JPS6045199B2 - 新規なイミダゾベンゾオキサジン及びそれらを含む製薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なイミダゾベンゾオキサジン及びそれら
を含有する製薬組成物に関する。

本発明の一特色に従えば、次の一般式１ ゛（ここでＸは水素原子、ニトロ基、アミノ基又は保護
されたアミノ基を表わし、Ｚは次式 〔ここでＲは水素原子、，１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基又は次式（ここでｎは１、２又は３を表わ
す）の基を表わす〕の基を表わすか、又は次式 の基を表わす） の化合物及びそれらの塩が提供される。

Ｘが保護されたアミノ基を表わすときは、これは例えば
、２〜５個の炭素原子を含有するアルカノイルアミノ基
、例えばアセトアミド基又は次式（ここでＲ″は水素原
子又はｌ〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す〕の基であつてよい。

ｘがアミノ基又は次式 （ここでＲ″は上で定義した通りである）の基を表わす
ときは、ｚは好ましくは次式 一ＣＯＯＲ （ここでＲはＲ″について上で定義した通りである）の
基を表わす。

一般式１の化合物において、Ｒ″が１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わすときは、それらは、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又
はペンチルを表わすことができる。

一般式１の化合物及びそれらの塩は、一般に興味ある薬
理学的性質、特に抗アレルギー活性及び気管支拡張活性
を持つている。

一般式１の化合物は、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、
よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ギ酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえ
ん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メ
タンスルホン酸のよ−うなアルカンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸のようなアリールスルホン酸と酸付加塩を
形成することができる。

また、ｚがカルボキシル基を表わし及び（又は）Ｘが遊
離のカルボキシル基を含有する基、例えば式−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＣＯＯＨの基を表わす一般式１の化合物は、塩基と
の塩、例えば金属又は窒素系塩素との塩を形成し得る。

金属塩は、例えばナトリウム、カリウム若しくはリチウ
ムのようなアルカリ金属、カルシウム若しくはマグネシ
ウムのようなアルカリ土金属、又はアルミニウムのよう
な金属によつて形成させることができる。形成し得る塩
基付加塩は、アンモニウム塩、そしてリジン、アルギニ
ン、トリエタノールアミン及びトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタンのようなアミンにより形成された塩を
包含する。製薬用途に対しては、上で述べた塩は薬理学
的に許容できる塩であるが、その他の塩も一般式１の化
合物及びそれらの製薬上許容できる塩の製造における中
間体としての用途も有し得ることが理解され得る。

本発明に従う好ましい化合物は、Ｘが水素原子、ニトロ
基、アミノ基、アセトアミド基又は式−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ
ＯＯＲ″（ここでＲ″は水素原子、メチル基又はエチル
基を表わす）の基を表わし、Ｚが式−ＣＯＯＲ（ここで
ＲはＲ″について上で定義した通りであるか又は次式の
基を表わす）の基を表わすか又は次式 の基を表わす一般式１の化合物及びそれらの塩を包含す
る。

さらに好ましいのは、 Ｘが水素原子、ニトロ基、アセトアミド基又は式−ＮＨ
−ＣＯ−ＣＯＯＲ″（ここでＲ５は水素原子、メチル基
又はエチル基を表わす）の基を表わし、Ｚが式−ＣＯＯ
Ｒ（ここでＲはＲ″について上で定義した通りであるか
又はモルホリノエチル基を表わす）の基又は４−メチル
ピペラジンー１−イルカルボニル基を表わす一般式１の
化合物及びそれらの塩である。

上記の化合物の中でも特に好ましいのは、Ｘが水素原子
を表わし、Ｚがカルボキシル、モルホリノエトキシカル
ボニル又は４−メチルピペラジンー１−イルカルボニル
基を表わす一般式１の化合物及びそれらの塩である。

本発明に従う特に好ましい化合物は次の通りである。

心一イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジ
ンー２−カルボン酸及びその塩心−イミダゾ〔２・１−
ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジンー２−カルボン酸２−
モルホリノエチノレ８−ニトロー４Ｈ−イミダゾ〔２１
−ｃ〕・〔１・４〕ベンゾオキサジンー２−カルボン酸
及びその塩８−アセトアミドーｄ−イミダゾ〔２◆１一
ｃ〕〔１●４〕ベンゾオキサジンー２−カルボン酸及び
その塩一般式１の化合物は、例えば、下記の方法（もち
ろん、これらは本発明の別の特色をなすものである）に
よつて製造することができる。

ＣＡ）Ｘが水素原子を表わし、Ｚが式−ＣＯＯＲ（ここ
でＲが１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、例え
ばメチル基を表わす）の基を表わす一般式１の化合物の
製造法。

次式■ （ここでＲ３は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基、例えばメチル基を表わす）の化合物の脱炭酸。

