JPH0142275B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な半合成マクロライド系抗生物
質、特に９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプロピ
リデン−エリスロマイシンＡおよび９−ジヒドロ
−11，12−Ｏ−イソプロピリデン−4″−エピ−エ
リスロマイシンＡ誘導体に関するものである。 エリスロマイシンは米国特許第2653899号明細
書に示されるように、適当な培地でストレプトマ
イセス エリスレウス（Streptomyces
erythreus）の菌株を培養する間に産生される抗
生物質である。エリスロマイシンはＡとＢの二つ
の形で産生され、次の構造式で表わされる。 エリスロマイシンの多数の誘導体はその生物学
的または薬効学的特性を改質することに努力を払
つて製造されてきた。 米国特許第3417077号明細書には非常に活性な
抗菌剤としてのエリスロマイシンとエチレンカー
ボネートとの反応生成物が記載されている。米国
特許第3884903号明細書には抗生物質として有用
な4″−デオキシ−4″−オキソ−エリスロマイシン
ＡおよびＢ誘導体が開示されており、そして米国
特許第4150220号明細書には4″−オキソ−エリス
ロマイシンの新規合成と抗菌剤に導くための中間
体としてのその使用が記載されている。 ９−ジヒドロエリスロマイシンＡはK.Gerzon
等によるJ.Am.Chem.Soc.、78、6396（1956）お
よびM.V.Sigal等によるJ.Am.Chem.Soc.、78、
388（1956）に報告されている。 本発明の半合成マクロライド系抗菌剤は次式で
表わされる化合物およびその医薬として適当な酸
付加塩である。

【式】 （式中、Ｒは水素、炭素数２〜３のアルカノイル
またはエチルスクシニルである。）好ましい化合
物の群はＲが水素であるものである。この群の内
に特に好ましいものはC₄″−ヒドロキシル基がア
クシアル結合している化合物とC₄″−ヒドロキシ
ル基がエカトリアル結合している化合物である。 本発明化合物と薬学的に許容できる担体とから
なる医薬組成物およびグラム陽性菌が原因の病気
をもつ動物に本発明化合物の抗菌的に有効な量を
投与することからなる前記動物の治療方法はまた
本発明の範囲内のものである。 C₄″−位置に自然のコンホーメーシヨン（立体
配座）を有する本発明の抗菌性化合物は９−ジヒ
ドロエリスロマイシンＡから出発して次の図式に
より合成される。 実際には反応不活性溶媒中の１〜と２−メトキシ
プロペンとの混合物をピリジン塩酸塩と室温にお
いて処理し、その結果と２〜の約１：１混合物が
生成する。２〜のへの変換は11，12−Ｏ−ケター
ル構造を分解することなくかつ最初に生成した
を２〜から分離することなく酸で加水分解すること
により達成される。 その最初の反応は１〜の１モルあたり10倍モルの
２−メトキシプロペンを使用して実施される。よ
り少ない量のエノールエーテルを使用することも
出来るがの収量はより少ないものとなる。エノ
ールエーテルが10倍量より多くなると生成する２〜
の量が増加する。使用する１〜の１モルに対してピ
リジン塩酸塩はおおよそ１モルに１モル過剰程度
を加えた量が用いられる。 ピリジン塩酸塩は氷浴温度で反応不活性溶媒中
の１〜と２−メトキシプロペンに加えられ、その反
応混合物は室温まで暖められることが好ましい。
その反応は室温において６〜17時間で終了し、有
利には夜通し実施される。 前述の工程を行なうための溶媒に関しては、反
