SE439308B - Imidazo(1,2-a)kinoxaliner och farmaceutiska kompositioner derav - Google Patents
Imidazo(1,2-a)kinoxaliner och farmaceutiska kompositioner deravInfo
- Publication number
- SE439308B SE439308B SE7906011A SE7906011A SE439308B SE 439308 B SE439308 B SE 439308B SE 7906011 A SE7906011 A SE 7906011A SE 7906011 A SE7906011 A SE 7906011A SE 439308 B SE439308 B SE 439308B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- quinoxaline
- carboxylic acid
- hydrogen atom
- salts
- formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- -1 7,8-Dichloroimidazo- (1,2-a) -quinoxaline-2-ethylcarboxylate Chemical compound 0.000 claims description 11
- JVKYTWZLUFMIKS-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3C=C(C(=O)O)N=C3C=NC2=C1 JVKYTWZLUFMIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- WGRKKWQFOHPMQC-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyimidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC=C2N2C1=NC(C(O)=O)=C2 WGRKKWQFOHPMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CQOJPTWSIBQWFS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloroimidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N3C=C(C(=O)O)N=C3C=NC2=C1 CQOJPTWSIBQWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FFQDAHCLGUATRD-UHFFFAOYSA-N 8-chloroimidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N3C=C(C(=O)O)N=C3C=NC2=C1 FFQDAHCLGUATRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZZSHNDRSNPWRHY-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylimidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N2C1=NC(C(O)=O)=C2 ZZSHNDRSNPWRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQOWYKYYMKLQSA-UHFFFAOYSA-N 7-chloroimidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2N3C=C(C(=O)O)N=C3C=NC2=C1 VQOWYKYYMKLQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 claims 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- YQUJKPWSJHLFEU-UHFFFAOYSA-N 7-chloroquinoxalin-2-amine Chemical class C1=CC(Cl)=CC2=NC(N)=CN=C21 YQUJKPWSJHLFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IEUXCSKRIXCLGL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloroquinoxalin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=NC(N)=CN=C21 IEUXCSKRIXCLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SJQBHNHASPQACB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethene Chemical group COC=COC SJQBHNHASPQACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GODZNYBQGNSJJN-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethane-1,2-diol Chemical compound NC(O)CO GODZNYBQGNSJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWFHBRFJOHTIPU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1N IWFHBRFJOHTIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWQHDBZIQZDFCY-UHFFFAOYSA-N 5-chloroquinoxalin-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC2=NC(N)=CN=C21 BWQHDBZIQZDFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOMNCITVCXDTR-UHFFFAOYSA-N 6-chloroquinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 HOOMNCITVCXDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTZHKWLTOJGOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloroquinoxaline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N=C(Cl)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 YGTZHKWLTOJGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CN=C21 YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L sodium picosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(OS(=O)(=O)[O-])=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OS([O-])(=O)=O)C=C1 GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
19os611¿? fonsyrorna såsom metansulfonsyra eller arylsulfonsyrorna så- som bensensnlfonsyra.
Salterna av de föreningar med formeln I, vari R beteck- nar en väteatom, kan även vara metallsalter eller additionssal- ter med kvävebaser.
Hetallsalterna kan t.ex. bildas med alkalimetallerna, såsom natrium, kalium eller litium,jordalkalimotallerna såsom kalcium eller metaller såsom magnesium eller aluminium. Sal- terna med-kvävebaser kan t.ex. vara ammoniumsalterna eller aminsalterna-såsom salterna med lysin, arginin, triotanolamin eller tris(hydroximetyl)-aminometan. _ Bland föreningarna enligt uppfinningen kan i synnerhet nämnas de föreningar med formeln ï ovan och salter därav, som kännetecknas av att i formeln I betecknar R en väteatom eller en etylgrupp, X_en väteatom eller en etoxigrupp, 7 Y och Z en väteatoxu eller en kloratom, och i synnerhet de föreningar med formeln I ovan samt salter därav, som känne- otecknas av att i formeln I betecknar R en väteatom, X en väteatom eller en etoxigrupp, _ l Y och Z en väteatom eller en kloratom och i synnerhet de föreningar med formeln I ovan och salter därav, som känne- tecknas av att i formeln I betecknar l R, X och Z en väteatom och Y betecknar en väteatom eller en kloratom.
Bland föreningarna enligt uppfinningen Lan man i syn- nerhet nämnd de föreningar, som beskrives nedan i den experi- mentella delen, och i synnerhet: - imidazo-(l,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, - 7,ö-diklorimidazo-(l,2-a)-kinoxalin-2-etylkarboxylat, - ?,8-diklcvimidazo-(l,2-a)-kinoxalín~R-knrhoxylnyrn, - 7-klorimidazo-(l,2~a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, -*U-klorimidazo(l,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, - Ü-otoxiimídazo-{l,2-a)-kínoxalin~2-karboxylsyra, - 4-karbamoylimidazo-(l,2-a)-kinoxalin~2-karboxylsyra'samt 1906611-7 salter därav såsom - tris(hydroximetyl)-aminometansaltet av imidazo-(1,2-a)-kin- oxalin-2-karboxylsyra, - natrinmsaltet av imidazo-(1,2~a)-kinoxalin-2-karboxylsyra.
