JPH0142946B2 - - Google Patents
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- JPH0142946B2 JPH0142946B2 JP62050951A JP5095187A JPH0142946B2 JP H0142946 B2 JPH0142946 B2 JP H0142946B2 JP 62050951 A JP62050951 A JP 62050951A JP 5095187 A JP5095187 A JP 5095187A JP H0142946 B2 JPH0142946 B2 JP H0142946B2
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
発明の目的
本発明は、式(1)（後記式）を有するβ−ラクタ
ム化合物に関する。 近年、グラム陽性菌およびグラム陰性菌にわた
る広範囲の病原菌に対して優れた抗菌活性を示す
ペネムおよびカルバペネム誘導体が見出され、そ
の合成法が報告（特開昭53−65892、54−88291）
されている。発明者等は、抗菌作用を有する医薬
の開発研究を進め、式(1)を有する化合物がペネム
およびカルバペネム誘導体の合成の中間体として
有用であることを見出し本発明を完成した。 発明の構成 本発明は一般式 を有する新規なβ−ラクタム化合物に関するもの
である。 上記式中、R1は水素原子または水酸基の保護
基を示し、R2は水素原子または窒素原子の保護
基を示し、R3およびR4は同一または異なつて水
素原子、カルボキシル基、保護されたカルボキシ
ル基、アシル基またはシアノ基を示す。たゞし
R3とR4がともに水素原子である場合を除く。 前記一般式(1)において好適には、R1は水素原
子；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブ
チリル、イソブチリルのような脂肪族アシル基；
ベンゾイル、２−ニトロベンゾイル、４−ニトロ
ベンゾイルのような芳香族アシル基；メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級
アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロム
エトキシカルボニルのようなハロゲノ低級アルコ
キシカルボニル基；ベンジル、２−ニトロベンジ
ル、４−ニトロベンジルのようなアラルキル基；
ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル
オキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル
基；トリメチルシリル、ジメチル−tert−ブチル
シリルのようなトリ低級アルキルシリル基；２−
テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル、２−テトラヒドロチオピラニルのような低級
アルコキシ基を置換分として有するか有しない環
内に酸素原子または硫黄原子を含有する５乃至６
員複素環基；メトキシメチル、エトキシメチル、
１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチルのよ
うな低級アルコキシ基またはアラルキルオキシ基
を置換分として有する低級アルキル基；メチルチ
オメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオ
メチル、イソプロピルチオメチルのような低級ア
ルキルチオメチル基またはベンジルチオメチル、
２−ニトロベンジルチオメチル、４−ニトロベン
ジルチオメチルのようなアラルキルチオメチル基
を示し、 R2は水素原子；ベンジル、２，４−ジメトキ
シベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジ
ル、２，４，５−トリメトキシベンジル、３，４
−ジメトキシベンジル、４−ヒドロキシ−３，５
−ジ−tert−ブチルベンジル、４−メトキシ−
３，５−ジ−tert−ブチルベンジル、４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメチルベンジル、４−メトキシ
−３，５−ジメチルベンジルのようなアラルキル
基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシのような低級アルコキシ基；フエノキ
シ、４−メトキシフエノキシ、４−ニトロフエノ
キシのようなアリールオキシ基；ベンジルオキ
シ、４−メトキシベンジルオキシ、４−ニトロベ
ンジルオキシのようなアラルキルオキシ基；トリ
メチルシリル、ジメチル−tert−ブチルシリルの
ようなトリ低級アルキルシリル基または４−メト
キシフエニル、４−メトキシメチルオキシフエニ
ル、２，４−ジメトキシフエニル、４−ヒドロキ
シフエニル、４−アミノフエニル、４−ニトロフ
エニルのようなアリール基を示し、 R3およびR4は同一または異なつて水素原子；
カルボキシル基；メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニル、２，
２，２−トリブロムエトキシカルボニルのような
ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基またはベン
ジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルのようなアラルキルオキシカルボニル基など
の保護されたカルボキシル基；ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル
のような脂肪族アシル基、ヒドロキシアセチル、
メトキシアセチル、メトキシメトキシアセチル、
２−テトラヒドロピラニルオキシアセチル、ベン
ジルオキシアセチルのような保護されていてもよ
い水酸基を有する脂肪族アシル基、ベンゾイル、
４−ニトロベンゾイル、４−ブロムベンゾイルの
ような芳香族アシル基またはフエニルアセチル、
４−ニトロフエニルアセチルのような芳香脂肪族
アシル基などのアシル基またはシアノ基を示す。 本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物においては、アゼチジノン環３および４位
に結合している置換分並びに側鎖
ム化合物に関する。 近年、グラム陽性菌およびグラム陰性菌にわた
る広範囲の病原菌に対して優れた抗菌活性を示す
ペネムおよびカルバペネム誘導体が見出され、そ
の合成法が報告（特開昭53−65892、54−88291）
されている。発明者等は、抗菌作用を有する医薬
の開発研究を進め、式(1)を有する化合物がペネム
およびカルバペネム誘導体の合成の中間体として
有用であることを見出し本発明を完成した。 発明の構成 本発明は一般式 を有する新規なβ−ラクタム化合物に関するもの
である。 上記式中、R1は水素原子または水酸基の保護
基を示し、R2は水素原子または窒素原子の保護
基を示し、R3およびR4は同一または異なつて水
素原子、カルボキシル基、保護されたカルボキシ
ル基、アシル基またはシアノ基を示す。たゞし
R3とR4がともに水素原子である場合を除く。 前記一般式(1)において好適には、R1は水素原
子；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブ
チリル、イソブチリルのような脂肪族アシル基；
ベンゾイル、２−ニトロベンゾイル、４−ニトロ
ベンゾイルのような芳香族アシル基；メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級
アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロム
エトキシカルボニルのようなハロゲノ低級アルコ
キシカルボニル基；ベンジル、２−ニトロベンジ
ル、４−ニトロベンジルのようなアラルキル基；
ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル
オキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル
基；トリメチルシリル、ジメチル−tert−ブチル
シリルのようなトリ低級アルキルシリル基；２−
テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル、２−テトラヒドロチオピラニルのような低級
アルコキシ基を置換分として有するか有しない環
内に酸素原子または硫黄原子を含有する５乃至６
員複素環基；メトキシメチル、エトキシメチル、
１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチルのよ
うな低級アルコキシ基またはアラルキルオキシ基
を置換分として有する低級アルキル基；メチルチ
オメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオ
メチル、イソプロピルチオメチルのような低級ア
ルキルチオメチル基またはベンジルチオメチル、
２−ニトロベンジルチオメチル、４−ニトロベン
ジルチオメチルのようなアラルキルチオメチル基
を示し、 R2は水素原子；ベンジル、２，４−ジメトキ
シベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジ
ル、２，４，５−トリメトキシベンジル、３，４
−ジメトキシベンジル、４−ヒドロキシ−３，５
−ジ−tert−ブチルベンジル、４−メトキシ−
３，５−ジ−tert−ブチルベンジル、４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメチルベンジル、４−メトキシ
−３，５−ジメチルベンジルのようなアラルキル
基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシのような低級アルコキシ基；フエノキ
シ、４−メトキシフエノキシ、４−ニトロフエノ
キシのようなアリールオキシ基；ベンジルオキ
シ、４−メトキシベンジルオキシ、４−ニトロベ
ンジルオキシのようなアラルキルオキシ基；トリ
メチルシリル、ジメチル−tert−ブチルシリルの
ようなトリ低級アルキルシリル基または４−メト
キシフエニル、４−メトキシメチルオキシフエニ
ル、２，４−ジメトキシフエニル、４−ヒドロキ
シフエニル、４−アミノフエニル、４−ニトロフ
エニルのようなアリール基を示し、 R3およびR4は同一または異なつて水素原子；
カルボキシル基；メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニル、２，
２，２−トリブロムエトキシカルボニルのような
ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基またはベン
ジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルのようなアラルキルオキシカルボニル基など
の保護されたカルボキシル基；ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル
のような脂肪族アシル基、ヒドロキシアセチル、
メトキシアセチル、メトキシメトキシアセチル、
２−テトラヒドロピラニルオキシアセチル、ベン
ジルオキシアセチルのような保護されていてもよ
い水酸基を有する脂肪族アシル基、ベンゾイル、
４−ニトロベンゾイル、４−ブロムベンゾイルの
ような芳香族アシル基またはフエニルアセチル、
４−ニトロフエニルアセチルのような芳香脂肪族
アシル基などのアシル基またはシアノ基を示す。 本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物においては、アゼチジノン環３および４位
に結合している置換分並びに側鎖
【式】
基の配置により種々の立体異性体が存在する。前
記一般式(1)においては、これらの異性体およびこ
れらの異性体の混合物がすべて単一の式で示され
ているが、これにより本発明の記載の範囲は限定
されるものではない。 本発明の化合物(1)は、以下に示すＡおよび／ま
たはＢおよび／またはＣ法により合成される。 Ａ法： 式中、R1、R2、R3およびR4は前述したものと
同意義を示し、Ｘは塩素、臭素、沃素のようなハ
ロゲン原子を示す。 化合物(2)：スレオニンから導かれるカルボン酸
(3)あるいはその酸クロライド若しくは酸ブロマイ
ドのような反応性誘導体をアミン誘導体(4)と反応
させることによつて化合物(2)が得られる。 カルボン酸(3)を用いる場合にはジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤を用い、その酸
クロライドのような反応性誘導体を用いる場合に
は水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリ
ウムエトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、
１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−
５（DBU）、１，５−ジアゾビシクロ〔4.3.0〕ノ
ネン−５（DBN）、ｎ−ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチル
ジシラザンのような塩基を用いて常法に従つて化
合物(2)を得ることができる。 化合物(1)：化合物(2)を塩基で処理することによ
り得られる。 使用される塩基としては特に限定はないが、水
素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカ
リ金属水素化物、ナトリウムアミド、カリウムア
ミドのようなアルカリ金属アミド、トリエチルア
ミン、ピリジン、１，５−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノナネン−５（DBN）、１，５−ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕ウンデセン−５（DBU）のような
有機塩基、ｎ−ブチルリチウム、tert−ブチルリ
チウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミドドまたはリチウムヘキサメチル
ジシラザイドのようなリチウムアミド化合物、な
どが好適である。使用される溶剤としてはベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドのような脂肪酸ジアルキルアミド
類、ジメチルスルホキシドなどが好適である。反
応温度は特に限定はないが、通常−50乃至100℃
で行なわれる。反応時間は原料化合物および使用
される塩基の種類などによつて異なるが、通常は
１乃至24時間である。 反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従つ
て反応混合物より採取することができる。例えば
反応混合物に酢酸エチルのような有機溶剤を加
え、有機溶剤層を洗浄し乾燥して後、溶剤を留去
することによつて得ることができる。 なお本反応において、R1が水素原子である化
合物(2)は、塩基処理によりエポキシド(5)を生成し
ついでエポキシドが開環すると同時に４員環が形
成され化合物(1)を生成する場合もある。 Ｂ法： 上記式中、R5は前述したR1と同意義を有する
水酸基の保護基を示し、R6は前述したR2と同意
義を有する水素原子または窒素原子の保護基を示
し、R7はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
のような低級アルキル基、２，２，２−トリクロ
ルエチル、２，２，２−トリブロムエチルのよう
なハロゲノ低級アルキル基、ベンジル、２−ニト
ロベンジル、４−ニトロベンジルのようなアラル
