JPS60181068A - ６−置換プロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野 本発明は６−置換プロスタグランジンＥ、類およびその
製造法に関する。更に詳細には、本発明は細胞障害治療
剤等の医薬品として有用な新′Ｍ、６−置換プロスタグ
ランジン鳥類、および４−Ｎ、換−２−シクロベンテノ
ン類に有機銅リチウム化合物を共役付加させ、系内で生
成するエノラートなニトロオレフィン類で捕捉し、場合
によってはニトロ基をオキソ基に変換する反応を鍵工程
として一挙に６−置換プロスタグランジンＥ１類を！！
造する方法に関するものである。 従来技術 ６−オキソプロスタグランジンＥ１は７０スタサイクリ
／と同等の強力な血小板凝集阻害作用および平滑筋弛緩
作用に基づ（血圧降下作用等を有し、プロスタサイクリ
ンの生体内活性代謝物として矧られている（ＣＪ、Ｑｕ
ｉｌｌｅｙら、ヨーロピアン、ジャーナル、オブ、ファ
ーマコロノー、５７巻、２７３〜２７６頁。 １９７９年；　Ｐ、Ｙ、に、Ｗｏｎｇ　ら、ヨーロピア
ン。 ジャーナルーオブ、〕／−マコａジー、６０巻、２４５
〜２４８頁、１９７９年− Ｃ，Ｎ、Ｂｅｒｒｙら、ファーマコＩｊジー、２６巻。 ３２４〜３３０頁、１９８３年；　Ｒ，Ｊ−Ｇｒｉｆｆ
ｉｔｈｓら、ブ！Ｊ　フイツ’／ユ、　ジャーナル。 オズ、ファーマコロジー、７９巻、１４９〜１５５頁、
１９８３年）。上記化合物の類縁体の中には血小板凝集
阻害作用、血圧降下作用のみならず、すぐれた抗潰瘍作
用も有することが知られており（特開昭５３．−８４９
４２号公報、特開昭５４−４４６３９号公報１％開昭５
Ｆ＋−１４１４６５号公報、特開昭５）ｌ−７４６６１
）号公報参照）、さらに細胞保鏝作用を有することも報
告されている（特開昭５８−１６４５１２号公報、特開
昭５８−２０３９１１号公報、特開昭５８−２０３９６
４号公報参照）。プロスタサイクリンは生理的ｐＨにお
いて、活性の半減期は数分程度であり、医薬品としての
安定性の点で問題があるが、上記６−オキラフミスタグ
ラ／ジンＥ、はプロスタサイクリンよりも安定であり（
Ｃ−Ｐ、Ｑｕｔｌｌｅｙら、上記引用文献参照）、その
ことから６−オキソプロスタグランジンＥ１およびその
類縁体の医薬品への応用が期待されている。 従来、かかる６−オキソプロスタグランジンＥ１類縁体
は、いわゆるコーリーラクトンと呼ばれる中間体を経由
して得られるプロスタグランジンｐ゛、αおよびその類
縁体を出発物質としてフａスタサイクリンを経て数工程
で製造される（上記特開昭５３−８４９４２号公報。 特開昭５４−４４６３９号公報、特開昭５５−１４１４
６５号公報参照）。しかしながらこの製造法にあっては
、目的化合物を得るために多数の工程を要するばかりで
なく、得られる誘導体はプロスタグランジン命名法で１
５位に水酸基を有し、ている化合物のみであり、汎用性
に乏しいという欠点を有している。 発明の目的 本発明者らは新規な６−オキソプロスタグランジンＥ１
類およびその周辺化合物の探索とその簡便な製造法を見
出すべく鋭意研究した結果、天然型プロスタグランジン
の１５位の水酸基を１６位に移動したｉｌＴ規１５−デ
オキシ−１６−ビトロキシ−６−オキシブロスタグラン
ジンＥＩ帰および新規１５−チオキシ−１６−ビトロキ
シ−６−ニトロプロスタグランジンＥ１類の合成に成功
し本発明に到達したものである。 しかして本発明は６−オキソ体、６−＝トロ体を含む新
規化合物６−［換プロスタグランジンＥ、類およびその
製造法を提供することにある。 発明の構成および作用効果 本発明では下記式（Ｉ） で表わされる化合物、およびその鏡像体あるいはそれら
の任意の割合の混合物である６−置換プロスタグランジ
ンＥ１類が提供される。 す時は上記式（ｆ〕は下記式〔■ｌ〕 で示される６−ニトロフ゛ロスタグランジンＥ１類を意
味し、Ｘが酸素原子を表わす時は上記式Ｃ１）は下記式
〔Ｖ…〕 で示される６−オキソプロスタグランジンＥ１類を意味
する。 Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５゜アルキル基、１ｉ１換も
しくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ８
〜ＣＩＯシクａアルキル基、［換もしくは非置換のフェ
ニル（Ｃ１〜ｃｙ　）アルキル基。 または−当量のカチオンを表わす。 Ｃ１〜Ｃ１ｏのフルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル
、　５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル。 ｎ−ペンチ／Ｌ、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチル。 ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状また
は分枝状のものを挙げることができる。 直鎖もしくは非置換のフェニル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子、ヒトａキシ基、Ｃ７〜Ｃ７アシａキ
シ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ，
アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ４
〜Ｃ，アルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基又は
（Ｃ１〜Ｃ，）アルコキシカルボニル基等が好ましい。 ハロゲン原子とし−Ｃは、弗素、塩素又は臭素等、特に
弗素または塩素が好ましい。 Ｃ２〜Ｃ，アシロキン基としては、例えば７セトキシ、
フロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、１ｓｏ−プ
千すルオキシ、ｎ−バレリルオキシ、１ｓｏ−バレリル
オキシ、カプロイルオキシ、エナンチルオキシまたはベ
ンゾイルオキシを挙げることができる。 ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４フルキル基
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１８０−プ
ロピル、ｎ−ゾチル、クロロメチル、ジクロロメチル、
トリフルオロメチル等を好ましいものとして挙げること
ができる。７−ロゲンで置換されていてもよい０１〜Ｃ
，アルコキシ基としては、例えばメトキシ。 エトキシ、ｎ−プａボキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−
メトキシ、りＩ：１０メトキシ、ジクａ口メトキシ、ト
リフルオロメトキシ等を好ましいものとして挙げること
ができる、（Ｃ＋〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基とし
ては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
。 ノドキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を拳
げることができる。 置換フェニル基は、上記の如き置換基を１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換のＣ１〜ＣＩ。シクロアルキル基と
しては、上記したと同じ置換基で置換されているかまた
は非置換の、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ５゜、好まし
くはＣ５〜Ｃ６、特に好ましくはＣ６の基、例えばシク
Ｏプａビル。 シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、
シクＱヘプチル、シクロオクチル。 シクロデシル等を挙げることができる。 置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ，〜Ｃｔ　）フルキ
ル基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で
置換されているか又は非置換のベンジル、α−フエネ千
ル、β−フェネチルが挙げられろ。 一当量のカチオンとしては、例えばＮＨ４゜″／−トラ
メチルアンモニウム、七ツメチルアンモニウム、ジメチ
ルアンモニウム、トリメチルアン七ニウム、ベンジル／
ンモニワム、フェネチルアンモニウム、モルホリニウム
カチオン、モノエタノールアンモニウム、ピペリジニウ
ムカチオンなどの７ン七ニウムカチオン；　Ｎａ”　、
　Ｋ＋などのアルカリ金属カチオン；１／’２ｃａ”、
　１／２Ｍｇ”、　１／２Ｚｎ”、　１／３Ａｌ”’−
などの２価もしくは３価の金属カチオン等を挙げること
ができる。 Ｒ１としては、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４゜アルキル基また
は一当賃のカチオンが好ましい。 Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なり、水素原子、）！
Ｊ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シリル基または水酸基の酸素
原子と共に７セク一ル結合を形成する基である。 １−　ＩＪ　（Ｃ，〜Ｃｙ）炭化水素シリル基としては
、例；ｔ−Ｈ：　）ジメチルシリル。トリエチルシリル
。 ｔ−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキルシリル、Ｌ−ブチルジフェニルシリル基の如き
ジフェニル（Ｃ３〜Ｃ４）フルキルシリルまたはトリベ
ンジルシリル基等を好ましいものとして挙げることがで
きる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル。 ｌ−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）
