JPH0141143B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な６−ニトロプロスタグランジン
E₁類その製造法およびそれを有効成分とする薬
剤に関する。 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性を持つ局所ホルモンとして知
られており、それ故にそれらの誘導体に関する研
究も数多く行なわれている。天然型プロスタグラ
ンジン類の中でもプロスタグランジンE₁は強い
血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等を有し、臨
床への応用が期待されている。 近年、プロスタグランジンE₁の誘導体と考え
られる６−オキソプロスタグランジンE₁が生体
内でアラキドン酸代謝物の一つとして発見され、
その特異な生理活性が注目を集めるようになつ
た。この観点から各種の６−オキソプロスタグラ
ンジンE₁誘導体、６−ヒドロキシプロスタグラ
ンジンE₁誘導体の研究も種々行なわれている。 本発明者はプロスタグランジンE₁の６位に官
能基を導入することをめざし鋭意研究した結果、
６位にニトロ基が導入されたプロスタグランジン
E₁誘導体の合成に成功し、本発明に到達したも
のである。しかも得られた化合物は血小板凝集阻
止作用を示し、それ故に抗狭心症、血管拡張、降
血圧、抗心筋梗塞、抗血栓、抗動脈硬化、悪性腫
瘍の転移抑制などの血管作動をコントロールする
薬剤として用いることができる誘導体であり、本
発明は更に上記新規な６−ニトロプロスタグラン
ジンE₁類を製造する方法を提供することにある。 すなわち、本発明は、下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル
基、５〜６員の脂環式基、フエニル基、または薬
学的に許容しうる陽イオンを表わし、R²および
R³は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（C₁
〜C₆）炭化水素−シリル基、または水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わ
し、R⁴はC₄〜C₈の酸素原子を含んでいてもよい
直鎖状もしくは分岐状アルキル基、５〜６員の脂
環式基、または５〜６員の脂環式基が置換した
（C₁〜C₂）アルキル基を表わす。〕 で表わされる化合物およびその立体異性体あるい
はそれら任意の割合の混合物である６−ニトロプ
ロスタグランジンE₁類その製造法およびそれを
有効成分とする薬剤である。 上記式〔〕中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀のア
ルキル基、５〜６員の脂環式基、フエニル基、ま
たは薬学的に許容しうる陽イオンを表わす。C₁
〜C₁₀のアルキル基としてはメチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル
基、デシル基などをあげることができるが、メチ
ル基、エチル基が好ましい。５〜６員の脂環式基
としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル基が
あげられ、薬学的に許容しうる陽イオンとしては
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属イオン
やカルシウム、アンモニウム、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、モルホリンなどがあげ
られるが、ナトリウムイオンが好ましい。R¹と
しては水素原子、メチル基、ナトリウムイオンが
特に好ましい。 R²およびR³は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C₁〜C₆）炭化水素−シリル基、または水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する
基を表わす。トリ（C₁〜C₆）炭化水素−シリル
基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリ
エチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、
ｔ−ブチルジフエニルシリル基などがあげられる
がｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成す
る基としては、例えば、メトキシメチル基、１−
エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル
基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メト
キシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチル
基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒ
ドロフラニル基または６，６−ジメチル−３−オ
キサ−２−オキソ−ビシクロ〔３，１，０〕ヘキ
ス−４−イル基をあげることができるが、２−テ
トラヒドロピラニル基が特に好ましい。 これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は、水酸基の保護基であると理解されるべ