キル基などのカルボキシル基の保護基を示し、Ｘ
は塩素、臭素のようなハロゲン原子を示す。 本発明の化合物(6)を出発原料として脱炭酸反応
を行なうことにより化合物(7)を製造する（第１工
程）。化合物(7)を常法によりカルボキシル基の保
護基を除去すると化合物(8)が得られる（第２工
程）。 第一工程 化合物(6)の溶液を塩基の存在下、50〜200℃に
10分〜５時間保つ。反応液を常法に従つて処理す
ると化合物(7)が得られる。 本反応に使用される溶媒は、たとえばテトラヒ
ドロフラン（THF）、ジオキサン、ジグライム、
ジメトキシエタン（DME）、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）またはジメチルスルホキシド（DMSO）
の溶液があげられる。 本反応に使用される塩基は、たとえばトリエチ
ルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、コリジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニ
リン、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン（DABCO）、１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノネン−５（DBN）または１，５−ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデセン−５（DBU）があげられ
る。 第二工程 化合物(7)のR7が低級アルキル基の場合 化合物(7)の溶液に塩基を加え、−50〜100℃に10
〜24時間保つ。反応液を常法に従つて処理すると
化合物(8)が得られる。 本反応に使用される溶媒は、たとえば水または
THF、ジオキサン、DME、ジグライム、エタノ
ール、メタノール、イソプロピルアルコール、ブ
タノールもしくはｔ−ブタノールと水との混合溶
媒があげられる。 化合物(7)のR7がハロゲノ低級アルキル基の場
合 化合物(7)を酢酸に溶解し、活性化されたZn粉
末を加え、０〜100℃に保ちながら少しずつ加え
てゆくことによつて化合物(8)を得ることができ
る。なお場合によつては少量の水を加えることに
より収率が向上する。反応時間は、10分〜５時間
である。 化合物(7)のR4がアラルキル基の場合 化合物(7)の溶液に触媒を加え、水素気流中、０
〜100℃で１〜５時間撹拌する。反応液を常法に
従つて処理すると化合物(8)が得られる。 本反応に使用される溶媒は、たとえばTHF、
ジオキサン、エーテル、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチルまたは酢酸があげられる。 本反応に使用される触媒は、たとえばパラジウ
ム、パラジウム／炭素、ラネイニツケルまたは酸
化白金があげられる。 上記式中、R1、R2およびR7は前述したものと
同意義を示し、R8は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、メトキシメチル、２−テトラ
ヒドロピラニルメチル、ベンジルオキシメチル、
フエニル、４−ニトロフエニル、ベンジルまたは
４−ニトロベンジルを示す。 化合物(9)（シスとトランスの混合物）を加水分
解するとラクトン体(10)と４−カルボキシアゼチジ
ノン体(11)が得られる（第一工程）。ラクトン体(10)
とグリニア試薬とを反応させるとラクトール体(12)
が得られる（第二工程）。ラクトール体(12)を塩基
の存在下アシル化剤、アルキル化剤またはシリル
化剤と反応させると化合物（13）が得られる（第
三工程）。化合物（13）の窒素原子の保護基を除
去すると化合物（14）が得られる（第四工程）。 先に得られた４−カルボキシアゼチジノン(11)の
水酸基を保護すると化合物（15）が得られる（第
五工程）。化合物（15）を酸クロライドとし、こ
れと有機銅リチウムまたは有機カドミウム化合物
とを反応させると化合物（16）（化合物（13）の
トランス体）が得られる（第六工程）。化合物
（16）の窒素原子の保護基を除去すると化合物
（17）（化合物（14）のトランス体）が得られる。 第一工程 化合物(9)の溶液に塩基を加え、０〜100℃に10
分〜24時間保つ。反応液を常法に従つて処理する
とラクトン体(10)と４−カルボキシアゼチジノン体
(11)が得られる。 本反応に使用する溶媒は、たとえば水とTHF、
ジオキサン、DME、ジクライム、メタノール、
エタノールまたはイソプロパノールがあげられ
る。 本反応に使用する塩基は、たとえば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、
ブチルジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、ジメチルアニリン、ジエチルア
ニリン、DABCO、DBNまたはDBUがあげられ
る。 第二工程 ラクトン体(10)の溶液にグリニア試薬の溶液（た
とえば、ジエチルエーテルまたはTHFがあげら
れる）を加え、−78〜50℃で10分〜24時間撹拌す
る、反応液を常法に従つて処理するとラクトール
体(12)が得られる。 本反応に使用する溶媒は、たとえばジエチルエ
ーテル、THF、ジオキサン、DME、ジグライ
ム、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキ
サンまたはヘプタンがあげられる。 第三工程 ラクトール体(12)の溶液に塩基の存在下、アシル
化剤、アルコキシカルボニル化剤、アルキル化剤
又はシリル化剤を加え、−20〜50℃で１〜48時間
撹拌する、反応液を常法に従つて処理すると化合
物（13）が得られる。 本反応に使用する溶媒は、たとえばジエチルエ
ーテル、THF、ジオキサン、DME、ジグライ
ム、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキ
サン、スプタン、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、DMF、DMSOまたは酢酸エチルが
あげられる。 本反応に使用する塩基は、たとえばトリエチル
アミン、ブチルジエチルアミン、ピリジン、コリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、DBU、
DBN、DABCO、ジメチルアニリン、またはジ
エチルアニリンがあげられる。 本反応に使用するアシル化剤は、たとえば無水
酢酸、塩化アセチルまたは塩化ベンゾイルがあげ
られる。本反応に使用するアルコキシカルボニル
化剤は、たとえばベンジルクロロホルメート、
２，２，２−トリクロロエチルホルメートまたは
４−ニトロベンジルクロロホルメートがあげられ
る。 本反応に使用するアルキル化剤は、たとえば沃
化メチル、メトキシメチルクロライドまたはベン
ジルクロライドがあげられる。 本反応に使用するシリル化剤は、たとえば塩化
トリメチルシリルまたは塩化ｔ−ブチルジメチル
シリルがあげられる。 第四工程 化合物（13）のR2がアラルキル基またはアリ
ール基の場合 化合物（13）の溶液に酸化剤を加え、20〜150
℃で10〜24時間保つ、反応液を常法に従つて処理
すると化合物（14）が得られる。 本反応に使用する溶媒は、たとえば水とアセト
ン、アセトニトリル、ジオキサン、THF、塩化
メチレンまたはクロロホルムがあげられる。 本反応に使用する酸化剤は、たとえばセリツク
アンモニウムナイトライト、過硫酸ナトリウム、
過硫酸カリまたは２，３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−１，４−ベンゾキノン（DDQ）があげ
られる。 化合物（13）のR2がアラルキルオキシ基、ア
ルコキシ基またはアリールオキシ基の場合 化合物（13）を液体アンモニア／ナトリウムに
溶かし−78〜40℃に30分〜24時間保つ、反応液を
常法に従つて処理すると化合物（14）が得られ
る。 化合物（13）のR2がトリ低級アルキルシリル
基の場合 化合物（13）の溶液に酸または弗化カリウムも
しくはテトラブチルアンモニウムフルオライドを
加え、−40〜50℃に30分〜12時間保つ、反応液を
常法に従つて処理すると化合物（14）が得られ
る。 本反応に使用する溶媒は、たとえば水、THF、
ジオキサン、DME、ジグライム、ベンゼンまた
はトルエンがあげられる。 本反応に使用する酸は、たとえば塩酸、硫酸、
メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ボロン
トリフルオライドエーテルコンプレツクス、塩化
アルミニウム、塩化第二鉄または塩化第二錫があ
げられる。 第五工程 化合物(11)の溶液に、塩基の存在下、シリル化
剤、アルコキシカルボニル化剤、アシル化剤また
はアルキル化剤を加え、−20〜50℃に30分〜24時
間撹拌する、反応液を常法に従つて処理すると化
合物（15）が得られる。 本反応に使用する溶媒は、たとえばTHF、
DME、DMSO、DMF、ジオキサン、ジグライ
ム、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、酢
酸エチルまたはヘキサメチルホスホルアミドがあ
げられる。 本反応に使用する塩基は、たとえばトリエチル
アミン、ブチルジエチルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、PBU、DBN、
DABCO、ジメチルアニリンまたはジエチルアニ
リンがあげられる。 本反応に使用するシリル化剤は、たとえば塩化
トリメチルシリルまたは塩化ｔ−ブチルジメチル
シリルがあげられる。 本反応に使用するアルコキシカルボニル化剤
は、たとえばｔ−ブチルクロロホルメートまたは
４−ニトロベンジルクロロホルメートがあげられ
る。 本反応に使用するアシル化剤は、たとえば無水
酢酸、塩化アセチルまたは塩化ベンゾイルがあげ
られる。 本反応に使用するアルキル化剤は、たとえば塩
化メトキシメチルまたは塩化ベンジルオキシメチ
ルがあげられる。 第六工程 化合物（15）の溶液にオキザリルクロライドま
たはチオニルクロライドを加え、−20〜30℃に、
４〜24時間保ち、反応液を濃縮すると化合物
（15）の酸クロライドが得られる。この酸クロラ
イドの溶液にジアルキル銅リチウム、ジアルキル
カドミウムまたはジアリールカドミウムを加え、
−100〜30℃に５〜90分保つ。反応液を常法に従
つて処理すると化合物（16）が得られる。 酸クロライドを合成する場合に使用する溶媒
は、たとえば触媒量のDMFとTHF、ジエチルエ
ーテル、塩化メチレンまたはクロロホルムとの混
合溶媒があげられる。 酸クロライドと有機金属との反応に使用する溶
媒は、たとえばジエチルエーテル、THF、DME
またはトルエンがあげられる。 第七工程 化合物（16）を前述した第四工程と同じ方法で
処理すると、化合物（17）が得られる。 本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物があ
げられる。 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４，４−ビスエトキシカ
ルボニルアゼチジン−２−オン、 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−tert−ブトキシカル
ボニルアゼチジン−２−オン、 １−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−４−tert−ブトキシカルボニル
アゼチジン−２−オン、 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−アセトキシエチル）−４，４−ビスエトキシカ
ルボニルアゼチジン−２−オン、 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−ベンゾイルオキシエチル）−４−カルボキシア
ゼチジン−２−オン、 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジ
ン−２−オン、 １−（４−メトキシベンジル）−３−（１−ｔ・
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−ベン
ゾイルアゼチジン−２−オン、 １−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２
−オン、 ３−（１−ｔ・ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン、 １−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ｔ・
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−ベン
ゾイルアゼチジン−２−オン、 ３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイル
アゼチジン−２−オン、 １−（４−メトキシフエニルオキシ）−３−（１
−トリクロルエチルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−アセチル−４−シアノアゼチジン−２
−オン、 １−（２−４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−ベンジルオキシエチル）−４−（４−ブロムベン
ゾイル）アゼチジン−２−オン、 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−アセチルオキシエチル）−４−アセチルアゼチ
ジン−２−オン、 ２，４−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−（４
−メトキシベンジル）−７−オキソ−３−オキサ
−６−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン、 ２−メチル−４−フエニル−４−ヒドロキシ−
６−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−３−
オキサ−６−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン、 ２，４−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−７−オキソ−３−オ
キサ−６−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン、 ２−メチル−４−フエニル−４−ヒドロキシ−
６−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−７−オキソ−
３−オキサ−６−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
ン、 ２，４−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−（４
−メトキシフエニル）−７−オキソ−３−オキサ
−６−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン、 ２−メチル−４−フエニル−４−ヒドロキシ−
６−（４−メトキシフエニル）−７−オキソ−３−
オキサ−６−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン、 発明の効果 本発明によつて得られる化合物(8)は、酸クロラ
イド（18）を経由してジアゾケトン（19）とし、
これを光分解しカルボン酸（20）とし、このカル
ボキシ基を還元し窒素原子の保護基を除去すると
アルコール体（21）が得られる。このアルコール
体はB.G.Christensen等の方法（J.Am.Chem.