Föreningarna med den allmänna formeln I ovan samt salter därav kan framställa-s genom att man omsätter en förening med for- meln II Z . m 1» \ 12 E/, II . Y 1 vari X, Y och Z har ovan angivna betydelser; med ett alkyl- halogen-pyruvat med formeln III Hal - CH2 - CO - COOR' III vari Hal betecknar en halogenatom och R' betecknar en alkyl- grupp med 1 - 5 kolatomer, för framställning av en förening med formeln IV' CB -CO-C " aa1® 2 w' Z çjg mä I fl/ I vari X, Y, Z, R' och Hal har ovan angivna betydelser, vilken förening cykliseras genom värmning för framställning av en för- FT z . / - I A x lx ' ,_._...,.._7 ,_-_.__.....___..._.._.__..__.___._.. ____ _ _ ening med formeln IA C003' ___..- .....<. __:_...__..__.@______..._. iïíåbflxäuanmfl 1906611-7 vari X, Y, Z och R' har ovan angivna betydelser, vilken före- ning, om så erfordras, omsättes med en mineralsyra eller en organisk syra för framställning av saltet, eller hydrolyseras för framställning av motsvarande syra med formeln IB I /COOH z .N/n Yo _ N/ x vari X, Y och Z har ovan angivna betydelser, och om så erford- ras, förestras eller försaltas syran.
Enligt föredragna utföringsbetingelser för förfaran- det ovan a) utföres omsättningen av föreningen med formeln II med alkyl-halogen-pyruvatet med formeln III i ett organiskt lösningsmedel såsom dimetoxietan eller tetrahydroïuran, b) utföres cykliseringen genom ëterloppskokning av blandningen i ett organiskt lösningsmedel såsom en alkanol *innehållande l - 5 kolatomer, såsom etanol, “ c) utföres hydrolysen av föreningen med ïormeln IA med en alkalihydroxid såsom.natriumhydroxid eller kalium- hydroxid. * Additio nssalterna med syrorna av föreningarna med iormeln I kln framställas genom omsättning av föreningarna med formeln I med en syra, såsom de, som beskrivits ovan, fö- reträdesvis i ekvimolekylära mängder. I I “Ketallsalterna eller aminbaserna av de föreningar med formeln I, vari R betecknar en väteatom, kan framställas genom omsättning av föreningarna med formeln I med motsvarande bas.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har mycket intressanta farmakologiska egenskaper. De har i synnerhet an- märkningsvärda antíallergiska egenskaper.
Dessa egenskaper beskrives närmare i den experimentel- la delen. I J 7906611-7 Dessa egenskaper gör föreningarna enligt föreliggande upp- finning och farmaceutiskt godtagbara salter därav användbara så- som läkemedel.
Föreliggande uppfinning avser även farmaceutiska komposi- tioner innehållande minst en av föreningarna med formeln I ovan, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.
Bland dessa nämnes i synnerhet: De föreningar med formeln I ovan samt farmaceutiskt godtag- bara salterdärav, som kännetecknas av att i formeln I betecknar R en väteatom eller en etylgrupp, X-en väteatom eller en etoxigrupp, Y och Z en väteatom eller en kloratom, de föreningar med formeln I ovan samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, som kännetecknas av att i formeln I betecknar ' R en väteatom, X en väteatom eller en etoxigrupp, Y och Z en väteatom eller en kloratom, de föreningar med formeln I ovan samt farmaceutískt godtagbara salter därav, som kännetecknas R, X och Z en väteatom och Y en väteatom eller en kloratom. av att i formeln I betecknar Bland dessa nämnes i synnerhet de föreningar, som beskri- ves nedan i exemplen, och i synnerhet: - imidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, 7,8-diklorimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-etylkarboxylat, 7,8-diklorimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, 7-klorimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, I8-klorimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, 4-etoxiimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, 4-karbamoylimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra samt farma- ceutiskt godtagbara salter därav och i synnerhet tris(hydroximetyl)-aminometansaltet av imidazo-(1,2-a)-kinoxa- lin-2-karboxylsyra, natriumsaltet av imidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2~karboxylsyra.
Såsom läkemedel kan föreningarna med formeln I samt far- maceutiskt godtagbara salter därav t.ex. användas vid behand- ling av allergisk astma och bronkialastma av allergiskt ursprung. ”ëßßß QInIALII-ffil -administrering. 1906611-7 Denlämpliga dosen varierar beroende på den använda produkten, den behandlade individen och åkomman ifriqa och han t.ez. variera mellan 0,25 mg och 100 mg per dag vid oral admi- nistrering_till människa.