この脱炭酸は、好ましくは式■の化合物を加熱すること
によつて行なわれる。（Ｂ）Ｘが水素原子、ニトロ基又
は保護されたアミノ基、例えば低級アルカノイルアミノ
基を表わし、ｚが次式（ここでｎは先に定義した通りで
ある）の基を表わす一般式１の化合物の製造法。

先に定義したような式１の化合物（Ｚが式一ＣＯＯＨの
基を表わす）又はその反応性誘導体、例えば次式■（こ
こでＸは水素原子、ニトロ基又は保護されたアミノ基を
表わし、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば臭素、よう素又
はさらに好ましくは塩素原子を表わす）の化合物と次式
■ （ここでｎは先に定義した通りである） の化合物との反応。

（Ｃ）Ｘが水素原子、ニトロ基又は保護されたアミノ基
、例えば２〜５個の炭素原子を含有するアルカノイルア
ミノ基を表わし、ｚが次式の基を表わす一般式１の化合
物の製造法。

先に定義したような式１の化合物（Ｚが式一ＣＯＯＨの
基を表わす）又はその反応性誘導体、例えば先に定義し
たような式■の化合物と次式■の化合物との反応。

式■の化合物は、好ましくは無水有機溶媒、例えばジク
ロルメタンの存在下に式■の化合物と反応せしめられる
。

（２）ｘがニトロ基を表わし、Ｚが先に定義した通り、
例えば式−ＣＯＯＲ（ここでＲは１〜５個の炭素原子を
含有するアルキル基、例えばメチル基である）の基を表
わす一般式１の化合物の製造法。

先に定義したような式１の化合物（Ｘが水素原子を表わ
す）のニトロ化。

このニトロ化は、硝酸と濃硫酸との混合物によつて具合
よく実施し得る。

（Ｅ）Ｘがアミノ基を表わし、Ｚが式−ＣＯＯＲ（ここ
でＲは先に定義したもの、例えば１〜５個の炭素原子を
含有するアルキル基、例えばメチル基である）の基を表
わす一般式１の化合物の製造法。

先に定義したような式１の化合物（Ｘがニトロ基を表わ
し、Ｚが式−ＣＯＯＲ（ここでＲは先に定義した通りで
ある）の基を表わす）の還元により式１の所望化合物が
得られる。

この還元は、緩かな還元剤、例えば塩化第一すずを好ま
しくは酸媒質中で用いて具合よく行なわれる。

（Ｆ）Ｘが保護されたアミノ基を表わし、Ｚが次式の基
以外の先に定義されたものである一般式１の化合物の製
造法。

先に定義したような式１の化合物（Ｘがアミノ基を表わ
し、Ｚが次式の基以外の先に定義したものである）とア
ミン保護剤との反応により式１の所望化合物が得られる
。

アミン基は、例えば、アミン保護剤として適当な塩化ア
ルカノイル、例えば塩化アセチルとの反応によつて、２
〜５個の炭素原子を含有するアルカノイル基、例えばア
セチル基で保護することができる。

別法として、アミン基は、例えば式−ＣＯ−ＣＯＯ−Ｒ
″（ここでＲ″は先に定義したもの、例えばエチル基で
ある）の基で保護することができる。この場合には好適
なアミン保護剤は、例えば次式（ここでＲ″は先に定義
した通りである）の化合物である。

この反応は、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中
で具合よく行なわれる。

２（Ｇ）Ｚが式−ＣＯＯＲ（ここでＲは水素
原子を表わす）の基を表わす一般式１の化合物の製造法
。先に定義したような式１の化合物（Ｚが式一ＣＯＯＲ
（ここでＲは水素原子以外の先に定義したもの、例えば
１〜５個の炭素原子を含有するｌアルキル基、例えばメ
チル基である）の基を表わす）の加水分解により式１の
所望化合物が得られる。この加水分解は、好ましくは、
塩基、例えばアルカリ（例えば水酸化ナトリウム）の存
在下．に行なわれる。

明らかなように、式１の出発化合物においてＸは保護さ
れたアミノ基を表わすときには、その保護基は上記の反
応条件下では加水分解され得る。

例えば、式１の出発化合物において保護基が式−ＣＯ−
ＣＯＯＲ″（ここでＲ″は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基、例えばエチル基を表わす）の基よりなる
ときは、この基はこの反応条件下で式−ＣＯ−ＣＯＯＨ
の基に加水分解される。（Ｈ）Ｚが式−ＣＯＯＲ（ここ
でＲは水素原子以外のものである）の基を表わす一般式
１の化合物の製造法。

先に定義したような式１の化合物（Ｚが式一ＣＯＯＨの
基を表わす）又はその反応性誘導体の次式■（ここでＲ
″は水素原子以外のＲについて先に定義した通りのもの
である）の化合物又はその反応性誘導体によるエステル
化。