きである。これらの保護基は弱酸性から中性の条
件下で容易に除去されて、薬剤として有用な、最
終生成物である遊離の水酸基とすることができ
る。R²，R³としては水素原子が特に好ましい。 R⁴はC₄〜C₈の酸素原子を含んでいてもよい直
鎖状もしくは分岐状アルキル基、５〜６員の脂環
式基、または５〜６員の脂環式基が置換した
（C₁〜C₂）アルキル基を表わす。C₄〜C₈の酸素原
子を含んでいてもよい直鎖状もしくは分岐状アル
キル基としては、例えば、２−エトキシエチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、
２−メチルヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基
等、好ましくはペンチル基、ヘキシル基、２−ヘ
キシル基、２−メチルヘキシル基等をあげること
ができる。５〜６員の脂環式基としてはシクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、５〜６員の脂環式
基が置換した（C₁〜C₂）アルキル基としてはシ
クロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル
基、２−シクロペンチルエチル基、２−シクロヘ
キシルエチル基、１−シクロペンチルエチル基、
１−シクロヘキシルエチル基等をあげることがで
きる。R⁴としては２−エトキシエチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、２−メチ
ルヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル
メチル基が特に好ましい。 また天然のプロスタグランジンE₁は前記式
〔〕で示した立体配置を有しているため特に有
用な誘導体であるが、本発明ではその立体異性体
あるいはそれら任意の割合の混合物をも含むもの
である。かかる立体異性体は後述の製造法を考え
慮に入れると次の３種類が主たるものとしてあげ
られる。すなわち、下記式〔′〕，〔〕エント
および〔〕′エントである。 〔式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前記定義に同
じである。〕 本発明により提供される上記式〔〕で表わさ
れる６−ニトロプロスタグランジンE₁類として
は下記に示した化合物を具体例としてあげること
ができる。 01 ６−ニトロプロスタグランジンE₁ 02 ６−ニトロ−18−オキサプロスタグランジン
E₁ 03 20−メチル−６−ニトロプロスタグランジン
E₁ 04 17，20−ジメチル−６−ニトロプロスタグラ
ンジンE₁ 05 16，17，18，19，20−ペンタノルー15−シク
ロヘキシル−６−ニトロプロスタグランジン
E₁ 06 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロペンチル−６−ニトロプロスタグランジン
E₁ 07 17，18，19，20−テトラノル−16−シクロヘ
キシル−６−ニトロプロスタグランジンE₁ 08 01）〜07）の化合物の15−エピマー類 09 01）〜08）の化合物のエナンチオマー類 10 01）〜09）の化合物のメチルエステル類 11 01）〜09）の化合物のエチルエステル類 12 01）〜09）の化合物のナトリウム塩類 13 01）〜11）の化合物の水酸基（11位と15位）
がｔ−ブチルジメチルシリル基および／または
２−テトラヒドロピラニル基で保護されたエー
テル類 などをあげることができるが、これらに限定され
るものではない。 本発明の６−ニトロプロスタグランジンE₁類
は下記式〔〕 〔式中、R²¹はトリ（C₁〜C₆）炭化水素−シリ
ル基または水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合
の混合物を下記式〔〕 〔式中、R³¹はトリ（C₁〜C₆）炭化水素−シリ
ル基または水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基を表わし、Ｙはヨウ素原子、フエ
ニルチオ基、（C₁〜C₅）アルキル置換エチニル
基、またはシアノ基を表わし、R⁴は前記定義に
同じである。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物またはその鏡
像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物と、
非プロトン性有機溶媒中で共役付加反応せしめ、
次いで、下記式〔〕 〔式中、R¹¹はC₁〜C₁₀のアルキル基、５〜６
員の脂環式基、またはフエニル基を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類と反応せしめ、
必要に応じて脱保護および／または加水分解およ
び／または塩生成反応に付すことにより下記式
〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴は前記定義に同じで
ある。〕 で表わされる化合物およびその立体異性体あるい
はそれら任意の割合の混合物である６−ニトロプ
ロスタグランジンE₁類を製造することができる。 本発明の出発原料である上記式〔〕で表わさ
れる４−置換−２−シクロペンテノン類は既知物