Uppfinningen avser slutligen.farmaceutíska kompositio- ner, som såsom aktiv nuvudbeståndsdel innehåller minst en av ïöreningarna med formeln I ovan eller ett farmaceutiskt_god- tagbart salt därav. 7 Iäåsom läxemedel kan föreningarna med formeln l och .ïarmaceutiekt godtagbara salter därav inkorporeras i farmaceu- tiska kompositioner, avsedda för oral, parenteral eller lokal V Dessa farmaceutiska kompositioner kan t.ox. vara sub- stanser eller vätskor och föreligga i de farmaceutiska former, som ofta användes inom humanmedicinen, såsom t.ex. enkla eller I överdragna tabletter, kapslar, granulat, sirapar, aorosoler, suppositorier, injioerbara beredningar, pomador och krämer.
Do framställes med vanliga metoder. Den aktiva bestšndsdelen- eller de aktiva beståndsdelarna kan inkorporeras däri med van- liga utdryguingsmedel, som användes i dessa farmaceutiska kom- positioner, såsom talk, gummi arabicum, laktos, stärkelse, mam- nesiumstearat, kakaosmör, vehiklar, vattenhaltiga eller ej, animaliska eller vegetabiliska fetter, paraffiaácrívat, glyko~ ler, olika våt-, disperger- eller emulgermedel samt konserve- ringsmedel.
Följande exempel beskriver uppfinningen ntanatt på nå- fwtsütbqßämadan Exempel 1: Imidazo-(l,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra Steg A: 1-karbetoxi-karbonyl-metyl-2-amino-kin- oxalinbromid Över en natt omröres vid rumstemperatur 0,9 Q 2-amino- kinoxalin och 1,25 g etyl-brompyruvat i 25 ml dimetoxietan, och efter oentrifugering erhålles 1,50 g av den önskade pro- dukten i blekgul, kristallin form. 1906611-7 Steg B: Imidazo-(1,2-a)-kinoxelin-2-etylkarboxylat 0,4 g av ovanstående produkt suspenderae i 15 ml eta- nol och àterloppskokas under 2 timmar. Lösningen koncentreras till halva volymen, kyles, centrífugerae och man erhåller 0,25 g blekgul kristellin produkt.
Denna omkristelliseras i en blandning av eter-metanol, varvid en vit produkt erhålles med en smältpunkt av 184 - 1e7° c.
Analys: C15Hl1N3O2 Funnet: 0 % 64,80 H % 4,66 N % 17,4? Beräknat: 64,72 4,60 ' 17,42 Steg C: Imidazo-(l,2-e)-kinoxalin-2-karboxyleyra 0,65 g av oveustàende produkt blandas med 50 ml vatten och 10 ml etanol, 10 ml l N natriumhydroxidlösning tillsättes, varefter återloppskokas 1 timme. Etanolen avdrives under sänkt tryck, och vattenlösningen eurgöres med konc. salteyra. Däref- ter centrifugeres och men erhåller 0,6 g produkt med en smält- punke av 274 - 275° c.
Analys: Cl1H7N5020 runnee= c %'e1,à2 H % 5,55 N x 19,71 Beräknat; - 61,97 0 ~ 5,51 0 ~ 19,7x Exempel 2: 7,8-dikler-ímidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-ety1karbo- xylet “ Steg A: 1-kerbetoxi-knrbonyl-metyl-2-amino-6,7- diklorkinexelinbromid 0,2 5 2-amino-6,7-diklorkinozelin och 0,2 5 etylbrom- pyruvet omröree i 15 ml tetrehydrofuren under 24 timmar vid rumstemperatur. Efter centrifugerdng erhålles 0,1 5 produkt och därefter ett andra utbyte om 0,065 5. steg e= 7;e-aik1°r1niaaz°-(1,2-a)kiu°xa1in-2- etylkerboxylat ' Under 1 1/2 timme omröres under återloppekylning 0,3 ev ovanstående produkt 1 400 ml etanol. Lösningen koncent- reras till 20 ml, varefter 0,22 g produkt sepererae genom J ïåššàiëäer o '1906611-7 o? tcentrifugering. _Denna omkrietallieeras i etanol. Smältpunkt 297 - 299° c. ' t cànalysz C15H9N5O2Cl2 munnen c 96 50,17 H a; 2,95 .N 24 15,48 cl 96 25,30 Beräknat: 50,32 e ' 2,90 15.55 22,90 2-amino-6;7-diklorkinoxalinen, använd såsom utgångs- substans i exemplet kan framställas på följande sätt: a) 7,8-dikloralloxaziu Under en natt omrüres vid rumstemperatur 10 3 4,5-di- klor-o-fenylendiamín, 9 g alloxnnhydrat och 1,5 g borsyra i 250 ml ättiksyra. Därefter centrifugeras, tvättas med vatten och man erhåller 15;9 g produkt. Med en emältpunkt över 57o° c. l b) 2-amino-6,7-diklorkinoxalin c Men värmer gradvis till 2#0° C 2 g av ovanstående fö- }rening i 10 ml koncentrerad svavelsyra under omrörning och håller denna temperatur i 10 minuter. Därefter kyles reak- tionsblandningen, hälla: på is, som gjorts alkalisk med nat- riumhydroxid och extreheras med eter. Därefter indunatas till torrhet, och man erhåller 0,75 5 av denfönskade produkten med en smältpunkt av 220° G. ' Apalys: _ cefläušclz ' l Fumet: cåá1+4§9s c H ß 2,55 N a; 19,25 Beräknat; - ~ 44,89 ' '~ 2,55 ~- '~ 19433 Exempe1.5: 7,8-diklorimidazo-(1,2~a)-kinoxalin-2-karboxylsyra Uhder«5 dagar omröraa 0,5 g 7,8-diklorimidazo-(1,2-a)- kinoxalin-2-etylkarboxylat i 60 ml vatten, 20 ml etanol och ml av en 1 N natriumhyäroxidlöaning. Suspensíonen apädes till 500 ml med vatten, surgöres, centrifugeras och man erhål- ler 0,4 g av den önskade produkten. cI.R.-spektrum (Kßr) I oH 5450 om* e ca =- 5140 cm* (immazel en) e _ co .; 1695 cm* e _ u» '__ . '2- '~ -ß-bw--fi-a-.uwpf 7906611 '7 Exempel 4: 7- och 8-klorimidazo-(l,2-a)-kinoxalin-2-karboxyl- syrorna Steg A: Bromiderna av l-karbetoxi-ksrbonyl-metyl- 2-amino-6- och 7-klorkinoxalin Under en natt omröres vid rumstemperatur 3 g av 6- och 7-klor-2-amino-kinoxalinerna och 5,5 g etyl-brompyruvat_í 100 ml dimetoxietan. Därefter centrifugsras och man erhåller 5,14 g av de önskade produkterna, och sedan moderlutarna fått vila flera dagar utvinnes ett andra utbyte om 1,05 g samt ett tred- je om 0,28 g.
