JPH0141637B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規なイミダゾキノキザリンおよびそ
の塩、これらの製造法、薬剤としてのこれら化合
物の用途並びに該化合物を含有する製薬組成物に
係わる。 本発明の一つの様相に従えば、一般式 （式中 Ｒは水素原子又は、１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、 Ｘは水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する
アルコキシル基又はカルバモイル基を表わし、 ＹおよびＺは同じか又は別異にして、各々水素
原子又はハロゲン原子を表わす） の化合物とその塩が供与される。 本明細書で用いる用語アルキル又はアルコキシ
ル基は、それが３個又はそれ以上の炭素原子を有
するとき直鎖又は枝分れ鎖のいずれであつてもよ
いことは認識されよう。 かくして、例えば、Ｒは水素原子又は、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル若しくはペンチル
の基を表わしうる。Ｘは例えば水素原子又は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ若しく
はペントキシの基を表わしうる。 互いに同じか又は異なりうるＹとＺは各々、例
えば水素、塩素又は臭素の原子を表わしうる。 一般式の化合物は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、酢酸、ぎ酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、蓚酸、グリオキザル酸、アスパラ
ギン酸、アルカンスルホン酸（例 メタンスルホ
ン酸）又はアリールスルホン酸（例 ベンゼンス
ルホン酸）の如き酸と酸付加塩を形成しうる。 一般式中Ｒが水素原子を表わす化合物は、金
属又は塩基（例 含窒素塩基）によつて塩を形成
することができる。金属塩は、例えば、アルカリ
金属（例 ナトリウム、カリウム若しくはリチウ
ム）、アルカリ土類金属（例 カルシウム）又は、
例えばマグネシウム若しくはアルミニウムの如き
金属によつて構成されうる。また、含窒素塩基に
より構成されうる付加塩には、例えばアンモニウ
ム塩並びに、リジン、アルギニン、トリエタノー
ルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタンの如きアミンによつて構成される塩が含
まれる。 一般式の化合合物とその塩は、興味深い薬理
学的性質、特に抗アレルギー活性を有する。 製薬用途に対し、上に示した塩は生理学上適合
しうる塩であるが、他の塩も、例えば、一般式
の化合物およびその生理学上適合しうる塩を製造
する際中間体として用途を見出しうることは認識
されよう。 本発明に従つた好ましい化合物に次のものが包
含される：式中Ｒが水素原子又はエチル基を表
わし、Ｘが水素原子又はエトキシ基を表わし、互
いに同じか又は異なるＹとＺが各々水素又は塩素
原子を表わす化合物およびその塩；特に式中Ｒ
が水素原子を表わし、Ｘが水素原子又はエトキシ
基を表わし、互いに同じか又は異なるＹとＺが
各々水素又は塩素原子を表わす化合物およびその
塩；更に特定するに式中Ｒ，ＸおよびＺが各々
水素原子を表わし、Ｙが水素又は塩素原子を表わ
す化合物およびその塩。 本発明に従つた特に好ましい化合物は次のもの
である： イミダゾ［１，２―ａ］キノキザリン―２―カ
ルボン酸、 ７，８―ジクロルイミダゾ［１，２―ａ］キノ
キザリン―２―カルボン酸エチル、 ７，８―ジクロルイミダゾ［１，２―ａ］キノ
キザリン―２―カルボン酸、 ７―クロルイミダゾ［１，２―ａ］キノキザリ
ン―２―カルボン酸、 ８―クロルイミダゾ［１，２―ａ］キノキザリ
ン―２―カルボン酸、 ４―エトキシイミダゾ［１，２―ａ］キノキザ
リン―２―カルボン酸および ４―カルバモイルイミダゾ［１，２―ａ］キノ
キザリン―２―カルボン酸、並びにこれらの塩と
りわけ イミダゾ［１，２―ａ］キノキザリン―２―カ
ルボン酸トリ（ヒドロキシメチル）メチルアンモ
ニウムおよびイミダゾ［１，２―ａ］キノキザリ
ン―２―カルボン酸ナトリウム。 一般式の化合物は、例えば、本発明の別の様
相を構成する下記方法により製造することができ
る： Ａ 一般式中Ｒが１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わす化合物を製造する場合、 式： （式中Ｘ，ＹおよびＺは先に定義した通りで
あり、R′は１〜５個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わし、Halはハロゲン原子例えば
塩素又は臭素原子を表わす）の化合物を環化さ
せることによつて所期の、式（ここでＲは１
〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）を有する化合物が得られる。 環化は、加熱好ましくは、反応混合物の還流
温度で加熱することにより都合よく実施され、
またこのとき、１〜５個の炭素原子を有するア
ルコール例えばエタノールの如き有機溶剤を存
在させることは有利である。 所望なら、式の化合物は、式： （式中Ｘ，ＹおよびＺは先に定義した通りで
ある）の化合物と式 Hal―CH2―CO―COOR′ （） （式中HalおよびR′は先に定義した通りであ
る）の化合物とを反応させることによつて得る
ことができる。 この反応は好ましくは、有機溶剤例えばジメ
トキシエタン又はテトラヒドロフランの存在で
実施される。 Ｂ 一般式中Ｒが水素原子を表わす化合物を製
造する場合、先に定義した如き式（式中Ｒは
アルキル基を表わす）の化合物を加水分解す
る。ここで、Ｒが１〜５個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす式の化合物を用いること
が好ましい。加水分解は、アルカリ水酸化物例
えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによ
つて好ましく実施される。 式中Ｒが水素原子を表わす化合物は、所望
なら、エステル化によつて、式中Ｒが１〜５
個の炭素原子を有するアルキル基を表わす化合
物に転化しうることは認識されよう。 一般式の化合物を製造するための上記方法
全てにおいて、生成した式の化合物又はその
塩は通常反応媒質から単離される。 一般式の化合物は、所望なら、既述の如き
適当な酸と（好ましくはほゞ等モル量で）反応
させることにより該化合物の酸付加塩に転化さ
せることができる。 一般式中Ｒが水素原子を表わす化合物は、
適当な金属化合物又は有機若しくは無機の塩基
と反応させることにより金属塩又は塩基付加塩
好ましくは含窒素塩基付加塩に転化させること
ができる。 本発明に従つた一般式の化合物を製造する
際出発物質として有用な一般式およびの化
合物は文献から知られている。 既述の如く、一般式の化合物およびその塩
は興味深い薬理学的性質特に以下に例示する顕
著な抗アレルギー活性を有する。 かくして、一般式の化合物およびその生理
学上適合しうる塩は、ヒトの治療特にぜん息な
いしはアレルギー性気管支ぜん息を治療すると
き潜在的に有利である。 薬理学的活性 ラツトでの受動皮膚アナフイラキシー（PCA） 抗血清を使つた皮内（ID）感作によつて、ラ
