DMSO−
d6）：δ7.37（ｓ，5H）；7.29（ｓ，1H）；5.28（ｓ，
2H）；4.71（ｓ，2H）。 ５−ヒドロキシメチル−３−ブロモアセチルイ
ソオキサゾール （５−ヒドロキシエチル−３−アセチルイソオ
キサゾールから「イル・フアルマコ・エデイシヨ
ン・サイエンス」，39，487，1984）；収率：94
％；油状化合物、沸点：160℃／0.3mmHg。 1HNMR（CDCl3）：δ6.72（ｓ，1H）；4.85（ｓ，
2H）；4.60（ｓ，2H）。 ３−メチル−５−ブロモアセチルイソオキサゾ
ール （３−メチル−５−アセチルイソオキサゾール
から、「ガゼツタ・キミカ・イタリアナ」，72，
242，1942）；収率：87％白色結晶質化合物、融
点：44〜46℃（イソプロピルエーテル）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.00（ｓ，1H）；4.42（ｓ，
2H）；2.43（ｓ，3H）。 ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−５
−ブロモアセチルイソオキサゾール 収率：85％；油状化合物、融点：145〜150℃／
0.3mmHg。 1HNMR（CDCl3）：δ7.8〜７（ｍ，4H）；4.60（ｓ，
2H）。 ３−カルベトキシ−５−ブロモアセチルイソオ
キサゾール 収率：83％；白色結晶質化合物、沸点：74〜75℃
（イソプロピルエーテル）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.5（ｓ，1H）；4.52（ｑ，
2H）；4.50（ｓ，2H）；1.5（ｔ，3H）。 ３−メトキシメチル−５−ブロモアセチルイソ
オキサゾール （３−メトキシ−５−アセチルイソオキサゾー
ルから、「アクタ・ケミカ・スカンジナビカ」，
28B，639，1947）；収率：91％；油状化合物。 1HNMR（CDCl3）：δ7.1（ｓ，1H）；4.4（ｓ，
2H）；3.4（ｓ，3H）。 １−（３−ブロモ−５−イソサロリル
（isossalolyl）−２−ブロモ−１−ブタノン 収率：98％；白色結晶質化合物、融点：53〜54℃
（ヘキサン）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.2（ｓ，1H）；5.0（ｔ，
1H）；2.2（ｍ，4H）；1.1（ｔ，3H）。 実施例 Ｄ １ ２−アミノ−４−（３−ブロモ−５−イソオ
キサゾリル）−チアゾール 400mlの無水エタノール中の32.4ｇ（120.4ミリ
モル）の５−ブロモアセチル−３−ブロモ−イソ
オキサゾールと18.4ｇ（240ミリモル）のチオ尿
素との混合物を90分間還流させた。 溶媒を蒸発により除去し、残留物をかきまぜな
がら750mlのエチルエーテルおよび160mlの10％水
酸化カリウム水溶液で溶解した。エーテル抽出物
を分離し、50mlのエチルエーテルで洗浄した。 抽出物およびエーテル洗浄液を一緒にし、中性
になるまで水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
次いで蒸発乾固した。 結晶質残留物（28.7ｇ；97％）をメタノールで
再結晶することにより精製した、融点：160〜162
℃。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.47（ｓ，1H）；6.97
（ｓ，1H）。 ２ ２−アミノ−４−（３−メトキシ−５−イソ
オキサゾリル）−チアゾール 140mlのメチルアルコール中の9.2ｇ（41.8ミリ
モル）の３−メトキシ−５−ブロモアセチル−イ
ソオキサゾールと6.36ｇ（83.6ミリモル）のチオ
尿素との混合物を90分間還流させ、次いで氷浴に
よつて１時間冷却した。 生成した沈澱を濾過により捕集し、120mlの１
％水酸化ナトリウム溶液中に激しくかきまぜなが
ら添加した。 この溶液を室温で30分間静置し、沈澱を濾過に
より捕集し、中性になるまで水洗した。 収量：6.9ｇ（83.7％）；メチルエーテルで再結晶
後に化合物は215〜217℃で融解した。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.37（ｓ，1H）；6.43
（ｓ，1H）；4.03（ｓ，3H）。 同様な方法で次の化合物を製造した： ２−アミノ−４−（５−ヒドロキシメチル−３
−イソオキサゾリル）−チアゾール 収率：62.5％；融点：185〜187℃（メチルアルコ
ール）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.3（ｓ，1H）；6.7（ｓ，
1H）；5.7（ｔ，1H）；4.6（ｄ，2H）。 ３ ２−アミノ−４−（３−クロロー５−イソオ
キサゾリル）−チアゾール 164mlのエチルエルコール中の11.2ｇ（50ミリ
モル）の３−クロロ−５−ブロモアセチル−イソ
オキサゾールと76ｇ（100ミリモル）のチオ尿素