このエステル化は、例えば、式１の化合物（Ｚが式−Ｃ
ＯＯＨの基を表わす）と式■の化合物との反応によつて
行なうことができる。

ここで理解されるように、式１の出発化合物においてｘ
が保護されたアミノ基を表わすときには、この保護基は
式■の化合物との反応も受け得る。

したがつて、例えば、保護基が−ＣＯ一ＣＯＯＨよりな
るならば、この基はやはり式■の化合物との反応を受け
て式−ＣＯ−ＣＯＯＲ″（ここでＲ″は先に定義した通
りである）の基を形成し得る。

また、一般式１の化合物は、所望ならば、適当な酸、例
えば先に例示したような酸と、好ましくは実質上等モル
量で、反応させることによつてその酸付加塩に変換する
ことができる。

さらに、Ｚがカルボキシル基を表わす一般式Ｉの化合物
は、所望ならば、適当な有機又は無機塩基との反応によ
つてその塩基付加塩に変換することができる。一般式１
の化合物の製造における出発物質として用いられる一般
式■の化合物は、それ自体新規な化合物であつて、本発
明のさらに別の特色をなすものである。

一般式■の化合物は、例えば、次式■ （ここでＲ３は先に定義した通りであり、Ｈａｌはハロ
ゲン原子、例えば臭素、よう素又はさらに好ましくは塩
素原子を表わす）の化合物を塩基、例えば炭酸ナトリウ
ムのような弱塩基により処理し、次いで酸、例えば濃塩
酸により処理することによつて製造することができる。

また、一般式■の化合物は新規であつて、本発明のさら
に別の特色をなすものである。一般式■の化合物は、例
えば、次式■ （ここでＲ３は先に定義した通りである）の化合物とハ
ロゲン化ハロアセチル、例えば塩化クロルアセチルとの
反応によつて得ることができる。

Ｒ３がエチル基を表わす式■の化合物は文献に記載され
ている。しかし、一般式■の残りの化合物は記載されて
いず、したがつて本発明のさらに別の特色をなす新規な
化合物である。一般式■の化合物は、例えば、次式■ （ここてＲ３は先に定義した通りである）の化合物の水
素化により製造することができる。

Ｒ３がエチル基を表わす式■の化合物は文献に記載され
ている。しかし、一般式■の残りの化合物は記載されて
いず、したがつてやはり本発明のさらに別の特色をなす
新規な化合物で一ある。また、一般式■の化合物は、所
望ならば、次式Ｘ（ここでＲ３は先に定義した通りであ
る）の化合物と有機亜硝酸エステル、例えば亜硝酸一ア
ミルとの反応によつて生成させることができる。

また、一般式１の化合物の製造において出発物質として
用いられる一般式■の化合物も新規な化合物であり、本
発明のさらに他の特色をなすものである。

それらは、例えば、先に定義したような式１の化合物（
Ｘが水素原子、ニトロ基又は保護されたアミノ）基を表
わし、Ｚ力幼ルボキシル基を表わす）とハロゲン化剤、
例えば塩化チオニル又はハロゲン化りん（例えば三塩化
りん、三臭化りん又は五塩化りん）との反応によつて得
ることができる。前述のように、一般式１の化合物及び
それらの・塩は興味ある薬理学的性質を持つている。

試験した化合物は、以下に例示するように抗アレルギー
活性及び気管支拡張活性を示した。したがつて、一般式
１の化合物及びそれらの生理学的に許容できる塩は、人
の治療、特にぜん息及びアレルギー性の気管支ぜん息の
治療に用いることができる。

薬理学的活性 ラットでの受動皮膚過敏性現象（ＰＣＡ）ラットに抗血
清で皮内（ＩＤ）感作させ、次いで３日後に抗原を全身
投与させることによつて皮膚過敏現象を誘発させること
ができる。

抗原とともに注射されるエバンスブルー染料が局部応答
の激しさを評価するのに用いられる。抗アレルギー医薬
はこの反応を抑制する。この方法は、０ＶＡＲＹ（１９
６２）により「ＰａｓｓｉｖｅＣｕｔａｎｅＯｕｓＡｒ
ｌａｐｈｙ−１ａｘｉｓｉｎＡ１１ｅｒｇ０１０ｇｙＪ
ｐ．３５８〜３６７（ＢｒＯｗｎ編、ＰｅｒｇａｍＯｎ
Ｐｒｅｓｓ社）に記載された。