Steg B: 7- och 8-klorimidazo-(l,2-a)-kinoxalin-2- etylkarboxylaterna Under l 1/2 timme återloppskokas 5,1 g av blandningen ovan i 250 ml etanol, varefter koncentreras, kyles och genom centrifugering isoleras 2 5 av en blandning av 7- och 8-klor- imideso-kinoxalinerna med en smältpunkt av 231 - 245° C.
Analys: cßnlonšozcl vunnet: c as 56,60 H s 5,74 N as 15,14 Beräknat: 56,62 ' ' 5,65 0 15,25 Steg 0: 7- och 8-klorimidazo-(1,2-a)-kinoxa1in- 2-karboxylsyrorna Under 2 dagar omröros 0,6 5 av ovanstående blandning i 60 ml vatten, 20 ml etanol och 10 ml 1 N natriumhydroxid- lösning. Efter centrifugering erhålles 0,54 g av blandningen av natriumsalterna. Den suspenderas i 400 ml vatten och sur- göres med konc. saltsyra, varefter centrifugeras och man er- håller 0,#9 g av de önskade produkterna.
Monoklorkinoxslinen, som användes i steg A, kan fram- ställas på följande sätt: a) 7-k1or- och 8-kloralloxaziner , Under en natt omröres ll g 4-klor-o-Ienylendiamin, lO g alloxanhydrat och 0,64 3 borsyra i 150 ml ättiksyra. Däref- ter centrifugeras och man erhåller de önskade kloralloxaziner~ na, som tvättas med varit vatten och därefter med varm etanol.
Man erhåller 14 g produkt. J ïooa QUAL: w., .- Mur, e 7906611-7 b) 6-klor- och 7-klor-2-aminokinoxaliner Gredvis värmas 10 g av blandningen mellan 8-klor- och 7-kloralloxazinerna i 50 ml konc. svavelsyra till 240° C och hållas vid denna temperatur under 10 minuter. Därefter kyles, hälles på is, göres alkalisk med netriumhydroxid och extrahe- ras med eter. Efter avdrivning av lösningsmedlet erhålles 5 g av en blandning av 6¥ och 7-klor-2-aminokinoxalinerna med en smältpunkt av 197 - 2o3° c efter omkrisrallisering ur eva- nol.
Exempel 5: 4-etoxiimidazo-(1,2-a)kinoxalin-2-karboxylsyra Steg A: l-karbetoxi-kerbonyl-metyl~2-amino-3-klor- kínoxalinbromid Under en natt omröree 9 g 2-amino-5-klor-kinoxalin och 12 g etyl~brompyruvat i 180 ml dimetoxieten. Efter centrifu- gering erhålles 5,35 g kvartärt ammoniumsalt. Filtratet för- varas flera dagar i kylskåp och ger ytterligare två utbyten om 1,2 g och 3,62 g produkt.
Steg B: 4-etoxiimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-etyl- karboxylat Under 1 timme återloppskokas 3,5 g av produkten ovan i 250 ml etanol, och därefter koncentreras lösningen till hal- va volymen, kylen, centrífugeras och l g 4-(5H)-oxoimidazo- (l,2-a)-kinoxalin-2-etylkerboxylet isoleras. Filtratet kon- centreras ooh man erhåller 1,04 g av en blandning av oxoimida- zo-kinoxalin-derivatet ovan och den önskade 0-etyl-imidazo- kinoxalinen. Därefter kromatogreferas på kiseldioxid med an- vändning av etylacetet såsom elueringsmedel, och men erhåller 0,55 g av den önskade produkten.