応不活性溶媒が好都合である。反応不活性溶媒と
いうのは適当な試薬類を溶解するが、出発試薬ま
たは最終生成物のいずれとも認めうるいかなる程
度にも反応しないものを意味する。適当な溶媒ま
たはその混合物にはクロロホルムや塩化メチレン
のようなハロゲン化溶媒、トルエンのような芳香
族溶媒およびテトラヒドロフランやジエチルエー
テルのようなエーテル類が含まれる。好ましい溶
媒はクロロホルムである。 反応の完了時点でその混合物はPH9.5において
水を用いて反応を停止され、生成物および２〜を
PH3.6で水−アセトン混合溶媒中に懸濁して２〜を
に変換する。この変換工程は指示されたPHにお
いて室温で約２時間撹拌しながら行われる。それ
からそのPHを塩基性にして生成物を塩化メチレ
ンのような水不和性溶媒で抽出する。生成物の精
製は慣用手段で実施される。 式の化合物（ここでＲは水素以外の先に定義
した通りのものである）の製造はを適当な酸無
水物または酸塩化物で処理することにより達成さ
れる。 を酸無水物で処理する場合には、反応不活性
溶媒中の１モルは少なくとも１モルの適当な酸
無水物と処理される。たいていの場合に反応の完
了を確実なものとするために50％程度過剰の酸無
水物を使用することが有利である。 実際には酸無水物は０℃でに加えられ、生じ
た反応混合物は室温にまで暖められる。室温にお
いてその反応は約８〜12時間で完了する アシル化反応のための反応不活性溶媒は前に定
義したものと同じ性質を有しているべきである。
好ましい溶媒は塩化メチレンまたはアセトンであ
る。反応の完了時点で混合物をPH9.5において水
で処理し、生成物は水不混和性溶媒で抽出する。
生成物の単離および精製は慣用手段で行われる。 アシル化剤として酸塩化物を使用する場合に、
その反応は酸無水物を使用する場合と本質的に同
じ方法で行われる。それ故、酸塩化物は０℃で反
応不活性溶媒中のに加えられ、その反応混合物
を反応期間中この温度に維持する。これらの反応
条件下においてアシル化は約４〜８時間で完了す
る。 酸無水物でのアシル化の場合のように、酸塩化
物の過剰量を使用して反応を完結させるのが有利
である。 アシル化剤として酸塩化物を使用する場合に、
生成する塩化水素の酸掃去剤として炭酸水素ナト
リウムが加えられる。このような場合に、マクロ
ライドに等しいモル量にある過剰量を加えた量が
用いられる。 得られる生成物はの合成で酸無水物を使用す
る場合において前に述べた方法と同じ方法で単離
され精製される。 C₄″−位置に非天然のコンホーメーシヨンを有
する本発明の抗菌性化合物は4″−デオキシ−4″−
オキソ−エリスロマイシンＡから出発して次の図
式より合成される。 実際には３〜を約95.2気圧（約1400psi）におい
てラネーニツケル触媒で夜通し水素添加して中間
体４〜の９−ジヒドロ−4″−エピ−エリスロマイシ
ンＡを生成する。 中間体４〜は１〜について前に述べたものと同じ実
験条件下に２−メトキシプロペンと反応して11，
12−Ｏ−ケタールと５〜の混合物を生じる。化合
物５〜は２〜がPH約3.5で酸を使用してに変換され
たのと全く同じ方法でに変換される。 さらに式の2′−エステル化合物は式の化合
物に対して使用した方法と同じ方法で製造され
る。 本発明化合物に導く工程で使用する試薬類は当
該技術分野において既知である。4″−デオキシ−
4″−オキソ−エリスロマイシンＡの製法は米国特
許第4150220号明細書に報告されており、９−ジ
ヒドロエリスロマイシンＡの製法はJ.Am.Chem.