Soc.、100、313（1978））にしたがつて、優れた抗
菌活性を示すチエナマイシン（22）へ導くことが
できる。 本発明によつて得られる化合物（14）および
（17）を、過酸で処理するとアシルオキシアゼチ
ジノン体（23）が得られる。このアシルオキシア
ゼチジノン体は、R.B.Woodwardの方法（特開
昭54−119486）したがつて、優れた抗菌活性を示
すペネム誘導体（24）に導ける。 上記式中R5、R6およびR8は、前述したものと
同意義を示す。 以下に実施例および参考例をあげ本発明を具体
的に示す。 実施例 １ １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−
（1′−アセトキシエチル）−４，４−ビスエトキ
シカルボニルアゼチジン−２−オン 参考例１で得られるα−ブロムアミド254ｇを
1.6のベンゼンに溶解し、さらに、76ｇのジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−５（DBU）の
200mlベンゼン溶液を加え、室温下、一夜放置す
る。析出するDBU・臭化水素酸塩を去し、
液に酢酸エチル２加え、10％塩酸、重曹水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。活性炭で脱色したのち、溶媒を除くと油状
の目的物206.5ｇを得る。 IR（film）1778、1747cm-1 NMRδ（CDCl3） 1.10（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.15（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.37（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 1.93（3H、ｓ） 3.76（6H、ｓ） 3.7〜4.4（5H、ｍ） 4.44（2H、bs） 5.20（1H、ｍ） 6.45（2H、ｍ） 7.14（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） MS ｍ／e451（M+） 実施例 ２ １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−
（1′−アセトキシエチル）−４−エトキシカルボ
ニル−４−カルボキシアゼチジン−２−オン 実施例１で得られるジエチルエステル206ｇ
（0.456mol）をピリジン250mlに溶解する。氷冷
下、1N水酸化ナトリウム500mlを加え撹拌する。
この混合物を０℃に一夜放置する。この反応物に
重曹水300mlを加え、酢酸エチル１で２回洗い、
未反応の原料を回収するために酢酸エチル層は10
％塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、活性炭で脱色したのち、溶媒を除く
と82ｇの原料が回収される。水層は濃塩酸で酸性
とし酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は飽和
食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を除くと、120ｇの油状の目的物が得られる。 IR νmax（film）1750（broad）cm-1 NMRδ（CDCl3） 0.93（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.33（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 1.89（3H、ｓ） 3.66（3H、ｓ） 3.76（3H、ｓ） 3.6〜4.1（3H、ｍ） 4.28、4.57（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz） 5.08（1H、quintet、Ｊ＝６Hz） 6.36（1H、ｓ） 6.35（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 6.43（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz） 7.19（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.67（1H、bs） MS ｍ／e423（M+）、379（M+−CO2） 実施例 ３ １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−
（1′−アセトキシエチル）−４−エトキシカルボ
ニルアゼチジン−２−オン 実施例２で得られるカルボン酸756mgにピリジ
ン0.1mlを加え、140℃で30分間加熱する。酢酸エ
チルを加え、10％塩酸、重曹水、食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを
除くと、油状物が残る。この油状物を薄層シリカ
ゲルクロマトグラフイーにて２種類の異性体を分
離する。ベンゼン−酢酸エチル（３：１）で分離
すると、Rf値大きい方（0.39）に、cis−異性体
308mg、Rf値、小さい方（0.28）にtrans−異性体
168mgを得る。 それぞれの物理恒数を記す。 cis−異性体： NMRδ（CDCl3） 1.20（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.33（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz） 1.90（3H、ｓ） 3.42（1H、dd、Ｊ＝６、11Hz） 3.73（3H、ｓ） 3.77（3H、ｓ） 3.97（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 4.08（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 4.08、4.56（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz） 5.13（1H、qd、Ｊ＝6.5、11Hz） 6.42（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz） 6.43（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 7.10（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） IR（film）νmax1768、1748、1615、1590cm-1 MS ｍ／e379（M+） trans−異性体： NMRδ（CDCl3） 1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.28（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz） 1.88（3H、ｓ） 3.21（1H、dd、Ｊ＝2.5、6.5Hz） 3.79（6H、ｓ） 3.87（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz） 4.14、4.65（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz） 4.21（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 5.20（1H、quintet、Ｊ＝6.5Hz） 6.44（1H、dd、Ｊ＝３、９Hz） 6.47（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz） 7.15（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） IR（film）νmax1765、1740、1615、1590cm-1 MS ｍ／e379（M+） 実施例 ４ トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−３−（1′−アセトキシエチル）−４−カルボキ
シアゼチジン−２−オン 実施例３で述べられたようにして得られる、
trans−異性体229mgをピリジン３mlに溶解し
0.1N水酸化ナトリウム６mlを０℃にて滴下する。
１時間撹拌し、０℃にて一夜放置する。酢酸エチ
ルを加え重曹水で酸性部を抽出する。中性部分よ
り出発原料71mgを回収する。水層は塩酸で酸性と
し酢酸エチルで抽出。飽和食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除くと、160
mgの目的物が得られる。 NMRδ（CDCl3） 1.29（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz） 1.85（3H、ｓ） 3.39（1H、dd、Ｊ＝２、6.5Hz） 3.78（6H、ｓ） 3.98（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 4.16、4.68（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz） 5.25（1H、quintet、Ｊ＝6.5Hz） 6.47（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz） 6.51（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 7.20（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 10.45（1H、bs） IR（film）νmax3500〜2400、1740（broad）cm-1 実施例 ５ （1′R，3S，4S）−tert−ブチル１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−３−（1′−ヒドロキシエ
チル）−２−アゼチジノン−４−カルボキシレ
ート (a) 参考例２で得られるヒドロキシブロム化合物
446.4mg（1.0ｍmol）の８mlテトラヒドロフラ
ン（THF）溶液に窒素気流化、０℃にて2.2ｍ
molのLiN（SiMe3）2のTHF6ml溶液の半分（３
ml）を加え15分間撹拌すると原料は完全に消失
し中間体のエポキシドに変る。（TLCにて確認
し）残りの３mlを加え、20℃、20分間保つ。反
応液を希塩酸にて酸性とし酢酸エチルで希釈
し、炭酸水素ナトリウム水溶液飽和食塩水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を溜去
しシリカゲルクロマトグラフイーにて精製する
と、185mg（50.6％）の目的物を得る。尚、中
間体のエポキシドを取り出してから、このエポ
キシドに同様の条件下でLiN（SiMe3）2を作用
させても全く同じ結果が得られる。 NMRδ（CDCl3） 1.23（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
1.45（9H、ｓ）、2.83（1H、bs、OH）、3.10
（1H、dd、Ｊ＝2.5、４Hz）3.79（6H、ｓ）、
3.88（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、4.11（1H、ｍ）、
4.14、4.61（2H、AB−ｑ、Ｊ＝14Hz）、6.40
（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz）、6.41（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、7.11（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）。 IR νmax（film） 3430、1760、1745、1615、
1590cm-1。 MS ｍ／ｅ 365（M+）、337、321、309、265、
237、…、153。 〔α〕24 D＋20.1゜（ｃ＝2.25、CHCl3）。 (b) 上記(a)の反応で、中間体のエポキシドに残り
の３mlのLiN（SiMe3）2のTHF溶液を−78℃に
冷却して加え３時間撹拌を続け、(a)と同様に処
理すると、エポキシド196mg、cis−異性体12mg
目的とするtrans−異性体91mgが得られる。 cis−異性体とエポキシドの物理恒数を次に記
す。 cis−異性体 NMRδ（CDCl3） 1.38（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
1.53（9H、ｓ）、2.60（1H、bs、OH）、3.30
（1H、dd、Ｊ＝5.5、10Hz）、3.81（6H、ｓ）、
3.95（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz）、4.12、4.69（2H、
AB−ｑ、Ｊ＝14Hz）、6.43（1H、dd、Ｊ＝２、
９Hz）、6.45（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、7.12（1H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）。 IR νmax（film） 3430、1760、1745、1615、
1590cm-1。 MS ｍ／ｅ 365（M+）、337、321、309、153。 〔α〕25 D＋13.1゜（ｃ＝0.75、CHCl3） エポキシド NMRδ（CDCl3） 1.36（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