メチル、ベンジルオキシメチル、２−テトラヒドロピラ
ニル、２−テトラヒドロフラニル又は６．６−シメチル
ー３−オキサ−２−オキソビシクロ〔３，１，０３へキ
ス−４−イル基を挙げることができる。 これらのうち、２−テトラヒドロピラニル。 ２−テトラヒドロフラニル、ｌ−エトキノエチル、２−
メトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メ
チル又は６，６−シメチルー３−オキサ−２−オキソビ
シクａ［３，１゜０〕へキス−４−イル基が特に好まし
い。 Ｒ２またはＲ３としては、これらのうち水素原子、トリ
（Ｃ＋〜Ｃ６）アルキルシリル基、ジフェニル（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキルシリル＆、２−ｆトラヒドロピラニル基
、２−テトラヒトａフラニル基、１−エトキシエチル基
、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエト
キシ）メチル基、または６，６−シメチルー３−オキサ
−２−オキソビシクｃ＋　（３，１，０，）へキス−４
−イル基が好ましい。 下記式〇）　（（Ｖｌ）　、（ν１［Ｊも含む）におい
てＲ４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わす
。 上記式（１）　（（Ｖｌ）　、（■〕も含む）において
Ｒ５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖
Ｃ８〜Ｃ，アルキル基：置換されていてもよいフェニル
基、フェノキシ基、またはＣ１〜Ｃ７゜シクロアルキル
基；またはＣ１〜Ｃ６アルフキン基、置換されていても
よいフェニル基。 フェノキシ基、または０３〜ＣＩＯジクロフルキル基で
置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ７〜Ｃ，アルキル
基を表わす。 酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ８〜
Ｃ，アルキル基としては２−メトキシエチル、２−エト
キシエチル、プロピル。 ブチル、ペンチル、ヘキシル、ｌ−メチル−１−ブチル
、２−メチル−１−ブチル基、好ましくは２−メトキシ
エチル、グチル、ペンチル、ｌ−メチル−１−ブチル基
、特に好ましくはブチル基をあげることができる。 置換されていてもよいフェニル基、フェノキシ基の置換
基としてはＲ１の置換フェニル基の置換基としてあげた
置換基によって置換されていてもよい。また置換されて
いてもよいＣ８〜Ｃ，シクロアルキル基としては上記し
たと同じ置換基で置換されているかまたは非置換の飽和
または不飽和のＣ８〜Ｃ１゜、好ましくはＣ４〜Ｃ１、
特に好ましくはＣ，、Ｃ，のシクロアルキル基、例エバ
シクロプロピル、シクロペンチル。 シクロヘキシル、シフａへキセニル、シクロヘプチル、
シクロオクチル、シクロデシル基等を挙げることかでき
る。 Ｃ８〜Ｃ，アルコキシ基、置換されていてもよいフェニ
ル基、フェノキシ基、モしくはＣ８〜Ｃ３゜シクロアル
キル基で置換されている直鎮もしくは分枝鎖Ｃ８〜Ｃ，
アルキル基の５ちでＣ４〜Ｃ６アルコキシ基としては、
例えばメトキシ。 エトキン、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、ｔ
−ブトギシ、ヘキシルオキシ基などがあげられ、置換さ
れていてもよい７エ二ル基、フェノキシ基としては前記
のものをそのまま好適にあげることができる。Ｃ８〜Ｃ
１゜シクロアルキル基としても前記のものをそのまま好
適にあげることができ、直鎖もしくは分枝ｆａ　Ｃ，〜
Ｃ，フルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
１ｓｏ−プロピル、ブチル。 １ｓｏ−ブチル、　５ｃｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル基などをあげることができ、置換基はその任意の位
置に結合していてもよい。 また上記式ｒＩ）で表わされる化合物においてシクロペ
ンタノン環上に結合している置換基の立体配置は天然の
プロスタグランジンＥ。 と同一な立体配置を有しているために特に有用な立体異
性体であるが、本発明ではその鏡像体である下記式〔工
′〕 で表わされる立体異性体、あるいはそれらの任意の割合
の混合物をも含むものである。また１６位の保護されて
いても良（・水酸基が置換し

【いる炭素は不斉炭素であ
るために２種類の光学異性体が存在するが、いずれの光
学異性体でもあるいはそれらの任意の割合の混基な表わ
す場合−トａ基が置換した炭素も不斉炭素となるために
やはり２種類の光学異性体が存在するが、後述の製造法
を考慮に入れるとほぼ同量の光学異性体の混合物として
製造される。 本発明により提供される上記式（Ｉ）で表わされる６−
置換プロスタグランジンＥ、類の好ましい具体例として
は下記に示した化合物をあげることができる。 ０１）１５−デオキシ−１６−ビトロキシ−６−ニトロ
ブσスタグランジンＥ１ ０２）　１．５−デオキシ−１６−ヒドａキシ−１８−
オキサ−６−ニトロプロスタ グランジンＥ１ ０３ン　１８　．１９　＋２０　−　）　リ　イ　ル　
−　１５−デオキシ−１６−ヒドａキシ−１７−フ ェノキシ−６−二トロプロスタグラン ジンＥ。 ０４）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−２０−メチ
ル−６−ニトロプロスタ グランジンＥ１ ０５）１５−デオキシ−１６−ヒド０キシ−１７，２０
−ジメチル−６−ニトａプロスタグランジンＥ。 ０６）　１７，１８．１９．２０−テトラツルー１５−
デオキシ−１６−ヒドａキシ− １６−シクロベンチルー６−ニトロプ ロスタグランジンＥ。 ０７）　１７．１Ｂ、１９．２０−テトラツルー１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ− １６−シクロへキシル−６−ニトロプ ロスタグランジンＥ１ ０８ン　、１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−
メチル−６−二トロプロスタ グランジンＥ１ ０９）１５−デオキシ−１６−ヒドａキシ−１６−メチ
ル−１８−オキサ−６− 二トロプａスタグランジンＥ。 １０）１Ｂ、１９．２０−トリイル−１５−デオキシ−
１６−ヒドａキシ−１７− フェノキシ−１６−メチル−６−ニト ロプロスタグランジンＥ。 １１）１５−デオキシ−１６−ヒドａキシ−１６，２０
−ジメチル−６−ニトロプロスタグランジンＥ１ １２）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６，１７
，２０−）ジメチル−６−二ト０プロスタグランジンＥ
１ ｔ３）　１７．１８，１９．２０−テトラツルー１５−
デオキシ−１６−ヒドａキシ− １６−シクσペンチル−１６−メチル −６−ニトロプロスタグランジンＥ１ １４）　１７．１８，１９．２０−テトラツルー１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ− １６−シクロへキシル−１６−メチル −６−ニトｅｙプロスタグランジン鮨 １５）ｔｓ−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ピニ
ルー６−二トロプａスタ グランジンＥ１ １６）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ピニ
ルー１８−才キサー６− ニトロプロスタグランジンＥ１ １７）　１８．１９．２０−１リノルー１５−デオキシ
−１６−ヒドロキシ−１７−フ ェノキシ−１６−ピニルー６−ニトロ プロスタグランジンＥ１ １Ｂ）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−２０−メチ
ル−１６−ビニル−６− ニトａプａスタグランジンＥ１ １９）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１？、２０
−ジメチル−１６−ピニルー６−ニトロプロスタグラン
ジンＥ。 ２０ン　１７，１８，１９．２０−テトラツルー１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ− １６−シクロペンチル−１６−ピニル ー６−二トロプロスタグランジンＥ。 ２１）　１７，１８，１９．２０−テトラツルー１５−
デオキシーエ６−ヒドａキシ− １６−シクロへキシル−１６−ビニル ″−６−二トロプロスタグランジンＥ。 ２２）　０１）〜２１）の化合物の鏡像体２３）　０１
）〜２２）の化合物のメチルエステル ２４）　０１）〜２２）の化合物のエチルエステル ２５）　０１）〜２２）の化合物のナトリウム塩２６）
　０１）〜２４）の化合物の水酸基（１１位と１６位）
　がｔ−ブチルジメチルシリル基および／または２−テ
トラヒド ロピラニル基で保護されたエーテル類 などをあげることができるが、これらに限定されるもの
ではな゛い。 （ＩＩ）　Ｘが酸素原子である化合物の具体例３１ン−
１５−デオキシ−１６−ヒド。キシ−６−オキソプロス
タグランジンＥ１ ３２）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１８−オキ
サ−６−オキソプロスタ グランジンＥ１ ３３）　１８，１９．２０　−　ト　リ　ノ　ル　−　
１　５　−デオキシー１６−ヒドロキシ−１７− ７二ノキシー６−オキソプロスタグラ ンジンＥ１ ３４）１５−デオキシ−１６−ヒドａキシ−２０−メチ
ル−６−オキソプロスタ グランジンＥ１ ３５）１５−デオキシ−１６−ヒドａキシ−１７，２０
−ジメチル−６−オキソプロスタグランジンＥ。 ３１　１７．１８，１９．２０−テトラツルー１５−デ