との混合物を90分間還流させ、次いで氷浴によつ
て１時間冷却した。 生成した沈澱を濾過により捕集し、これを25ml
の10％水酸化ナトリウム水溶液と100mlの酢酸エ
チルとの混合物に激しくかきまぜながら添加し
た。 有機層を分離、洗浄、乾燥、蒸発乾固した。収
量：7.7ｇ（77％）；アセトニトリルで再結晶した
後に化合物は169〜170℃で融解した。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.4（ｓ，1H）；6.9（ｓ，
1H）。 同様な方式で次の化合物を製造した： ２−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−５−
イソオキサゾリル）−チアゾール 収率：76.5％；融点：129〜131℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.3（ｓ，1H）；6.5（ｓ，
1H）；5.4（ｓ，2H）。 ２−アミノ−４−（５−フエニル−３−イソオ
キサゾリル）−チアゾール （５−フエニル−３−ブロモアセチルイソオキ
サゾールから、「ジヤーナル・オブ・メデイカ
ル・ケミストリー」，10，411，1967）。収率：
74.5％；融点：215〜216℃（メチルアルコール）。 分析値：Ｓ＝12.98％（計算値：13.18％）。 ２−アミノ−４−（３−フエニル−５−イソオ
キサゾリル）−チアゾール （３−フエニル−５−ブロモアセチルイソオキ
サゾールから、「ジヤーナル・オブ・メデイカ
ル・ケミストリー」，10，411，1967）。収率：
65.5％；融点192〜193℃（アセトニトリル）。 分析値：Ｓ＝13.39％（計算値：13.18％）。 ２−アミノ−４−３−（２−クロロ−６−フル
オロフエニル）−５−イソオキサゾリル−チアゾ
ール 収率：56.6％；融点：168〜169℃（アセトニトリ
ル）。 分析値：Ｓ＝11.03％（計算値：10.84％）。 ２−アミノ−４−（３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−チアゾール 収率：57％；融点：208〜210℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.03（ｓ，1H）；（ｓ，
1H）；2.3（ｓ，3H）。 ２−アミノ−４−（３−メトキシメチル−５−
イソオキサゾリル）−チアゾール 収率：57％；融点208〜210℃（アセトニトリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.03（s.1H）；6.5（ｓ，
1H）；2.3（ｓ，3H）。 ２−アミノ−４−（３−メトキシメチル−５−
イソオキサゾリル）チアゾール 収率：94％；融点137〜138℃（アセトニトリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.3（ｓ，1H）；6.6（ｓ，
1H）；4.5（ｓ，2H）；3.4（ｓ，3H）。 ２−アミノ−４−（３−ブロモ−５−イソオキ
サゾリル）−５−エチルチアゾール 収率：70％；融点：151〜152℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ6.8（ｓ，1H）；3.0（ｑ，
2H）；1.2（ｔ，3H）。 ４ ２−アミノ−４−（３−ヒドロキシメチル−
５−イソオキサゾリル）−チアゾール 13.9ｇ（58.1ミリモル）の２−アミノ−４−
（３−カルベトキシ−５−イソオキサゾリル）−チ
アゾールを40mlのジメチルホルムアミドおよび80
mlのメチルアルコールに溶解した溶液にかきまぜ
下に約35℃において4.4ｇ（116.2ミリモル）の水
素化ホウ素ナトリウムを少量づつ添加した。 添加が終了した際に、この反応混合物を室温で
90分間かきまぜ、次いで60mlの10％塩酸を注意し
て添加することにより酸性にした。 反応混合物を減圧下に蒸発し、残留物を水で溶
解し、炭酸カリウムでアルカリ性にした。 濾過により沈澱を捕集し、水洗した。収量：
11.1ｇ（97％）；融点：184〜185％（アクリロニ
トリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：7.4（ｓ，1H）；6.6（ｓ，
1H）；4.6（ｄ，2H）。 ５ ２−アミノ−４−（３−カルベトキシ−５−
イソオキサゾリル）−チアゾール 54.8ｇ（209ミリモル）の３−カルベキトキシ
−５−ブロモアセチルイソオキサゾールおよび
31.8ｇ（418ミリモル）のチオ尿素を685mlのエタ
ノールに溶解した溶液を90分間還流させ、次いで
氷浴で１時間冷却した。 濾過により沈澱を捕集し、重炭酸カリウム水溶
液に激しくかきまぜながら添加した。 反応混合物を酢酸エチルと共に振とうした。一
緒にした抽出物を水洗、乾燥および蒸発した。収
量：43.4ｇ（86.7％）；融点：156〜157℃（アセ