1.44（9H、ｓ）、3.32（1H、quintet、Ｊ＝５
Hz）、3.81（6H、ｓ）、3.81（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、3.70、4.18（2H、AB−qJ＝16Hz）、4.59
（2H、ｓ）、6.45（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz）6.47
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝９
Hz） IR max（film） 1745、1665、1615、1590cm-1 MS ｍ／ｅ 365（M+） 〔α〕24 D＋60.8゜（ｃ＝2.00、CHCl3） 実施例 ６ （3S，1′R）−３−（1′−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−４，４−ジカルボエト
キシ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２
−アゼチジノン 参考例６で得られるブチリルアミド（261.5ｇ、
0.43mol）の乾燥THF（1.5）溶液に室温でDBU
（65.9ｇ、0.43mol）の乾燥THF（500ml）溶液を
添加し、一晩放置した。 反応混合物からDBUの臭化水素酸塩を去し、
臭化水素酸塩を乾燥THFで洗浄したのち、液
を減圧蒸発した。 次に、油状残渣を酢酸エチル（1.3）で希釈
し、飽和硫酸銅溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。 活性炭処理後、硫酸マグネシウムを去し、溶
媒を考圧下蒸発すると、油状物の４，４−ジカル
ボエトキシアゼチジノン化合物が210ｇ（93％）
得られた。 〔α〕25 D＝＋28.51゜（ｃ＝2.55）、CHCl3）。 NMR（CDCl3）δ： 0.08（6H、ｓ）、0.88（9H、ｓ）、1.04（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、1.26（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.32
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.80（6H、ｓ）、4.14
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.20（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、4.50、4.80 参考例 19 （1S，2R，5S）エチル−４，７−ジオキソ−
６（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチル
−３−オキサ−６−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタン−５−カルボキシレート 参考例７で得られるヒドロキシ化合物（100mg、
0.2ｍmol）の乾燥THF（５ml）溶液に、DBU（61
mg、0.2×２＝0.4ｍmol）の乾燥THF（１ml）溶
液を添加し、室温で一晩放置した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、10％塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム、食塩水でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。 次に硫酸マグネシウムを去し、溶媒を減圧蒸
発し残渣の油状物をシリカゲル（2.5ｇ）を用い
たラピツドクロマトグラフイーに付して、シクロ
ヘキサン−酢酸エチル（１−１）で溶離した。そ
の結果、目的とするトランス化合物が35mg（47
％）得られた。 IR νmax（film） 1780、1770、1620、1590cm-1. NMR（CDCl3）δ 1.26（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.46（3H、ｄ、Ｊ＝
6.5Hz）、3.64（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.80（6H、
ｓ）、4.25（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.52（2H、
ｓ）、4.88（1H、ｑ、ｄ、Ｊ＝6.5、２Hz）、6.42
（1H、d.d、Ｊ＝９、２Hz）、6.42（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、7.16（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。 実施例 ７ （3S，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−３−（1′−アセトキシエチル）−４，４−
ジカルボエトキシ−２−アゼチジノン 参考例11で得られるα−ブロモアミド（396ｇ、
0.744モル）の特級ベンゼン（2.5）溶液のDBU
（1.5−ジアザビシクロ〔5.4、０〕ウンデセン−
５）（119ｇ、0.744×1.05＝0.781モル）の特級ベ
ンゼン（300ml）溶液を15℃で添加（約５分）し、
室温で一晩放置した。添加後、室温に温度を上昇
させる間にDBU・臭化水素酸塩の沈澱がみられ
た。次にDBU・臭化水素酸塩をグラスフイルタ
ーで過し、この臭化水素塩を酢酸エチルで２回
洗浄した。この液を、10％塩酸で１回（400ml
×１）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、
食塩水で１回それぞれ洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。やや多目の活性炭を使用して処理し
たのち、硫酸マグネシウム、活性炭を去し、溶
媒を浴温40℃で減圧蒸発した。 残渣の油状物を十分に乾燥すると、目的とする
アゼチジノンのジエステルが332ｇ得られた。収
率98.7％。 薄層クロマトグラフイー：シクロヘキサン／酢酸
エチル＝６／４ Rf＝0.5 〔α〕24 D＝＋39.5゜（ｃ＝2.03・EtOH） NMR（CDCl3）δppm：1.15（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.20（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.94（3H、
ｓ）、3.78（6H、ｓ）、3.7−4.4（5H、ｍ）、4.54
（2H、bs）、4.8−5.3（1H、ｍ）、6.3〜6.6（2H、
ｍ）、7.0〜7.2（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。 実施例 ８ （3S，4S，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−アセトキシエチル）−４−
カルボエトキシ−４−カルボキシ−２−アゼチ
ジノン 実施例７で得られるジエステル（331.2ｇ、
0.73モル）のピリジン（375ml）溶液に氷冷下
（６℃以下）、氷冷1N−水酸化ナトリウム水溶液
（749ml、0.734×1.02＝0.749モル）溶液を添加し
た。この時の添加温度は４〜６℃に保持し１時間
40分を費して加えた。添加後、氷冷で30分撹拌
し、０℃（冷蔵庫）で一晩放置した。 反応混合物からピリジンの半量以上を浴温40℃
で減圧蒸発してから飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（700ml）を加え、酢酸エチルで２回（１×２）
洗浄して原料とピリジンを除去した。 水層を濃塩酸（約250ml）で酸性（PH−１）に
し、塩化ナトリウム（700ｇ）で飽和し、酢酸エ
チルで３回（750ml×３）抽出、食塩水洗浄して、
硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウム
を別し、液を浴温60℃で減圧蒸発すると、粘
稠油状物の目的物と少量ラクトン化したカルボン
酸の混合物が197.5ｇ得られた。 収率62.4％ 薄層クロマトグラフイー：ｎ−ブタノール／酢
酸／水＝４／１／１、Rf＝0.7。 〔α〕25 D＝＋37.3゜（ｃ＝2.136・EtOH）IR（CHCl3）
cm-1：1740、1770。 NMR（CDCl3）δ、1.00（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、
1.38（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.95（3H、ｓ）、
3.66（3H、ｓ）、3.76（3H、ｓ）、3.6〜4.1（2H＋
1H、ｍ）、4.28、4.58（2H、ABq、Ｊ＝15Hz）、
4.8−5.3（1H、ｍ）、6.3〜6.6（2H、ｍ）、7.12
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.60（1H、br.s） 実施例 ９ （3S，４，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−アセトキシエチル）−４−
エトキシカルボニル−２−アゼチジノン、
（3S，4S，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−アセトキシエチル）−４−
エトキシカルボニル−２−アゼチジノン、
（1S，4R，5S）−２，６−ジオキソ−４−メチ
ル（２，４−ジメトキシベンジル）−３−オキ
サ−７−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタン
−１−カルボン酸 実施例８で得られる少量のラクトンカルボン酸
を含むアセトキシカルボン酸（183.5ｇ）を水酸
化ナトリウムで乾燥した２，４，６−コリジン
（740ml）に70℃に加温して溶解し、内温160℃で
45分間（内温が160℃に上昇してから45分間）撹
拌した。最初に炭酸ガスの発生が確認できた。ま
た、低沸点分（約20ml）は脱水管で除去した。 100℃に冷却してからコリジンを浴温70〜80℃
で減圧ポンプで蒸発、濃縮物に酢酸エチル2.5
を加えて希釈し、これを希塩酸で２回（400ml×
２）洗浄してコリジンを除き、更に食塩水で１
回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し
て酸性部を除き、食塩水洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥した。 活性炭処理後、硫酸マグネシウムを別し溶媒
を減圧下蒸発すると、油状のcisとtrans異性体の
混合物であるエステルが135.5ｇ得られた。収率
82.5％。 また、酸性部は濃塩酸でPH２とし、塩化ナトリ
ウムで飽和して、酢酸エチル抽出３回、食塩水で
１旦洗浄して、乾燥、溶媒を留去すると、ラクト
ン化されたカルボン酸の結晶が25.9ｇ得られた。
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶して純品の結
晶を得た。融点179〜180℃ 〔α〕23 D＝−77.9゜（ｃ＝2.00・THF）． NMR.（DMF−d7）．δ1.45（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
3.80（6H、ｓ）、4.12（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、
4.45（2H、ｓ、CH2）、4.92（1H、ｑ・ｄ、Ｊ＝
７Hz、2.5Hz）、6.42（1H、d.d、Ｊ＝８Hz、2.5
Hz）、6.50（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、7.13（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.0（1H、bs）． 元素分析値 C16H17NO7とし 計算値：Ｃ、57.31、Ｈ、5.11、Ｎ、4.18％ 実測値：Ｃ、57.49、Ｈ、5.22、Ｎ、4.18％ IR（Nujol）cm-1；1745、1785. 実施例 10 （3S，4R，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−ハイドロキシエチル）−２
−アゼチジノン−４−カルボン酸 実施例９で得られるcisとtransの混合物である
エチルエステル（282.9ｇ、0.746モル）をピリジ
ンに溶解し、この溶液に10〜20℃で1N−水酸化
ナトリウム（1567ml、0.746×2.1＝1.567モル）を
40分で添加した。室温で一晩放置後、反応液を浴
温40℃以下で３分の２に濃縮し、ピリジンを留去
した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水（２）
で希釈し、酢酸エチルで３回（１×２、0.5
×１）洗浄して中性部（原料）とピリジンを除い
た。次に水層を濃塩酸（500ml）でPH２とし、塩
化ナトリウムで飽和して酢酸エチル抽出３回（１
×３）、食塩水洗浄１回、硫酸マグネシウムで
乾燥して過、溶媒を減圧下蒸発すると、粘稠油
状物であるcisとtransの混合物であるカルボン酸
が得られた。243.5ｇ。 一方、酢酸エチル洗液の中性部は10％塩酸水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水でそれぞ