質であり、容易に入手可能である。本発明の製造
法は立体特異的に進行する反応を用いているため
に上記式〔〕で表わされる立体配置を持つ出発
原料からは前記式〔〕および／または前記式
〔〕′の化合物が、また上記式〔〕とは逆の立
体配置を持つ出発原料からは前記式〔〕エント
および／または〔〕′エントの化合物が得られ、
任意の割合の光学的混合物から出発すると相当す
る割合の混合物が得られる。上記式〔〕におい
てR²¹はトリ（C₁〜C₆）炭化水素−シリル基また
は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基を表わし、R²であげたと同様のものが好
ましいものとしてあげられるが、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基、２−テトラヒドロピラニル基が特
に好ましい。 本発明方法において、もう一方の原料化合物で
ある上記式〔〕で表わされる有機銅リチウム化
合物またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の
割合の混合物は、それ自身公知の方法〔例えば
G.H.Posner，Organic Reaction，vol.19，１
（1972）などを参照〕あるいは本発明者らが別途
提案した方法により容易に得られる。すなわち、
対応する有機リチウム化合物と第１銅塩とを反応
させる方法であり、本方法ではさらに有機銅リチ
ウム化合物として、前記式〔〕で表わされる化
合物を、三価のリン化合物、例えば、トリアルキ
ルホスフイン（例えば、トリエチルホスフイン、
トリ−ｎ−ブチルホスフインなど）、トリアルキ
ルホスフアイト（例えば、トリメチルホスフアイ
ト、トリエチルホスフアイト、トリイソプロピル
ホスフアイト、トリ−ｎ−ブチルホスフアイトな
ど）、あるいはヘキサメチルホスホラストリアミ
ドなどとの錯体として用いてもよい。 本発明方法は前記式〔〕で示される４−置換
−２−シクロペンテノン類を前記式〔〕で示さ
れる有機銅リチウム化合物と非プロトン性不活性
有機媒体の存在下に反応せしめることにより行な
われる。 該４−置換−２−シクロペンテノン類と該有機
銅リチウム化合物とは化学量論的には等モル反応
を行なうが、通常、４−置換−２−シクロペンテ
ノン類１モルに対し0.5〜2.0モル倍、特に好まし
くは1.5モル倍の有機銅リチウム化合物を用いて
行なわれる。 反応温度は−120℃〜０℃、特に好ましくは−
90℃〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応
時間は反応温度により異なるが通常−78℃〜−20
℃にて約１時間反応せしめれば充分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンの如き飽
和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンの
如き芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの如
きエーテル系溶媒、その他ヘキサメチルホスホリ
ツクトリアミド（HMP）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（DMAC）、ジメチルスルホキシド、スルホ
ラン、Ｎ−メチルピロリドンの如きいわゆる非プ
ロトン性極性溶媒等があげられ、二種以上の溶媒
の混合溶媒として用いることも可能である。ま
た、かかる非プロトン性不活性有機媒体として
は、有機銅リチウム化合物を製造するに用いられ
た不活性媒体を、そのまま用いることもできる。
すなわち、この場合有機銅リチウム化合物を製造
した反応系内に該４−置換−２−シクロペンテノ
ン類を添加せしめて反応を行なえばよい。有機媒
体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分な量
があれば良く、通常は原料の１〜100倍容量、好
ましくは２〜30倍容量が用いられる。 本発明方法において、これまでの操作によつて
該４−置換−２−シクロペンテノン類の３位の位
置に該有機銅リチウム化合物の有機基部分である
アルケニル基が付加し、２位に陰イオンが生成し
たいわゆる共役付加エノレートの形になつている
と想定されている。本発明方法ではこの共役付加
エノレートに対して、前記式〔〕 〔式中、R¹¹はC₁〜C₁₀のアルキル基、５〜６
員の脂環式基、またはフエニル基を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類と反応せしめる
ことにより達成される。 R¹¹はC₁〜C₁₀のアルキル基、５〜６員の脂環
式基またはフエニル基を表わし、それぞれR¹に
例示したものと同様の基が具体例としてあげられ
るが、メチル基、エチル基が特に好ましい。 該ニトロオレフイン類は一般的なニトロオレフ
イン合成法に準じて行なわれ、比較的容易に入手
しうる化合物であり、例えば吉越ら、Journal of
the American Chemical Society，98，4679
（1976）およびその引用文献が参考とされ、その
工程を図示すると次のとおりである。 〔式中、Ｒは水素原子、またはC₁〜C₁₀の炭化
水素基を表わす。〕 反応は有機銅リチウム化合物を４−置換−２−
シクロペンテノン類に共役付加した反応系内に、
前記の非プロトン性有機媒体によつて希釈されて