Soc.、78、388（1956）に報告されている。 本発明の抗菌性化合物のうちで好ましいものは
９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプロピリデン−
エリスロマイシンＡと９−ジヒドロ−11，12−Ｏ
−イソプロピリデン−4″−エピ−エリスロマイシ
ンＡであり、これらは９−ジヒドロ−11，12−Ｏ
−イソプロピリデン−エリスロマイシンＡの
C₄″−エクアトリアルとC₄″の異性体である。 これらの本発明化合物の塩形をその化学療法活
性の点で利用するにおいて、医薬として適当な塩
を使用することはもちろん好ましいことである。
いくつかの特定の塩は水不溶解性、高毒性または
塩晶性の欠乏のために一定の薬学的適用において
そのままで使用するには下適当でありまた望まし
いものではないが、その水不溶解性または毒性塩
はその塩を分解することにより対応する医薬とし
て適当な塩基に変換される。また別の方法として
はそれらは所望の医薬として適当な酸付加塩に変
換できる。 医薬として適当な陰イオンを与える酸の例とし
ては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、亜硫酸、燐酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒
石酸、コハク酸、マレイン酸、グルコン酸および
アスパラギン酸がある。 ここに述べた新規なエリスロマイシン類は黄色
ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）やレン
サ球菌（Streptococcus pyogenes）のような
種々のグラム陽性菌および球形や楕円形をした菌
（球状菌）のようなある種のグラム陰性菌に対し
て生体外で活性を示す。これらの活性は通常の２
倍逐次希釈法を用いて脳心臓浸出液培地中の種々
の微生物に対する生体外試験により容易に立証さ
れる。それらの生体外での活性によりそれらは軟
膏やクリーム等の形体での外用剤に；病室の用具
等の殺菌消毒目的に；そして水処理、スライム抑
制または塗料や木材の防腐等における工業用抗菌
物質として有用なものである。 生体外での使用、たとえば外用剤のためには、
所定の生成物を植物油が鉱油または皮膚軟化用ク
リームのような薬学的に許容できる担体と配合す
ることがしばしば都合のよいことである。同様
に、それは水、アルコール、グリコールまたはそ
れらの混合物のような液状担体や溶媒、あるいは
他の薬学的に許容できる不活性媒体すなわち活性
成分に対して有害な影響を及ぼさない媒体に溶解
してもよいしまた分散してもよい。そのような目
的のために、全組成物に基づいて約0.01〜約10重
量％の活性成分濃度が用いられこのことは一般に
認めうるところである。 さらに、本発明化合物の多くは動物（ヒトを含
む）への経口および／または非経口投与経路で生
体内のグラム陽性菌およびパステウレラ ムルト
シダ（Pasteurella multocida）ヘモフイルス
インフルエンザ（Hemophilus influenza）およ
びネイセリア シツカ（Neisseria sicca）のよ
うなある種のグラム陰性菌に対して活性である。
影響を受けやすい微生物に関して言えば、それら
の生体内活性はさらに限定され、そしてそれらの
活性度は実質的に均一な体重を有するハツカネズ
ミに試験微生物を処理し、次いでそれらを試験化
合物で経口的にまたは皮下的に処理することから
なる通常の方法で決定される。実際にはハツカネ
ズミ、たとえば10匹にLD₁₀₀（100％致死に要する
微生物の最低濃度）の約１〜10倍量を含有する適
当な希釈倍養液を腹腔内接種する。同時に対照試
験を実施し、この試験においてハツカネズミは試
験微生物の菌力のおこりうる変化をチエツクする
ものとしてより低濃度の希釈液を接種される。試
験化合物は接種後0.5時間に投与され、そして４、
24および48時間後に繰り返される。最後の処理の
後に生き残つているハツカネズミを４日間保ち、
そして生存しているものの数を記録する。 ここで、本発明の化合物（下記化合物および
）とこれらと構造近似の公知化合物（下記化合
物）について各種微生物に対する最小阻止濃度
（MIC）およびPD₅₀値を下表に示す。 化合物：９−ジヒドロエリスロマイシンＡ 化合物：９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプロ
ピリデン−エリスロマイシンＡ 化合物：９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプロ
ピリデン−4″−エピ−エリスロマイシンＡ

【表】

【表】 表１および２の結果から、公知近似化合物に
比較して本発明化合物およびが有意にすぐれ
た効果を有することは明らかである。 これらの新規化合物が生体内で使用される場
合、それらは経口的にまたは非経口的にたとえば
皮下注射や筋肉内注射により一日あたり約25mg／
Kg（体重）〜約200mg／Kgの量で投与される。適
当な投薬範囲は一日あたり約150mg／Kg〜約200
mg／Kgである。注射剤に適するビヒクルは水、生
理食塩液、ブドウ糖等張液およびリンゲル液のよ
うな水性のものであるか、あるいは植物からの脂
肪油（綿実油、ピーナツツ油、コーン油、ごま
油）、ジメチルスルホキシドおよび製剤の治療効
力を妨げずまた使用される容量や割合で非毒性で
ある他の非水性ビヒクル類（グリセリン、プロピ
レングリコール、ソルビトール）のような非水性
のものである。さらに投与前に液剤を用時間製す
るのに適した組成物が有利に作られる。そのよう
な組成物は液状希釈剤（たとえばプロピレングリ
コール、ジエチルカーボネート、グリセリン、ソ
ルビトール等）、緩衝剤、ヒアルウロニダーゼ、
局所麻酔薬および所望の医薬性質を付与するため
の無機塩を含んでいてもよい。これらの化合物は
またカプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ
剤、乾燥製剤、懸濁剤、液剤、エリキシル剤およ
び非経口液剤または懸濁剤の剤形で固定希釈剤、
水性ビヒクル、非毒性有機溶媒を含む種々の薬学
的に許容できる不活性担体と組み合わせてもよ
い。一般にそれらの化合物は種々の剤形中に全組
成物の約0.5〜約90重量％の範囲の濃度水素で利
用される。 次の実施例は単に例示の目的で慘げられてお
り、本発明を限定するものと解釈されることはな
い。そして本発明の多くの変化は本発明の精神ま
たは範囲から離れることなしに可能なことであ
る。 実施例 ９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプロピリデン
−エリスロマイシンＡ（） ０℃に維持したクロロホルム１中の９−ジヒ
ドロエリスロマイシンA50ｇ（68ミリモル）と２
−メトキシプロペン64ml（680ミリモル）の懸濁
液を撹拌しながら、これにピリジン塩酸塩12ｇ
（102ミリモル）を少量づつ加えた。その混合物を
室温で夜通し撹拌し、その後水１中に注いで
6Nの水酸化ナトリウム溶液でPHを9.5に調整し
た。クロロホルム相を分離し真空で乾燥するまで
濃縮した。固形残留物をアセトン／水混合溶媒に
溶解し、6Nの塩酸でPHを3.6に調整した。室温で
２時間撹拌後その溶液を塩化メチレン／水混合溶
媒中に注ぎ、6Nの水酸化ナトリウム溶液でPHを
調整した。有機相を分離して硫酸ナトリウムで乾
燥し真空下に濃縮して無色の固体を得た。その残
留物をエタノール−水混合溶媒から再結晶するこ
とにより精製して38ｇを得た。融点217℃。 NMRスペクトル（CDCl₃）は0.8〜1.3（41H、
ｍ）、1.4（6H、ｓ）、2.2（6H、ｓ）、3.3（3H、ｓ）
および3.4〜5.1（13H、ｍ）ppmに吸収を示した。 元素分析（C₄₀H₇₃NO₁₃として） 計算値：Ｃ、61.91；Ｈ、9.48；Ｎ、1.81 実測値：Ｃ、61.97；Ｈ、9.20；Ｎ、1.75 〔α〕²² _D（CHCl₃、１％ｗ／ｖ）＝−36.1゜ 実施例 酸無水物を使用する2′−エステルの一般的製造
方法 ０℃に維持した９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イ
ソプロピリデン−エリスロマイシンA1当量含有
の塩化メチレン溶液（10％）に適当な酸無水物
1.5当量を滴下して加えた。その反応混合物を室
温まで暖めて12時間その温度で撹拌した。その後
反応混合物を水／塩化メチレン混合溶媒中に注
ぎ、6Nの水酸化ナトリウム溶液でPHを9.5に調整
した。有機相を分離し硫酸ナトリウムで乾燥して
真空濃縮した。生成物はアセトン−水混合溶媒か
ら再結晶した。 上記方法を使用して次の化合物を製造した。 ９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプロピリデン−