れ洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マ
グネシウムを別し、溶媒を減圧下蒸発すると、
cis−エステルを5.14ｇ回収した。 実施例 11 （3S，4R，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−ハイドロキシエチル）−２
−アゼチジノン−４−カルボン酸 実施例10で回収されるcis−エチルエステル
（5.14ｇ、0.0136モル）をピリジン（15ml）に溶
解し、これに1N−水酸化ナトリウム（28.6ml、
0.0136×2.1＝0.0286モル）を添加した。その後室
温で一晩放置した。 反応液を３分の２に濃縮（浴温40℃以下）し、
これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を
添加し酢酸エチルで３回洗浄して中性部を除い
た。次に水層を濃塩酸でPH−２とし塩化ナトリウ
ムで飽和して酢酸エチルで３回抽出、食塩水洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシ
ウムを別し、溶媒を減圧蒸発すると、目的とす
る粘稠油状物のcis−カルボン酸が1.26ｇ得られ
た。収率30.1％。 実施例 12 （1R，4R，5S）−２，６−ジオキソ−７−
（２，４−ジメトキシベンジル）−３−オキサ−
７−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタン （3S，4S，1′R）−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−３−（1′−ハイドロキシエチル）−
２−アゼチジノン−４−カルボン酸 実施例10で得られるcisとtransカルボン酸の混
合物（243.5ｇ）の乾燥THF（４）溶液に濃塩
酸（２ml）を添加して一晩室温で放置した。その
後THFを浴温40〜45℃で減圧蒸発して残渣の油
状物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で３回（１×３）、食塩水で１回
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネ
シウムを別し、溶媒を減圧下蒸発すると、目的
とするラクトンが90.0ｇ得られた。 末反応のシス体をラクトンに変えるため更に同
様にして次の実験を行なつた。 炭酸水素ナトリウム溶液（洗浄液）を濃塩酸
（約300ｇ）で酸性（PH−２）とし、塩化ナトリウ
ムで飽和して酢酸エチルで２回（１×１、750
ml×１）抽出し、食塩水で洗浄して乾燥、溶媒を
減圧下蒸発した。残渣の油状物を乾燥THF（２
）に溶解し、濃塩酸（１ml）を添加して室温で
一日放置した。次にTHFを減圧蒸発し残渣の油
状物を酢酸エチル（1.5）に溶解し、これを飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、食塩水で１
回それぞれ洗浄して乾燥、溶媒を蒸発すると、更
にラクトン体が34.9ｇ得られた。 同様にして、更に２回同じ操作をくりかえすと
11.0ｇ、5.5ｇが得られ、合計すると141.4ｇ得ら
れた。収率61.7％、融点87〜89℃。 （エチルエーテル） また、トランス体であるカルボン酸は65.6ｇを
回収した。 〔α〕23 D＝−65.9゜（ｃ＝2.00・エタノール） NMR：（CDCl3）δ13.8（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
3.43（1H、dd、Ｊ＝４Hz、２Hz）、3.80（3H、
ｓ）、3.83（3H、ｓ）、4.05（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz）、4.08、4.63（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz）、
4.93（1H、q.d、Ｊ＝６Hz、２Hz）、6.40（1H、
dd、Ｊ＝９Hz、２Hz）、6.42（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、7.15（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）． 実施例 13 （3S，4R，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−ハイドロキシエチル）−４
−アセチル−２−アゼチジノン 実施例12で得られるラクトン（133.6ｇ、0.459
モル）の乾燥THF（1.68）溶液を−60℃に冷却
し、これに窒素ガス雰囲気下、メチルマグネシウ
ムブロマイド（918ml、0.459×２＝0.918モル：
メチルマグネシウムブロマイド…約1mol／１
テトラヒドロフラン）の乾燥THF（420ml）希釈
液を−60℃〜−45℃で添加（約12分）し、−60℃
で30分攪拌した。 ここで薄層クロマトグラフイーにて、原料が残
つていないことを確認した。次に同温度で10％塩
酸（500ml）（計算量は317ml）、添加し、酢酸エチ
ル（７）で希釈、水層を分離し、有機層で飽和
重曹水で１回（300ml×１）、食塩水で１回（300
ml）、それぞれ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。活性炭処理したのち、過して溶媒を減圧
蒸発すると、目的物（ヘミアセタール体とケト体
の３：１の平衡混合物）が138ｇ得られた。収率
97.9％。 薄層クロマトグラフイー：ベンゼン／酢酸エチル
＝２／１、Rf＝0.15。 実施例 14 （3S，4R，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−アセチル−２−アゼチ
ジノン 実施例13で得られるアルコール（ケトアルコー
ル／ヘミケタール＝１／３）（138ｇ、0.449モル）
の乾燥ジメチルホルムアルデヒド（450ml）溶液
にtert−ブチルジメチルシリルクロライド（135.4
ｇ、0.449×２＝0.898モル）を添化し、溶解させ
た。次にジメチルアミノピリジン（110ｇ、0.449
×２＝0.898モル）を添加し室温で２日間撹拌し
た。ジメチルアミノピリジンを添加した際には完
全に溶解しなかつたが、そのまま撹拌をおこなつ
た。また、この時使用したジメチルホルムアルデ
ヒドはモレキユラールシーブ（4A）で乾燥した。 ２日後に、ジメチルアミノピリジン・塩酸塩の
沈澱を含む反応混合物を酢酸エチル（４）で希
釈し、５％硫酸銅水溶液で２回（600ml×２）、水
で１回（500ml×１）、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で２回（500ml×２）、食塩水で１回（500ml
×１）、それぞれ洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
した。硫酸マグネシウムを去したのち、溶媒を
減圧蒸発すると、油状残渣が230ｇ得られた。 この残渣をシリカゲル（1.4Kg）を用いたシリ
カゲルラピツドクロマトグラフイーに付して、ベ
ンゼン／酢酸エチル＝９／１の混合溶媒で溶離す
ると、目的とするcisアセトキシシリル体が167.3
ｇ得られた。収率88.4％。 薄層クロマトグラフイー：ベンゼン／酢酸エチル
＝９／１ Rf＝0.35。 〔α〕25 D＝−20.7゜（ｃ＝1.96・EtOH）． NMR（CDCl3）δ0.05（6H、ｓ）、0.86（9H、ｓ）、
1.25（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、2.20（3H、ｓ）、
3.32（1H、d.d Ｊ＝７、６Hz）、3.74（3H、ｓ）、
3.78（3H、ｓ）、3.92（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
4.10、4.63（2H、AB−ｑ、Ｊ＝14Hz）、4.20
（1H、q.d、Ｊ＝７、６Hz）、6.40（1H、d.d、Ｊ
＝９、2.5Hz）、6.40（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、7.06
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）． 実施例 15 （3S，4R，1′R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−アセチル−２
−アゼチジノン 実施例14で得られるcis−アセトキシジメトキ
シベンジル体（64.3ｇ、0.153モル）のアセトニ
トリル（特級）（2.2）溶液に、水（2.2）、リ
ン酸ニカリウム（120ｇ）、過硫酸カリウム（360
ｇ）を添加し、アルゴン雰囲気中、油浴で65℃に
加熱撹拌した。65℃に上昇してから35、45、60分
の３回、薄層クロマトグラフイーでチエツクし、
60分後に原料が消滅していることを確認して反応
液を冷却した。 次に、アセトニトリルを浴温40〜45℃で、減圧
下、ほぼ蒸発し、残つた水層を酢酸エチルで３回
（１、500ml、500ml）抽出し、飽和重曹水で１
回洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグ
ネシウムを去したのち、溶媒を減圧下蒸発し、
残渣の油状物（54.6ｇ）をシリカゲル（800ｇ）
を用いたラピツドクロマトグラフイーに付してベ
ンゼン／酢酸エチル＝７／３の溶媒系で溶離する
と、目的とする遊離アミド体が30.8ｇ得られた。
収率74.4％。 薄層クロマトグラフイー；ベンゼン／酢酸エチル
＝７／３、Rf＝0.4（バナジン酸検出（青色）） NMR（CDCl3）δ0.06（6H、ｓ）、0.86（9H、ｓ）、
1.30（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.32（3H、ｓ）3.52
（1H、ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ＝７、６、２Hz）、4.23
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、4.28（1H、ｑ、ｄ、Ｊ
＝６、７Hz）、6.63（1H、bs） 実施例 16 （3SR，4RS，1′RS）−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−３−（1′−ヒドロキシエチル）−
４−ベンゾイル−２−アゼチジノン 実施例12で得られるラクトン体（840mg）とフ
エニルマグネシウムとを実施例13と同様に反応、
処理すると目的物が油状物として（840mg）得ら
れた。 実施例 17 （3SR，4RS，1′RS）−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−３−（1′−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４−ベンゾイル−２−ア
ゼチジノン 実施例16で得られる油状物を実施例14と同様に
反応処理すると収率86％で目的物が得られた。 NMR（CDCl3）δppm：−0.40（3H、ｓ）、−0.22
（3H、ｓ）、0.63（9H、ｓ）、1.21（3H、ｄ、Ｊ
＝６Hz）、3.31（3H、ｓ）、3.43（1H、dd、Ｊ＝
5.5、８Hz）、4.16（1H、ｍ）、4.10、4.63（2H、
AB−ｑ、14Hz）、4.93（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz）、
6.29（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、6.35（1H、dd、Ｊ＝
２、7.5Hz）、7.11（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、7.4〜
8.0（5H、ｍ） IR νmax（film） 1750、1685cm-1 Mass ｍ／ｚ 438（M+）、426 実施例 18 （3SR，4RS，1′RS）−３−（1′−ヒドロキシエ
チル）−４−ベンゾイル−２−アゼチジノン 実施例16で得られる油状物を実施例15と同様に
反応、処理すると収率76％で目的物が結晶として
得られた。mp114〜116℃（クロロホルムから再
結晶） NMR（DMF−d7）δppm：1.46（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、3.5〜3.7（1H、ｍ）、4.22（1H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、4.4〜4.7（1H、ｍ）、6.45（1H、br.S）、
7.2〜7.7（5H、ｍ） IR νmax（Nujol）3420、3315、1732、1700（sh） Mass ｍ／z220（M+＋１）、219（M+） 実施例 19 （3SR，4RS，1′RS）−３−（1′−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−ベンゾイル
−２−アゼチジノン 実施例17で得られる化合物を実施例15と同様に
反応、処理すると収率70％で目的物が結晶として
得られた。mp127〜128℃ NMR（CDCl3）δppm：−0.23（3H、ｓ）、−0.16
（3H、ｓ）、0.72（9H、ｓ）、1.04（3H、ｄ、Ｊ
＝６Hz）、3.69（1H、ｔ、Ｊ＝5.5）、4.23（1H、
quint.J＝5.5Hz）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz）、