Steg C: 4-etoxiimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2- karboxylayra Under en natt omröres 0,5 g av föregående produkt i 50 ml vatten, 15 ml etanol och 8 ml av en 1 N lösning av nat- riumhydroxid. Därefter surgöres med konc. ealteyre, centri- fugeras och men erhåller den önskade produkten med en smält- punkt av 220 - 222° c. 7906611~? 11 Analys: C15H11H305, 1/2 H20 Funnet: c z 59,04 H 96 4,54 N 9A 15,74 neraknam 58,64 4, 51+ 15,78 Exempel 6: 4-karbamoyl-imidazo-(1,Zëa)-kinoxalin-2-karboxy1- syra Steg A: 1-kerbetoxi-karbonyl-metyl-2-amino-5- karbenoyl-kinoxelinbromid Under 2 dager omröres 1 g 2-emino-3-kerbamoyl-kinoxa- lin (framställd utgående från 2-klor-3-karbetoxi-kinoxalin en- ligt J. Chem. Soc. (1945) ~ 622 - 625) i 50 ml dimetoxietan med 1,7 5 etyl-brompyruvat. Därefter centrifugerae och man erhåller 1,44 5 av det önskade saltet.
Steg B: 4-karbamoyl-imidazo-(1,2-a)-kinoxalin~2- etylkarboxylat Under 1 1/2 timme àterloppskokaa 1 3 av föregående produkt i 100 ml etanol. Efter koncentrering av lösningen erhålles efter centrirugering 0,55 g av den önskade produkten, som omkrietallisered i etanol smälter vid 280 - 284° C. vunnet: c as 58,78 a as 4,55 N så 19,51 Beräknat: 59,15 ' ' 4,25 “ 19,71 Steg C: 4-kerbamoyl-imidazo-(1,2-a)-kinoxa1in- 2-kerboxylsyre Under en natt omröree 0,515 3 av ovanstående eater i ml vatten, 12 ml etanol och 6 ml 1 N netriumhydroxidlösning, och därefter surgöres med aalteyra, och man erhåller 0,28 g produkt med en enältpunkt av 298 - 300° C.
Analys: C12H8H405, H20 Funnet: c 96 52,12 'H i! 3,61 N 96 20,02 Beräknat: ~ ' 52,56 ' ' 3,68 ' 20,45 Exempel 7: Trie(hydroxinetyl)-aminometanaaltet av imidazo~(l, 2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra En suspension av 2,5 g imidaso-(1,2-e)-kinoxa1in-2- _! 'šöon ovm: 7906611-7 karboxylsyra och 1,5 g tris(hyâroximetyl)-aminometen återloppe- kokas i 2 liter metanol. När substansen fullständigt övergått i lösning indunstas lösningsmeálet till ca 70 ml, varefter ky- les och den erhållna produkten centrifugeras. Man erhåller 2,9 g av det önskaae saltet mee en smaltpunke av 242 - '244° c.
Analys: Cl5Hl8N4O5, 0,25 H20 vunnet; c % 55,15 H % 5,43 N ø 16,51 Beräknat: 55,17 l 5,51 16,55 Exempel 8: Natriumsaltet av imidezo-(1,2-a)-kinoxalin~2- karboxyleyra _ En lösning innehållande 2 N natriumhydroxid sättas droppvis till en suspension av 2 g imidazo-(1,2-a)-kinoxalin- 2-karboxylsyra i 20 ml vatten, tills det festa materialet full- ständigt löst sig (pH 9 - 10). Därefter tillsättes aceton, fällningen centrifugeras och man erhåller 1,8 g av den önska- de produkten med en smältpunkt över 500° C.
Exempel 9: Éarmaceutisk komposition Man bar framställt tabletter med följande sammansätt- ning: Imidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra 2 mg Utärygningsmedel (laktos, talk, stärkelse, magnesiumsteerat)för en tablett upp till 100 mg Exempel 10: ïarmaceutisk komposition Man har framställt tabletter innehållande: 7,8-diklor-imidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2- karboxylsyra “ 2 mg Utdrygningsmedel (laktos, talk, stärkelse, magnesiumstearat) för en tablett upp till 100 mg Exempel ll: Farmaceutisk komposition Man har framställt tabletter innehållande: Tris(hydroximetyl)-aminometansaltet av imiâazo-(l,2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra 2 mg Utdrygningsmeâel (laktos, talk, stärkelse, J magnesiumstearat) för en tablett upp till 100 mg ø.. , 'f nn.. 7906611-7 Farmakologiek undersökning 'êifaezi29.222àmeëainlsaëseneešzèsæiílšeïèl-ešßëtäs Men kan inäucera en kuten anafylexi på råtta genom intrndermal eensibilieoring (ID) med ett antiserum, följt tre dagar senare av en allmän behandling med ett antigen. Evans blått, injicerat med entigenet, användes som markör för ett utvärdera den lokala reektionene omfattning. Anti-allergiska läkemedel inhiberer denna reaktion. Detta förfarande har be- skrivits av Overy (1962) i "Paelive Gntaneous Anephylaxis in Allergology" 558 - 367, utgivare Brown, Pergemon Preem. 2.19! Man använder råttor av hankön med en vikt av 180 - 220 g i grupper om 7 åjur.