ツトに皮膚アナフイラキシーを誘発させることが
できる。すなわち、抗血清を用いてから３日後に
抗原による体攻撃（systemic challenge）を行
う。局所応答の激しさを査定するマーカーとし
て、抗原と一緒にエバンス青染料を注射する。こ
の反応は抗アレルギー薬剤によつて抑制される。
この方法については、Ovaryが「アレルギー学に
おける受動皮膚アナフイラキシー（Passive
Cutaneous Anaphylaxis」（1962）、358〜367
（Ed.Brown：Pergamon Press）に報文を載せて
いる。 動 物 体重180〜220ｇの雄ラツト７匹を１グループと
する複数グループを用いる。 感作用抗原（アラム沈降オバルブミン）の製造 １ Al（OH）3ゲル120ｇを塩水140mlで洗浄（浸
軟器を用いれば混合が容易になる）。 ２ 3000rpmで約10分間遠心処理。 ３ 沈殿物を1.3mg／mlのオバルブミン粉末／塩
水300ml中に再懸濁させ、30分間放置。 ４ 3000rpmで10分間遠心処理。 ５ 湿り沈殿物を秤量し、その単位ｇ当り塩水１
mlを添加。冷却器内に貯蔵。 （ラツト60匹に対する３日間の感作プログラ
ムに十分な量）。 抗血清（すなわち抗オバルブミン）の製造 １ 体重180〜200ｇのラツトにアラム沈殿オバル
ブミン１mlを０、２日および４日に皮下注射す
る。 ２ 14日目に、これらのラツトから、心臓穿刺に
より又は腹の背部大動脈より採血する。 ３ 各ラツトからの等量血清をプールして十分に
混合する。 ４ ２mlアリコートをプラスチツク管に入れ、−
20℃で貯蔵する。 PCA用血清希釈 ４点評価法を用いるとき、対照ラツトへの0.1
mlID注射が単一斑点について2.0〜3.5範囲の平均
得点を示すように、感作用抗血清を希釈する。 方 法 (A) 感作：ラツトをネンブタール（40〜60mg／Kg
i.p.）で麻酔したのち、毛をそつた該検体背部
にID注射を４回（0.1ml／回）行い、３日間放
置して感作の発現を待つた。 (B) 攻撃 感作を発現したラツトに薬剤を経口又
は静脈内投与したのち直ちに、抗原／エバンス
青混合物（塩水0.5ml中オバルブミン粉末１mg
＋１％のエバンス青0.5ml）１mlを浅在性陰茎
静脈より静脈内攻撃する。これらの注射は、自
動式１ml自己充填型ガラス注射器を用いること
によりスピードアツプされる。「攻撃」を受け
たラツトを30分後に殺し（通常ピツチング又は
脳背髄穿刺法で殺し）、その背部表面の皮を切
除した。アナフイラキシー反応に比例した青色
化度およびその領域を４点評価法に基いて査定
する。 計 算 １ 部位１，２，３および４についての総得点＝
Ｘ ２ 各グループに関するＸの平均値＝ ３ t＝試験グループの c＝対照グループの ４ 抑制率、
の塩、これらの製造法、薬剤としてのこれら化合
物の用途並びに該化合物を含有する製薬組成物に
係わる。 本発明の一つの様相に従えば、一般式 （式中 Ｒは水素原子又は、１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、 Ｘは水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する
アルコキシル基又はカルバモイル基を表わし、 ＹおよびＺは同じか又は別異にして、各々水素
原子又はハロゲン原子を表わす） の化合物とその塩が供与される。 本明細書で用いる用語アルキル又はアルコキシ
ル基は、それが３個又はそれ以上の炭素原子を有
するとき直鎖又は枝分れ鎖のいずれであつてもよ
いことは認識されよう。 かくして、例えば、Ｒは水素原子又は、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル若しくはペンチル
の基を表わしうる。Ｘは例えば水素原子又は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ若しく
はペントキシの基を表わしうる。 互いに同じか又は異なりうるＹとＺは各々、例
えば水素、塩素又は臭素の原子を表わしうる。 一般式の化合物は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、酢酸、ぎ酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、蓚酸、グリオキザル酸、アスパラ
ギン酸、アルカンスルホン酸（例 メタンスルホ
ン酸）又はアリールスルホン酸（例 ベンゼンス
ルホン酸）の如き酸と酸付加塩を形成しうる。 一般式中Ｒが水素原子を表わす化合物は、金
属又は塩基（例 含窒素塩基）によつて塩を形成
することができる。金属塩は、例えば、アルカリ
金属（例 ナトリウム、カリウム若しくはリチウ
ム）、アルカリ土類金属（例 カルシウム）又は、
例えばマグネシウム若しくはアルミニウムの如き
金属によつて構成されうる。また、含窒素塩基に
より構成されうる付加塩には、例えばアンモニウ
ム塩並びに、リジン、アルギニン、トリエタノー
ルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタンの如きアミンによつて構成される塩が含
まれる。 一般式の化合合物とその塩は、興味深い薬理
学的性質、特に抗アレルギー活性を有する。 製薬用途に対し、上に示した塩は生理学上適合
しうる塩であるが、他の塩も、例えば、一般式
の化合物およびその生理学上適合しうる塩を製造
する際中間体として用途を見出しうることは認識
されよう。 本発明に従つた好ましい化合物に次のものが包
含される：式中Ｒが水素原子又はエチル基を表
わし、Ｘが水素原子又はエトキシ基を表わし、互
いに同じか又は異なるＹとＺが各々水素又は塩素
原子を表わす化合物およびその塩；特に式中Ｒ
が水素原子を表わし、Ｘが水素原子又はエトキシ
基を表わし、互いに同じか又は異なるＹとＺが
各々水素又は塩素原子を表わす化合物およびその
塩；更に特定するに式中Ｒ，ＸおよびＺが各々
水素原子を表わし、Ｙが水素又は塩素原子を表わ
す化合物およびその塩。 本発明に従つた特に好ましい化合物は次のもの
である： イミダゾ［１，２―ａ］キノキザリン―２―カ
ルボン酸、 ７，８―ジクロルイミダゾ［１，２―ａ］キノ
キザリン―２―カルボン酸エチル、 ７，８―ジクロルイミダゾ［１，２―ａ］キノ
キザリン―２―カルボン酸、 ７―クロルイミダゾ［１，２―ａ］キノキザリ
ン―２―カルボン酸、 ８―クロルイミダゾ［１，２―ａ］キノキザリ
ン―２―カルボン酸、 ４―エトキシイミダゾ［１，２―ａ］キノキザ
リン―２―カルボン酸および ４―カルバモイルイミダゾ［１，２―ａ］キノ
キザリン―２―カルボン酸、並びにこれらの塩と
りわけ イミダゾ［１，２―ａ］キノキザリン―２―カ
ルボン酸トリ（ヒドロキシメチル）メチルアンモ
ニウムおよびイミダゾ［１，２―ａ］キノキザリ
ン―２―カルボン酸ナトリウム。 一般式の化合物は、例えば、本発明の別の様
相を構成する下記方法により製造することができ
る： Ａ 一般式中Ｒが１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わす化合物を製造する場合、 式： （式中Ｘ，ＹおよびＺは先に定義した通りで
あり、R′は１〜５個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わし、Halはハロゲン原子例えば