6.3（1H、br.s）、7.4〜8.1（5H、ｍ） IR νnax（Nujol）3240、1780、1685cm-1 Mass ｍ／ｚ 276（M+−57） 実施例 20 （3S，4S，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−２−アゼチジノン−４−カ
ルボン酸 実施例12で得られるtrans体のオキシ酸1.5ｇ
（4.85ｍmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
DMF6mlに溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライド2.20ｇ（3.0eq、14.6ｍmol）とジメチル
アミノピリジン1.75ｇ（3.0eq、14.6ｍmol）を加
えて室温下一夜撹拌を続ける。酢酸エチルを加え
５％硫酸銅水溶液で２回飽和食塩水で一回洗い硫
酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧下
で除くと目的とするシリル体の油状物を得る。こ
の油状物はそのまゝ次の反応に使用した。 実施例 21 （3S，4S，1R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−アセチル−２−アゼジ
ノン 実施例20で得られた油状物をTHF20mlに溶解
し、オキザリルクロライド1.0mlを加え室温２時
間撹拌する。減圧下溶媒を除きポンプにて十分に
乾燥させると、目的とする酸クロライドを油状物
として得る。このものはそのまゝ次の反応に使用
した。 上で得られる酸クロライドを20mlのTHFに溶
解し、この溶液を15ｍmolメチルマグネシウムブ
ロマイドの1mol濃度THF溶液に氷冷下1.37ｇの
塩化カドミウム（7.5ｍmol）を加え室温１時間
撹拌して得られるジメチルカドミウム7.5ｍmol
のTHF溶液に氷冷下加える。室温で1.5〜２時間
撹拌した後氷冷し、10％硫酸銅水溶液を加え、過
剰のジメチルカドミウムをこわし、酢酸エチルで
抽出する。重曹水、飽和食塩水洗いし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。活性炭で脱色した後酢酸エ
チルを減圧下除くと、1.358ｇを粗油状物として
得る。このものをpreparative TLCにて精製す
ると、831mgのtrans体の目的物を得る。参考例27
の原料であるtrans体のハイドロキシカルボン酸
より収率は45％である。 NMRδ（CDCl3） 0.04（6H、ｓ）、0.80（9H、
ｓ）、1.20（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.05（3H、
ｓ）、2.95（1H、dd、Ｊ＝2.5、４Hz）、3.73
（3H、ｓ）、3.78（3H、ｓ）、4.00（1H、ｄ、Ｊ
＝2.5Hz）、4.21（1H、qd、Ｊ＝６、４Hz）、
4.20、4.54（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz）、6.39
（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz）、6.39（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、7.11（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） MS.ｍ／ｅ 421（M+）、364（M+−C4H9） IR（film） 1760、1718、1616、1590cm-1 実施例 22 （3S，4S，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−アセチル−２−アゼチ
ジノン 氷冷下、窒素気流中、沃化銅（477mg）を乾燥
エーテル（５ml）に懸濁する。これにメチルリチ
ウム（3.5ml（1.6molエーテル溶液））を加え５〜
10分後−78℃に冷却する。この溶液に実施例21で
得られる酸クロライド（221mg）のエーテル／
THF（４／１、2.5ml）溶液を滴下し、15分後メ
タノール（１ml）を加える。、反応液に酢酸エチ
ルを加え水、食塩水の順で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去すると油状物が得られ
る。これをシリカゲル薄層クロマトグラフイーで
精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝３／
１）と標記化合物187mgが得られる。 実施例 23 （3S，4S，1′R）−３−（1′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−アセチル−２
−アゼチジノン ２，４−ジメトキシベンジル体792mgをアセト
ニトリル30mlと水30mlに溶解し、更に
K2HPO41.6ｇとK2S2O84.8ｇを加えアルゴン気流
中70℃１時間撹拌を続ける。減圧下溶媒を半量ま
で濃縮し、酢酸エチルで抽出する。重曹水、食塩
水洗いして硫酸マグネシウム乾燥する。減圧下酢
酸エチルを除くと油状物が残る。このものをカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル）にて精製す
ると、目的物が416mg（収率82％）得られる。放
置すると結晶化する。融点72〜73℃（ｎ−ヘキサ
ン） NMRδ（CDCl3） 0.11（6H、ｓ）、0.91（9H、
ｓ）、1.30（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.26（3H、
ｓ）、3.10（1H、ｍ）、4.1−4.5（2H、ｍ）、6.55
（1H、bs） 参考例 １ Ｎ−ジエチルマロニル−Ｎ−（２，４−ジメト
キシベンジル）−１−ブロム−２−アセトキシ
ブチルアミド ジエチルマロニル−２，４−ジメトキシベンジ
ルアミン160ｇ（0.49mol）のTHF1.4の溶液に
エリスロ−β−アセトキシ−α−ブロムブチリル
クロライド132ｇ（0.54mol）のTHF200ml溶液を
室温下加える。この混合溶液にトリエチルアミン
55ｇ（0.54mol）のTHF200ml溶液を水冷（約15
℃）下撹拌しながら徐々に加える。直ちにトリエ
チルアミン塩酸塩が析出する。一夜室温に放置
し、トリエチルアミン塩酸塩を去し、液を減
圧下約800mlまで浴温40℃以下で濃縮する。これ
に1.5の酢酸エチルを加え、10％塩酸、重曹水、
飽和食塩水、で２回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥してのち、活性炭で脱色する。溶媒
を減圧下除くと、254ｇの標記化合物が得られる。 IR（film） 1747、1670、1613、1590cm-1 NMRδ（CDCl3） 1.14（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.40（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.03（3H、ｓ）、
3.72（3H、ｓ）、3.76（3H、ｓ）、3.7〜4.3（2H＋
1H、ｍ）、4.60（2H、bs）、4.88（1H、ｓ）、5.31
（1H、ｍ）、6.35〜6.55（2H、ｍ）、7.18（1H、
ｄ、Ｊ＝11Hz） 参考例 ２ （2S，3R）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメ
チル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２
−ブロモ−３−ヒドロキシブチリルアミド （2S，3R）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ酪
酸、1.83ｇ（10ｍmol）とtert−ブトキシカルボ
ニルメチル−（２，４−ジメトキシベンジル）ア
ミン2.81ｇ（10ｍmol）を30mlのTHFに溶解した
混合溶液にＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）2.06ｇ（10ｍmol）を加え室温で
15分間撹拌する。析出するDCC・H2Oを去し、
液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ヘキサン−酢酸エチル２：１溶出）にて精製
し、3.85ｇ（収率86％）の標記化合物を得る。 IR νmax（film） 3430、1740、1640、1615、
1590cm-1 NMRδ（CDCl3） 1.28（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
1.45（9H、ｓ）、3.81（6H、ｓ）、3.9〜5.0（6H、
ｍ）、6.35〜6.6（2H、ｍ）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz） MS ｍ／ｅ 447（M+、 81Br）445（M+、
79Br）、366、348、293、281、…． 参考例 ３ （2R，3R）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ酪
酸 Ｄ−アロスレオニン（247ｇ、2.07mol）と臭
化カリウム（862ｇ、2.07×3.5＝7.25mol）の混
合物に1.25M−硫酸（4.3）を添加し、次にこ
の溶液氷冷下亜硝酸ナトリウム（228ｇ、2.07×
1.6＝3.31mol）の結晶を徐々に添加した。氷浴を
除き、15℃まで上昇させたのち室温で2.5時間撹
拌した。 反応混合物を塩化ナトリウムで飽和し、エチル
エーテルで４回抽出、硫酸マグネシウムで乾燥し
過して、溶媒を浴温40℃以下で減圧蒸発した。
減圧ポンプで十分に乾燥すると、黄色油状物のブ
ロマイド化合物を286ｇ（75％）得られた。 NMR（CDCl3）δ：1.45（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
4.0〜4.5（2H、ｍ）、7.3（2H、ｓ、OH、
COOH）． 参考例 ４ （2R，3R）−２−ブロモ−３−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ酪酸 参考例３で得られる３−ヒドロキシ化合物
（91.5ｇ、0.5mol）の乾燥ジメチルホルムアミド
（300ml）溶液に、tert−ブチルジメチルシリルク
ロライド（166ｇ、0.5×2.2＝1.1mol）を混合し、
この氷冷溶液のトリエチルアミン（109ｇ、0.5×
2.15＝1.08mol）を添加した。 この反応混合物を室温で一晩撹拌したのち酢酸
エチル（2.2）で希釈し、飽和硫酸銅溶液、水、
食塩水の順でそれぞれ洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥した。次に、硫酸マグネシウムを去し、
溶媒を減圧蒸発し、その後、浴温60〜65℃で十分
に減圧蒸発してDMFを留去すると、橙色油状物
の標記シリル化合物が158ｇ（定量的）得られた。 NMR（CDCl3）δ：0.10（6H、ｓ）、0.98（9H、
ｓ）、1.36（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.9〜4.5（2H、
ｍ） 参考例 ５ （2R，3R）−２−ブロモ−３−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシブチリルクロライド 参考例４で得られるカルボン酸（158ｇ、
0.53mol）の乾燥THF（１）溶液に、水冷下
（20℃）オキザリルクロライド（174.6ｇ、0.53×
2.6＝1.38mol）を添加したのち、少量（ピペツト
１滴）のDMFを加えて３時間還流した。 反応混合物を冷去したのち、浴温30℃で減圧蒸
発すると、標記酸クロライド化合物が136ｇ（81
％）得られた。 NMR（CDCl3）δ：0.1（6H、ｓ）、0.86（9H、
ｓ）、1.38（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、4.1〜4.6（2H、
ｍ） 参考例 ６ （2R，3R）−２−ブロモ−３−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ−Ｎ−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−Ｎ−ジエチルマロニルブチルア
ミド ジエチルＮ−２，４−ジメトキシベンジルアミ
ノマロネート（115.6ｇ、0.36mol）の乾燥THF
（700ml）溶液に、15℃に冷却下参考例５で得られ
るブロモブチリルクロライド（112.1ｇ、
0.36mol）の乾燥THF（100ml）溶液を一気に混合
した。 次に反応温度を15℃に保持しながらトリエチル
アミン（35.9ｇ、0.36mol）の乾燥THF（100ml）
溶液を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹
拌したのち、塩酸塩を去、乾燥THFで塩酸塩
を洗浄して、浴温40℃以下で溶媒を減圧蒸発し
た。この油状残渣を酢酸エチル（1.3）で希釈
し、希塩酸（＜10％）、飽和炭酸水素ナトリウム、
食塩水の順でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。硫酸マグネシウムを去し、溶媒を
浴温40℃以下で減圧蒸発すると、黒色油状物の標