オキシ−１６−しドロキシ− １６−シクａペンチル−６−オキソプ ロスタグランジンＥ。 ３７ン　１７．１８．１９．２０−テトラツルー１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ− １６−シクロへヤシルー６−オキフフ 口スタグランンンＥ１ ３８）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチ
ル−６−オキソプロスタ グランジン札 ３９ン　１５−チオキシ−１６−ヒドａキシ−１６−メ
チル−１８−オキサ−６− オキソプロスタグランジンＥ１ ４ｏ）　ｘｓ、１９．ｚｏｆ’ｈリノルー１５−デオキ
シ−１６−ヒドロキシ−１７−７ 二ノキシー１６−メチル−６−オキソ プロスタグランジンＥ。 ４１）１ｓ−チオキシ−１６−ヒドａキシ−１６，２０
−ジメチル−６−才キソブ口スタグランジンＥ１ ４２）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６，１７
，２０−）ジメチル−６一才キソブ口スタグランジンＥ
１ ４３）　＋７．１８，１９．２０−テトラ／ルー】５−
チオキシ−１６−ヒトａキシ− １６−シクロペンチル−１６−メチル −６−オキソプロスタグランジンＥ１ ４４）　１７，１８，１９．２０−テトラツルー１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ− １６−シクロへキシル−１６−メチル −６−オキソプロスタグランジンＥ１ ４５）ｔｓ−デオキシ−１６−ヒドａキシ−１６−ビニ
ル−６−オキソブａスタ グランジンＥ。 ４６）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ピニ
ルー１８−オキソプロス タグランジンＥ。 ４７）　１８，１９．２０−）ジノル−１５−デオキシ
−１６−ヒドａキシ−１７−フ ェノキシ−１６−ピニルー６−オキシ ブａスタグランジンＥ。 ４８）１５−デオキシ−１６−ヒドａキシ−２０−メチ
ル−１６−ビニル−６一 オキシブロスタグランジンＥ。 ４９）１５−デオキシ−１６−ヒドａキシ−１７，２０
−ジメチル−１６−ビニル−６−オキソプロスタグラン
ジンＥ。 ５０ン　１７，１８．１９１２０−テトラツルー１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ− １６−シクロペンチル−１６−ビニル −６−オキシプロスタグランジンＥ１ ５１）　１７．１８，１９．２０−テトラツルー１５−
デオキシ−１６−ヒドａキシ− １６−シクロへキシル−１６−ビニル −６−オキシブロスタグランジンＥ。 ５２）　３ｊ）〜５１）の化合物の鏡像体５３）　３１
）〜５２）ノ化合物のメチルエステル ５４　）　３１　）〜５２ンの化合物のエチルエステル ｓｓ）　３１）〜５２）の化合物のナトリウム塩５１３
１）〜５４）の化合物の水酸基（１１位と１６団）がｔ
−ブチルジメチルシ リル基および／または２−テトラヒド ロピラニル基で保護されたエーテル類 などをあげることができるが、これらに限定されるもの
ではない。 式〔■〕で表わされる本発明の６−置換プロスタグラン
ジンＥ１類は）記式〔■〕 ６’ａ□・ で表わされる４−置換−２−シクロベンゾノン類または
その鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物を下
記式（ＩＩＩ） ４ １式中、Ｒ４、Ｒ５は上記式ＣＩ）の定義に同じ１で表
わされる有機リチウム化合物と下記式（） ％式％（） で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合物と共
役付加反応せしめ、次いで下記式（） で表わされるニトロオレフィン類を反応せしめ、必９に
応じて脱保護および／または加水分解および／または塩
生成反応に付すことにより下記式〔ｖＩ〕 で表わされる化合物、およびその鏡像体あるいはそれら
の任意の割合の混合物である６−置換ブａスタグランジ
ンＥ、類を製造することができる。 本発明の出発原料である上記式（１１）で表わされる４
−置換−２−シクロベンゾノン類は既知物質（有機合成
化学、第４１巻、第１θ号、８９６〜９０３．１９８３
）であり、容易に入手可能である。式中、Ｒ”は、その
定義から理解されるようにＲ２の定義から水素原子を除
いたものであり、Ｒ２１の具体例は前述したものと同様
である。該化合物の合成は文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
、Ｖｏｌ、３２．　ｌ’ｙｔ　３（１９７６）などが参
考とされる。 式（ｍ）の有機リチウム化合物におけるＲ”は、Ｒ”と
同様に　Ｒ３の定義から水素原子を除いたものである。 式（ｉＶ）の銅化合物におけるＱは、塩素、フッ素、臭
素などの・〜ロゲン原子、シアノ基、フェニル千オ基、
またはｌ−ペンチン基を表わす。 式（ｉｌｌ）の有機リチウム化合物と式［ＩＶ）の銅化
合物とから有機銅化合物を祷る圧は文献Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ−、２１，１２４７（１９８０）が
参考とされる。 式〔Ｖ〕のニトロオレフィン類におり・てＲ”は、Ｈ＋
の定義から水素原子、−当量のカチオンを除いたもので
あり、かかる化合物は文献Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈ
ｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅ
ｔｙ。 ９８、ｔ６７９（１９７６）に記載された方法によって
得ることができる。 Ｍ４−置換−２−シクロベンゾノン類と該有機銅化合物
とは化学量論的には等モルで反応を行なうが、通常、４
−置換−２−シクロベンゾノン＠１モルに対し０．５〜
２．０モル倍、特に好ましくは１１〜１．３モル倍の有
機銅化合物を用いて行なわれる。 反応温度は一１２０ｃ〜０℃、特に好ましくは一り０℃
〜−３０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反
応温度により異なるが通常−７８℃〜−２０℃にて約１
時間反応せしめれば充分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温度Ｔにお
いて液状であって、反応試剤とは反応しない不活性の非
プロトン性の有機媒体が用いられる。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、例えば、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタンのごとき飽和炭化水素類
；ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素
類；ジエチルエーテノ直１．テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルのごときエーテル系溶媒；その他へキサメ
チルホスホリックトリアミド（１４ＭＰ）、　Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルム７ミド（ＤＭＦ）、Ｎ、Ｎ−ジメチル７
セトアミド（ＤＭＡＣ）、　ジメチルスルホキシド、ス
ルホラン、Ｎ−メチルピロリドンのごときいわゆる非プ
ロトン性極性溶媒等があげられ、二種以上の溶媒の混合
溶媒として用いることも可すしである。また、かかる非
プロトン性不活性有機媒体としては、有機銅リチウム化
合物を製造するに用いられた不活性媒体を、そのまま用
いることもできる。すなわち、この場合有機銅リチウム
化合物をａａした反応系内に該４−置換−２−シクａペ
ンテ７ノ類を添加せしめて反応を行なえばよい。有機媒
体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分な量があれ
ば良く、通常は原料の１−１００倍容量、好ましくは２
〜３０倍容量が用いられる。 反応は窒素又はアルゴンカスの雰囲気下に行うのが好ま
しい。また反応を行うに際しては三価のリン化合物、例
えば、トリアルキルホスフィン（例えは、トリエチルホ
スフィン。 トリーｎ−ブチルホスフィンなど）、トリアルキルホス
ファイト（例えば、トリメチルポスファイト、トリエチ
ルホスファイト、トリインプロピルホスファイト、トリ
ーｎ−ブチルホスファイトなど）などを存在せしめて反
応を行うのがよいが、特に）　ソーｎ−ブチルホスフィ
ンを用いるのが好ましい。 本発明方法において、これまでの操作によつ

【該４−置
換−２−シクロベンテノン類の３位の位置に該有機銅化
合物の有機基部分であるアルケニル基を付加し、２位に
陰イオンが生成したいわゆる共役付加エルレートが形成
されていると想定される。この共役付加工ル−トに対し
て、前記式（Ｖ）で表わされるニトロオレフィン類を反
応せしめることにより目的とする６−ニトロプロスタグ
ランジンＥ、類が得られる。 ニトロオレフィン類の反応は、有機銅化合物を４−ｄ換
−２−シクロベンゾノン類に共役付加した反応系内圧、
前記の非プロトン性有機媒体忙よって希釈されていても
よい前記式（Ｖ）で表わされる二）Ｏオ；・フィン類を
添加せしめることにより実施される。 該ニトロオレフィン類は共役付加により生成したエルレ
ートと化学量論的には等モルで反応を行なうが、通常、
最初に用いた４−置換−２−シクロベンテノン類１モル
に対して０．５〜２．０モル倍、特に好ましくは０．８
〜１．２モル倍量を用いて行なわれる。 反応温度は−１２０’Ｃ〜０℃、好ましくは一り０℃〜
−３０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応
温度より異なるが、通常−７８℃〜−４０℃にて約１時
間反応せしめれば十分であり、反応の終点は薄層クロマ
トグラフィー等で追跡し決定するのが効率的である。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反応液から
分離、精製され句。例えば油田。 洗浄、りａマドグラフィーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 かくして傅られる生成物は、次いで必要に応じて脱保護