Fremställning av antigen för eensipilieeringen (ovalbumin, ut- tüllt med aluminium) 1) 120 5 av en aluminiumhydroxigel tvättas med 140 m1 ieoton lösning (användning av omrörere underlättar bland- ningen). 2) Man centrifugerer vid 5000 v.p.m. under ca 10 mi- nuter.
) Men suapenderar fällningen med 500 ml albumin från äggpulver (1,5 mg/nl) i euepeneien i en isoton lösning och lå- ter suepensionen vila 50 minuter. 4) Man centrifugerer med en hastighet av 5000 v.p.m. under 10 minuter.
) Men väger den fuktiga tfillningen och tillsätter 1 volym iaoton lösning. Man bevarar den i kyla (mängden rëck~ er för 60 råttor för ett sensibilieeringsprogram om 3 dagar).
Framställning av gntiserum (anti-ovalbunin) 1) Genom sub-kuten injektion ges på dagarna O, 2 och 4 1 ml ovelbumin, utfälld med aluminium, till råttor med en vikt av 180 - 200 5. 2) Ráttorne tappa: på blod på 14:e degen antingen ge- nom hjärtpunktering eller via buk-ryggeorten. 7906611-7 14 ) Samma mängder serum från varje djur slås samman och blandas grundligt. 4) Man förvarar prover om 2 ml vid - 20° C i plast- rör.
Spädning av serum för PKA: Antiserumet för sensibiliseringen spädes på sådant sätt att en intradermal injektion om 0,1 ml till kontrolldjuren ger ett medelresultat, som ligger mellan 2 och 5,5, när man använ- der en referensskala med 4 grader.
Metod: A) §2esiëili§§æies= Råttorna sövee med Nembutel (40 - 60 mg/kg I.P.), och sensibiliseras därefter med fyra intradermala injektioner (0,1 ml vardera) på den rakade ryggen. Men lämnar därefter djuren under tre dagar för att utveckla sensibiliseringen.
B) ësëssšliew De sensibiliserede rätterna söves. Därefter administ- reras antingen oralt eller genom injektion den anti-allergis- ka föreningen omedelbart före injektion i penisvenen av l ml av en blandning av antigen och Evans-blått (1 mg albumin från äggpulver i 0,5 ml isoton lösning, försett med 0,5 ml l %-ig Evans-blått).
Injektionerna påskynda: genom användning av en glas- spruta med en volym av l ml, som fyllas automatiskt. De be- handlade råttorna dödas efter 30 minuter (vanligen efter av- skärning av ryggmärgen). Därefter avlägsnas huden från ryg- gen. Graden och utsträekningen av blàfärgningen, som är pro- portionella mot den anatylaktiska reaktionen, utvärderas i förhållande till en referensskala med 4 grader.
Beräkningar: 1) Resultat för provställena 1, 2, 3 och 4 = I 2) Medelvärdet för X i varje grupp = I ) É t - É för testgruppen ï c = ï för kontrollgruppøn . _._..-,. 1 'nn-v x 7906611 -7 4) % inhibering = É c - É t X lgg X c 1 ) EDSO = den dos av läkemedlet, som ger en 50 %-ig inhibering Man har erhållit följande värden på ED50 för de under- sökta föreningarna i testet med passiv kutan anafylaxi (hes ratta): !'¿]rvr1í1'lc; unliqi fÖrefl. EDSO uppfinnlnq ”xumpel nr mg/kg I.V. mg/kg P.O. 1 0,073 0,073 3 0,20 - 4 0,12 0,71 0,83 ~ 6 3,13 _ 7 0,073 ~ Förening enligt OLS 2802493 COOH 4 /N ß 0,57 3.14 I L f OCH3 »M-...w-Qn, ... v-aß f~~:- pfiv-fflfl* 'ål i f 1,' .x fi¿;@u rov .i
Claims (9)
1. Nya ímidazokinoxaliner och salter därav. k ä n n e - t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln COOR vari R betecknar en väteatom eller en rak eller grenad alkylgrupp med 1-5 kolatomer, X betecknar en väteatom. en rak eller grenad alkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en amídogrupp. Y och Z betecknar en väteatom eller en halogenatom.
2. Derivat med den allmänna formeln I i krav 1 samt salter därav. k ä n n e t e c k n a d e av att i formeln I betecknar R en väteatom eller en etylgrupp. X en väteatom eller en etoxigrupp. Y och Z en väteatom eller en kløratom.
3. Derivat enligt krav 2, samt salter därav. k ä n n e - t e c k n a d e av att R betecknar en väteatom.
4. I 4. Derivat enligt krav 2 samt salter därav. k ä n n e - t e c k n a d e av att R. X och Z betecknar en väteatom.
5. Förening med formeln I enligt krav 1. k ä n n e - _ .._, _. ___.. ,..,._,..__.._<,........- _ I? 7906611-'7 e c K n a d av att den väljs från imidazo-(1.2-a)-kinoxa1in~2-karboxylsyra. 7,8~díklorimidazo-(1,2-a)-kinoxalin-2-etylkarboxylat. 7.8-diklorimidazo-(1.2-a)-kinoxalin-2-karhoxylsyra, 7-klorimidazo-(1.2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, 8-klorimidazo-(1.2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra, 4-etoxiimidazo-(1.2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra. 4-karbamoylimidazo-(1.2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra samt salter av dessa föreningar.