トニトリル）。 1HNMR（DMSO−D6）：δ7.4（ｓ，1H）；7.0（ｓ，
1H）；4.4（ｄ，2H）；1.4（ｔ，3H）。 ６ ２−アミノー４−（３−ヒドロキシメチル−
５−イソオキサゾリル）−チアゾール臭化水素
酸塩 13.5ｇ（68.5ミリモル）の２−アミノ−４−
（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）−２−チ
アゾールと135mlの48％臭化水素酸との混合物を
かきまぜながら外部浴によつて100℃で１時間加
熱した。 氷水浴で冷却した後に、減圧下の濾過により沈
澱を捕集し、乾燥した。 13.3ｇ（73.6％）の白色結晶質化合物を得、こ
れを１％臭化水素から晶出させることにより精製
した。 1HNMR（DMSO−d6）：7.5（ｓ，1H）；6.6（ｓ，
1H）。 実験例 Ｅ １ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸エチル 60mlのピリジン中の7.38ｇ（30ミリモル）の４
−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−２−チ
アゾールアミンと3.50ｇ（34.6ミリモル）のトリ
エチルアミンとの混合物に、かきまぜながら10℃
以下の温度で4.71ｇ（34.5ミリモル）のエトオキ
サリルクロリドを滴下した。 添加の終了後に溶液を一夜かきまぜ、次いで
120mlの水で希釈した。 濾過により沈澱を捕集し、フイルタ上で豊富な
水で洗浄した。 50℃で真空乾燥した後に、化合物を２回、それ
ぞれ110mlおよび130mlのアセトニトリルで再結晶
して6.90ｇの分析的に純粋な結晶質化合物を得
た；融点：196.5〜197℃。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.20；（ｓ，1H）；7.20
（ｓ，1H）；4.42（ｑ，2H）；1.40（ｔ，
3H）。 同様な方法で次の化合物を製造した： ４−（３−フエニル−５−メチル−４−イソオ
キサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸エ
チル 収率：78％；融点：157〜159℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.6（ｍ，5H）；7.3（ｓ，
1H）；3.2（ｑ，2H）；2.6（ｓ，3H）；1.3
（ｓ，3H）。 ２ ４−（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−オキサミド酸エチル 67mlのピリジン中の6.60ｇ（33.5ミリモル）の
２−アミノ−４−（３−メトキシ−５−イソオキ
サゾリル）−チアゾールの混合物にかきまぜなが
ら５〜10℃で5.25ｇ（38.5ミリモル）のエトオキ
サリルクロリドを滴下した。 この反応混合物を一夜かきまぜ下に維持し、次
いで120ｇの砕氷に注ぎ、濃塩酸で酸性にした。 この混合物を750mlの１，２−ジクロロエタン
で抽出し、有機層を分離し、水洗した。 有機抽出物を蒸発した；収量：9.40ｇ（94.5
％）；融点：204〜205℃。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.10（ｓ，1H）；6.6（ｓ，
1H）；4.4（q.2H）；4.0（ｓ，3H）；1.4（ｔ，
3H）。 同様な方法で次の化合物を製造した： ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸エチル 収率：47％；融点：169〜170℃（エチルアルコー
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｍ，5H）；8.1（ｓ，
1H）；7.5（ｓ，1H）；4.4（ｑ，2H）；1.4
（ｔ，3H）。 ４−（３−エトオキサリルオキシメチル−５−
イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミ
ド酸エチル 収率：68％；融点：150〜151℃（エチルアルコー
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.1（ｓ，1H）；7.0
（s.1H）；5.5（ｓ，2H）；4.4（ｑ，4H）；1.4
（ｔ，6H）。 ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル−５
−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
ミド酸ベンジル収率：67％；融点：199〜200℃
（アセトニトリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.3（ｓ，1H）；7.5（ｍ，
8H）；7.2（ｓ，1H）；5.5（ｓ，2H）。 ４−３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル
−５−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オ
キサミド酸シクロヘキシル 収率：74％；融点：77〜78℃（エチルアルコー
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｓ，1H）；7.6（ｍ，
3H）；7.1（ｓ，1H）；4.9（ｍ，1H）；2.2〜
1.1（ｍ，10H）。 ３ ４−（３−ベンジルオキシ−５−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−
エトキシエチル かきまぜ下に５℃に維持した37.4ml中の5.6ｇ
（20.5ミリモル）の２−アミノ−４−（３−ベンジ
ルオキシ−５−イソオキサゾリル）−チアゾール
の混合物に4.25ｇ（23.6ミリモル）の２−エトキ
シエチルオキサリルクロリドで滴下した。 この反応混合物を一夜かきまぜ下に維持し、次
いで100ｇの砕氷に注ぎ、濃塩酸で酸性にし、ク
ロロホルムで抽出した。 クロロホルム抽出物を水洗、乾燥および蒸発乾
固した。残留物（8.30ｇ）を65mlのアセトニトリ
ルで再結晶した；融点：142〜144℃。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｓ，1H）；7.6（ｍ，
5H）；6.7（ｓ，1H）；4.5（ｍ，2H）；3.8
（ｍ，2H）3.6（ｑ，2H），1.2（ｔ，3H）。 同様な方法で次の化合物を得た： ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチ
ル 収率：82％；融点：146〜147℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.1（ｓ，1H）；8.1〜7.5
（ｍ，5H）；7.5（s.1H）；4.5（ｍ，2H）；３
（ｍ，3H）；3.6（ｑ，2H）1.2（ｔ，3H）。 ４−（３−フエニル−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチ
ル 収率：84％；融点：146〜147℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｓ，1H）；8.2〜7.4
（ｍ，5H）；7.4（ｓ，1H）4.5（ｍ，2H）；
3.8（ｍ，2H）；3.6（ｑ，2H），1.2（ｔ，
3H）。 ４−３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）
−５−イソオキサゾリル−チアゾール−２−オキ
サミド酸２−エトキシエチル 収率：87％；融点：140〜141℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｓ，1H）；7.7（ｍ，
3H）；7.2（ｓ，1H）；4.5（ｍ，2H）；3.6（ｑ
−2H）；1.2（ｔ，3H）。 ４−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチル 収率：91％；融点155〜156℃（アセトニトリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.0（ｓ，1H）；6.7（ｓ，
1H）；4.5（ｍ，2H）；3.8（ｍ，2H）；3.6
（ｑ，2H）2.3（ｓ，3H）；１，１（ｔ，
3H）。 ４−（３−カルベトキシ−５−イソオキサゾリ
ル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキ
シエチル 収率：75％；融点：145〜146℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（CDCl3）：δ7.7（ｓ，1H）；7.0（ｓ，
1H）；4.5（ｑ，2H）；4.5（ｍ，2H）；3.6
（ｑ，2H）；1.4（ｔ，3H）１，２（ｔ，
3H）。 ４−（３−メトキシメチル−５−イソオキサゾ
リル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エト
キシエチル 収率：86％；融点：136〜137℃（エチルアルコー
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.1（ｓ，1H）；6.8（ｓ，
1H）；4.6（ｓ，2H）；4.4（ｍ，2H）；3.7
（ｍ，2H）；3.6（ｑ，2H）；3.4（ｓ，3H）；
1.2（ｔ，3H） ４−（５−ヒドロキシメチル−３−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エ
トキシエチル 収率：58％；融点：159〜161℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.0（ｓ，1H）；6.9（ｓ，