動物 体重１８０〜２２０ｙの雄のラットを７群に分けて用い
る。

感作用の抗原（アラムで沈殿されたオバルブメン）の調
製１１２０ｙのＡｌ（０Ｈ）３ゲルを１４０ｍｔの塩水
中で洗浄する（マセレータの使用は混合を容易にさせる
）。

２３０００ｒｐｍで約１紛間遠心する。

３沈殿を３００ｍ１のアルブメン粉末（１．３ｍ９１ｍ
１）とともに塩水中に再懸濁させ、３紛間放置させる。

４３０００ｒｐｍで１紛間遠心する。５湿つた沈殿を秤
量し、１ｇの重量ごとに１ｍ１の塩水を加える。

冷蔵庫に貯蔵する。（６０匹のラットに対して３日間の
惑作プログラムに十分な量）抗血清（即ち、抗オバルブ
メン）の調製 １１ｍ１のアラムで沈殿されたオバルブメンを体重１８
０〜２００ｙのラットにＯ日、２日及び４日目に皮下注
射する。

２１４日目に必臓穿刺によるか又は背側腹部大動脈を経
てラットから採血する。

３各動物から等量の血清を集めて十分に混合する。

４２ｍ１量を−２０℃でプラスチック試験管中に貯蔵す
る。

ＰＣＡのための血清希釈 感作用の抗血清は、対照動物への０．１ｍＬ（７）ＩＤ
注射が４得点方式を用いて１個所につき２．０〜３．５
の間の平均得点を与えるように希釈される。

方法 （４）感作 ラットをネンブタール（４０〜６０ｍｇ１ｋ９１．ｐ．
）で麻酔させ、次いで毛をそつた背中に４個所のＤ注射
（０．１ｍ１づつ）をすることにより感作させる。

次いで動物を３日間放置して感作を発達させる。（Ｂ）
投与 感作された動物に１ｍｔの抗原／エバンスブルー混合物
（イ）．５ｍｔの塩水と０．５ＴｆＬｔの１％エバンス
ブルーに１ｍ９のアルブメン卵粉末を加えたもの）を陰
茎の表在静脈より静脈内投与する直前に医薬を経口又は
静脈内投与する。

注射は、自動式の１ｍ１自己充填ガラス製注射器を用い
て早める。「投与された」ラットを３０分後に殺し（通
常、脳をずい穿刺し）、背側表面の皮膚を切除する。感
敏性現象反応に比例する青色化の程度及び面積を４得点
方式で評価する。計算 １場所１、２、３及び４について全得点＝Ｘ２各群につ
いてのＸの平均値＝Ｘ３兄＝試験群についてのＹ Ｘｃ＝対照群についてのＹ ４抑制率 ５ＥＤ５０＝５０％の抑制率を与える医薬の量ラットで
の受動皮膚過敏性現象スクリーンで試験された化合物に
ついてＥＤ５Ｏ値は次の通りである。

本発明の化合物の急性毒性 例１、２、４及び５の化合物を一群のマウスに１００ｍ
ｇ１ｋ９の薬量で投与したが、どの動物も死亡するに至
らなかつた。

本発明のさらに他の特色に従えば、先に定義したような
式１の化合物の少なくとも１種又はその生理学的に許容
できる塩を製薬用キャリア又は補助剤とともに含む製薬
組成物が提供される。

製薬用としては一般式１の化合物及びそれらの生理学的
に許容できる塩は、固体か又は液体として、場合によつ
ては他の活性成分とともに慣用されている製薬調合物中
に配合することができる。これらの組成物は、例えば経
口的、直腸、局所的又は非経口的投与に適した形態で提
供できる。好ましい形態は、錠剤、被覆錠剤、ゼラチン
カプセル、顆粒、坐薬、シロツプ、エーロゾル、クリー
ム、軟膏及ひ溶液、例えは注射用を包含する。ノ 活性
成分は、これらの製薬組成物に一般に使用されている補
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトーク、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フィン誘導７体、、グリコール、各種の湿潤、分散又は
浮化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
有利にはこれらの組成物は用量単位（各単位は一定量の
活性成分を与えるように適合されている）として処方し
得る。成人に対して好適な用量２単位は０．５〜１００
ｍ９、好ましくは２〜５０ｍ９の活性成分を含有する。
毎日の経口投与量は、使用化合物、治療対象及び病気に
よつて変り得るが、例えば、成人の楊合１日当り０．５
〜１００ｍｇとし得る。下記の実施例は本発明を例示す
るものであつて、これを何ら制限しない。例１ ？−イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジ
ンー２−カルボン酸メチル囚 α−オキシミノー２−オ
キソー？−１・４ーベンゾオキサジンー３一酢酸メチル
８２ダ（０．３７５モル）の２−オキソー？−１●４−
ベンゾオキサジンーΔ３（４Ｈ）α一酢酸メチル（Ｂｕ
ｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃ．Ｊａｐａｎｌ９７ｌ、４４（
５）、Ｐ．ｌ３ｌｌ〜３）を１ｆの氷酢酸に懸濁させ、
これに１５．０ｙ（０．０９モル）のトリクロル酢酸を
加え、次いで４８ダ（０．３８モル）の亜硝酸アミル（
ＡｎＴｌａｌｅｎｌ９６＆Ｐ．８３〜１０４）を加えた
。