6. Förening med formeln I i krav l. k ä n n e t e c k n a d av att den väljs från tris(hydroximetyl)-aminometansaltet av imid~ azo-(1.2-a)-kinoxalin-2-karboxylsyra.
7. natriumsaltet av imidazo-(1.2-a)-kinoxalin~2-karboxylsyra. Antiallergisk komposition. k ä n n e t e c k n a d av att den såsom aktiv substans innehåller en eller flera nya imid- azokinoxaliner med formeln I i krav 1 samt farmaceutiskt god- tagbara salter därav. Komposition enligt krav 7. k ä n n e t e c k n a d av att
8. den innehåller av kraven 2. 3 nya imidazokinoxaliner enligt ett eller flera eller 4 samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.
9. Komposition enligt krav 7. k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller nya imidazokinoxaliner enligt krav 5 och/eller 6. POOR QUALIT:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7831934 | 1978-08-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7906011L SE7906011L (sv) | 1980-02-03 |
| SE439308B true SE439308B (sv) | 1985-06-10 |
Family
ID=10498811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7906011A SE439308B (sv) | 1978-08-02 | 1979-07-10 | Imidazo(1,2-a)kinoxaliner och farmaceutiska kompositioner derav |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4254123A (sv) |
| JP (1) | JPS5522682A (sv) |
| AT (1) | AT370734B (sv) |
| AU (1) | AU528158B2 (sv) |
| BE (1) | BE878028A (sv) |
| CA (1) | CA1121353A (sv) |
| CH (1) | CH641806A5 (sv) |
| DE (1) | DE2931418A1 (sv) |
| DK (1) | DK324979A (sv) |
| ES (1) | ES483039A1 (sv) |
| FR (1) | FR2432520A1 (sv) |
| HU (1) | HU178089B (sv) |
| IL (1) | IL57785A (sv) |
| IT (1) | IT1162359B (sv) |
| LU (1) | LU81565A1 (sv) |
| NL (1) | NL7905956A (sv) |
| PT (1) | PT70013A (sv) |
| SE (1) | SE439308B (sv) |
| ZA (1) | ZA793843B (sv) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS582508A (ja) * | 1981-06-26 | 1983-01-08 | Central Res Inst Of Electric Power Ind | 接触燃焼による加熱方法 |
| IL66835A (en) * | 1981-09-24 | 1988-05-31 | Roussel Uclaf | 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4472401A (en) * | 1981-11-27 | 1984-09-18 | Roussel Uclaf | Pyrimido-quinoxalines having antiallergic properties |
| US4510143A (en) * | 1982-02-17 | 1985-04-09 | Roussel Uclaf | Antiallergic pyrimido[1,2-a]quinoxalin-2-carboxylic acid derivatives |
| SE462338B (sv) * | 1982-04-28 | 1990-06-11 | Roussel Uclaf | Nya imidazo /1,2-a/ kinoxaliner och deras salter, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande densamma |
| JPS60144557A (ja) * | 1983-12-30 | 1985-07-30 | Susumu Nakagawa | 湯沸し器における湯沸し熱源たるセラミツク発熱体の発熱方法 |
| JPS6367711U (sv) * | 1986-10-23 | 1988-05-07 | ||
| EP0590022A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-04-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | IMIDAZO 1,5-a]QUINOXALINES |
| CA2310072A1 (en) | 1997-11-11 | 1999-05-20 | Hiroyuki Ohno | Fused pyrazine compounds |
| WO2009111442A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Schering Corporation | AMINO-QUINOXALINE AND AMINO-QUINOLINE COMPOUNDS FOR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS |
| WO2017037604A1 (en) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Bheema Rao Paraselli | Novel fyn kinase inhibitors |
| CN111646908B (zh) * | 2017-01-16 | 2023-03-10 | 宜昌尚诺德生物医药科技有限公司 | 一种制备芳胺化合物的方法 |
| CN117384164B (zh) * | 2022-07-05 | 2026-08-11 | 上海睿智医药研究集团有限公司 | 一种喹喔啉类衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1347493A (en) * | 1971-02-11 | 1974-02-27 | Aspro Nicholas Ltd | Benzazine derivatives |
| GB1551166A (en) * | 1976-03-22 | 1979-08-22 | Squibb & Sons Inc | Pyrazolo (1,5-a)quinoxaline-3-carboxylic acid and derivatives thereof |
| US4145419A (en) * | 1976-05-21 | 1979-03-20 | Roussel Uclaf | Novel imidazobenzoxazines |
| GB1538479A (en) * | 1976-05-21 | 1979-01-17 | Roussel Labor Ltd | Imidazobenzoxazines |
| US4075343A (en) * | 1976-09-13 | 1978-02-21 | Pfizer Inc. | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4160097A (en) * | 1977-01-07 | 1979-07-03 | Westwind Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
| GB1576077A (en) * | 1977-04-13 | 1980-10-01 | Roussel Lab Ltd | 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives |
-
1979
- 1979-07-10 SE SE7906011A patent/SE439308B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 IL IL57785A patent/IL57785A/xx unknown