1H）；4.7（ｓ，2H）；4.5（ｍ，2H）；3.8
（ｍ，2H）；3.6（ｑ，2H）；1.2（t.3H）。 ４−（３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエ
チル 融点：217〜219℃（アセトニトル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.00（ｓ，1H）；6.37
（ｓ，1H）；4.43（ｍ，2H）；3.73（ｍ，
2H）；3.53（ｑ，2H）；1.13（ｔ，3H）。 ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−５
−エチル−チアゾール−２−オキサミド酸２−エ
トキシエチル 収率：92％；融点：128〜129℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.0（ｓ，1H）；4.4（ｍ，
2H）；3.7（ｍ，2H）；3.5（ｑ，2H）；3.1
（ｑ，2H）；1.3（ｔ，3H）；1.1（ｔ，3H）。 ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸エトキシエチル 収率：70％；融点：162〜164℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｓ，1H）；7.1（ｓ，
1H）；4.5（ｍ，2H）；3.8（ｍ，2H）；3.6
（ｑ，2H）；1.18（ｔ，3H）。 ４−（３−クロロ−５−イソオキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチル 収率：81％；融点：154〜156℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2（ｓ，1H）；7.1（ｓ，
1H）；4.5（ｍ，2H）；3.8（ｍ，2H）；3.6
（ｑ，2H）；1.2（ｔ，3H）。 ４−（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチ
ル 収率：78％；融点：142〜143℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.10（ｓ，1H）；6.58
（ｓ，2H）；4.5（ｍ，2H）；4.02（ｓ，
3H）；3.8（ｍ，2H）；3.60（ｑ，2H）；1.18
（ｔ−3H）。 ４ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−メトキシエ
チル 20mlのピリジン中の2.50ｇ（10ミリモル）の２
−アミノ−４−（ブロモ−５−イソオキサゾリル）
−２−チアゾールと1.16ｇ（11.5ミリモル）のト
リエチルアミンとの混合物を５℃の温度で連続的
にかきまぜ、これに1.91ｇ（11.5ミリモル）の２
−メトキシ−エチルオキサリルクロリド（過剰量
のオキサリルクロリドに２−メトキシ−エタノー
ルを添加し、蒸留によつて沸点124〜128℃／90mm
Hgの留分を捕集することにより製造した）を滴
下した。添加の終了後に溶液を一夜かきまぜ、次
いで、50mlの水で希釈した。 沈殿を減圧下に濾過により捕集し、フイルタ上
で充分水洗し、50℃にて減圧下に乾燥し、3.10ｇ
の粗物質を得、これをアセトニトリルで２回再結
晶して2.30ｇ（61％）の分析的に純粋な結晶質化
合物を得た；融点175.5〜177℃。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.17（ｓ，1H）；7.13
（ｓ，．1H）；4.50（ｍ，2H）；3.50（ｍ，
2H）；3.35（ｓ，3H）。 実験例 Ｆ １ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸 12.60ｇ（36.4ミリモル）の４−（３−ブロモ−
５−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サミド酸エチルを500mlのＮ／10水酸化ナトリウ
ム中に懸濁させた懸濁液を40℃で45分間かきまぜ
た。 この反応混合物を室温まで冷却し、150mlのエ
チルエーテルで２回抽出し、活性炭で処理し、濾
過した。 濾液を60mlの塩酸で酸性し、沈殿を濾過により
捕集し、フイルタ上で充分水洗した。 収量：9.80ｇ（84.5％）；融点217〜218.5℃（分
解）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.13（ｓ，1H）；7.16
（ｓ，1H）。 ２ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエノ
タール塩 2.85ｇ（8.9ミリモル）の４−（３−ブロモ−５
−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
ミド酸を25mlのエタノール中に懸濁させた懸濁液