、加水分解および／または塩生成反応に＋Ｊすことがで
きる。 水酸基の保護基（Ｒ２１および／またはＲ３１）の除去
は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基の場合には、例えば酢酸、ｐ−）ルエンスル
ホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒
とし、例えば、水、テトラヒトミフラン、エチルエーテ
ル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶
媒とすることにより好適忙実施される。反応は通常−７
８℃〜＋３０℃の温度範囲でｌＯ分〜３日間程度行なわ
れる。 また、保護基が）！ｊ（Ｃ＋〜Ｃｙ）炭化水素シリル基
の場合には、例えば酢酸、テトラブチルアンモニウムフ
ルオライド、セシウムフルオライド、フン化水素酸、フ
ッ化水素−ビリジン等を触媒とし、上記した反応溶媒中
で同様の温度で同程度の時間実施される。 カルボキシル基の保護基（Ｒ１１）の除去すなわち加水
分解反応は、例えばリパーゼ、エステラーゼ等の酵素な
用い、水又は水を含む溶媒中で一１０℃〜＋６０℃の温
度範囲でｌＯ分〜２４時間程度行なわれる。 本発明によれば、上記の如き加水分解反応により生成せ
しめたカルボキシル基を有する化合物は、次いで必要に
より、更に塩生成反応に付され相当するカルボン酸塩を
与える。 塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン醒とほぼ等
量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ムなどの塩基性化合物あるいはアンモニア、トリメチル
アミン、モノエタノールアミン、モルホリンとを通常ノ
方法で中和反応せしめることにより行なわれる。 本発明の製造法は立体特異的に進行する反応を用いてい
るために上記式（ＩＩ）で表わされる立体配置を持つ出
発原料からは前記式（Ｉ）で表わされる立体配置を持つ
化合物が得られ、上記式〔１〕の鏡像体からは前記式〔
１′〕で表わされる前記式〔ｌ）の鏡像体が得られるこ
とになる。 前［ｌＣ式ＣＩ）においてＸが酸素原子である下記式（
Ｖｌｌ） で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である６　−１１換プロスタクラン
ジンＥ、類は下記式（Ｖｌ）で表わされる化合物、およ
びその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物であ
る６−置換プロスタグランジンＥ＋＠のニトロ基ヲオキ
シ基に変換し、次いで場合によっては脱保護および／ま
たは加水分解および／または塩生成反応に付すことによ
り製造される。 式中、Ｒ１、Ｒ１、ｕ３　、　Ｒ４およびｌ七５　は前
記定義に同じであり、同様のものが針通にあげられる。 本発明方法において用いられる上記式（Ｖｌ）で表わさ
れる６−置換プロスタグランジンＥ１類は前述の方法に
より得られたものをそのまま用いることができる。 本発明の製造法は上記式（Ｖｌ）で表わされる６−置換
プロスタグランジンＥ１類のニトロ基をオキソ基に変換
し、次いで場合によっては脱保Ｓおよび／または加水分
解および／または塩生成反応に付すことにより達成され
る。 ニトロ基をオキソ基に変換する反応は一般にはネック（
Ｎｅｔ）反応として古（から（Ｊ、Ｕ−・Ｎｅｆ、Ａｎ
ｎ、、２８０，２６３（１８９４））知られており今日
まで数多くの研究例が報告されて（・る反応である。そ
のため多くの変換試薬が知られているが大別すると（１
）酸を用いる方法。 （２）還元的に変換する方法、（３）酸化的に変換する
方法の３１ｆ＋類に分類され、以−ト、それぞれについ
て説明する。 （１）　酸を用いる方法； 最も一般的なスッフ（Ｎｅｆ　）反応の方法であり、二
）−＋化合物を、まず、水またはフルフール系もしくは
エーテル系溶媒中、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチ
ラートなどの塩基と反応させ□て７シニトロ塩とした後
、塩酸または硫酸を反応□□□せて相当するオキシ化合
物とするもので、例えば、Ｗ、Ｅ、Ｎｏ１ａｎｄ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｒｅｖ、＋　５５１１３７（１９５５）。 １東Ｋｏｒｎｂｌｕｍら、Ｊ−Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、、８７゜１７４２（１９６５）、Ｙ、Ｍａｚｕｒら、
　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、、９９．３８６１（１９７７）などの報告が参
考となる。基本的な方法であるが強アルカリ性および強
酸性条件下での反応という点で障害となることがある。 （２）還元的に変換する方法； 低原子価の金属化合物、例えば、三価のチタン化合物、
二価のバナジウム化合物。 二価のクロム化合物が辿られているが、三価のチタン化
合物が特に好ましく用いられている。通常、三塩化チタ
ン水済液が還元剤として使用されているが、反応耐液が
強酸性（ｐＨ１以下）となるため、酢酸アンモニウムの
ような緩衝塩を反応系に添加して反応溶液のｐＨを４か
ら７、好ましくは６付近にコントロールすることにより
、副反応を抑える必要のある場合がある。この場合でも
還元反応に付す前にナトリウムメチラートなどの塩基に
より７シニトａ塩としておくことにより反応は円滑に進
行する。また本発明は三塩化チタン水溶液を用いるため
圧比較的水溶性の有機媒体、例えば、ジエチルエーテル
、テトラヒトミフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン
などのエーテル系溶媒あるいはメタノール、エタノール
ナトのアルコール系溶媒あるいはアセトン。 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム７ミド、酢酸などの共存Ｆに行
なわれる。詳細な実験条件については、Ｊ、Ｅ、ＭｃＭ
ｕｒｒｙらＴ　Ｊ、Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ、　＋３８１４３
６７（１９７３）、Ｊ、Ｅ−ＭｅＭｕｒｒ）’＋Ａｃｃ
ｏｕｎｔｓ、Ｃｈｅｒｎ、Ｐ、ａｓ、、　７　、２８　
ｉ　（１９７４）らが参考となる。 （３）　酸化的に変換する方法； あらかじめニトロ化合物を塩基性物質で処理してアシニ
トロ塩とし、それを各種の酸化剤と反応させることによ
りニトロ化合物を摺曲するオキシ化合物に誘導する方法
で比較的温和な条件で変換可能であるという利点を有し
ているが分子内に使用した酸化剤と反応するような官能
基を有しているト＝＋　７４．ローフ１・が困難となる
弱点をもっている。用いる塩基と酸化剤、ならびに反応
条件の参考となる文献を列膠すると、例えば、ナトリウ
ムメチラート−オゾン（Ｊ、Ｅ。 ＭｃＭｕ　ｒ　ｒ　ｙら、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ−、
ａ　ｓ　、　２５９（１９７４））、水酸化ナトリウム
ーー重項酸Ｗｓ　（Ｊ、Ｒ，Ｗｉｌｌｉａｍｓら＋　Ｊ
−（Ｊｒｇ、Ｃｈｅｍ−＋　４３゜１２７１　（１９７
８））、炭酸カリウム−過酸化水素（Ｇ、Ａ、０１ａｈ
ら、　５ｙｎｔｈｅｓｉａ＋　６６２（１９８０ン）、
ポタシクムｔ−７′トキシドーｔ−ブチルハイドロパー
オキシド（Ｐ、Ａ。 Ｂａｒｔｌｅｔｔら＋　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ＋　３３１（１９７７））、水酸化カリウム
、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはシリカゲル−過マン
カン酸カリウＡ　（Ｆ　、　Ｔ　、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、
Ｊｒ、ら。 Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　２７．３６９９（１９６２
）。 Ｎ、Ｋｏｒｎｂｌｕｍら、　Ｊ−Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　
、　４７　、４５３４（１９８２）　、にＨ，Ｃ１ａｒ
ｋら、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。 Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、　６　３　５　（１９８２
ン、）ｌＪエチル７ミンまたは水素化ナトリウム−硝酸
第二セリウムアンモニウム（Ｇ、Ａ、０１ａｈ　ラ。 ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｌ　４４　（１９８０）　、　Ｒ
，Ｃ−Ｃｏｏｋｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒａ、　２３　、３５２１（１９８２））など
である。 本発明方法における前記式（Ｖｌ）および〔Ｖ…〕で代
表される６−置換プロスタグランジンＩ！Ｊ。 類ハソの分子内にβ−ヒドロキシシクロベン゛テノン骨
格、側鎖部分に二重結合を有するために強塩基性条件下
、強酸性条件−ト、および強酸化性条件下では好ましく
ない副反応が進行しやすい性質を有している。このため
前記のニトロ基−オキソ基変換反応の条件がそのまま適
用されるというわけではない。 本発明者らは前記のニトロ基−オキソ基変換反応は該ニ
トロ化合物が塩基の存在下で相当するアシ二り０塩中間
体となり、その後、酸、！元剤または酸化剤と反応して
対応するオキソ化合物になるという反応機構を留意して
二）　ａ基−オキソ基変換反応の条件を鋭意研究した結
果、前記式（Ｖｌ）で代表される６−置換プａスタグラ
ンジンＥ、＠を弱塩基性化合物の存在−１，緩衝塩を暉
加した三価のチタン化合物水溶液と反応せしめることに