塩素又は臭素原子を表わす）の化合物を環化さ
せることによつて所期の、式（ここでＲは１
〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）を有する化合物が得られる。 環化は、加熱好ましくは、反応混合物の還流
温度で加熱することにより都合よく実施され、
またこのとき、１〜５個の炭素原子を有するア
ルコール例えばエタノールの如き有機溶剤を存
在させることは有利である。 所望なら、式の化合物は、式： （式中Ｘ，ＹおよびＺは先に定義した通りで
ある）の化合物と式 Hal―CH2―CO―COOR′ （） （式中HalおよびR′は先に定義した通りであ
る）の化合物とを反応させることによつて得る
ことができる。 この反応は好ましくは、有機溶剤例えばジメ
トキシエタン又はテトラヒドロフランの存在で
実施される。 Ｂ 一般式中Ｒが水素原子を表わす化合物を製
造する場合、先に定義した如き式（式中Ｒは
アルキル基を表わす）の化合物を加水分解す
る。ここで、Ｒが１〜５個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす式の化合物を用いること
が好ましい。加水分解は、アルカリ水酸化物例
えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによ
つて好ましく実施される。 式中Ｒが水素原子を表わす化合物は、所望
なら、エステル化によつて、式中Ｒが１〜５
個の炭素原子を有するアルキル基を表わす化合
物に転化しうることは認識されよう。 一般式の化合物を製造するための上記方法
全てにおいて、生成した式の化合物又はその
塩は通常反応媒質から単離される。 一般式の化合物は、所望なら、既述の如き
適当な酸と（好ましくはほゞ等モル量で）反応
させることにより該化合物の酸付加塩に転化さ
せることができる。 一般式中Ｒが水素原子を表わす化合物は、
適当な金属化合物又は有機若しくは無機の塩基
と反応させることにより金属塩又は塩基付加塩
好ましくは含窒素塩基付加塩に転化させること
ができる。 本発明に従つた一般式の化合物を製造する
際出発物質として有用な一般式およびの化
合物は文献から知られている。 既述の如く、一般式の化合物およびその塩
は興味深い薬理学的性質特に以下に例示する顕
著な抗アレルギー活性を有する。 かくして、一般式の化合物およびその生理
学上適合しうる塩は、ヒトの治療特にぜん息な
いしはアレルギー性気管支ぜん息を治療すると
き潜在的に有利である。 薬理学的活性 ラツトでの受動皮膚アナフイラキシー（PCA） 抗血清を使つた皮内（ID）感作によつて、ラ
ツトに皮膚アナフイラキシーを誘発させることが
できる。すなわち、抗血清を用いてから３日後に
抗原による体攻撃（systemic challenge）を行
う。局所応答の激しさを査定するマーカーとし
て、抗原と一緒にエバンス青染料を注射する。こ
の反応は抗アレルギー薬剤によつて抑制される。
この方法については、Ovaryが「アレルギー学に
おける受動皮膚アナフイラキシー（Passive
Cutaneous Anaphylaxis」（1962）、358〜367
（Ed.Brown：Pergamon Press）に報文を載せて
いる。 動 物 体重180〜220ｇの雄ラツト７匹を１グループと
する複数グループを用いる。 感作用抗原（アラム沈降オバルブミン）の製造 １ Al（OH）3ゲル120ｇを塩水140mlで洗浄（浸
軟器を用いれば混合が容易になる）。 ２ 3000rpmで約10分間遠心処理。 ３ 沈殿物を1.3mg／mlのオバルブミン粉末／塩
水300ml中に再懸濁させ、30分間放置。 ４ 3000rpmで10分間遠心処理。 ５ 湿り沈殿物を秤量し、その単位ｇ当り塩水１
mlを添加。冷却器内に貯蔵。 （ラツト60匹に対する３日間の感作プログラ
ムに十分な量）。 抗血清（すなわち抗オバルブミン）の製造 １ 体重180〜200ｇのラツトにアラム沈殿オバル
ブミン１mlを０、２日および４日に皮下注射す
る。 ２ 14日目に、これらのラツトから、心臓穿刺に
より又は腹の背部大動脈より採血する。 ３ 各ラツトからの等量血清をプールして十分に
混合する。 ４ ２mlアリコートをプラスチツク管に入れ、−
20℃で貯蔵する。 PCA用血清希釈 ４点評価法を用いるとき、対照ラツトへの0.1
mlID注射が単一斑点について2.0〜3.5範囲の平均
得点を示すように、感作用抗血清を希釈する。 方 法 (A) 感作：ラツトをネンブタール（40〜60mg／Kg
i.p.）で麻酔したのち、毛をそつた該検体背部
にID注射を４回（0.1ml／回）行い、３日間放
置して感作の発現を待つた。 (B) 攻撃 感作を発現したラツトに薬剤を経口又
は静脈内投与したのち直ちに、抗原／エバンス
青混合物（塩水0.5ml中オバルブミン粉末１mg
＋１％のエバンス青0.5ml）１mlを浅在性陰茎
静脈より静脈内攻撃する。これらの注射は、自
動式１ml自己充填型ガラス注射器を用いること
によりスピードアツプされる。「攻撃」を受け
たラツトを30分後に殺し（通常ピツチング又は
脳背髄穿刺法で殺し）、その背部表面の皮を切
除した。アナフイラキシー反応に比例した青色
化度およびその領域を４点評価法に基いて査定
する。 計 算 １ 部位１，２，３および４についての総得点＝
Ｘ ２ 各グループに関するＸの平均値＝ ３ t＝試験グループの c＝対照グループの ４ 抑制率、
【式】
５ ED50＝抑制中50％をもたらす薬剤用量。
受動皮膚アナフイラキシー選別法で試験した化
合物に関するED50：
合物に関するED50：
【表】
本発明の別の特徴に従つて、先に定義した式
の化合物又はその生理学上適合しうる塩少くとも
１種を調剤用キヤリア又は補形剤と組合せてなる
製薬組成物が提供される。 一般式の化合物およびその生理学上適合しう
る塩は、投薬用に、随意他の活性成分と組合せ
て、慣用の調剤中に固体又は液体形状で混入させ
ることができる。本組成物は、例えば、経口、非
経口（局所投与を含む）又は経直腸投与に適した
形状で供されうる。好ましい形状に、錠剤、被覆
錠剤、ゼラチン、カプセル、顆粒、座薬、シロツ
プ、煙霧質ないしイーロゾル、クリーム状物、軟
膏および溶液（例 注射液）が包含される。 活性成分は、製薬組成物中に慣用される補形剤
例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性
又は非水性ヒヒクル、動物又は植物源脂肪物質、
パラフイン誘導体、グリコール、各種湿潤剤、分
散剤若しくは乳化剤、および（又は）防腐剤の中
に混入させることができる。 有利なことに、本組成物は、各々が一定量の活
性成分を供給するのに適合せる投薬量単位で処方
することができる。大人に適した投薬量単位は
0.25〜100mg好ましくは１〜25mgの活性成分を含
有する。１日の経口投薬量は、使用する化合物、
治療を受ける被検者、かかりあう病気によつて変
動しうるが、例えば大人で0.25〜100mg／日とす
ることができる。 以下、本発明を例示する目的で非制限的例を示
す。 例１：イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２
―カルボン酸 工程Ａ：１―カルベトキシカルボニルメチル―２
―アミノキノキザリニウムブロミド ２ーアミノキノキザリン（0.9ｇ）とブロムピ
ルビン酸エチル（1.25ｇ）をジメトキシエタン