いてもよい前記式〔〕で表わされるニトロオレ
フイン類を添加せしめることにより実施される。 該ニトロオレフイン類は共役付加により生成し
たエノレートと化学量論的には等モル反応を行な
うが、通常、最初に用いた４−置換−２−シクロ
ペンテノン類１モルに対して0.5〜2.0モル倍、特
に好ましくは0.8〜1.2モル倍量を用いて行なわれ
る。 反応温度は−120℃〜０℃、好ましくは−90℃
〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−40℃
にて約１時間反応せしめれば十分であり、反応の
終点は薄層クロマトグラフイー等で追跡し決定す
るのが効率的である。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 かくして、上記式〔〕で表わされる化合物の
うち、その水酸基が保護され、かつその１位のカ
ルボン酸のエステル体が得られる。次いで必要に
応じその水酸基の保護基を通常の方法によつて遊
離の水酸基とし、および／または、そのエステル
体を通常に用いられる方法により加水分解およ
び／または塩生成することによつて、本発明の６
−ニトロプロスタグランジンE₁類が製造される。 その１例を示すと、水酸基の保護基の除去は、
保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基の場合には、例えば酢酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、そのピリジニウム塩又は陽イオ
ン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、メタノ
ール、エタノール、アセトン、アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋100℃の温度範囲で10分〜
３日間程度行なわれる。また、保護基がトリ
（C₁〜C₆）炭化水素シリル基の場合には、例えば
酢酸、フツ化水素酸、テトラブチルアンモニウム
フルオライド、セシウムフルオライド等を触媒と
し、上記した如き反応溶媒中で同様の温度で同様
の時間実施される。 カルボキシル基の保護基の除去は、エステルの
場合には例えばリパーゼ等の酵素を用い、上記し
た如き反応溶媒中で−10℃〜＋100℃の温度範囲
で10分〜24時間程度行なわれる。 本発明によれば、上記の如き保護基の除去反応
により生成せしめたカルボキシル基を有する化合
物は、次いで必要により、更に塩生成反応に付さ
れ、カルボン酸塩を与える。 塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸
とほぼ等量の塩基性化合物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又はアン
モニア、トリメチルアミン、モノエタノールアミ
ン、モルホリンとを通常の方法で中和反応せしめ
ることにより行なわれる。 以上のような方法により製造される上記式
〔〕（〔〕′，〔〕エントおよび〔〕′エント
を含む）で表わされる６−ニトロプロスタグラン
ジンE₁類で、R²，R³が水素原子である下記式
〔〕′ 〔式中、R¹，R⁴は上記定義に同じ。〕 で表わされる化合物およびその立体異性体あるい
はそれらの任意の割合の混合物である６−ニトロ
プロスタグランジンE₁類は血小板凝集阻止作用
を有し、それ故に抗狭心症、血管拡張、降血圧、
抗心筋梗塞、抗血栓、抗動脈硬化、悪性腫瘍の転
移抑制などの血管作動を制御する薬剤として用い
ることができる。 生理活性の１例を示すと、実施例３で得られた
化合物である６−ニトロプロスタグランジンE₁
メチルエステルはウサギPRP（血小板数60×10⁴／
μl）を用い、凝集剤としてADP（20μM）を用い
評価した結果、そのIC₅₀は4.5〜0.5μｇ／mlであつ
た。 これらの化合物は、上記目的のために、経口的
にあるいは直腸内、皮下、筋肉内、静脈内等の非
経口的に投与されうるが、好適には経口投与また
は静脈内投与によるのがよい。 経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製
剤とされる。固形製剤としては、錠剤、丸剤、散
剤、あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤
においては１つまたはそれ以上の活性物質が少な
くとも１つの不活性な希釈剤、例えばよく用いら
れる重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バレイ
シヨデンプン、シヨ糖、マンニトール、カルボキ
シメチルセルロースなどと混合される。製剤は常
法に従つて行なわれるが、希釈剤以外の添加剤、
例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、グリセリンのような潤滑剤を含有し
ていてもよい。 経口投与のための液体製剤は、薬剤的に受容さ
れる乳濁剤、溶液剤、顕濁剤、シロツプ剤あるい
はキシル剤を含み、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば水あるいは流動パラフインを含
む。 この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例
えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香