記ブチリルアミド化合物が220ｇ得られた。 融点 89〜90℃（エタノール） 〔α〕25 D＝−17.7゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） NMR（CDCl3）δ 0.1（6H、ｓ）、0.9（9H、ｓ、
tBu（CH3）2−）、1.06（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、
CH3CH2−）、1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.34
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.78（3H、ｓ）、3.80
（3H、ｓ）、3.9−4.5（1H、ｍ）、4.20（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、4.22（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.69
（2H、ｓ）、5.62（1H、ｓ）、6.38（1H、d.d、Ｊ
＝２、９Hz）、6.38（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、7.22
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）． 参考例 ７ （2R，3R）−２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメ
トキシベンジル）−Ｎ−ジエチルマロニル−３
−ヒドロキシ ブチリルアミド 参考例６で得られるシリル化合物（3.18ｇ、
5.26ｍmol）のエタノール（200ml）溶液に、氷
冷下10％塩酸（80ml）を添加した。反応混合物を
室温で１時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈
し、水洗、食塩水洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下蒸発し、残渣の油状物をシ
リカゲル（135ｇ）を用いたラピツドクロマトグ
ラフイーに付して、シクロヘキサン−酢酸エチル
（６−４）で溶離した。 その結果、標記ヒドロキシ化合物を1.4ｇ（54
％）得た。 IR νmax（film） 3500、1750、1660、1620、
1590cm-1. NMR（CDCl3）δ 1.16（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.22（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.40（3H、ｄ、Ｊ＝
６Hz）、3.78（3H、ｓ）、3.8〜4.6（1H、ｍ）、
3.82（3H、ｓ）、4.07（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
4.10（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.40（1H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、4.24、4.85（2H、ABq、Ｊ＝16Hz）、
4.62（1H、ｓ）、6.40（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz）、
6.40（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、7.12（1H、ｄ、Ｊ＝
９Hz）． 参考例 ８ （2R，3R）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ酪
酸 （2R，3R）−スレオニン（300ｇ、2.52モル）
と、臭化カリウム（1050ｇ、2.52×3.5＝8.82モ
ル）の混合物に氷冷下、氷冷1.25N−硫酸（5.2
）を加えた。この氷冷溶液に亜硫酸ナトリウム
（278ｇ、2.52×1.6＝4.03モル）の結晶を90分かけ
て添加した。その間の温度は、０℃から14℃に上
昇し、NO2ガスが激しく発生した。氷浴をはず
し、15℃まで上昇させたのち、室温で2.5時間撹
拌した。 反応混合液を食塩（２Kg）で飽和し（NO2ガ
ス発生）、エチルエーテルで４回抽出（1.2×
４）、硫酸マグネシウムで乾燥し過して、溶媒
を浴温40℃以下で減圧蒸発した。減圧ポンプでよ
く乾燥すると、黄色油状物のブロマイドが、350
ｇ得られた。収率84.1％。 参考例 ９ （2R，3R）−２−ブロモ−３−アセトキシ酪
酸 参考例８で得られるブロマイド（350ｇ、1.91
モル）の乾燥塩化メチレン（１）にアセチルク
ロライド（345ｇ、1.91×2.3＝4.39モル）を混合
し、この氷冷溶媒に、ピリジン（325ｇ、1.91×
2.15＝4.11モル）の乾燥塩化メチレン（１）溶
液を滴加（温度、５〜12℃、滴加時間50分）し、
氷冷、室温それぞれ１時間ずつ撹拌した。反応混
合物を希塩酸（濃塩酸／水＝１／２）で、洗浄
（１×１）し、水洗（500ml×１）、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。 次に、塩化メチレンを浴温40℃以下で減圧蒸発
したのち、THF／水＝１／１の混合物を1.5添
加して室温で４時間撹拌した。反応溶液から浴温
30℃でTHFを減圧下蒸発し、水層を塩化ナトリ
ウム（300ｇ）で飽和し、エチルエーテルで３回
抽出（500ml×３）、食塩水で１回洗浄して硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを過し、
溶媒を浴温30℃で減圧下蒸発したのちクロロホル
ムを加えて酢酸を共沸して（500ml×３）除き十
分乾燥すると、標記化合物が406.5ｇ得られた。 NMR（CDCl3）δ：1.45（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.06（3H、ｓ）、4.35（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
5.25（1H、ｑ、ｄ、Ｊ＝６、７Hz）、8.36（1H、
ｓ）． 〔α〕24 D＝＋9.54゜（ｃ＝1.87・EtOH） 参考例 10 （2R，3R）−２−ブロモ−３−アセトキシブ
チリルクロライド 参考例９で得られるカルボン酸（445ｇ、1.98
モル）の乾燥塩化メチレン（1.59）溶液に塩化
チオニル865ｇ（1.98×3.67＝7.27モル）を２〜３
分で滴加し、のち８時間還流した。塩化メチレ
ン／塩化チオニル＝３／１の割合が反応を進行さ
せるための適当な温度であつた。また塩化チオニ
ルは当量以上は必要であつた。 次に反応混合物より、水流減圧ポンプで、溶
媒、塩化水素、塩化チオニル等を蒸発し、ほぼ蒸
発したのちベンゼンを加えて２回共沸した。この
ものを減圧ポンプで十分に乾燥すると、標記酸ク
ロライドが427ｇ得られた。収率88.7％。 NMR（CDCl3）δ：1.44（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.07（3H、ｓ）、4.60（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
5.26（1H、ｑ、ｄ、Ｊ＝６、８Hz）． 参考例 11 （2R，3R）−Ｎ−２，４−ジメトキシベンジ
ル−Ｎ−ジエチルマロニル−２−ブロモ−３−
アセトキシブチリルアミド ジエチルＮ−２，４−ジメトキシベンジルアミ
ノマロネート（266ｇ、0.867×0.944＝0.818モル）
の乾燥THF（2.3）溶液に、15℃に冷却下参考
例10で得られるアセトキシブロモブチリルクロラ
イド（211ｇ、0.867モル）の乾燥THF溶液を一
気に添加した。この時の温度は28℃まで上昇し
た。 次に反応温度を13〜15℃に保持しながらトリエ
チルアミン（87.7ｇ、0.867モル）の乾燥THF溶
液を40分をついやして滴加した。滴加と共にトリ
エチルアミンの塩酸塩が沈澱し、温度の上昇はほ
とんどなかつた。また、トリエチルアミンはブチ
リルクロライドと等モル加え、多くなりすぎぬ様
注意した。 この反応混合物を室温で一晩放置したのち（３
時間では収率が下がつた）、塩酸塩をグラスフイ
ルターで過し、乾燥THFで２〜３回ゆるやか
に吸引しながら洗浄し、次いで浴温40℃以下で溶
媒を減圧蒸発した。約1.3まで濃縮したものを
酢酸エチル（2.4）で希釈し、 *希塩酸で２回
（250ml×２）、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、
食塩水で１回それぞれ洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムを去し、溶媒を浴温
40℃以下で減圧蒸発すると、標記化合物が431ｇ
得られた。収率93.5％。＊濃塩酸100ml＋水400
ml。 参考例 12 トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−３−（1′−アセトキシエチル）−４−（１−オ
キソ−２−ジアゾエチル）アゼチジン−２−オ
ン 実施例４で得られるカルボン酸160mgをTHF4
mlに溶解し、オキザリルクロライド0.15mlを加え
１時間、還流させる。減圧にて溶媒を除き、残る
油状物を４mlのTHFに溶解し、氷冷した過剰の
ジアゾメタンのエーテル溶液に撹拌しながら滴下
する。滴下後、室温で30分撹拌し、減圧下、溶媒
を除くと油状物が得られる。薄層クロマトグラフ
イーにて精製する（ベンゼン−酢酸エチル＝２−
１で展開する。）と標記ジアゾケトンが114mg結晶
として得られる。 融点 69.5〜71℃ NMRδ（CDCl3） 1.25（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
1.87（3H、ｓ）、3.17（1H、dd、Ｊ＝2.5、6.5
Hz）、3.76（6H、ｓ）、4.06、4.56（2H、AB−
ｑ、Ｊ＝15Hz）、5.13（1H、quintet、Ｊ＝6.5
Hz）、5.35（1H、ｓ）、6.4〜6.6（2H、ｍ）、7.15
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 元素分析値 C18H21O6N3として 計算値：Ｃ、57.59；Ｈ、5.64；Ｎ、11.20 実測値：Ｃ、57.61；Ｈ、5.62；Ｎ、11.22 参考例 13 トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−３−（1′−アセトキシエチル）−４−カルボキ
シメチルアゼチジン−２−オン 参考例12で得られるジアゾケトン82mgをジオキ
サン３ml−水３mlにパイレツクス試験管中溶解
し、高圧水銀灯（450W）で75分間、水冷下、光
照射する。酢酸エチルを加え、酸性部を重曹で抽
出する。水層は塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を除くと、82mgの結晶が得られ
る。 融点 109.5〜110.5℃（酢酸エチルより再結晶 IR νmax（Nujol） 1735、1704、1615、1587cm
-1 NMRδ（CDCl3） 1.32（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.46（1H、dd、Ｊ＝8.5、16Hz）、2.81（1H、dd、
Ｊ＝4.5、16Hz）、3.06（1H、dd、Ｊ＝1.5、８
Hz）、3.71（1H、ddd、Ｊ＝1.5、4.5、8.5Hz）、
3.82（3H、ｓ）、3.84（3H、ｓ）、4.10、4.52
（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz）、5.16（1H、dq、Ｊ
＝８、6.5Hz）、6.46（1H、dd、Ｊ＝2.5、９Hz）、
6.47（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、7.17（1H、ｄ、Ｊ
＝９Hz） 元素分析値 C18H23O7Nとして 計算値：Ｃ、59.18；Ｈ、6.33；Ｎ、3.83 実測値：Ｃ、59.11；Ｈ、6.29；Ｎ、3.96 参考例 14 ３−（１−アセトキシエチル）−１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−４−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−アゼチジノン 参考例13で得られたカルボン酸（10ｍmol）と
メチルクロロホルメート（960mg）をTHF（20ml）
に溶かし、窒素気流中、−20℃に冷却し、ピリジ
ン（780mg）のTHF（10ml）を加え、10分間この
温度に保つ、反応液を手早く瀘過する。瀘液をソ
ジウムボロンハイドライド（750mg）の水−THF
（20ml／20ml）溶液に−15℃で滴下する。この溶
液をこの温度に15分間保つ。反応液に希塩酸を加
え酸性とし酢酸エチルで抽出する、抽出液を重曹
水、食塩水の順で洗い、乾燥（MgSO4）後シリ
カゲルクロマトグラフイー精製すると標記化合物
が得られる。 IRスペクトル（CHCl3）cm-1：1750 参考例 15 （3R，4S，1′R）−３−（1′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−アセトキシ−
２−アゼチジノン 実施例16で得られるcis−アセチル体（84.1ｇ、
0.139モル）のクロロホルム（特級1.7）溶液に
ｍ−クロル過安息香酸（280ｇ）を溶解し、光を
しや断して89時間放置した。その間のNMRで反
応の進行状況をチエツクした結果は次のとおりで
あつた。（NMRチユーブで経時変化を測定し