より前記式〔■〕で代表される６−置換ブａスタグラン
ジンＥ、類に変換することが可能になったものである。 以下反応条件について記載する。 ここで用いられる弱塩基性化合物としては、上記シクロ
ベンテノン骨格には反応性が弱く、選択的九ニド＝１基
の結合した炭素上の水素をひきぬける能力を有するもの
が好ましく、かかる弱ｋｊｉ基性化合物としては、例え
ば、トリフェニルホスフィン、トリフェニルホスフィン
。 テトラプ手ルアンモニウムフルオライド、フッ化カリウ
ム、炭酸カリウム、テトラメチルグアニジン、ジイソプ
ロピルアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、
トリエチルアミンなどが挙げられるが、トリフェニルホ
スフィンが特に好ましい。 三価のチタン化合物としては、通常、市販されている三
塩化チタン水溶液をそのまま用いることができる。しか
し、三塩化チタン水溶液のみで反応を行なうと反応系の
ｐＨは１以下となり強酸性条件となってしま５ので好ま
しくない。そこで通常ｐＨを中性付近（ｐＨ４〜７、好
ましくは６付近）にコントａ−ルするために緩衝塩を添
加して上記反応を実施する。 かかる緩衝塩としては例えば、ギ酸す）　ＩＪウム、酢
酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハ
ク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウ
ム、フタル酸ナトリウム、リン酸−ナトリウム、リン酸
二ナトリウム、リン酸−カリウム、リン酸二カリウムな
どが挙げられるが酢酸アンモニウムが特に好ま（、い。 上記弱塩基化合物は通常用いた前記式〔ｖＩ〕の６＝置
換プロスタグランジンＥ、類に対して０．５〜２０倍モ
ル、好ましくは１〜ｌＯ倍モルの範囲で使用され、三塩
化チタンは１〜２０倍モル、好ましくは２〜１５倍モル
、特に好ましくは３〜ｌＯ倍モル量の範囲で使用される
。緩衝塩の使用量はその種類と三塩化チタンの使用量に
より異なり、ｐＨの変化を観察しながら決定されるが、
例えば、酢酸アンモニウムを使用する場合は三塩化チタ
ンの６倍モル量用いると反応液のｐＨは６付近に調整さ
れる。 反応を円滑に進行させるためには比較的水溶性のある有
機媒体をさらに反応系に加えるとよく、かかる有機媒体
としてはジエチルエーテル、′７″トラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、ジオキサンなとび９エーテル系溶媒
あるいはメタ／−ル、エタノール、イソブービルアルコ
ールなどのアルコール系溶媒などがあげられる。 反応温度は通常０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜３０
℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反応剤の量
、ｐＨなどの反応条件により異なり薄層クロマトグラフ
ィーなどの分析手段により反応を追跡することにより反
応終点が決定されるが、室温にて１〜４８時間で終了す
る。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反応液から
分離、精製される。例えば抽出。 洗浄、クロマトグラフィーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 かくして前記式〔■〕の６−置換プロスタグランジンＥ
１類が前記式〔■〕の６−置換プロスタグランジンＥ、
類に変換されるが、得られた前記式〔■〕の６−置換プ
ロスタグランジンＥ１類の水酸基（１、ｊ−位および／
または１６位）および／または１位のカルボキシル基が
保朦されている化合物である場合には続いて前述と同様
の方法により脱保換および／または加水分解および／ま
たは塩生成反応に付される。 また前記式（’ＶＩＡ）で表わされる６−置換プロスタ
グランジンＥ１類は前記式ＣＩｆ）で表わされる４−置
換−２−シクロベンテノン類を出発原料とし、途中前記
式（Ｖｌ）で表わされる６−置換プロスタグランジンＥ
１類を一度単離することなく一挙に製造することも可能
であり、必然的に工業的に有利な製造法を提供する。 すなわち該製造法は下記式（ｎ） Ｒ１１ で表わされる４−置換−２−シクロベンテノン類または
その鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物を下
記式［’ｌｌＩ］で表わされる有機リチウム化合物と下
記式（ ％式％（） で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合物と共
役付加反応せしめ、次いで下記式（） で表わされるニトロオレフィン類と反応せしめ、次いで
ニトロ基をオキソ基に変換し、さらに必要に応じて脱保
護および／または加水分解および／または塩生成反応に
付すことにより下記式〔■〕 で表わされる化合物およびその鏡像体、あるいはそれら
の任意の割合の混合物である６−置換プロスタグランジ
ンＥｌ’Ｅを製造する方法である。 式中、Ｒ１、Ｒｏ　、　Ｒ２、Ｒ１１，Ｒ８、ｇＵ　、
　Ｒ４、Ｒ６およびＱは前記定義と同じものがあげられ
る。また上記式〔■〕で表わされるニドミオレフイン類
を反応させる段階までの反応条件も前記式（ＶＩ）で表
わされる６二置換プロスタグランジンＥ、＠を製造する
時の条件がそのまま適用される。 本発明方法において、これまでの操作によッテ該４−ｆ
ｊｌＷＡ−２−シク【コペンテノン類の３位の位置に該
有機リチウム化合物の有機基部分であるアルケニル基が
付加し、２位に陰イオンが生成したエルレートがニトク
オレフィンｗ４忙いわゆるマイケル付加し、二）ａ基の
α位（プロスタグランジン命名法での６位）が陰イオン
となったいわゆる７シート０塩の形になっていると想定
されている。本発明方法においては前述の二段階の反応
（いわゆる三成分連結反応）Ｋより生成したアシ＝　）
　＝ｓ塩中間体をそのまま次の反応に供して、該ニトロ
基をオキソ基に変換することが最大の特徴であり、この
反応を行なうことにより出発４−置換−２−シクロベン
テノン類より三段階の反応を、途中何ら単離操作を行な
うことな〈実施し、−挙に前記式〔■〕で代表される６
−置換プロスタグランジンＥ＋　ＩＪが製造される。 次に７シニトロ基中間体の７シニトロ基をオキソ基に変
換する反応について説明する。 前述したように二）　ｃ−基をオキソ基忙変換する反応
はＮｅｆ反応として知られており、アシニトロ塩は本変
換反応の中間体とされているものである。前記式（Ｖｌ
’）で代表される６−置換ブａスタグランジンＥ、＠を
前記式〔■〕で代表される６−置換ブａスタクランジン
Ｅ、類忙変換させる際、主としてその分子内にあるβ−
ヒドクキシシクロペンテノン骨格が７シニトａ中間体の
生成を阻害するために前述の製造法で記載したように用
いる塩基性物質に制限が生じたが、本発明方法では二段
階の反応の終了時点つまりニトロ基−オキソ基変換反応
の前段階ではすでに反応粗生成物が７シニトロ基中間体
となっている点であり、通常のネップ（Ｎｅｆ）反応の
ようにニトロ化合物と強塩基化合物かられざわざ７シニ
トロ基を生成させる必要なく、酸、還元剤、または酸化
剤と反応せしめることが可能である点である。 本発明者らは上記の２点を熟知、考慮の上該ニドａ基−
オキソ基変換反応の難点を克服すべく鋭意研究した結果
、二段階目の二）　ｏオレフィン類との反応を終了した
反応混合物をそのまま酸、還元剤、または酸化剤と適当
な条件下で反応せしめることにより前記式（Ｖｌｌ）で
代表される６−置換プロスタグランジンＥ。 類のより簡便な製造が可能になったものである。以下反
応糸件について記載する。 すなわち、酸を用いる方法の場合は、等モル以上の塩酸
（好ましくは０．５〜６規定、特に好ましくは１〜４Ｎ
Ａ定塩酸）または硫酸（好ましくは１〜１２規定、特に
好ましくは３〜６規定硫酸）を三成分連結反応により生
成したアシニトロ塩中間体を含む反応溶液圧加えて反応
せしめる。反応を円滑に進行させるためには比較的水溶
性のある有機媒体をさらに反応系に加えるとよ（、かか
る有機媒体としてはジエ千ルエーテル、テトラヒト【７
フラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのニーＴ　
ル系溶媒するいはメタノール、エタノール、イソブａビ
ルアルコールなどのアルコール系溶媒などがあげられる
。 反応温度は用いる酸の種類や濃度、水溶性有機媒体の種
類によって多少異なってくるが通常−２０℃〜８０℃、
好ましくはθ℃〜６０℃、特に好ましくは２０℃〜５０
℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応温度や反応条件
により異なり薄層クロマトグラフィーなどの分析手段に
より反応を追跡することにより反応終点が決定されるが
、反応温度４０℃の場合０．５時間から５時間程度で終
了する。・・還元剤として三塩化チタン水溶液を用いる
方法の場合は前述のＪ、Ｅ、ＭｃＭｕｒｒｙらの方法に
準じて行なう。すなわち三塩化チタンと酢酸アンモニウ
ムをｌ：６のモル比で水溶液（ｐＨ６付近）とし、この
水溶液を三成分連結反応により生成した７シニトロ塩中
間体を含む反応溶液と混合せしめる。塩化チタンの瀘は
アシニドａ塩中間体に対して１〜２０倍モル、好ましく
は２〜１５倍モル、特に好ましくは３〜１０倍モル量用
いて行なわれる。反応を円滑に進行させるためには比較
的水溶性のある有機媒体をさらに反応系に加えるとよく
、かかる有機媒体としてはジエチルエーテル。 テトラヒトミフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンな
どのエーテル系溶媒あるいはメタノール、エタノール、
インブａビルアルコールなどのアルコール系溶媒あるい
はアセトン。 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム７ミド、酢酸などがあげられる
。 反応温度は通常θ℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜３０
℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反応剤の量
、ｐＨなどの反応条件釦より異なり薄層りａマドグラフ
ィなどの分析手段により反応を追跡すること釦より反応
終点が決定されるが、室温にて１〜４８時間で終了する
。 また酸化剤を用いる場合も前述の引用文献を準じて行な
われる。 反応後、得られる生成物は前述と同様の手段により反応
液から分離９精製される。例えば抽出、洗浄、りａマド
グラフィーあるいはこれらの組み合わせにより行なわれ
る。 かくして、前記式〔■〕で表わされる化合物のうち、そ
の水酸基が保護され、かつその１位のカルボン酸のエス
テル体が得られる。次いで必要に応じてその水酸基の保
護基を通常の方法によって遊離の水酸基とし、および／
または、そのエステル体を前述と同様の方法により加水
分解および／または塩生成することによって、本発明の
前記式〔■〕で代表される６−＋１換プロスタグランジ
ンＥ１類がＷ造される。 以上のような方法により製造される前記式（１）で代表
される６−置換プロスタグランジン鳥類でＲ′、　ｓ、
ａが水素原子である上記式〔■〕０）１．ＯＨ で表わされる化合物、およびその鏡像体あるいはそれら
の任意の割合の混合物である６−置換プロスタグランジ
ンＥ１類は各種の細胞障害治療剤として有用な化合物で
ある。前記式〔■〕で代表される化合物は下記式〔■′
〕６Ｈυｎ 〔式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は上記定義に同じ。〕で
代表される６−ｉｔ換プロスタグランジンＥ。 類を表わすが、これら６−置換プロスタグランジンＥ１
類は十二指腸潰瘍、胃潰瘍などの消化器疾患：肝炎、劇
症肝炎、脂肪肝、肝性昏睡、肝臓肥大、肝硬変などの肝
臓疾患；膵炎などの膵１＆疾患、糖尿病腎症、急性腎不
全。 膀胱炎、尿道炎などの泌尿器疾患；肺炎、気管炎などの
呼吸器疾患；内分泌疾患、免疫疾患、およびアルコール
中春、四塩化炭素中毒などの中毒症状、ならびに血圧降
下などの各種疾患の予防および、／または治療に用いろ
ことができる、 本発明方法により一得られる化合物の具体的な薬効評価
結果の一例を示すと、例えば（１６Ｒ８）−１５−デオ
キシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−６−二トロプ
ロスタグランジンＥ１メチルエステル（実施例１２の化
合物）はインドメサシン潰瘍モデルにおいてＥＤ、、値
が２２μ９７に９＜ラット、　ｐ−ｏ、）という強い抗
潰瘍作用を示した。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ ｄＪ−（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−ヨード−１−オクテン（１，２２，９゜３　、３　
ｍｍｏｌ　）のエーテル溶液（ｘｓｄ）に１．９Ｍのｔ
−ブチルリチウムのペンタン溶液（：１４７ｒｎｌ　、
６．６　ｍｍｏｌ　）を−７８℃で加え、２時間攪拌し
た。この溶液にヨウ化第１銅（６３０〜。 ａ、３ｍｍｏｌ　）　＋　）リプチルホスフィン（１，
３４，９゜６．６ｍｍｏｌ　）のエーテル溶液（５ｄ）
を加え、−７８℃で１時間攪拌した。この溶液に（４Ｒ
）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シｌａ
ペンテ／　７　（６３６ｑ、３．０　ｍｍｏｌ）のエー
テル溶液（ｓ　ｍｅ　）を加え、−７８℃で１５分、−
４０℃で３０分間攪拌した。次いでメチル−６−二トロ
ー６−へブテノエート（６１７１１９゜３　、３　ｍｍ
ｏｌ　）のエーテル溶液（５Ｍ）を加えて一４０℃で３
０分間攪拌した。さら圧三塩化チタン水溶液（２５％、
　４２．５　ｍｌ、３６　ｍｍｏｌ）と酢酸７ンモニウ
、Ａ　（１６−５１，２１６ｍｍｏｌ）を７５ｄの水に
溶解した水溶液とテトラヒドロフラン（ｌｓｏｍｊ）を
加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて中和した後、テトラヒドロフラン
を減圧留去した。ヘキサンを加えて有機物を抽出（３回
）し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮して１．６８．９の粗生成物を得た。この粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲルｘｏｏｐ、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：Ｊ）Ｋ付
して（１６Ｒ８）−１５−デオキシ−１１−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−１６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−６−オキソブロスタグランジンＥ、　メチルエステ
ル（、８４３１１１９，１，３８ｍｍｏｌ　、　４６％
ンを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、、δ（９））； ０．０４（１２Ｈ，８）、ｏ、５ｓ（２ｉＨ，ｓ＋−ｔ
）。 １−１〜１−１−９（１０１（１゜ １　．９〜２−７　（１２Ｈ，ｍ）。 ３．６１　Ｉ　３Ｈ１Ｂ）、：１−（１〜４．４（２Ｈ
＋ｍ）＋ｓ−３〜ｓ、６（２Ｈ＋ｍ）。 ＩＲ（液膜、Ｇ　）。 １７４０、　１７２０．　１２５５．　１１００．　８
３５゜７７ｓ（ｙ。 実施例２ 実施例１で得られた（’１６Ｒ８）−１５−デオキシ−
１１−ｔ−ブチルジメチルシリル−１６−ｔ−ジチルジ
メチルシリルオキシ−６−オキソブロスタグランジンＥ
、　メチル　エステル（３４７ｍｇ、０−５７　ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ　）に溶かし、その中
１ｃ　Ｏ，４ｒｄのピリジン、次いでフン化水素−ピリ
ジン（ｏ、５ｉＪ）を加えて室温で２時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水系ナトリウム水溶液を加えて中和後、
酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫Ｖマグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して２５５
■の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル１０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル
＝１：２）に付して（１６Ｒ８）−ｔｓ−デオキシ−１
６−ヒドａキシ−６−オキソプロスタグランジンＥ、メ
ーｆ−ルエスＴル（１９０ｍ９．　０．５０　ｍｍｏｌ
　、　８　？チ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ（Ｐ）＞； ０．８７（３Ｈ＋ｔ）、１．１〜１．７（１０Ｈ＋ｍ）
。 １−９〜２．７（１４Ｈ＋ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）
。 ３．３〜４．３（２Ｈ１ｍ）。 ５．３〜５．６（２Ｈ＋ｍ）。 ＩＲ（液膜、（ｍ）。 ３４００．１７４０．１？２０，１１６０．１０Ｂ０゜
９７０．７３０ｃＩｎ　。 ＭＳ（２０ｅＶ）； ３ｅ４（Ｍ＝Ｈ，Ｏン、３４６（Ｍ−２ＸＨ２０＞。 実施例３ 実施例１と全く同様の方法によりｄＡｔ−（Ｅ）−４−
メチル−４−トリメチルシリルオキシ−１−ヨード−１
−オクテン（１，１２ｇ、３．３ｍｍｏｌ　）と（４Ｒ
）−４−ｔ−ブー１−　ルンメチルシリルオキシー２−
シクロペンテ７ノ（６３６１ｍｇ。 ３．０　ｍｍｏｌ　）　、次いでメチル　６−二）Ｏ−
６−ヘブテ７ｚ−ト（６１７ｗｑ、３．３　ｍｍｏｌ）
と反応させ、続いて、得られた反応溶液に２５チ三塩化
チタン水溶液（２２，５ｒａｔ、３６ｍｍｏｌ）と酢酸
アンモニウム（１６，５９，２１ｅ　ｍｍｏｌ）を７５
ｄの水に溶解した水溶液とテトラヒドロフラン（１５０
ｗｒｌ　）を加えて室温で１８時間攪拌した。 反応終了後実施例１と同様の後処理、カラム分離を行な
って（１６Ｒ８）−１ｓ−デオキシ−１１−、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−１６−メチル−１６−トリメチルシ
リルオキシ−６−オキシブａスタグランジン鳥　メチル
　エステル（８９ｏｗｈｇ、１−５３　ｍｍｏｉ、　５
１％　）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．　δ（解））； ０．０４（６Ｈ＋８）＋　（１，０９（９Ｈ＋ｓ）。 ０．８５（１２Ｈ＋ｓ＋ｔ）。 １　．１１（３ＨＩＳ）、１．１〜１．７（１２Ｈ＋ｍ
）。 ２．０”−２−７（１０Ｈ＋ｍ）＋　３；６０（３１（
＋８）。 ３−８〜４．２（ＩＨｌｍ）、５．２〜５．６（２Ｈ＋
ｍ）。 ＩＲ（液膜、Ｃｌ１Ｌ）。 １７４０、　１７２０．　１２５０．　１１００．　９
７０゜８６０、　８３５．　７７５．　７５０゜実施例
４ 実施例２と全く同様の方法により、実施例３で得られた
（１６Ｒ８）−１５−デオキシ−１１−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−１６−メチル−１６−トリメチルシリルオ
キシ−６−オキソブロスタグランジンＥ、　メチル　エ
ステル（５４１Ｎ、０．９３　ｍｍｏｌ）をアセトニト
リル＜　２０　ｉｎｌ　）　。 忙溶かし、ピリジン（０，４ｍｌ）　、フッ化水素−ピ
リジン（Ｏ，ａｌｌ／）を加えて室温で３．５時間反応
させた。実施例２と同様の後処理、カラス分離を行なっ
て（１６Ｒ８）−１５−デオキシ−１６−ヒド０キシ−
１６−メチル−６−オキソプロスタグランジンＥ、メチ
ル　エステル（２９８Ｉｎ９．　０．７５　ｍｍｏｌ　
、　８１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１５，δ（ＰＩ”））；０．９０（３Ｈ