- 1979-07-13 FR FR7918216A patent/FR2432520A1/fr active Granted
- 1979-07-25 AT AT0514379A patent/AT370734B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-26 ZA ZA00793843A patent/ZA793843B/xx unknown
- 1979-07-30 US US06/061,626 patent/US4254123A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-31 HU HU79RO1033A patent/HU178089B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-07-31 JP JP9686979A patent/JPS5522682A/ja active Granted
- 1979-08-01 ES ES483039A patent/ES483039A1/es not_active Expired
- 1979-08-01 IT IT49927/79A patent/IT1162359B/it active
- 1979-08-01 DK DK324979A patent/DK324979A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-08-01 BE BE0/196568A patent/BE878028A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-01 CA CA000333014A patent/CA1121353A/fr not_active Expired
- 1979-08-01 LU LU81565A patent/LU81565A1/fr unknown
- 1979-08-01 PT PT70013A patent/PT70013A/pt unknown
- 1979-08-01 AU AU49462/79A patent/AU528158B2/en not_active Ceased
- 1979-08-02 CH CH710579A patent/CH641806A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-02 DE DE19792931418 patent/DE2931418A1/de active Granted
- 1979-08-02 NL NL7905956A patent/NL7905956A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1121353A (fr) | 1982-04-06 |
| ZA793843B (en) | 1980-09-24 |
| AT370734B (de) | 1983-04-25 |
| ATA514379A (de) | 1982-09-15 |
| CH641806A5 (fr) | 1984-03-15 |
| BE878028A (fr) | 1980-02-01 |
| IT1162359B (it) | 1987-03-25 |
| DE2931418A1 (de) | 1980-02-28 |
| FR2432520B1 (sv) | 1982-11-12 |
| JPS5522682A (en) | 1980-02-18 |
| IL57785A (en) | 1984-01-31 |
| AU528158B2 (en) | 1983-04-14 |
| IT7949927A0 (it) | 1979-08-01 |
| AU4946279A (en) | 1980-02-07 |
| US4254123A (en) | 1981-03-03 |
| PT70013A (fr) | 1979-09-01 |
| NL7905956A (nl) | 1980-02-05 |
| DE2931418C2 (sv) | 1989-06-29 |
| ES483039A1 (es) | 1980-09-01 |
| IL57785A0 (en) | 1979-11-30 |
| JPH0141637B2 (sv) | 1989-09-06 |
| LU81565A1 (fr) | 1980-04-21 |
| HU178089B (en) | 1982-03-28 |
| FR2432520A1 (fr) | 1980-02-29 |
| SE7906011L (sv) | 1980-02-03 |
| DK324979A (da) | 1980-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0011111B1 (en) | 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-thiazole, process for its preparation and medical composition | |
| PT84938B (pt) | Processo para a preparacao de derivados do eter imidazoquinolinilico | |
| SE437830B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-on-derivat | |
| JPH0327380A (ja) | １ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン類 | |
| KR0140076B1 (ko) | 치환된 퀴놀린 카르복실산 및 그의 제조방법 | |
| Barnes et al. | Pharmacologically active sulfoximides: 5-hexyl-7-(S-methylsulfonimidoyl) xanthone-2-carboxylic acid, a potent antiallergic agent | |
| US4119720A (en) | Unsaturated esters of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof | |
| CZ56390A3 (en) | Ether of 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxy acids, process of its preparation, intermediate of such process and pharmaceutical composition containing the aforementioned ether | |
| JPS62147B2 (sv) | ||
| DE2931418C2 (sv) | ||
| SE444319B (sv) | Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar | |
| IE840720L (en) | Tetrazolylquinolinones | |
| NZ203519A (en) | 2(1h)-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0126487B1 (en) | Substituted 1,2,3-triazino(4',5':4,5)-thieno(2,3-b)quinoline-4(3h)-ones | |
| PL125314B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyridine and pyrimidine | |
| EP0120484B1 (en) | (1h-tetrazol-5-yl)tetrazolo (1,5-a)-quinolines and related compounds | |
| JPS6045199B2 (ja) | 新規なイミダゾベンゾオキサジン及びそれらを含む製薬組成物 | |
| NO155056B (no) | Sprengstoff. | |
| AU597770B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| Gilman et al. | The Reaction of Aryllithium Compounds with 6-Arylphenanthridines | |
| US4077956A (en) | 5-Substituted derivatives of dipyrazolo[1,5-a:4',3'-e]pyrazine-6-carboxylic acids and esters | |
| US4255573A (en) | Imidazoindole derivatives and pharmaceutical compositions comprising imidazoindole derivatives | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| US4123532A (en) | Method for treatment of asthma | |
| JPS58170756A (ja) | スルフアミル安息香酸類の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7906011-7 Effective date: 19920210 Format of ref document f/p: F |