を水蒸気浴上でかきまぜながら加熱した。この混
合物に10mlのエチルアルコールおよび20mlの水の
なかの0.59ｇ（9.66ミリモル）のエタノールアミ
ンを添加した。 この溶液を室温まで冷却し、次いで４℃で一夜
静置した。 沈殿を濾過により捕集し、乾燥し、65mlの２：
１エチルアルコール／水混合物で再結晶した。 収量：２ｇ（59％）；融点：190〜193℃（分解）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.0（ｓ，1H）；７（ｓ，
1H）；3.7（ｍ，2H）；3.0（ｍ，2H）。 ３ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸トロメタミン塩 3.20ｇ（26.4ミリモル）のトロメタミンを75ml
のメタノールに溶解した溶液をわずかに還流させ
ながらかきまぜ下に維持し、これに8.4ｇ（26.3
ミリモル）の４−（３−ブロモ−５−イソオキサ
ゾリル）−２−チアゾリルオキサミド酸の全量を
一度に添加した。 この反応混合物を室温に冷却し、約15分後に沈
殿を濾過により捕集し、フイルタ上で冷メタノー
ルによつて洗浄し、乾燥した。 粗化合物（71.0ｇ；61.5％）をメタノールで再
結晶した；融点：183℃（分解）。 1HNMR（DMSO−d6＋D2Ｏ）：δ8.07（ｓ，1H）；
7.17（ｓ，1H）；3.65（ｓ，6H）。 ４ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸Ｌ−リシン塩 2.6ｇ（8.2ミリモル）の４−（３−ブロモ−５
−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
ミド酸を、1.25ｇ（8.6ミリモル）のＬ−リシン
を40mlの75％水性エチルアルコールに溶解した溶
液に、還流下にかきまぜながら添加した。 ０℃まで冷却した後に、この混合物をかきまぜ
下に３時間維持した。沈殿を濾過により捕集し
た；収量2.7ｇ（71％）；融点：196〜197℃（分
解）。 1HNMR（D2Ｏ）：δ7.5（Ｓ，1H）；6.5（ｓ，1H）；
3.9（ｔ，3H）；3.1（ｍ，2H）；2.2〜1.3（ｍ，
6H）。 同様な方法で次の化合物を得た： ４−（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸 収率：82％；融点：224〜225℃（分解）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.0（ｓ，1H）；6.5（ｓ，
3H）。 ４−（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノ
ール塩 収率：83.7％；融点：214〜215℃分解（75％アル
コール）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.1（ｓ，1H）；6.5（ｓ，
1H）；4.0（ｓ，3H）；3.7（ｍ，2H）3.0（ｍ，
2H）。 ４−（３−クロロ−５−イソオキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノー
ル塩 収率：71％；融点：211℃分解（70％エチルアル
コール）。 1HNMR（TFAA）：δ8.1（ｓ，1H）；7.1（ｓ，
1H）；3.7（ｍ，2H）；3.0（ｍ，2H）。 ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノ
ール塩 収率：68.5％；融点210〜211℃分解（75％メチル
アルコール）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ8.2〜7.1（ｍ，5H）8.2
（ｓ，1H）；7.4（ｓ，1H）；3.8（ｍ，2H）；
3.0（ｍ，2H）。 ４−（３−フエニル−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノ
ール塩 収率：73％；融点207〜208℃分解（85％エチルア
ルコール）。 1HNMR（DMSO：δ9〜7.3（ｍ，6H）；7.4（ｓ，
1H）；3.8（ｍ，2H）；3.1（ｍ，2H）。 ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸Ｌ−リシン塩 収率：64.5％；融点：240〜241℃分解（20％メチ
ルアルコール）。 1HNMR（TFAA）：δ8.1〜7.3（ｍ，5H）；8.0（ｓ，
1H）：7.3（ｓ，1H）；4.0（ｔ，1H）；2.9
（ｍ，2H）；2.2〜1.3（ｍ，6H）。 ４−３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）
−５−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オ