2′−アセチル−エリスロマイシンＡ 融点182〜184℃。NMRスペクトル（CDCl₃）
は0.8〜1.3（41H、ｍ）、1.4（6H、ｓ）、2.1（6H、
ｓ）、3.3（3H、ｓ）および3.4〜5.1（12H、ｍ）
ppmに吸収した。 ９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプロピリデン−
2′−プロピオニル−エリスロマイシンＡ 融点189〜191℃。NMRスペクトル（CDCl₃）
は0.8〜1.3（46H、ｍ）、1.4（6H、ｓ）、2.1〜2.3
（2H、ｍ）、3.4（3H、ｓ）および3.4〜5.1（12H、
ｍ）ppmに吸収を示した。 実施例 ９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプロピリデン
−2′−（エチルスクシニル）−エリスロマイシン
Ａ ０℃に冷却した塩化メチレン25ml中９−ジヒド
ロ−11，12−Ｏ−イソプロピリデン−エリスロマ
イシンA1.82ｇ（2.5ミリモル）含有溶液にエチル
スクシニルクロリド0.92ml（6.5ミリモル）を滴
下して加え、その混合物を０℃で４時間撹拌し
た。反応混合物を塩化メチレン／水混合溶媒中に
注ぎ、6Nの水酸化ナトリウム溶液でPHを9.5に調
整した。有機相を分離し硫酸ナトリウムで乾燥し
て真空濃縮した。残留生成物はアセトン／水混合
溶媒から再結晶して1.0ｇを得た。融点169〜170
℃。 NMRスペクトル（CDCl₃）は0.8〜1.3（41H、
ｍ）、1.4（6H、ｓ）、2.2（6H、ｓ）、2.6（4H、ｍ）
、
3.3（3H、ｓ）、4.1（2H、ｍ）および4.4〜5.1
（10H、ｍ）ppmに吸収を示した。 同様の方法で９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソ
プロピリデン−エリスロマイシンＡと適当な酸塩
化物とから出発して９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−
イソプロピリデン−2′−アセチル−エリスロマイ
シンＡおよび９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプ
ロピリデン−2′−プロピオニル−エリスロマイシ
ンＡを製造した。 実施例 ９−ジヒドロ−4″−エピ−エリスロマイシンＡ 4″−デオキシ−4″−オキソ−エリスロマイシン
A50ｇ（68.3ミリモル）とラネーニツケル250ｇ
のスラリーを初期圧95.2気圧（1400psi）の水素
雰囲気下に室温で夜通し振とうした。その混合物
をスーパーセルを通して過し、液を真空下に
濃縮して無色の固体を得た。これをアセトン／水
混合溶媒から再結晶することにより精製して40ｇ
を得た。融点139〜143℃。 実施例 ９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプロピリデン
−4″−エピ−エリスロマイシンＡ ０℃に維持した９−ジヒドロ−4″−エピ−エリ
スロマイシンA65ｇ（88.3ミリモル）と２−メト
キシプロペン82.6ml（883ミリモル）含有のクロ
ロホルム溶液（700ml）にピリジン塩酸塩15.3ｇ
（132ミリモル）を少量づつ加えた。その反応混合
物を室温まで暖めて、その温度で夜通し撹拌し
た。その混合物を水の中に注いで6Nの水酸化ナ
トリウム溶液でPHを9.5に調整した。有機相を分
離し硫酸ナトリウムで乾燥して真空濃縮し無色の
固体を得た。その残留固体をアセトン／水混合溶
媒に溶解して6Nの塩酸でPHを3.5に調整した。約
２時間後、溶液のPHを6Nの水酸化ナトリウム溶
液で6.2に上げて木炭で処理し過した。液を
クロロホルム／水混合溶媒中に注ぎ、6Nの水酸
化ナトリウム溶液でPHをさらに9.5まで上げた。
有機相を分離し硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し
た。残留固体をエタノール／水混合溶媒から再結
晶して生成物を50ｇ得た。融点214〜217℃。 NMRスペクトル（CDCl₃）は0.8〜1.3（41H、
ｍ）、1.4（6H、ｓ）、2.2（6H、ｓ）、3.3（3H、ｓ）