（25ml）に溶かしたものを一夜室温でかき混ぜて、
第四塩を淡黄色の結晶質固体（1.58ｇ）として得
た。 工程Ｂ：イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―
２―カルボン酸エチル １―カルベトキシカルボニルメチル―２―アミ
ノキノキザリニウムブロミド（0.4ｇ）をエタノ
ール（15ml）に懸濁させたものを２時間還流させ
て透明な橙色溶液を得た。この溶液をその容量の
半分に濃縮してイミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザ
リン―２―カルボン酸エチルを淡黄色結晶質固体
（0.25ｇ）として得た。エーテル／メタノールか
らの再晶出によつて軟かい白色針状物を得た。 mp 184〜７℃（シールしたチユーブ）。 分析： C13H11N3O2 実測値： C64.80％、H4.66％、N17.47％ 計算値： C64.72％、H4.60％、N17.42％ 工程Ｃ：イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―
２―カルボン酸 イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―カ
ルボン酸エチル（0.63ｇ）を水（30ml）とエタノ
ール（10ml）の混液に懸濁させたものを1N水酸
化ナトリウム溶液（10ml）で処理し、この反応混
合物を１時間還流させて透明な黄色溶液を得た。
エタノールを減圧除去し、残存せる水溶液を濃塩
酸で酸性化したところ、イミダゾ〔１，２―ａ〕
キノキザリン―２―カルボン酸が鈍黄色結晶質固
体として分離した（0.6ｇ、mp274〜５℃）。 分析： C11H7N3O2 実測値： C61.82％、H3.33％、N19.71％ 計算値： C61.97％、H3.31％、N19.71％ 例２：７，８―ジクロルイミダゾ〔１，２―ａ〕
キノキザリン―２―カルボン酸エチル 工程Ａ：１―カルベトキシカルボニルメチル―２
―アミノ―６，７―ジクロルキノキザリニウム
ブロミド ジクロルアミノキノキザリン（0.2ｇ）とブロ
ムピルビン酸エチル（0.2ｇ）を無水テトラヒド
ロフラン（15ml）に溶かしたものを室温で24時間
かき混ぜ、第四塩を淡黄色の結晶質固体（0.1ｇ）
として得た。液を数日間放置すると、追量
（0.065ｇ）の第四塩が黄／褐色の結晶質固体とし
て分離した。総収量＝0.165ｇ。 工程Ｂ：７，８―ジクロルイミダゾ〔１，２―
ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸エチルの製
造 １―カルベトキシカルボニルメチル―２―アミ
ノ―６，７―ジクロルキノキザリニウムブロミド
（0.3ｇ）をエタノール（400ml）に懸濁させたも
のを還流下でかき混ぜ、１時間半で透明な溶液を
得た。この溶液を約20mlに濃縮したところ、7.，
８―ジクロルイミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリ
ン―２―カルボン酸エチルが軟かい桃色結晶質固
体（0.22ｇ、mp＝297〜9゜）として分離した。こ
の生成物をエタノールから再晶出させてうす桃
色／白色の軟かい針状物を得た。 分析： C13H9N3O2Cl2 実測値： C50.17％、H2.93％、 N13.48％、Cl23.30％ 計算値： C50.32％、H2.90％、 N13.55％、Cl22.90％ ジクロルアミノキノキザリンは次の方法に従つ
て製造することができる。 ａ ７，８―ジクロルアロキサジンの調製 ４，５―ジクロル―ｏ―フエニレンジアミン
（10ｇ）、アロキサン水和物（９ｇ）およびほう酸
（1.5ｇ）を氷酢酸（250ml）に溶かしたものを一
夜室温でかき混ぜて褐色／黒色溶液を得た。この
ものから黄／鈍黄色結晶質固体が分離した。アロ
キサジンを過し、水でよく洗浄した（15.0ｇ、
mp＞370゜）。 ｂ ２―アミノ―６，７―ジクロルキノキザリン
の製造 ジクロルアロキザリン（2g）を濃硫酸（10ml）
に溶かしたものを撹拌下240゜に漸次加熱し、次い
でこの温度に10分間保持した。反応混合物を冷却
し、氷上に注ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性に
し、エーテルで数回抽出したところ、ジクロルア
ミノキノキザリンが橙色結晶質固体（0.73ｇ、
mp＝22゜）として得られた。 分析： C8H5N3Cl2 実測値： C44.96％、H2.55％、N19.23％ 計算値： C44.89％、H2.35％、N19.63％ 例３：７，８―ジクロルイミダゾ〔１，２―ａ〕
キノキザリン―２―カルボン酸 ７，８―ジクロルイミダゾ〔１，２―ａ〕キノ
キザリン―２―カルボン酸エチル（0.5ｇ）を水
（60ml）、エタノール（20ml）および1N水酸化ナ
トリウム溶液（20ml）に懸濁させたものを３日間
撹拌した。固形物は緩徐に溶け、而してそれは不
溶性ナトリウム塩に置き代わつた。これを懸濁状
態（水500ml）で酸性化し、イミダゾキノキザリ
ンカルボン酸を白色結晶質固体（0.4ｇ）として
得た。 IRスペクトル（KBr）―OH＝3450cm-1CH＝
3140cm-1（イミダゾールCH）、CO＝1695cm-1 例４：７ーおよび８―クロルイミダゾ〔１，２―
ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸 工程Ａ：１―カルベトキシカルボニルメチル―２
―アミノ―６―および７―クロルキノキザリニ
ウムブロミド ６―および７―クロル―２―アミノキノキザリ
ン（３ｇ）とブロムピルビン酸エチル（3.5ｇ）
をジメトキシエタン（100ml）に溶かしたものを
一夜室温でかきまぜ、第四塩の混成物を淡黄色結
晶質固体（3.14ｇ）として得た。液を数日間放
置して更に２ロツト（1.05ｇと0.28ｇ）の塩を得
た。６―および７―クロル―２―アミノキノキザ
リン第四塩の総収量＝4.47ｇ。 工程Ｂ：７―および８―クロルイミダゾ〔１，２
―ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸エチル １―カルベトキシカルボニルメチル―２―アミ
ノ―６―クロルキノキザリニウムと１―カルブエ
トキシカルボニルメチル―２ーアミノ―７―クロ
ルキノキザリニウム第四塩との混合物（3.1ｇ）
をエタノール（250ml）に懸濁させたものを１時
間半還流下でかき混ぜて透明な橙色溶液を得た。
これを濃縮し冷却すると、軟かなうす桃／白色結
晶質の固体が分離した。このものは７―クロルイ
ミダゾキノキザリンと８―クロルイミダゾキノキ
ザリンとの混合物（2.0ｇ、mp＝220〜227゜）であ
つた。これらの異性体をカラムクロマトグラフイ
ーによつて分離する試みは失敗したが、しかしク
ロマトグラフイーのあと純粋な混合異性体（約
１：１混合物）が軟かい白色結晶質固体（mp＝
231〜243℃）として取得された。 分析： C13H10N3O2Cl 実測値： C56.60％、H3.74％、N15.14％ 計算値： C56.62％、H3.63％、N15.25％ 工程Ｃ：７―および８―クロルイミダゾ〔１，２
―ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸 ７―クロルイミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリ
ン―２―カルボン酸エチルと８―クロルイミダゾ
〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸エ
チルとの混合物（0.6ｇ）を水（60ml）、エタノー
ル（20ml）および1N水酸化ナトリウム溶液（10
ml）の混液に懸濁させたものを２日間かき混ぜて
白色粒状固体（0.54ｇ）を得た。これはナトリウ
ム塩の混合物である。該固体を水（400ml）に懸
濁させ濃酸塩で酸性化したとき、クロルイミダゾ
キノキザリンカルボン酸の混合物が白色結晶質固
体（0.49ｇ）として分離した。 工程Ａのモノクロルキノキザリンは下記方法に
従つて製造することができる： ８―クロルおよび７―クロルアロキサジンの調製 ４―クロル―ｏ―フエニレンジアミン（11ｇ）、
アロキサン水和物（10ｇ）およびほう酸（0.64
ｇ）を氷酢酸（150ml）に溶かしたものを一夜か
き混ぜてクロルアロキサジンを淡黄／褐色結晶質
固体として得た。温水と温エタノールで洗浄した
ところ、淡黄色結晶質固体（14ｇ）を得た。 ６―および７―クロル―２―アミノキノキザリン
の製造 ８―クロルおよび７―クロルアロキサジン（10
ｇ）を濃硫酸（50ml）に溶かしたものを240℃に
漸次加熱し、この温度に10間保持した。冷却した
反応混合物を氷上に注ぎ、水酸化ナトリウムで酸
性化し、エーテルで抽出した。溶剤を蒸発させ
て、６―クロル―２―アミノキノキザリンと７―
クロル―２―アミノキノキザリンとの混合物を黄
色結晶質固体（エタノールによる再晶出後mp＝
197〜203℃、５ｇ）として得た。結晶化又はクロ
マトグラフイーにより異性体を分離する試みは失
敗した。 例５：４―エトキシイミダゾ〔１，２―ａ〕キノ
キザリン―２―カルボン酸 工程Ａ：１―カルベトキシカルボニルメチル―２
―アミノ―３―クロルキノキザリニウムブロミ
ド ２―アミノ―３―クロルキノキザリン（９ｇ）
とブロムピルビン酸エチル（12ｇ）をジメトキシ
エタン（180ml）に溶かしたものを一夜かき混ぜ
ることによつて、その第四塩を淡黄色結晶質固体
（5.33ｇ）として得た。液を冷却器内で数日間
放置して更に２ロツト（1.20ｇと3.62ｇ）の第四
塩を得た。塩の総収量＝10.22ｇ。 工程Ｂ：４―エトキシイミダゾ〔１，２―ａ〕キ
ノキザリン―２―カルボン酸エチル １―カルベトキシカルボニルメチル―２―アミ
ノ―３―クロルキノキザリニウムブロミド（3.5
ｇ）をエタノール（250ml）に懸濁させたものを
還流下で１時間加熱して透明な淡黄色の溶液を得
た。該溶液をその容量の半分に濃縮して４（5H）
―オキソイミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―
２―カルボン酸エチルを白色結晶質の固体（1.0
ｇ）として得た。更に液を濃縮することによつ
て白色結晶質固体（1.04ｇ）を得た。このものは
オキソイミダゾキノキザリンとＯ―エチルイミダ
ゾキノキザリンとの混合物であつた。これらの化
合物をシリカゲルカラムで分離し、酢酸エチルで
溶離したところ、Ｏ―エチル化合物は白色結晶質
の固体（0.55ｇ）として得られた。 工程Ｃ：４―エトキシイミダゾ〔１，２―ａ〕キ
ノキザリン―２―カルボン酸 Ｏ―エチルイミダゾキノキザリン（0.5ｇ）を
水（50ml）、エタノール（15ml）および1N水酸化
ナトリウム（８ml）の混液に懸濁させたものを一
夜かき混ぜて無色透明の溶液を得た。濃塩酸で酸
性化して４―エトキシイミダゾ〔１，２―ａ〕キ
ノキザリン―２―カルボン酸（mp＝220〜２℃）
を得た。 分析： C13H11N3O3・1/2H2O 実測値： C59.04％、H4.54％、N15.74％ 計算値： C58.64％、H4.54％、N15.78％ 例６：４―カルバモイルイミダゾ〔１，２―ａ〕
キノキザリン―２―カルボン酸 工程Ａ：１―カルベトキシカルボニルメチル―２
―アミノ―３―カルバモイルキノキザリニウム
ブロミド ２―アミノ―３―カルバモイルキノキザリン 〔２―クロル―３―カルベトキシキノキザリン
を出発物質としてA.H.Gowenlock、G.T.
Newbold＆F.S.Springの方法―JCS（1945）622〜
５により調製〕（１ｇ）をジメトキシエタン（50
ml）に溶かしたものをブロムピルビン酸エチルと
一緒に２日間かき混ぜることにより、第四塩を黄
色結晶質固体（1.44ｇ）として得た。 工程Ｂ：４―カルバモイルイミダゾ〔１，２―
ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸エチル 第四塩（1.0ｇ）をエタノール（100ml）に懸濁
させたものを還流下で１時間半かき混ぜて透明な
黄色溶液を得た。該溶液を濃縮させてカルバモイ
ルイミダゾキノキザリンを淡黄色結晶の固体
（0.55ｇ）として得た。この生成物をエタノール
から軟かい白色針状物（mp＝280〜4゜）として再
晶出させた。 分析： C14H12N4O3 実測値： C58.78％、H4.35％、N19.51％ 計算値： C59.15％、H4.25％、N19.71％ 工程Ｃ：４―カルバモイルイミダゾ〔１，２―
ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸 上記エステル（0.315ｇ）を水（35ml）、エタノ
―ル（12ml）および1N水酸化ナトリウム溶液
（６ml）の混液に懸濁させたものを一夜かき混ぜ
てナトリウム塩の白色懸濁物を得た。該懸濁物を
塩酸で酸性化してカルボン酸を鈍黄色結晶質固体
（0.28ｇ）（mp＝298〜300゜）として得た。 分析： C12H8N4O3，H2O 実測値： C52.12％、H3.61％、N20.02％ 計算値： C52.56％、H3.68％、N20.43％ 例７：イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２
―カルボン酸トリ（ヒドロキシメチル）メチル
アンモニウム イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―カ
ルボン酸（2.5ｇ）とトリ（ヒドロキシメチル）
メチルアミン（1.5ｇ）をメタノール（２）に
懸濁させたものを、固形分が全て溶解すまで還流
下でかき混ぜた。得られた溶液を蒸発させて約70
mlとし、冷却し、過してmp＝242〜４℃のイミ
ダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―カルボン
酸トリ（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム
を得た（2.9ｇ、72％）。 分析： C15H18N4O50.25H2O 実測値： C53.13 H5.43 N16.51％ 計算値： C53.17 H5.51 N16.53％ 例８：イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２
―カルボン酸ナトリウム イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―カ
ルボン酸（２ｇ）を水（20ml）に懸濁させたもの
に、固形分が溶解するまで水性水酸化ナトリウム
（2N）を撹拌下で滴加した（PHの終点９〜10）。
次いで、アセトンを加え、沈殿してきた固体を
去してイミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２
―カルボン酸ナトリウム（1.8ｇ）を得た。 mp＝＞300゜。 例９： 下記組成の錠剤をつくつた： ―イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―
カルボン酸 ……２mg ―補形剤（ラクトース、タルク、でん粉、ステ
アリンマグネシウム）
……100mgの錠剤をつくるのに十分な量。 例10： 下記組成の錠剤をつくつた： ―７，８―ジクロルイミダゾ〔１，２―ａ〕キ
ノキザリン―２ーカルボン酸 ……２mg ―補形剤（ラクトース、タルク、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム）
……100mgの錠剤をつくるのに十分な量。 例11： 下記組成の錠剤をつくつた： ―イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―
カルボン酸トリ（ヒドロキシメチル）メチルア
ンモニウム ……２mg ―補形剤（ラクトース、タルク、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム）
……100mgの錠剤をつくるのに十分な量。 毒性試験 本発明の化合物はいずれも、経口によるラツト
の投与試験において100mg／Kgまでの用量では毒
性を示さなかつた。
の化合物又はその生理学上適合しうる塩少くとも
１種を調剤用キヤリア又は補形剤と組合せてなる
製薬組成物が提供される。 一般式の化合物およびその生理学上適合しう
る塩は、投薬用に、随意他の活性成分と組合せ
て、慣用の調剤中に固体又は液体形状で混入させ
ることができる。本組成物は、例えば、経口、非
経口（局所投与を含む）又は経直腸投与に適した
形状で供されうる。好ましい形状に、錠剤、被覆
錠剤、ゼラチン、カプセル、顆粒、座薬、シロツ
プ、煙霧質ないしイーロゾル、クリーム状物、軟
膏および溶液（例 注射液）が包含される。 活性成分は、製薬組成物中に慣用される補形剤
例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性
又は非水性ヒヒクル、動物又は植物源脂肪物質、
パラフイン誘導体、グリコール、各種湿潤剤、分
散剤若しくは乳化剤、および（又は）防腐剤の中
に混入させることができる。 有利なことに、本組成物は、各々が一定量の活
性成分を供給するのに適合せる投薬量単位で処方
することができる。大人に適した投薬量単位は
0.25〜100mg好ましくは１〜25mgの活性成分を含
有する。１日の経口投薬量は、使用する化合物、
治療を受ける被検者、かかりあう病気によつて変
動しうるが、例えば大人で0.25〜100mg／日とす
ることができる。 以下、本発明を例示する目的で非制限的例を示
す。 例１：イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２
―カルボン酸 工程Ａ：１―カルベトキシカルボニルメチル―２
―アミノキノキザリニウムブロミド ２ーアミノキノキザリン（0.9ｇ）とブロムピ
ルビン酸エチル（1.25ｇ）をジメトキシエタン
（25ml）に溶かしたものを一夜室温でかき混ぜて、
第四塩を淡黄色の結晶質固体（1.58ｇ）として得
た。 工程Ｂ：イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―
２―カルボン酸エチル １―カルベトキシカルボニルメチル―２―アミ
ノキノキザリニウムブロミド（0.4ｇ）をエタノ
ール（15ml）に懸濁させたものを２時間還流させ
て透明な橙色溶液を得た。この溶液をその容量の
半分に濃縮してイミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザ
リン―２―カルボン酸エチルを淡黄色結晶質固体
（0.25ｇ）として得た。エーテル／メタノールか
らの再晶出によつて軟かい白色針状物を得た。 mp 184〜７℃（シールしたチユーブ）。 分析： C13H11N3O2 実測値： C64.80％、H4.66％、N17.47％ 計算値： C64.72％、H4.60％、N17.42％ 工程Ｃ：イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―
２―カルボン酸 イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―カ
ルボン酸エチル（0.63ｇ）を水（30ml）とエタノ
ール（10ml）の混液に懸濁させたものを1N水酸
化ナトリウム溶液（10ml）で処理し、この反応混
合物を１時間還流させて透明な黄色溶液を得た。
エタノールを減圧除去し、残存せる水溶液を濃塩
酸で酸性化したところ、イミダゾ〔１，２―ａ〕
キノキザリン―２―カルボン酸が鈍黄色結晶質固
体として分離した（0.6ｇ、mp274〜５℃）。 分析： C11H7N3O2 実測値： C61.82％、H3.33％、N19.71％ 計算値： C61.97％、H3.31％、N19.71％ 例２：７，８―ジクロルイミダゾ〔１，２―ａ〕
キノキザリン―２―カルボン酸エチル 工程Ａ：１―カルベトキシカルボニルメチル―２
―アミノ―６，７―ジクロルキノキザリニウム
ブロミド ジクロルアミノキノキザリン（0.2ｇ）とブロ
ムピルビン酸エチル（0.2ｇ）を無水テトラヒド
ロフラン（15ml）に溶かしたものを室温で24時間
かき混ぜ、第四塩を淡黄色の結晶質固体（0.1ｇ）
として得た。液を数日間放置すると、追量
（0.065ｇ）の第四塩が黄／褐色の結晶質固体とし
て分離した。総収量＝0.165ｇ。 工程Ｂ：７，８―ジクロルイミダゾ〔１，２―
ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸エチルの製
造 １―カルベトキシカルボニルメチル―２―アミ
ノ―６，７―ジクロルキノキザリニウムブロミド
（0.3ｇ）をエタノール（400ml）に懸濁させたも
のを還流下でかき混ぜ、１時間半で透明な溶液を
得た。この溶液を約20mlに濃縮したところ、7.，
８―ジクロルイミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリ
ン―２―カルボン酸エチルが軟かい桃色結晶質固
体（0.22ｇ、mp＝297〜9゜）として分離した。こ
の生成物をエタノールから再晶出させてうす桃
色／白色の軟かい針状物を得た。 分析： C13H9N3O2Cl2 実測値： C50.17％、H2.93％、 N13.48％、Cl23.30％ 計算値： C50.32％、H2.90％、 N13.55％、Cl22.90％ ジクロルアミノキノキザリンは次の方法に従つ
て製造することができる。 ａ ７，８―ジクロルアロキサジンの調製 ４，５―ジクロル―ｏ―フエニレンジアミン
（10ｇ）、アロキサン水和物（９ｇ）およびほう酸
（1.5ｇ）を氷酢酸（250ml）に溶かしたものを一
夜室温でかき混ぜて褐色／黒色溶液を得た。この
ものから黄／鈍黄色結晶質固体が分離した。アロ
キサジンを過し、水でよく洗浄した（15.0ｇ、
mp＞370゜）。 ｂ ２―アミノ―６，７―ジクロルキノキザリン
の製造 ジクロルアロキザリン（2g）を濃硫酸（10ml）
に溶かしたものを撹拌下240゜に漸次加熱し、次い
でこの温度に10分間保持した。反応混合物を冷却