キサミド酸２−アミノエタノール塩 収率：56％；融点：230〜231℃分解（70％エチル
アルコール）。 ４−（５−ヒドロキシメチル−３−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−ア
ミノエタノール 収率：61％；融点：185〜187℃分解（メチルアル
コール）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.9（ｓ，1H）；6.8（ｓ，
1H）；4.6（ｓ，2H）；3.7（ｍ，2H）；3.0
（ｍ，2H）。 ４−（３−ヒドロキシメチル−５−イソオキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−ア
ミノエタノール 収率：69％；融点：196〜197℃分解（75％メチル
アルコール）。 1HNMR（DMSO−d6）：δ7.9（ｓ，1H）；6.8（ｓ，
1H）；4.6（ｓ，2H）；3.7（ｍ，2H）；3.0
（ｍ，2H）。 ５ ４−（３−メトキシ−５−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−オキサミド酸ナトリウム 11.9ｇ（35ミリモル）の４−（３−メトキシ−
５−イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サミド酸エトキシエチルを500mlのＮ／10水酸化
ナトリウムに懸濁させた懸濁液を40℃で30分間か
きまぜた。 ０℃まで冷却した後に、沈殿を濾過により捕集
し、乾燥した。 収量2.4ｇ（23.5％）；融点：320℃分解。 1HNMR（TFAA）：δ8.1（ｓ，1H）；6.8（ｓ，
1H）；4.2（ｓ，3H）。 実験例 Ｇ １ ４−（３−ブロモ−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸（Ｌ）−リシン
塩を含有する顆粒剤 100ｇの有効成分と、155ｇの乳糖と、140ｇの
コーンスターチと、80ｇの結晶質セルロースとの
混合物をかきまぜ、この混合物を混練し、20ｇの
ヒドロキシプロピルセルロースを400mlの水の溶
解した溶液を用いて顆粒化し、50℃で１時間乾燥
し；次いで12メツシユふるいに通して顆粒を得、
この顆粒を50℃で10時間乾燥した。 ２ ４−（３−フエニル−５−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−（２−エトキシエチル）オ
キサートを含有する座薬。 ５〜15ｇの有効成分と、180ｇのウイツテプゾ
ル（Witep−sol）（Ｒ）Ｗ−35（商品名）との混
合物を加熱し、60℃で溶融し、溶融物を型に流し
込んで各座薬の重量を1.5ｇまたは３ｇとした。
流し込んだ溶融物を冷却し、凝固させて座薬を得
た。 ３ ４−（３−フエニル−５−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−オキサミド酸エタノールア
ミン塩を含有する錠剤 100ｇの有効成分と、80ｇの乳糖と、70ｇのコ
ーンスターチと、40ｇの結晶質セルロースを常法
によつて顆粒化した。 生成した顆粒を４ｇのステアリン酸マグネシウ
ムと混合し、打錠機によりそれぞれ200mgの重量
を有する錠剤に形成した。 ４ ４−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−（２−エトキシエチル）オキ
サートを含有するアンプル剤 100ｇの有効成分と、100ｇの乳糖と、60ｇのコ
ーンスターチと、40ｇの結晶質セルロースと、６
ｇのステアリン酸マグネシウムとの混合物を混合
し、カプセル封入機を使用することにより硬質カ
プセル中に200mg／カプセルの分量で充填した。 ５ ４−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）
−チアゾール−２−オキサミド酸（Ｌ）−リシ
ン塩を含有するアンプル剤（注射液） 100重量部の有効成分、２重量部のピロ亜硫酸
ナトリウム、１重量部のエチレンジアミン四酢酸
二ナトリウムおよび17重量部の塩化ナトリウムを
充分な分量の水に溶解し、２回蒸留した水を使用
して2000重量部にした。この溶液を濾過し、１ml
のアンプル中に充填し、最後にアンプルを封鎖
し、殺菌した。各アンプルに50mgの有効成分を入
れた。 ６ ４−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
チアゾール−２−（２−エトキシエチル）オキ
サメートを含有する吸入用エーロゾル剤 有効成分（１〜20部）、大豆レシチン（0.20〜
４部）および全体を100部にする発射剤ガス混合
物（フレオン11，12および14）を調整弁付エーロ
ゾル容器中に充填した。１回の用量は１〜20mgの
有効物質を与えるように調整することができた。
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