この溶液は温くなり（約６０℃）、出発物の全部が溶解
した。２時間後に薄層クロマトグラフィーは、少量の出
発物質が残留するにすぎないことを示した。

さらに３ｙの亜硝酸アミルを加え、次いでその混合物を
氷浴中でさらに２時間冷却させた。そのようにして得ら
れた固体生成物を淵別し、エーテルによりその沖液が無
色となるまでノ十分に洗浄した。収量７４．４ｑ、真空
オープン中Ｐ２Ｏ．で乾燥。母液を回転蒸発器にて７０
℃で濃縮して約２００ｍ１の容積として、二次収量とし
て２．３ｙを得た。全収量７６．７ｇ（８３％）、淡黄
色針状物。醗＝１６９〜７０℃。ＩＲ（ＫＢｒ円板）：
７７１、９７９、１０２２、１２５０１１２羽、１７５
４、３３１０ｃ７ｒ１−１（Ｂ）α−アミノー２−オキ
ソー？−１・４−ベンゾオキサジンーΔ３（４Ｈ）α一
酢酸メチル先の工程で得られた４２．５ｙ（０．１７モ
ル）のαこ−オキシミノー２−オキソー？−１・４−ベ
ンゾオキサジンー３一酢酸メチルを５００ｍ１のテトラ
ヒドロフラン（ＫＯＨペレットで乾燥）に懸濁させ、こ
れに０．７ｇの酸化白金を加えた。

得られた混合物を４気圧までの圧力下に水素化５した。
水素の吸収は早く定常的であり、１時間半後に終つた。
そのようにして生じた暗赤色溶液をセライトを介して淵
過し、フィルターバッドをクロロホルムで十分に洗浄し
た。次いで洒液を回転蒸発器にて４５℃で蒸発乾固させ
た。そ４の残留物にすり砕きながら１００ｍｔの冷無水
エタノールを加えた。そのようにして得られた暗赤色結
晶生成物を戸別し、少量の冷エタノール及びエーテルで
洗浄し、最後に乾燥した。収量３５．５ｆ，．８８％収
率。ＭＰ＝１２２〜５℃。ＩＲ（ＫＢｒ円板）：７５０
１１２１８、１２４１、１２８０、１３０２、１５１０
、１５５６、１６９５、１７２８、３３００、３３６へ
３４７０ｃｍ−１：Ｃ）２−クロルアセトアミドー２−
（２−オキソー？−１・４−ベンゾオキサジンー３−イ
ル）酢酸メチル 上の工程で得られた５０．２ｙ（０．２１４モル）のα
−アミノー２−オキソー？−１・４−ベンゾオキサジン
ーΔ３（４Ｈ）α一酢酸メチルを氷酢酸（４００ｍ１）
に懸濁させ、これに３０ｙ（０．２６６モル）の塩化ク
ロルアセチルを加えた。

黄色沈殿が生じたが、加温すると再び溶解した。５０℃
で３時間後に薄層クロマトグラフィーは出発物質が残つ
ていないことを示した。

次いで氷酢酸を回転蒸発器で除去し、その残留物に冷却
し且つすり砕きながら１５０ｍ１の無水エタノールを加
えた。次いで生成物を戸別し、エーテルで十分に洗浄し
、乾燥後に黄色針状物を得た。収量５２．６ｙ１７９％
。狸＝１２９〜３１℃。ＩＲ（ＫＢｒ円板）：７６５、
１２２６、１５３３、１６７０、１７４飄１７６７、３
２９５Ｃ７Ｆ！−１））４Ｈ−２−メトキシカルボニル
イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジンー
１−カルボン酸上の工程で得られた７２ｙ（０．２３２
モル）の２−クロルアセトアミドー２−（２−オキソー
？−１・４−ベンゾオキサジンー３−イル）酢酸メチル
を４００ｍ１の水と５００ｍ１のアセトンとの混合物に
懸濁させた。

そのようにして得られた溶液に４０ｙ（０．３８モル）
の無水炭酸ナトリウムを加えた。生じた混合物を次いで
水浴上で透明黄色溶液が得られるまで約１紛加温した。
次いでこの熱溶液にかきまぜながら濃塩酸をＰＨが２〜
３となるまでゆつくりと滴下した。固体生成物が直ちに
晶出した。これを氷浴で冷却した後、戸別し、十分に水
洗し、最後にＰ２Ｏ５で乾燥して４３．５ｙの所望化合
物（灰白色針状物）を得た。６９％収率、■＝１６０〜
２℃（脱炭酸）。

ＩＲ（ＫＢｒ円板）：７５０１１２４３、１２７６、１
５０８、１５開、１７２２（１−１（）４Ｈ−イミダゾ
〔２・１−ｃ〕（１・４〕ベンゾオキサジンー２−カル
ボン酸メチル上の工程で得られた２０ｙ（０．０７３モ
ル）の４Ｈ一２−メトキシカルボニルイミダゾ〔２●１
一ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジンー１−カルボン酸を
磁気式かきまぜ機付きのフラスコに入れた。