し、氷上に注ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性に
し、エーテルで数回抽出したところ、ジクロルア
ミノキノキザリンが橙色結晶質固体（0.73ｇ、
mp＝22゜）として得られた。 分析： C8H5N3Cl2 実測値： C44.96％、H2.55％、N19.23％ 計算値： C44.89％、H2.35％、N19.63％ 例３：７，８―ジクロルイミダゾ〔１，２―ａ〕
キノキザリン―２―カルボン酸 ７，８―ジクロルイミダゾ〔１，２―ａ〕キノ
キザリン―２―カルボン酸エチル（0.5ｇ）を水
（60ml）、エタノール（20ml）および1N水酸化ナ
トリウム溶液（20ml）に懸濁させたものを３日間
撹拌した。固形物は緩徐に溶け、而してそれは不
溶性ナトリウム塩に置き代わつた。これを懸濁状
態（水500ml）で酸性化し、イミダゾキノキザリ
ンカルボン酸を白色結晶質固体（0.4ｇ）として
得た。 IRスペクトル（KBr）―OH＝3450cm-1CH＝
3140cm-1（イミダゾールCH）、CO＝1695cm-1 例４：７ーおよび８―クロルイミダゾ〔１，２―
ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸 工程Ａ：１―カルベトキシカルボニルメチル―２
―アミノ―６―および７―クロルキノキザリニ
ウムブロミド ６―および７―クロル―２―アミノキノキザリ
ン（３ｇ）とブロムピルビン酸エチル（3.5ｇ）
をジメトキシエタン（100ml）に溶かしたものを
一夜室温でかきまぜ、第四塩の混成物を淡黄色結
晶質固体（3.14ｇ）として得た。液を数日間放
置して更に２ロツト（1.05ｇと0.28ｇ）の塩を得
た。６―および７―クロル―２―アミノキノキザ
リン第四塩の総収量＝4.47ｇ。 工程Ｂ：７―および８―クロルイミダゾ〔１，２
―ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸エチル １―カルベトキシカルボニルメチル―２―アミ
ノ―６―クロルキノキザリニウムと１―カルブエ
トキシカルボニルメチル―２ーアミノ―７―クロ
ルキノキザリニウム第四塩との混合物（3.1ｇ）
をエタノール（250ml）に懸濁させたものを１時
間半還流下でかき混ぜて透明な橙色溶液を得た。
これを濃縮し冷却すると、軟かなうす桃／白色結
晶質の固体が分離した。このものは７―クロルイ
ミダゾキノキザリンと８―クロルイミダゾキノキ
ザリンとの混合物（2.0ｇ、mp＝220〜227゜）であ
つた。これらの異性体をカラムクロマトグラフイ
ーによつて分離する試みは失敗したが、しかしク
ロマトグラフイーのあと純粋な混合異性体（約
１：１混合物）が軟かい白色結晶質固体（mp＝
231〜243℃）として取得された。 分析： C13H10N3O2Cl 実測値： C56.60％、H3.74％、N15.14％ 計算値： C56.62％、H3.63％、N15.25％ 工程Ｃ：７―および８―クロルイミダゾ〔１，２
―ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸 ７―クロルイミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリ
ン―２―カルボン酸エチルと８―クロルイミダゾ
〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸エ
チルとの混合物（0.6ｇ）を水（60ml）、エタノー
ル（20ml）および1N水酸化ナトリウム溶液（10
ml）の混液に懸濁させたものを２日間かき混ぜて
白色粒状固体（0.54ｇ）を得た。これはナトリウ
ム塩の混合物である。該固体を水（400ml）に懸
濁させ濃酸塩で酸性化したとき、クロルイミダゾ
キノキザリンカルボン酸の混合物が白色結晶質固
体（0.49ｇ）として分離した。 工程Ａのモノクロルキノキザリンは下記方法に
従つて製造することができる： ８―クロルおよび７―クロルアロキサジンの調製 ４―クロル―ｏ―フエニレンジアミン（11ｇ）、
アロキサン水和物（10ｇ）およびほう酸（0.64
ｇ）を氷酢酸（150ml）に溶かしたものを一夜か
き混ぜてクロルアロキサジンを淡黄／褐色結晶質
固体として得た。温水と温エタノールで洗浄した
ところ、淡黄色結晶質固体（14ｇ）を得た。 ６―および７―クロル―２―アミノキノキザリン
の製造 ８―クロルおよび７―クロルアロキサジン（10
ｇ）を濃硫酸（50ml）に溶かしたものを240℃に
漸次加熱し、この温度に10間保持した。冷却した
反応混合物を氷上に注ぎ、水酸化ナトリウムで酸
性化し、エーテルで抽出した。溶剤を蒸発させ
て、６―クロル―２―アミノキノキザリンと７―
クロル―２―アミノキノキザリンとの混合物を黄
色結晶質固体（エタノールによる再晶出後mp＝
197〜203℃、５ｇ）として得た。結晶化又はクロ
マトグラフイーにより異性体を分離する試みは失
敗した。 例５：４―エトキシイミダゾ〔１，２―ａ〕キノ
キザリン―２―カルボン酸 工程Ａ：１―カルベトキシカルボニルメチル―２
―アミノ―３―クロルキノキザリニウムブロミ
ド ２―アミノ―３―クロルキノキザリン（９ｇ）
とブロムピルビン酸エチル（12ｇ）をジメトキシ
エタン（180ml）に溶かしたものを一夜かき混ぜ
ることによつて、その第四塩を淡黄色結晶質固体
（5.33ｇ）として得た。液を冷却器内で数日間
放置して更に２ロツト（1.20ｇと3.62ｇ）の第四
塩を得た。塩の総収量＝10.22ｇ。 工程Ｂ：４―エトキシイミダゾ〔１，２―ａ〕キ
ノキザリン―２―カルボン酸エチル １―カルベトキシカルボニルメチル―２―アミ
ノ―３―クロルキノキザリニウムブロミド（3.5
ｇ）をエタノール（250ml）に懸濁させたものを
還流下で１時間加熱して透明な淡黄色の溶液を得
た。該溶液をその容量の半分に濃縮して４（5H）
―オキソイミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―
２―カルボン酸エチルを白色結晶質の固体（1.0
ｇ）として得た。更に液を濃縮することによつ
て白色結晶質固体（1.04ｇ）を得た。このものは
オキソイミダゾキノキザリンとＯ―エチルイミダ
ゾキノキザリンとの混合物であつた。これらの化
合物をシリカゲルカラムで分離し、酢酸エチルで
溶離したところ、Ｏ―エチル化合物は白色結晶質
の固体（0.55ｇ）として得られた。 工程Ｃ：４―エトキシイミダゾ〔１，２―ａ〕キ
ノキザリン―２―カルボン酸 Ｏ―エチルイミダゾキノキザリン（0.5ｇ）を
水（50ml）、エタノール（15ml）および1N水酸化
ナトリウム（８ml）の混液に懸濁させたものを一
夜かき混ぜて無色透明の溶液を得た。濃塩酸で酸
性化して４―エトキシイミダゾ〔１，２―ａ〕キ
ノキザリン―２―カルボン酸（mp＝220〜２℃）
を得た。 分析： C13H11N3O3・1/2H2O 実測値： C59.04％、H4.54％、N15.74％ 計算値： C58.64％、H4.54％、N15.78％ 例６：４―カルバモイルイミダゾ〔１，２―ａ〕
キノキザリン―２―カルボン酸 工程Ａ：１―カルベトキシカルボニルメチル―２
―アミノ―３―カルバモイルキノキザリニウム
ブロミド ２―アミノ―３―カルバモイルキノキザリン 〔２―クロル―３―カルベトキシキノキザリン
を出発物質としてA.H.Gowenlock、G.T.