剤、安定剤、あるいは防腐剤を含む。 また、この液体制剤はゼラチンのような吸収さ
れる物質でつくられたカプセルに入れて投与して
もよい。 直腸内投与のための固形製剤としては、１つま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐薬が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤、または乳濁剤である。非水性
の溶液または懸濁剤としては、例えばプロピルグ
リコール、ポリエチレングリコールまたはオリー
ブ油のような植物油、オレイン酸エチルのような
注射しうる有機エステルがある。このような製剤
はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定
剤のような補助剤を含むことができる。これら
は、例えばバクテリア保留フイルターをとおす
過、殺菌剤の配合、あるいは照射によつて無菌化
できる。また無菌の固形製剤を製造し、使用直前
に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用
することができる。 本発明の活性化合物である６−ニトロプロスタ
グランジンE₁類の投与量は、１日、体重Kgあた
り0.001〜200mgであり、0.01〜50mgが好ましい。
これらの投与量は、患者の病状、体重、年令ある
いは投与経路により左右される。 以下、実施例をあげ、本発明を更に具体的に説
明する。 実施例 １ (E)−dl−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−１−ヨード−１−オクテン（478mg，1.3mmol）
のエーテル溶液（10ml）に2.2Mのｔ−ブチルリ
チウムのペンタン溶液（1.2ml，2.6mmol）を−
78℃で加え、２時間撹拌した。この溶液にヨウ化
第１銅（248mg，1.3mmol）、トリブチルホスフイ
ン（578mg，2.9mmol）のエーテル溶液（３ml）
を加え、−78℃で１時間撹拌した。この溶液にdl
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シ
クロペンテノン（212mg，1.0mmol）のエーテル
（６ml）溶液を加え、−78℃で15分、−40℃で１時
間撹拌した。−78℃に冷却後、１−（４−メトキシ
カルボニルブチル）−１−ニトロエチレン（187
mg，1.0mmol）のエーテル（５ml）溶液を加え15
分撹拌し、−40℃で１時間、−20℃で30分撹拌し
た。エーテルを加え、アンモニア性塩化アンモニ
ウム水溶液、次いで塩化アンモニウム水溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して1.74
ｇの粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝
10：１）に付してdl−11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−６−ニトロプロスタグランジ
ンE₁メチルエステルとそれらの15−エピマーの
混合物（232mg，0.362mmol，36％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.84〜0.86（21H），1.1〜2.6
（22H，ｍ），3.61（3H，ｓ），3.8〜4.3（2H，
ｍ），4.5〜5.2（1H，ｍ），5.35〜5.55（2H，
ｍ）。 IR（液膜、cm^-1）； 1740，1555，1460，1440，1360，1255，
1160，1100，1005，970，875，860，840，
810，775。 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）； 626（１，Ｍ−Me），610（４，Ｍ−OMe），
584（29，Ｍ−^tBu），570（38），553（23），498
（17），493（20），464（22），438（26），421
（28），405（20），330（40），299（36），277
（100），245（20），215（20），175（25），75
（94）。 実施例 ２ 実施例１と全く同様の方法により（Ｅ）−３
（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ヨ
ード−１−オクテン（1.21ｇ，3.3mmol；〔α〕²¹ _D
30.6゜）と４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルオキシ−
２−シクロペンテノン（636mg，3.0mmol）とか
ら11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−ニトロプロスタグランジンE₁メチルエステ
ル（656mg，1.023mmol，34％）を得た。このも
ののNMR，IR，Massは実施例１で得られた化
合物と一致した。 〔α〕²¹ _D−22.3゜（MeOH，C0.71） 実施例 ３ 実施例２で得られた11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−６−ニトロプロスタグランジ
ンE₁メチルエステル（494mg，0.77mmol）をアセ