このフラスコを１７５〜１８０℃の油浴に入れた。起沸
が止むまでかきまぜを約２０分間続けた。そのようにし
て生成された脱炭酸生成物をクロロホルムに溶解し、得
られた溶液を短いシリカカラム中に流下させて残留して
いる低Ｒｆの不純物を除去した。■−イミダゾ〔２・１
一ｃ〕〔１●４〕ベンゾオキサジンー２−カルーボン酸
メチルを含有する一緒にされた画分を乾燥させ、エーテ
ルをする砕きながら加えた。灰白色生成物を戸別し、少
量のエーテルで洗浄し、乾燥した。収量１４．０ｙ１８
３％、ＭＰ＝１３３〜４℃。ＩＲ（ＫＢｒ円板）：７４
５、１２５９、１５６２、１７１５、３１あＧ−１例２ ４Ｈ−イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサ
ジンー２−カルボン酸１０．０′（４）．０４３５モル
）の４Ｈ−イミダゾ〔２・１一ｃ〕〔１●４〕ベンゾオ
キサジンー２−カルボン酸メチル（例えば、例１に従つ
て製造される）を１００ｍ１のメタノールと５０ｍＬの
水との混合物に懸濁させた。

得られた混合物にへのＮａＯ司容液をＰＨ−が１１とな
るまで加えた。この混合物を出発物質が完全に溶解され
るまで加温した。薄層クロマトグラフィーは、出発物質
が残留していないことを示した。次いでその溶液を濃塩
酸を用いてＰＨ２〜３まで酸性化した。所望の化合物が
晶出したので、冷却後に戸別し、十分に水洗した。白色
生成物をＰ２Ｏ５で乾燥した。収量８．５′、９１％、
？＝２５６〜８℃（脱炭酸）。ＩＲ（ＫＢｒ円板）：７
５５、１１９１、１２１８、１２７５、１５１２、１５
５λ１６９５ｓ２３００〜３５０へ３１あｄ−１例３絽
一イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジン
ー２−カルボン酸のＴＨＡＭ塩６．０ｆ（０．０２８モ
ル）の化−イミダゾ〔２・１一ｃ〕〔１●４〕ベンゾオ
キサジンー２−カルボン酸（例えば、例２に従つて製造
される）をメタノールに懸濁させ、これに３．５Ｖ（０
．０２９モル）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン（ＴＨＡＭ）を加えた。

加温すると透明溶液が得られた。冷却し、かきまぜると
所望の塩が白色結晶生成物として生成した。収量８．１
ｙ１８５％、ＭＰ＝２０３〜５℃。ＩＲ（ＫＢｒ円板）
：７５０１１０４０１１２２２、１２７７、１３４９ｓ
１３６ｇｓ１４０λ１５１０〜１６０へ２３００〜３５
０００例４心−Ｎ−（Ｎ″−メチルピペラジニル）イミ
ダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジンー２−
カルボキサミドＣＡ）．４Ｈ−イミダゾ〔２・１−ｃ〕
〔１・４〕ベンゾオキサジンー２−カルボニルクロリド
５ｆ（０．０２３モル）の４Ｈ−イミダゾ〔２・１−ｃ
〕〔１●４〕ベンゾオキサジンー２−カルボン酸（例え
ば、例２に従つて製造される）を１５ｍ１の塩化チオニ
ルに懸濁させ、得られた混合物を２時間還流したが、そ
の間に固体物質は完全に溶解した。

過剰の塩化チオニルを回転蒸発器でベンゼンとともに共
沸させることにより除去した。生成物をエーテルですり
砕き、淵別し、乾燥した。収量４．５ｇ、８３％。ＭＰ
＝２４０℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ円板）：８４λ１（
支）＆１７６４、３１１０α−１（Ｂ）４Ｈ−Ｎ−（Ｎ
″−メチルピペラジニル）イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１
・４〕ベンゾオキサジンー２−カルボキサミド上の工程
で得られた１．０ｆ（０．００４３モル）の酸クロリド
を乾燥ジクロルメタンに懸濁させ、１．０ｆ（０．０１
モル）のＮ−メチルピペラジンを加えた。

室温で３時間後に薄層クロマトグラフィーは出発物質が
残留していないことを示した。次いでその溶液を水洗し
、乾燥し、蒸発させた。その残留物をエーテルですり砕
くと所望の化合物を与えた。収量０．９ｙ１７１％。Ｍ
Ｐ＝２１５〜７℃。ＩＲ（ＫＢｒ円板）：７４０．１２
５３ｓ１６３０ｓ３１３０ｄ−１例５？−イミダゾ〔２
・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジンー２−カルボン
酸２−モルホリノエチル１．０ｆ（０．００４３モル）
の化一イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサ
ジンー２−カルボニルクロリド（例えば、例４のＡに従
つて製造される）を乾燥ジクロルメタンに懸濁させ、こ
れに、１．３１ｙ（０．０１モル）のＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）モルホリンを加えた。