Newbold＆F.S.Springの方法―JCS（1945）622〜
５により調製〕（１ｇ）をジメトキシエタン（50
ml）に溶かしたものをブロムピルビン酸エチルと
一緒に２日間かき混ぜることにより、第四塩を黄
色結晶質固体（1.44ｇ）として得た。 工程Ｂ：４―カルバモイルイミダゾ〔１，２―
ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸エチル 第四塩（1.0ｇ）をエタノール（100ml）に懸濁
させたものを還流下で１時間半かき混ぜて透明な
黄色溶液を得た。該溶液を濃縮させてカルバモイ
ルイミダゾキノキザリンを淡黄色結晶の固体
（0.55ｇ）として得た。この生成物をエタノール
から軟かい白色針状物（mp＝280〜4゜）として再
晶出させた。 分析： C14H12N4O3 実測値： C58.78％、H4.35％、N19.51％ 計算値： C59.15％、H4.25％、N19.71％ 工程Ｃ：４―カルバモイルイミダゾ〔１，２―
ａ〕キノキザリン―２―カルボン酸 上記エステル（0.315ｇ）を水（35ml）、エタノ
―ル（12ml）および1N水酸化ナトリウム溶液
（６ml）の混液に懸濁させたものを一夜かき混ぜ
てナトリウム塩の白色懸濁物を得た。該懸濁物を
塩酸で酸性化してカルボン酸を鈍黄色結晶質固体
（0.28ｇ）（mp＝298〜300゜）として得た。 分析： C12H8N4O3，H2O 実測値： C52.12％、H3.61％、N20.02％ 計算値： C52.56％、H3.68％、N20.43％ 例７：イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２
―カルボン酸トリ（ヒドロキシメチル）メチル
アンモニウム イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―カ
ルボン酸（2.5ｇ）とトリ（ヒドロキシメチル）
メチルアミン（1.5ｇ）をメタノール（２）に
懸濁させたものを、固形分が全て溶解すまで還流
下でかき混ぜた。得られた溶液を蒸発させて約70
mlとし、冷却し、過してmp＝242〜４℃のイミ
ダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―カルボン
酸トリ（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム
を得た（2.9ｇ、72％）。 分析： C15H18N4O50.25H2O 実測値： C53.13 H5.43 N16.51％ 計算値： C53.17 H5.51 N16.53％ 例８：イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２
―カルボン酸ナトリウム イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―カ
ルボン酸（２ｇ）を水（20ml）に懸濁させたもの
に、固形分が溶解するまで水性水酸化ナトリウム
（2N）を撹拌下で滴加した（PHの終点９〜10）。
次いで、アセトンを加え、沈殿してきた固体を
去してイミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２
―カルボン酸ナトリウム（1.8ｇ）を得た。 mp＝＞300゜。 例９： 下記組成の錠剤をつくつた： ―イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―
カルボン酸 ……２mg ―補形剤（ラクトース、タルク、でん粉、ステ
アリンマグネシウム）
……100mgの錠剤をつくるのに十分な量。 例10： 下記組成の錠剤をつくつた： ―７，８―ジクロルイミダゾ〔１，２―ａ〕キ
ノキザリン―２ーカルボン酸 ……２mg ―補形剤（ラクトース、タルク、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム）
……100mgの錠剤をつくるのに十分な量。 例11： 下記組成の錠剤をつくつた： ―イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキザリン―２―
カルボン酸トリ（ヒドロキシメチル）メチルア
ンモニウム ……２mg ―補形剤（ラクトース、タルク、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム）
……100mgの錠剤をつくるのに十分な量。 毒性試験 本発明の化合物はいずれも、経口によるラツト
の投与試験において100mg／Kgまでの用量では毒
性を示さなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中 Ｒは水素原子又は、１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、 Ｘは水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する
アルコキシル基又はカルバモイル基を表わし、 ＹおよびＺは同じか又は別異にして、各々水素
原子又はハロゲン原子を表わす） の化合物とその塩。 ２ 式中Ｒが水素原子又はエチル基を表わし、
Ｘが水素原子又はエトキシ基を表わし、Ｙおよび
Ｚが同じか又は別異にして、各々水素原子又は塩
素原子を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合
物とその塩。 ３ 式中Ｒが水素原子を表わし、Ｘが水素原子
又はエトキシ基を表わし、ＹおよびＺが同じか又
は別異にして、各々水素原子又は塩素原子を表わ
す特許請求の範囲第１項又は２項記載の化合物と
その塩。 ４ 式中Ｒ，ＸおよびＺが各々水素原子を表わ
し、Ｙが水素原子又は塩素原子を表わす特許請求
の範囲第１項〜３項いずれか記載の化合物とその
塩。 ５ イミダゾ［１，２―ａ］キノキザリン―２―
カルボン酸、７，８―ジクロルイミダゾ［１，２
―ａ］キノキザリン―２―カルボン酸エチル、
７，８―ジクロルイミダゾ［１，２―ａ］キノキ
ザリン―２―カルボン酸、７―クロルイミダゾ
［１，２―ａ］キノキザリン―２―カルボン酸、
８―クロルイミダゾ［１，２―ａ］キノキザリン
―２―カルボン酸、４―エトキシイミダゾ［１，
２―ａ］キノキザリン―２―カルボン酸、４―カ
ルバモイルイミダゾ［１，２―ａ］キノキザリン
―２―カルボン酸およびこれらの塩よりなる群か
ら選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物と
その塩。 ６ イミダゾ［１，２―ａ］キノキザリン―２―
カルボン酸トリ（ヒドロキシメチル）メチルアン
モニウムおよびイミダゾ［１，２―ａ］キノキザ
リン―２―カルボン酸ナトリウムよりなる群から
選ばれる特許請求の範囲第１項記載の塩。 ７ 一般式 （式中 Ｒは水素原子又は、１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、 Ｘは水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する
アルコキシル基又はカルバモイル基を表わし、 ＹおよびＺは同じか又は別異にして、各々水素
原子又はハロゲン原子を表わす） の化合物とその塩の製造法であつて、式 （式中Ｘ，ＹおよびＺは先に定義した通りであ
る）の化合物と式 Hal―CH2―CO―COOR′ （） （式中Halはハロゲン原子を表わし、R′は１〜
５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）
の化合物とを反応させて式 （式中Ｘ，Ｙ，Ｚ，R′およびHalは先に定義し
た通りである）の化合物を得、これを加熱による
環化に付して式A （式中Ｘ，Ｙ，ＺおよびR′は先に定義した通
りである）の化合物を得、所望時これを無機酸又
は有機酸の作用に付して塩を得、或は加水分解に
付して相当する式B （式中Ｘ，ＹおよびＺは先に定義した通りであ
る）の酸を得、また所望時これを塩形成又はエス
テル化させることを包含する方法。 ８ 式の化合物と式の化合物との反応が、例
えばジメトキシエタン又はテトラヒドロフランの
如き有機溶剤の存在で実施され、加熱による環化
が、有利には１〜５個の炭素原子を有するアルコ
ール例えばエタノールの如き有機溶剤の存在下、
反応混合物の還流温度で好ましく実施され、式
Ａの化合物の加水分解が、アルカリ水酸化物例え
ば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによつて
遂行される特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 一般式 （式中 Ｒは水素原子又は、１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、 Ｘは水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する
アルコキシル基又はカルバモイル基を表わし、 ＹおよびＺは同じか又は別異にして、各々水素
原子又はハロゲン原子を表わす） の化合物およびその生理学上適合しうる塩よりな
る抗アレルギー剤。
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