，ｔ）、］、、Ｉｎ３３Ｈ１８）。 １．２〜１．７（ｔｏＨ＋ｍ）１ １０〜２．８（１４Ｈ，ｍ）。 ３．６３　（３Ｈ１ｓ　）。 ３．８〜４．４（ＩＨｌｍ）。 ５．３〜５．７（２ｕ！ｍ）。 ＩＲ（液膜、α　）； ３４１０．１７４０．１７２０，１１６０．１０Ｂ０゜
９７０、フ３０゜ ＭＳＣ２０（ＩＶ）； ４２０（Ｍ−Ｈ，０）、４０２（ｂｉ−２Ｘｌ（，０）
。 実施例５ 実施例４で得られた（１６Ｒ８）−１５−デオキシ−１
６−ヒドａキシ−１６−メチル−６−オキソプロスタグ
ランジンＥ、　メチル　エステル（Ｊ　９８　Ｉｎ９．
　０．５０　ｍｍｏりを２１ｎｌσ、アセト。 に溶解し、ｐＨ８のリン酸緩衝液（０，１Ｍ、２０ｒｎ
ｌ　）を加えた後、ポルシン　リバー　エステラーゼ（
シグマ社製、陽Ｅ　−３ｔ　２８　、　ｐＨ８。 ０．２Ｍ１）を添加して室温で２４時間攪拌した。 反応終了後、０．ＩＮ塩酸でｐＨ４Ｋ酸性化し、水層な
硫酸アンモニウムで飽和した後に酢酸エチルで抽出し、
食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクａマド
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−Ｌ：４．０−１％
酢酸）にかけて精製して（１ｓＲ８）−１５−デオキシ
−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−６−オキソプロス
タグランジンＥ、　（１６８ｔｒＱ、０．４４　ｍｍｏ
ｌ。 ８８％）を単離した。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、　、δ（膳））； ０．８５（３Ｈ＋ｌ）、１．１３（３Ｈ９ｓ）。 １．１〜１．７（ＩＯＨ，ｍ）。 ２、Ｊ　〜２−７（１２Ｈ＋ｍ）＋ ３　、８〜４　、３　（ＩＨ、、ｍ）。 ５．３〜５．７（２）１．ｍ）。 ６．１３（３Ｈ＋ｂｓ）。 ＩＲ（液膜、　ｃｍ−１）　； ３４００．１？４０，１７２０．１７１００実施例６ 実施例１と全く同様の方法によりｄｉ−（Ｅ）−４−ト
リメチルシリルオキシ−４−ビニル−１−ヨード−１−
オクテン（１１６ＦＩ、３．３ｍｍｏｌ）と（４Ｒ）−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロベン
テノン（６３６Ｗ。 ３．０　ｍｍｏｌ　）　、次いでメチル　６−ニトロ−
６−へブテノエート（６１７Ｗｋｙ、３．３　ｍｍｏｌ
）　、さらに三塩化チタン水溶液の順に反応させ、実施
例】と同様の後処理、カラム分離によって（１６Ｒ８）
−ｔｓ−デオキシ−１１−ｊ−ブチルジメチルシリル−
１６−ドリメチルシリルオキシー１６−ビニル−６−オ
キシブロスタグランジンＥ、メチル　エステル（９１０
ダ、１．５３ｍｍｏｌ　、　５１　（４）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ、、δ（碧））； ０−０４（６Ｈ＋ｓ）、０．０９（９Ｈ，８）。 ０．８５（１２Ｈ，８＋ｔ）。 １１〜１７（１２Ｈ，ｍ）。 ２．０〜２．７（ＩＯＨ，ｍ）。 ３．６０（３Ｈ＋８）、３．８〜４．２（ＩＨ９ｍ）。 ４．８〜ｓ、６（ｓＨ＋ｍ）。 ＩＲ（液膜、ｃｒＩＬ）； ３０ｇ０．　１７４０．　１７２０．　ｔｓ　４ｏ、１
２５０゜１１００、　９７０．　８６０．　８３５．　
７７５．　７５０゜実施例７ 実施例６で得られた（１６Ｒ８）　−１ｓ−デオキシ−
１１−ｔ−ブチルジメチルシリル−１６−ドリメチルシ
リルオキシー１６−ビニル−６−オキソフロスタグラン
ジンＥ、メチル　エステ／Ｌ、　（ｓ　９４　ｍｇ、１
．ｏ　ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ　）　［
溶かし、ピリジン（０−４ａ／）、フッ化水素−ピリジ
ン（０，８ｍ）を加えて室温で２．５時間攪拌した。実
施例２と同様の後処理。 カラム分離により（１６Ｒ８）−ｔｓ−デオキシ−１６
−ヒドロキシ−１６−ビニル−６−オキソプロスタグラ
ンジンＥ、メチル　エステル（３０６ｍｇ、０．７５ｍ
ｍｏｌ　、　７　Ｓ　％　）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　、δ＜ｖｎ＞　＞　；ｏ−５７（
３ｕ＋ｔ）、１．２〜１．７（１０Ｈ＋ｍ）。 ２．０〜２．８（１４Ｈ，ｍ）。 ３．６０（３Ｈ＋８）、３．８〜４−４（１１（＋ｍ）
。 ４．８〜５．７（５ｍ１ｍ）。 ＩＲ（液膜、ａ　）； ３４００．３０Ｂ０，１７４０．１？２０，１６４０゜
１１６０．１０８０，９７０，７３０゜ＭＳ（２０ｅＶ
）； ４３２（Ｍ−Ｈ，Ｏ）、４１４（Ｍ−２ＸＨ，０）。 実施例８〜１０ 実施例１においてメチル　６−ニトロ−６−へブテノエ
ート添加後の反応混合物を、さらに三塩化チタン水溶液
で処理することなしに、飽和塩化アンモニウム水溶液に
注ぎ込み反応を終結させた。ヘキサン抽出１食塩水洗浄
、硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮して４−５１５の
粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクａマドグラフ
ィー（シリカゲル１００，９．ヘキサン：酢酸エチル＝
１９：１）に付して精製し、（１６Ｒ８）−１５−チオ
キシ−１１−ｔ−ブチルジメチルシリル−１６−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−６−ニトロプロスタクラン
ジンＥ、　メチル　エステル（実施例８　；　ｔ、１ｏ
ｓｙ。 １．７２　ｍｍｏｌ　、　５７％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　、δ＜Ｉｎ＞　）　；０．０５（
１２Ｈ，Ｂ）、ｏ−５ｓ（ｚｌｎ、ｓ＋ｔ）。 １．１〜２．６（２２ＨＩｍ）、３−６０（３’）ｉ、
ｓ）。 ３−９〜４．４（２Ｈ＋ｍ＞。 ４−６〜５−２（ＩＨ＋ｍ）。 ５．２〜５．６（２ＨＩｍ）。 ＩＲ（液膜、　Ｃ１ｍ　）　： １７４０．１５５Ｇ、１２５５，１１００，１０５０゜
８３５．７７５゜ 実施例３．実施例６のプロセスにおいても実施例８と同
様、途中で後処理することＫより（ｔｅＲ８）−ｔ５−
デオキシ−１１−ｔ−ブチルジメチルシリル−１６−メ
チル−１６−トリメチルシリルオキシ−６−ニトロプロ
スタグランジンＥ１　メチル　エステル（実ｍ例９；ｓ
ａチ）、（１６Ｒ８）　−ｔｓ−デオキシ−１１−ｔ−
ブチルジメチルシリル−１６７１リメチルシリルオキシ
ー１６−ビニル−６−二トロブロスタグランジンＥ１　
メチル　エステルＣ実ｍ例１０；５８１）がそれぞれ得
られた。 実施例９の生成物： ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ（−）； ０．０３（６Ｈ，８）、０．１０（９Ｈ＋ｓ）。 ０．８５（１２）ｆ、８＋ｔ）、１．１６（３ＨＩＢ）
。 １．１〜２．６（２２Ｈ，ｍ）。 ３−６１　（３Ｈ，８）、３　．８〜４　．２（ＩＨ＋
ｍ）１４　、５〜５　、２　（Ｉ　Ｈ＋　ｍ、）−ｓ、
３〜ｓ、９（ｚＨ＋ｍ）。 ＩＲ（液膜、濃　）； １７４０、　１５５５．　１２５０．　１１００．　９
７０゜８６０、　８３５．　７７５゜ 実施例１Ｏの生成物： ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ａ　（ＰＩ”）　）　；ｏ−ｏ３
（６ｔｉ、ｓ）、０．１０（９Ｈ，８１゜０．８戸（１
２Ｈ，ｓ＋ｔ）。 １．１〜２．６（２２Ｈ，ｍ）。 ３．６０（３Ｈ＋８）、３．８〜４．２（ＩＨ＋ｍ）。 ４、ｓ　〜ｓ、５（ａＨ＋ｍ）。 ＩＲ（液膜、Ｃｍ、）； ３０Ｂ０，１７４０，１６４０，１５５５，１２５０゜
１１００．９７０，８６０，８３５，７７５゜実施例１
１〜１３ 実施例８・〜１０で得られた化合物を実施例２と全く同
様に７セトニトリル中フッ化水業−ピリジンで処理し、
後処理、カラム分離することによってそれぞれ（１６Ｒ
８）−１５−デオキシ−１６−ビトロキシ−６−ニトロ
プロスタグランジンＥ、メチル　エステル（実施例ｘ１
；８９チ）、（１６Ｒ８）−１５−デオキシ−１６−ヒ
ドロキシ−１６−メチル−６−二トロプロスタグランジ
ンＥ１　メチル　エステル（実施例１２；６８％）、（
１６Ｒ８）−Ｉｓ−チオキシ−１６−ヒドロキシ−１６
−ビニル−６−二トロブロス２′グランジンＥ、　メチ
ル　エステル（実施例１３；７８チ）を得た。 実施例１１の生成物； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　、δ（１’ｌ”））；０．８９（
３Ｈ、ｔ）、Ｉ−１〜２．７（２４Ｈ＋ｍ）。 ３．６２（３１（ｔｓ）、３−２〜４．３（２Ｈ＋ｍ）
−４，４〜ｓ、２（１Ｈ１ｍＬ ５．３〜５　、７　（２Ｈ＋ｍ）。 ＩＲ（液膜、の　）； ３４００．１７４０，１５５０，１１６０．１０７５゜
９７０．７３０゜ ＭＳ（２０ｅＶ）； ３ｓｓ（Ｍ−Ｈ，Ｏ，ＮＯ）、３４９（Ｍ−Ｈ，０ＩＮ
Ｏ，）。 ３４７　（Ｍ−２Ｈ，Ｏｆ　ＮＯ）。 ３３１　（Ｍ　ｚＨ，ｏ　ｌ　Ｎ０２）。 実施例１２の生成物： Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｃｏｃｇｘ’　、δ（茫））；０．８８（
３Ｈ，ｔ）、１．１４４３１ｉｓｌ−１，１〜２．７（
２４Ｈ９ｍ）。 ３−ａｌ（３ｉｉｔｓ）、ａ−７〜、１３（ＩＨ！ｍ）
。 ４　、’　ａ〜ｓ　−２（、Ｉ　Ｈ＋　ｍ　）。 ５、．２〜５　、９　（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（液膜、ｃＩＬ−”）； ３４Ｇ０，１フ４０，１５５０，１１６０．１０？５゜
９７０．７３５゜ ＭＳ（２０ｅＶ）； ３ｒ　ｓ　（Ｍ”−Ｈ，Ｏ＋　Ｎｏ　）。 ３６３　（Ｍ”−Ｈ，ｏ　ｌ　Ｎｏ、）　。 ３６１　（Ｍ”−２Ｈ，０１ＮＯ）。 ３４５（Ｍ　−Ｈ，Ｏ，Ｎｏ、）。 実施例１３．０生成物： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１．　、δ＜ＩＩｐｌ））；−０，８