得られた混合物を５０℃の２時間加温した。薄層クロマ
トグラフィーは、ごく少量の出発物質が残留しているに
すぎないことを示した。次いでこの混合物を水洗し、乾
燥し、蒸発させた。その残留物を溶離液として酢酸エチ
ルを用いてシリカカラムでクロマトグラフィーした。最
後に、得られた生成物をエーテルから結晶化させた。収
量０．６ｙ１４３％。狸＝１４２〜３℃。ＩＲ（ＫＢｒ
円板）：１２５５ｓ１７１１、３１４Ｓｃｍ−１例６８
−ニトロー化−イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベン
ゾオキサジンー２−カルボン酸メチル８．０ｙ（７）．
４ＦＩ−イミダゾ〔２●１−ｃ〕〔１４〕ベンゾオキサ
ジンー２−カルボン酸メチル（例えば、例１に従つて製
造される）を２５ｍ１の濃磁酸と２５ｍ１の濃硝酸との
かきまぜられた混合物に１０℃で加えた。

エステルはゆつくりと溶液となり、その溶液は黄変した
。室温で３時間後に薄層クロマトグラフィーは出発物質
が残留していないことを示した。次いで５００ｍ１の水
を加え、生じた黄色生成物をｐ別し、十分に水洗し、次
いでＰ２Ｏ，で乾燥した。収量７．５ｇ、７９％。■＝
２７０〜２℃。ＩＲ（ＫＢｒ円板）：１２７伝１３４＆
１５４１、１７２＆３１５０Ｃｒｆｔ−１例７ ８−アミノー化−イミダゾ〔２１−ｃ〕 〔１・４〕ベンゾオキサジンー２−カルボン酸メチル５
．０ｙ（０．０１８モル）の８−ニトロー心−イミダゾ
〔２◆１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジンー２−カル
ボン酸メチル（例えば、例６に従つて製造される）を２
０ｍ１の酢酸と１５ｍＬの濃塩酸との混合物に懸濁させ
た。

得られた溶液に１５ｙ（０．０５５モル）の塩化第一す
ずを加えた。得られた混合物をかきまぜ、４０℃に加温
した。１時間後に結晶生成物が現われ始めた。

次いでその混合物を氷浴で２時間冷却した。生成物（塩
化すす酸塩）を枦別し、エーテルで洗浄した。次いでこ
の塩を水に溶解し、得られた溶液のＰＨを希水酸化ナト
リウム溶液を用いてＰＨ９まで調節した。遊離アミノ化
合物をクロロホルムで抽出した。一緒にしたクロロホル
ム抽出物を乾燥し、枦過し、蒸発させた。その残留物を
エーテルですり砕いて褐色結晶を得た。収量２．７ｙ１
６１％。ＭＰ＝２１３〜４℃。ＩＲ（ＫＢｒ円板）：１
７４０、３１３飄３２１５．３３２０、３４４０例８８
−アセトアミドー倶−イミダゾ〔２・１一ｃ〕〔１●４
〕ベンゾオキサジンー２−カルボン酸メチル例１の工程
Ｃの方法に従うが、ただし８−アミノー刑−イミダゾ〔
２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジンー２−カルボ
ン酸メチル（例えば、例７に示すように製造される）と
塩化アセチル、そして溶媒のジメチルホルムアミドを用
いて標記化合物を得た。

収量７２％、■＝２１６〜９℃。ＩＲ（ＫＢｒ円板）：
１５１へ１７０へ１７５へ３０４０礪−１例９８−（工
トキサリルアミノ）一倶−イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１
・４〕ベンゾオキサジンー２−カルボン酸メチル例１の
工程Ｃの方法に従うが、ただし８−アミノー？−イミダ
ゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジンー２−カ
ルボン酸メチル（例えば、例７に示すように製造される
）とクロロしゆう酸エチル、そして溶媒としてのジメチ
ルホルムアミドを用いて標記化合物を得た。

収量６５％、ＭＰ＝１８６〜８℃。ＩＲ（ＫＢｒ円板）
：１５６へ１７１２、１７３ｇ．３１５０、３３００礪
−１例１０ ８−ニトロー心−イミダゾ〔２１−ｃ〕 〔１・４〕ベンゾオキサジンー２−カルボン酸例２の方
法に従うが、ただし８−ニトロー４Ｈーイミダゾ〔２・
１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジンー２−カルボン酸
メチル（例えば、例６に示すように製造される）を用い
て標記化合物を得た。