および3.5〜5.1（13H、ｍ）ppmに吸収を示した。 元素分析（C₄₀H₇₃NO₁₃として） 計算値：Ｃ、61.91；Ｈ、9.48；Ｎ、1.81 実測値：Ｃ、61.96；Ｈ、9.51；Ｎ、1.86 C²² _D（CHCl₃、１％ｗ／ｖ）＝−35.9゜ 実施例 ９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプロピリデン
−2′−アセチル−4″−エピ−エリスロマイシン
Ａ 塩化メチレン12ml中９−ジヒドロ−11，12−Ｏ
−イソプロピリデン−4″−エピ−エリスロマイシ
ンA1.25ｇ（1.61ミリモル）含有溶液に無水酢酸
0.167ml（1.77ミリモル）を加え、生じた混合物
を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を水の中に
注ぎ6Nの水酸化ナトリウム溶液でPHを9.5に調整
した。有機相を分離し硫酸ナトリウムで乾燥して
真空下に濃縮し無色の固体を得た。残留物をジエ
チルエーテルから再結晶して1.0ｇを得た。融点
138〜142℃。 NMRスペクトル（CDCl₃）は0.8〜1.3（41H、
ｍ）、1.4（6H、ｓ）、2.0（3H、ｓ）、2.2（6H、ｓ）
および3.4（3H、ｓ）ppmに吸収を示した。 同様の方法で、９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イ
ソプロピリデン−4″−エピ−エリスロマイシン
A1.3ｇを無水プロピオン酸0.236mlとから出発し
て９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプロピリデン
−2′−プロピオニル−4″−エピ−エリスロマイシ
ンA0.90ｇを得た。融点128〜133℃。 NMRスペクトル（CDCl₃）は0.8〜1.3（41H、
ｍ）、1.4（6H、ｓ）、2.3（6H、ｓ）および3.4（3H、
ｓ）ppmに吸収を示した。 実施例 ９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプロピリデン
−2′−（エチルスクシニル）−4″−エピ−エリス
ロマイシンＡ ９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−イソプロピリデン
−4″−エピ−エリスロマイシンA1.2ｇ（1.55ミリ
モル）と炭酸水素ナトリウム800mg含有アセトン
溶液（12ml）にエチルスクシニルクロリド0.242
ml（1.7ミリモル）を加え、その混合物を室温で
夜通し撹拌した。追加のエチルスクシニルクロリ
ド66.2μ（0.465ミリモル）を加えてその反応を
２時間続けた。その後混合物を塩化メチレン／水
混合溶媒中に注いだ。有機相を分離し硫酸ナトリ
ウムで乾燥して濃縮し生成物0.90ｇを得た。 NMRスペクトル（CDCl₃）は0.8〜1.3（41H、
ｍ）、1.4（6H、ｓ）、2.3（6H、ｓ）、2.6（4H、ｓ）
、
3.4（3H、ｓ）および4.1（2H、ｑ）ppmに吸収を
示した。 同様の方法で、エチルスクシニルクロリドを塩
化アセチルおよび塩化プロピオニルで置き換える
ことによりそれぞれ９−ジヒドロ−11，12−Ｏ−
イソプロピリデン−2′−アセチル−4″−エピ−エ
リスロマイシンＡおよび９−ジヒドロ−11，12−
Ｏ−イソプロピリデン−2′−プロピオニル−4″−
エピ−エリスロマイシンＡを製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式のマクロライドからなる群から選ばれる
   化合物およびその医薬として適当な酸付加塩。 【式】 （式中、Ｒは水素、炭素数２〜３のアルカノイル
   およびエチルスクシニルからなる群から選ばれ
   る。） ２ Ｒが水素である、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ３ C₄″−ヒドロキシル基がアクシアル結合して
   いる特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ C₄″−ヒドロキシル基がエカトリアル結合し
   ている特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５ 次式の化合物又はその医薬として適当な酸付
   加塩と薬学的に許容できる担体とからなる抗菌組
   成物。 【式】 （式中、Ｒは水素、炭素数２〜３のアルカノイル
   およびエチルスクシニルからなる群から選ばれ
   る。）