７（３Ｈ１ｔ）。 ｓ−ｔ　〜２．７（２４Ｈ，ｍ）、。 ３．６０（３Ｈ，８）、３．７〜４．３（１）１．ｍ）
。 ４　．４〜５．９　（６Ｈ＋ｍ　）。 ＩＲ（液膜＋　ｃｍ、−’　）　ｙ ３４００、　３０８０．　１？４０．　１５５０．　１
４６０１１６０、　１０７５．　９７０．　７３５゜Ｍ
Ｓ（２０ｅＶ）； ３９１　（Ｍ　−Ｈ，Ｏ＋ＮＯ）。 ３　７　５　（Ｍ＋−Ｈ，０１Ｎ０２）　。 ３７３　（Ｍ＋−２Ｈ，Ｏ、Ｎｏ　）。 ３ｓ　？　（Ｍ　−２Ｈ，Ｏ、Ｎ０２）。 実施例１４ 実施例８で得られた（１６Ｒ８）−ｓ５−デオキシ−１
１−ｔ−ブチルジメチルシリル−１６−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−ニトロブロスタグランジンＥ、
メチル　エステル（３２０ｍｇ、０−５０　ｍｍｏｌ）
のテトラニトロフラン溶ｒ＆（１ｏｄ）ｉｃトリフェニ
ルホスフィン（３９３ｍ９．　１．５　ｍｍｏｌ）を加
えて室温で３０分攪拌後、２５チ三塩化チタン水溶液（
３，１１１／。 ｓ、ｏ　ｍｍｏｌ　）と酢酸アンモニウム（２，３１，
９゜３０　ｍｍｏｌ　）を水ｘｏｍに溶解した水溶液と
メクノーノしく　２０　Ａｌｌ／　）を加え室温で４８
時間攪拌した。反応液に飽和炭酸木葉ナトリウム水溶液
を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にかけて分離
し、（１６Ｒ８）−１５−デオキシ−１１−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−１６−ｊ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−６−オキシブロスタグランジンＥ１　メチルエステ
ル（１２８９，０，２１ｍｍｏｌ、　４２　％　）を得
た。このもののスペクトルデーターは実施例１で得られ
た生成物のそれと完全に一致した。 実施例１５．１６ 実施例１４と全（同様にして実施例９で得られた（ｉｓ
Ｒ８）−ｉｓ−デオキシ−１ｌ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−１６−メチル−１６−トリメチルシリルオキシ−
６−ニトロプロスタグランジンＥ１　メチル　エステル
および実施例１Ｏで得られた（１６Ｒ８）−１ｓ−チオ
キシ−１１−ｔ−ブチルジメチルシリル〜１６−）ジメ
チルシリルオキシ−１６−ピニルー６−二トロプロスタ
グランジン札　メチル　エステルから、それぞれ対応す
る（１６Ｒ８）−１５−デオキシ−１１−ｔ−７手ルジ
メチルシリルー１６−メチル−１６−トリメチルシリル
オキシ−６−オキソブロスタクランジンＥ、　メチル　
エステル（実施例１５；２１％）および（１６Ｒ８）−
１５−デオキシ−１１−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
６−）ＩＪメチルシリルオキシ−１６−ビニル−６−オ
キシブロスタグランジンＥ１メチル　エステル（実施例
１６；２３％）カ得られた。これらのスペクトルデータ
ーは実施例３および実施例６で得られた生成物のそれと
各各完全に一致した。 峙詐出願人　帝人株１式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式〔■〕 で表わされる化合物、およびその鏡像体あるいはそれら
   の任意の割合の混合物である６−置換プロスクグランジ
   ンＥ、類。 記載の６−置換プロスタグランジンＥｌ　ｈ。 ３　Ｘが酸素原子である特許請求の範囲第１項記載の６
   −置換プロスタグランジンＥ、類。 ４　Ｒ１が水素原子、　Ｃ，−Ｃ，ｏのフルキル基また
   は一当量のカチオンである特許請求の範囲第１項〜第３
   項のいずれか１項記載の６−１置換ブａスタグランジン
   Ｅ１類。 ５．Ｒ２とＲ３は同一−もしくは異なり水素原子、トｖ
   （Ｃ，−Ｃ＜）アルキルシリル基、ジフェニルＣＣ＋〜
   Ｃ４）アルキルシリル基、２−テトラヒドロピラニル基
   、２−テトラヒドロフラニル基、ｌ−エトキシエチル基
   、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキンエト
   キシ）メチル基、または６．６−ノメチルー３−オキサ
   −２−オキソビシク＝［：３＋１＋ＯＪヘキス＝４−イ
   ル基である特、ｌＦＦ請求の範囲第１項〜第４項のいず
   れか１項記載の６−置換ブロスタグランジン鳥類。 ６、　１５カブチル基、ペンチル基、１−メチル−１−
   ブチル基、２−メチル−１−ブチル基。 シクａペンチル基、シクａヘキシル基、またはフェニル
   基である特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項
   記載の６−置換７０スタグラノンンＥ、類。 ７Ｒ４が水素原子である特許請求の範囲第１項〜第６項
   のいずれか１項記載の６−を換プロスタグランジンＥ１
   類。 ８Ｒ４がメチル基である特許請求の範囲第１項〜第６項
   のいずれか１項記載の６−置換プロスタグランジンＥ、
   類。 ９、Ｒ４がヒニル基である時計請求の範囲第１項〜第６
   項のい１゛れか１項記載の６−置換プロスタグランジン
   Ｅ０類。 １０　下記式ＣＩＩ） Ｒ２１ で表わされる４−置換−２−シクロベンテノン類または
   その鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物を下
   記式（Ｉ［ｌ） ４ で表わされる有機リチウム化合物と下記式（） ％式％ で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合物と共
   役付加反応せしめ、次いで下記式（ で表わされるニトロオレフィン類を反応せしめ、必要に
   応じて脱保護および／または加水分解および／または塩
   生成反応に付すことを特徴とする下記式（Ｖｆ、１ で表わされる化合物、およびその鏡像体あるいはそれら
   の任慈の割合の混合物である６−置換ブロスタグランジ
   ン鳥類の製造法。 １１、下記式〔ｖ１〕 Ｃ） で表わされる化合物、およびその鏡像体あるいはそれら
   の任意の割合の混合物であ６６一置換プロスタグランジ
   ンＥ１類のニトロ基をオキソ基に変換し、次いで場合に
   よっては脱保護および／または加水分解および／または
   塩生成反応に付すことを特徴とする下記式〔■〕で表わ
   される化合物およびその鏡像体あるいはそれらの任意の
   割合の混合物である６−置換グロスタグランジンＥ、類
   の製造法。 １２−　三価のチタン化合物を用いてニトロ基をオキソ
   基に変換する特許請求の範囲第１１項記載の６−置換ブ
   ＯスタグランジンＥ、類の製造法。 １３、反応媒体に緩衝塩をさ）加して実施する特許請求
   の範囲第１２項記載の６−［換プロスタグランジンＥ１
   類の製造法。 １４　弱塩基性化合物存在下に実施する特許請求の範囲
   第１２項または第１３項記載の６−１！１換プロスタグ
   ランジンＥ１類の製造法。 １５、弱塩基性化合物がトリフェニルホスフィンである
   特許請求の範囲Ｍ１４項記載の６−置換プａスタグラン
   ジンＥ、類の製造法。 １６、三価のチタン化合物が三塩化チタンである特許請
   求の範囲第１２項〜第１５項のいずれか１項記載の６−
   置換プロスタグランジンＥ１類の製造法。 １７、水を含有する有機媒体中で実施する特許請求の範
   囲第１１項〜第１６項のいずれか１項記載の６−１！換
   ブａスクグランジン鳥類の製造法。 １８　有機媒体がエーテル系またはアルコール糸溶媒を
   含有する媒体である特許請求の範囲第１７項記載の６−
   置換プロスタグランジンＥ１類の製造法。 １９、下記式（ｎ） υバｒ６ で表わされる４−置換−２−シクロベンテノン類または
   その鏡像体、あるし・（まそれらσ）任意の割合の混合
   物を下記式゛〔■〕 ４ Ｒ３１ で表わされる有機リチウム化合物と下ｉ己式（） ％式％（１） で表わされる銅化合物と力・ら得られる有機銅化合物と
   共役付加反応せしめ、久（・で−Ｆ６己式（） で表わされるニトロオレフィン類と反応せしめ、次いで
   ニド−基をオキソ基に変換し、さらに必要に応じて脱保
   護および７１−１加水分解および／または塩生成反応に
   イ寸すことを特徴とする下記式〔■〕 で表わされる化合物およびその鏡像体、あるいはそれら
   の任意の割合の混合物である６−置換プロスタグランジ
   ンＥ、類の製造法。 ２〇　三価のチタン化合物を用いてニトロ基をオキソ基
   に変換する特許請求の範囲第１９項記載の６＝置換プａ
   スタグランジンＥ１類の製造法。 ２１　反応媒体に緩衝塩を添加して実施する特許請求の
   範囲第２θ項記載の６−置換ブａスタグランジン鳥類の
   製造法。 ２２　三価のチタン化合物が三塩化チタンである特許請
   求の範囲第２０項又は第２１項記載の６＝置換プロスタ
   グランジンＥ１類の製造法。 ｚ３　水を含有する有機媒体中で実施する特許請求の範
   囲第１９項〜第２２項のいずれか１項記載の６−９ｉ換
   プロスタグランジン鳥類の製造法。 ２４、有機媒体がエーテル系またはアルコール系溶媒を
   含有する媒体である特許請求の範囲第２３項記載の６＝
   置換プロスタグラ／ジンＥ。 額の製造法。 ２５　酸を用いてニトロ基をオキソ基に変換する特許請
   求の範囲第１９項記載の６−置換プロスタグランジンＥ
   １類の製造法。 ２６　酸が塩酸または硫酸である特許請求の範囲第２５
   項記載の６−置換プロスタグランジンＥ、類の製造法。 ２７、酸化剤を用いてニトロ基をオキソ基に変換する特
   許請求の範囲第１９項記載のＳ　−＠換プロスタグラン
   ジンＥ、類の製造法。 ２８　酸化剤がオゾン、１重項酸素、過酸化水素。 ｔ−７′チルハイドロパーオキシド、過マンガン酸カリ
   ウム、または硝酸第二セリウムアンモニウムのいずれか
   である特許請求の範囲第２７項記載の６−置換プロスタ
   グランジンＥ１類の製造法。