収量８３％、醗＝３１０〜２℃。１Ｒ（ＫＢｒ円板）：
１２７へ１３５２、１５３λ１５７１、１６９０ｄ−１
例１１ ８−アセトアミドー？−イミダゾ〔２・１一ｃ〕〔１・
４〕ベンゾオキサジンー２−カルボン酸例２の方法に従
うが、ただし８−アセトアミドー４−イミダゾ〔２・１
−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジンー２−カルボン酸メ
チル（例えば、例８に示すように製造される）を用いて
標記化合物を得た。

収量７５％、■＝２９５〜６℃。ＩＲ（ＫＢｒ円板）：
１５２０１１５５５、１６６７、１７４０１２２０へ３
０４へ３６０泗−１例１２ ８−オキザルアミノー？−イミダゾ〔２・１一ｃ〕〔１
・４〕ベンゾオキサジンー２−カルボン酸例２の方法に
従うが、ただし８−（工トキサリルアミノ）一心−イミ
ダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジンー２−
カルボン酸メチル（例えば、例９に示したように製造さ
れる）を用いて標記化合物を得た。

収量４５％、ＭＰ＝２４０℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ円
板）：１５６へ１７００〜１７４へ２３０へ３７００ｃ
ｍ″１例１３ 下記成分を含む錠剤を調製した。

刑−イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオキサジ
ンー２−カルボン酸のＴＨＡＭ塩
・・５ダ補助剤（ラクトース、タル
ク、でん粉、ステアリン酸マグネシウム
・・・１錠１００ｍｇとするに十分な量例１４投与量
の計量可能なエーロゾル調剤器に一投与量について下記
の量の成分を充填した。

心−イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオ・キサ
ジンー２−カルボン酸 ・・・・５ｍ９浮
化剤 ・・・・０．１５ｍ９発射剤
・・・・５０ｍ９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）｛ここでＸは
   水素原子、ニトロ基、アミノ基、２〜５個の炭素原子を
   含有するアルカノイルアミノ基又は次式▲数式、化学式
   、表等があります▼ 〔ここでＲ′は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
   するアルキル基を表わす〕の基を表わし、 Ｚは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＲは水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する
   アルキル基又は次式▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは１、２又は３を表わす）の基を表わす〕の
   基を表わすか、又はＺは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす｝ の化合物及びそれらの塩。 ２ Ｘが水素原子、ニトロ基、アミノ基、アセトアミド
   基又は式−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯＯＲ′（ここでＲ′は水素
   原子、メチル基又はエチル基を表わす）の基を表わし、
   Ｚが式−ＣＯＯＲ（ここでＲは水素、メチル基、エチル
   基又は次式▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす）の基を表わすか又はＺが次式▲数式、化
   学式、表等があります▼の基を表わす特許請求の範囲第
   １項記載の化合物及びそれらの塩。 ３ Ｘが水素原子、ニトロ基、アセトアミド基又は式−
   ＮＨ−ＣＯ−ＣＯＯＲ′（ここでＲ′は水素原子、メチ
   ル基又はエチル基を表わす）の基を表わし、Ｚが式−Ｃ
   ＯＯＲ（ここでＲは水素原子、メチル基、エチル基又は
   モルホリノエチル基を表わす）の基を表わすか又はＺが
   ４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル基を表わす
   特許請求の範囲第２項記載の化合物及びそれらの塩。 ４ Ｘが水素原子を表わし、Ｚがカルボキシル基、モル
   ホリノエトキシカルボニル基又は４−メチルピペラジン
   −１−イルカルボニル基を表わす特許請求の範囲第３項
   記載の化合物及びそれらの塩。 ５ ４Ｈ−イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオ
   キサジン−２−カルボン酸及びその塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ６ ４Ｈ−イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾオ
   キサジン−２−カルボン酸２−モルホリノエチルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ８−ニトロ−４Ｈ−イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・
   ４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸及びその塩であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ８−アセトアミド−４Ｈ−イミダゾ〔２・１−ｃ〕
   〔１・４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸及びその
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）｛ここでＸ
   は水素原子、ニトロ基、２〜５個の炭素原子を含有する
   アルカノイルアミノ基又は次式▲数式、化学式、表等が
   あります▼〔ここでＲ′は水素原子又は１〜５個の炭素
   原子を含有するアルキル基を表わす〕の基を表わし、 Ｚは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＲは水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する
   アルキル基又は次式▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは１、２又は３を表わす）の基を表わす〕の
   基を表わす｝ の化合物及びそれらの塩の１種又はそれ以上と製薬上許
   容できるキャリア又は補助剤よりなる抗アレルギー剤又
   は気管支拡張剤組成物。 １０ ４Ｈ−イミダゾ〔２・１−ｃ〕〔１・４〕ベンゾ
   オキサジン−２−カルボン酸及びその塩と製薬上許容で
   きるキャリア又は補助剤よりなる特許請求の範囲第９項
   記載の組成物。