トニトリル（10ml）に溶かし、47％フツ化水素酸
１mlを加えて室温で1.5時間撹拌した。炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出
し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して290mgの粗生成物を得た。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：４）で分離し６−ニトロプロスタグラ
ンジンE₁メチルエステル（256mg，0.62mmol，81
％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.87（3H，ｍ），1.0〜3.1（24H，ｍ），3.57
（3H，ｓ），3.8〜4.2（2H，ｍ），4.5〜5.1
（1H，ｍ），5.3〜5.6（2H，ｍ）。 IR（液膜、cm^-1）； 1740，1550，1435，1360，1245，1200，
1160，1075，1015，975。 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）； 395（３，Ｍ−H₂O），377(3)，364(3)，347(8)，
342(9)，324（27），315（15），299（13），298
（12），277（38），245（40），227（22），217
（42），199（27），99（100），71（38）。 〔α〕²² _D−24.5゜（MeOH，C0.20） 実施例 ４〜７ 実施例２および３と全く同様にして次の化合物
を合成した。スペクトルはまとめて表示した。化
合物は16，17，18，19，20−ペンタノル−16−シ
クロヘキシル−６−ニトロプロスタグランジン
E₁メチルエステル（実施例４），16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロペンチル−６−
ニトロプロスタグランジンE₁メチルエステル
（実施例５）、17（Ｒ），20−ジメチル−６−ニトロ
プロスタグランジンE₁メチルエステル（実施例
６）、および17（Ｓ），20−ジメチル−６−ニトロ
プロスタグランジンE₁メチルエステル（実施例
７）である。

【表】 実施例 ８ in vitro血小板凝集阻止作用 被検薬のin vitro血小板凝集阻害作用を兎を用
いて検定した。即ち体重2.5〜3.5Kgの日本在来白
色雄性家兎の耳静脈より3.8％クエン酸三ナトリ
ウム溶液１に対して血液９の割合で採血し、
1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP（富血小板
血漿）として取り分けた。下層部はさらに
2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれる上層部
をPPP（乏血小板血漿）として取り分けた。血小
板数は６×10⁵／μlにPPPで稀釈調整した。調整
後のPRP250μlに被検薬25μlを加えて37℃で２分
間プレインキユベーシヨンした後ADP20μM
（final）を添加してアクリゴメーターで透過度の
変化を記録した。なお、被検薬物はエタノールに
10mg／mlとなるように溶解した後、リン酸緩衝液
（PH7.4）にて順次稀釈して使用した。凝集阻害率
は下記式にて求めた。 阻害率（％）＝（１−Ｔ／T₀）×100 T₀：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 Ｔ：被検薬添加系の透過度 阻害率が50％を越す薬物の最低濃度をIC₅₀値と
して示した。 被検薬として実施例３の６−ニトロプロスタグ
ランジンE₁メチルエステルを用いてIC₅₀を求めた
ところ4.5〜0.5μｇ／mlであつた。 実施例 ９（錠剤の製剤） １ 錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。 活性成分 200mg 乳糖 280mg ジヤガイモデンプン 80mg ポリビニルヒロリドン 11mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 576mg 活性成分、乳糖およびジヤガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルヒロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20mmメツシユのフル
イを通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び15mmのメ
ツシユのフルイを通した。こうして得た顆粒をス
テアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮し
た。 活性成分として、代表的に、実施例３および４
の化合物を用いた。 実施例10 （カプセル剤の製剤） １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。 活性成分 200mg 微晶セルロース 195mg 無定形珪酸 ５mg 400mg 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロー
ス及び未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬
質ゼラチンカプセルに詰めた。 活性成分として、代表的に実施例３および４の
化合物を用いた。 実施例11 （アンプル剤の製剤） １本のアンプル（５ml容量）に次の組成を含有
するアンプルを製造した。 活性成分 200mg ポリエチレングリコール600 200mg 蒸留水 全量50ml ポリエチレングリコールおよび活性成分を竄素
下に水中に溶解させ、これを沸騰させ、竄素下に
冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に前処理した
水を加えて与えられた容量にて、無菌状態下に
過した。本製造は散光中にて行われる。 充填は窒素気流中にて行なわれ、滅菌は121℃
にて20分間行なつた。 なお、上記活性成分としては、実施例３および
４の化合物を用いた。 実施例 12 実施例３の化合物10mgをエタノール５mlに溶か
し、バクテリア保留フイルターをとおして殺菌
し、１ml容量アンプル当り0.1mlずついれ、アン
プルを封管する。アンプルの内容物は適当な容量
に希釈する。例えばPH8.6のトリス塩酸緩衝液で
１mlに希釈して注射投与用とする。 実施例13 （毒性試験） 実施例６の化合物（TEI8091）および実施例７
の化合物（TEI8040）を用い、ICR雄性マウス
（５周令）で急性毒性テストをおこなつた。 TEI8091はLD₅₀が500〜700mg／Kgであり、
TEI8090はLD₅₀が＞800mg／Kgであつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル
   基、または薬学的に許容しうる陽イオンを表わ
   し、R²およびR³は同一もしくは異なり、水素原
   子、トリ（C₁〜C₆）炭化水素−シリル基、また
   は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
   する基を表わし、R⁴はC₄〜C₈の直鎖状もしくは
   分岐状アルキル基、５〜６員の脂環式基、または
   ５〜６員の脂環式基が置換した（C₁〜C₂）アル
   キル基を表わす。〕 で表わされる化合物およびその立体異性体あるい
   はそれら任意の割合の混合物である６−ニトロプ
   ロスタグランジンE₁類。 ２ 上記式〔〕で表わされる化合物である特許
   請求の範囲第１項記載の６−ニトロプロスタグラ
   ンジンE₁類。 ３ 上記式〔〕において、R¹が水素原子、メ
   チル基、またはナトリウムイオンである特許請求
   の範囲第１項または第２項に記載の６−ニトロプ
   ロスタグランジンE₁類。 ４ 上記式〔〕において、R²およびR³が水素
   原子である特許請求の範囲第１項から第３項のい
   ずれかの１項に記載の６−ニトロプロスタグラン
   ジンE₁類。 ５ 上記式〔〕においてR⁴がペンチル基、ヘ
   キシル基、２−ヘキシル基、２−メチルヘキシル
   基、２−エトキシエチル基、シクロペンチル基、
   シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基、シ
   クロヘキシルメチル基である特許請求の範囲第１
   項から第４項のいずれかの１項に記載の６−ニト
   ロプロスタグランジンE₁類。 ６ 下記式〔〕 〔式中、R²¹はトリ（C₁〜C₆）炭化水素−シリ
   ル基または水酸基の酸素原子と共にアセタール結
   合を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
   またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合
   の混合物を下記式〔〕 〔式中、R³¹はトリ（C₁〜C₆）炭化水素−シリ
   ル基または水酸基の酸素原子と共にアセタール結
   合を形成する基を表わし、Ｙはヨウ素原子、フエ
   ニルチオ基、（C₁〜C₅）アルキル置換エチニル
   基、またはシアノ基を表わし、R⁴は前記定義に
   同じである。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物またはその鏡
   像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物と、
   非プロトン性有機溶媒中で共役付加反応せしめ、
   次いで、下記式〔〕 〔式中、R¹¹はC₁〜C₁₀のアルキル基、５〜６
   員の脂環式基、またはフエニル基を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類と反応せしめ、
   必要に応じて脱保護および／または加水分解およ
   び／または塩生成反応に付すことを特徴とする下
   記式〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴は前記定義に同じで
   ある。〕 で表わされる化合物およびその立体異性体あるい
   はそれら任意の割合の混合物である６−ニトロプ
   ロスタグランジンE₁類の製造法。 ７ 下記式〔′〕 〔式中、R¹，R⁴は上記定義に同じ。〕 で表わされる化合物およびその立体異性体あるい
   はそれらの任意の割合の混合物である６−ニトロ
   プロスタグランジンE₁類を有効成分として、薬
   学的に許容される担体と共に含有する血管作動を
   制御するための薬剤。 ８ 血小板凝集抑制のための特許請求の範囲第７
   項記載の薬剤。