た。） 17時間 アセチル体／アセトキシ体＝１／２ 24 〃 〃 ／ 〃 ＝１／３ 89 〃 〃 ／ 〃 ＝１／22 反応混合物から浴温40℃でクロロホルムを減圧
下蒸発し、残渣を酢酸エチル（３）で希釈し
た。次いで、10％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で
３回、（500ml×３）、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で７回（700ml×７：洗浄液を濃塩酸で酸性
にして安息香酸の白色沈澱がでなくなるまで）、
食塩水で１回（500ml×１）洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。10％亜硫酸水素ナトリウムで
洗浄する際には発熱するため冷却した。硫酸マグ
ネシウムを去し、溶媒を浴温45〜50℃で減圧下
蒸発したのち十分に油状物のcis−アセトキシ体
を減圧ポンプで引き、標記化合物を85.1ｇ得た。
収率95.6％。 この油状物の一部をｎ−ヘキサンで再結晶し
た。０℃中に放置して析出した結晶を冷時過す
ると融点52−53℃の針状晶が得られた。薄層クロ
マトグラフイー：ベンゼン／酢酸エチル＝７／
3Rf＝0.7（バナジン酸検出）。 〔α〕23 D＝−119.1゜（ｃ＝2.00、EtOH） NMR（CDCl3）δ 0.12（6H、ｓ）、0.83（9H、
ｓ）、1.37（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.14（3H、
ｓ）、3.35（1H、ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ＝９、５、２
Hz）、4.35（1H、ｑ、ｄ、Ｊ＝６、９Hz）、5.84
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.90（1H、br.s、NH） 参考例 16 （3R，4R，1′R）−３−（1′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−アセトキシ−
２−アゼチジノン 実施例25より得られるtrans−アセチル体320mg
をクロロホルム５mlに溶解し、ｍ−クロル過安息
香酸1.0ｇを加え、暗所にて二日間室温に放置す
る。酢酸エチルを加え10％Na2SO3で５〜６回洗
い完全に過安息香酸と安息香酸を除く。食塩水洗
いし硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下酢酸エ
チルを除くと、標記transアセトキシ体を285mg結
晶として得る。 融点 101〜103℃（ｎ−ヘキサン） 〔α〕25 D＋47.9゜（ｃ＝1.0、CHCl3） IR νmax（Nujol） 3200、1785、1745cm-1. MS.ｍ／e230（M+−C4H9）、188、144… NMRδ（CDCl3）、0.07（6H、ｓ）、0.85（9H、ｓ）、
1.24（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、2.12（3H、ｓ）、
3.22（1H、dd、Ｊ＝１、３Hz）、4.24（1H、q.d、
Ｊ＝6.5、３Hz）、5.89（1H、ｄ、Ｊ＝１Hz）． 参考例 17 （3SR，4RS，1′RS）−３−（1′−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−ベンゾイル
オキシ−２−アゼチジノン 実施例20で得られるベンゾイル体を参考例16と
同様に反応、処理すると収率57％で標記化合物が
得られた。 NMR（CDCl3）δppm：0.09（3H、ｓ）、0.12（3H、
ｓ）、0.89（9H、ｓ）、1.45（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、3.5〜3.9（1H、ｍ）、4.4〜4.7（1H、ｍ）、
6.28（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.95（1H、br.s）、
7.4〜8.0（5H、ｍ） 参考例 18 （3SR，4RS，1′RS）−３−（1′−ヒドロキシエ
チル）−４−ベンゾイルオキシ−２−アゼチジ
ノン 実施例19で得られるベンゾイル体を参考例16と
同様に反応、処理すると収率74％で標記化合物が
得られた。 NMR（CDCl3）δppm：1.51（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、3.45〜3.75（1H、ｍ）、4.3〜4.7（1H、ｍ）、
6.20（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、7.4〜8.0（5H、ｍ）
記一般式(1)においては、これらの異性体およびこ
れらの異性体の混合物がすべて単一の式で示され
ているが、これにより本発明の記載の範囲は限定
されるものではない。 本発明の化合物(1)は、以下に示すＡおよび／ま
たはＢおよび／またはＣ法により合成される。 Ａ法： 式中、R1、R2、R3およびR4は前述したものと
同意義を示し、Ｘは塩素、臭素、沃素のようなハ
ロゲン原子を示す。 化合物(2)：スレオニンから導かれるカルボン酸
(3)あるいはその酸クロライド若しくは酸ブロマイ
ドのような反応性誘導体をアミン誘導体(4)と反応
させることによつて化合物(2)が得られる。 カルボン酸(3)を用いる場合にはジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤を用い、その酸
クロライドのような反応性誘導体を用いる場合に
は水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリ
ウムエトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、
１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−
５（DBU）、１，５−ジアゾビシクロ〔4.3.0〕ノ
ネン−５（DBN）、ｎ−ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチル
ジシラザンのような塩基を用いて常法に従つて化
合物(2)を得ることができる。 化合物(1)：化合物(2)を塩基で処理することによ
り得られる。 使用される塩基としては特に限定はないが、水
素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカ
リ金属水素化物、ナトリウムアミド、カリウムア
ミドのようなアルカリ金属アミド、トリエチルア
ミン、ピリジン、１，５−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノナネン−５（DBN）、１，５−ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕ウンデセン−５（DBU）のような
有機塩基、ｎ−ブチルリチウム、tert−ブチルリ
チウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミドドまたはリチウムヘキサメチル
ジシラザイドのようなリチウムアミド化合物、な
どが好適である。使用される溶剤としてはベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドのような脂肪酸ジアルキルアミド
類、ジメチルスルホキシドなどが好適である。反
応温度は特に限定はないが、通常−50乃至100℃
で行なわれる。反応時間は原料化合物および使用
される塩基の種類などによつて異なるが、通常は
１乃至24時間である。 反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従つ
て反応混合物より採取することができる。例えば
反応混合物に酢酸エチルのような有機溶剤を加
え、有機溶剤層を洗浄し乾燥して後、溶剤を留去
することによつて得ることができる。 なお本反応において、R1が水素原子である化
合物(2)は、塩基処理によりエポキシド(5)を生成し
ついでエポキシドが開環すると同時に４員環が形
成され化合物(1)を生成する場合もある。 Ｂ法： 上記式中、R5は前述したR1と同意義を有する
水酸基の保護基を示し、R6は前述したR2と同意
義を有する水素原子または窒素原子の保護基を示
し、R7はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
のような低級アルキル基、２，２，２−トリクロ
ルエチル、２，２，２−トリブロムエチルのよう
なハロゲノ低級アルキル基、ベンジル、２−ニト
ロベンジル、４−ニトロベンジルのようなアラル
キル基などのカルボキシル基の保護基を示し、Ｘ
は塩素、臭素のようなハロゲン原子を示す。 本発明の化合物(6)を出発原料として脱炭酸反応
を行なうことにより化合物(7)を製造する（第１工
程）。化合物(7)を常法によりカルボキシル基の保
護基を除去すると化合物(8)が得られる（第２工
程）。 第一工程 化合物(6)の溶液を塩基の存在下、50〜200℃に
10分〜５時間保つ。反応液を常法に従つて処理す
ると化合物(7)が得られる。 本反応に使用される溶媒は、たとえばテトラヒ
ドロフラン（THF）、ジオキサン、ジグライム、
ジメトキシエタン（DME）、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）またはジメチルスルホキシド（DMSO）
の溶液があげられる。 本反応に使用される塩基は、たとえばトリエチ
ルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、コリジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニ
リン、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン（DABCO）、１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノネン−５（DBN）または１，５−ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデセン−５（DBU）があげられ
る。 第二工程 化合物(7)のR7が低級アルキル基の場合 化合物(7)の溶液に塩基を加え、−50〜100℃に10
〜24時間保つ。反応液を常法に従つて処理すると
化合物(8)が得られる。 本反応に使用される溶媒は、たとえば水または
THF、ジオキサン、DME、ジグライム、エタノ
ール、メタノール、イソプロピルアルコール、ブ
タノールもしくはｔ−ブタノールと水との混合溶
媒があげられる。 化合物(7)のR7がハロゲノ低級アルキル基の場
合 化合物(7)を酢酸に溶解し、活性化されたZn粉
末を加え、０〜100℃に保ちながら少しずつ加え
てゆくことによつて化合物(8)を得ることができ
る。なお場合によつては少量の水を加えることに
より収率が向上する。反応時間は、10分〜５時間
である。 化合物(7)のR4がアラルキル基の場合 化合物(7)の溶液に触媒を加え、水素気流中、０
〜100℃で１〜５時間撹拌する。反応液を常法に
従つて処理すると化合物(8)が得られる。 本反応に使用される溶媒は、たとえばTHF、
ジオキサン、エーテル、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチルまたは酢酸があげられる。 本反応に使用される触媒は、たとえばパラジウ
ム、パラジウム／炭素、ラネイニツケルまたは酸
化白金があげられる。 上記式中、R1、R2およびR7は前述したものと
同意義を示し、R8は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、メトキシメチル、２−テトラ
ヒドロピラニルメチル、ベンジルオキシメチル、
フエニル、４−ニトロフエニル、ベンジルまたは
４−ニトロベンジルを示す。 化合物(9)（シスとトランスの混合物）を加水分
解するとラクトン体(10)と４−カルボキシアゼチジ
ノン体(11)が得られる（第一工程）。ラクトン体(10)
とグリニア試薬とを反応させるとラクトール体(12)
が得られる（第二工程）。ラクトール体(12)を塩基
の存在下アシル化剤、アルキル化剤またはシリル
化剤と反応させると化合物（13）が得られる（第
三工程）。化合物（13）の窒素原子の保護基を除
去すると化合物（14）が得られる（第四工程）。 先に得られた４−カルボキシアゼチジノン(11)の
水酸基を保護すると化合物（15）が得られる（第
五工程）。化合物（15）を酸クロライドとし、こ
れと有機銅リチウムまたは有機カドミウム化合物
とを反応させると化合物（16）（化合物（13）の
トランス体）が得られる（第六工程）。化合物
（16）の窒素原子の保護基を除去すると化合物
（17）（化合物（14）のトランス体）が得られる。 第一工程 化合物(9)の溶液に塩基を加え、０〜100℃に10
分〜24時間保つ。反応液を常法に従つて処理する
とラクトン体(10)と４−カルボキシアゼチジノン体
(11)が得られる。 本反応に使用する溶媒は、たとえば水とTHF、
ジオキサン、DME、ジクライム、メタノール、
エタノールまたはイソプロパノールがあげられ
る。 本反応に使用する塩基は、たとえば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、
ブチルジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、ジメチルアニリン、ジエチルア
ニリン、DABCO、DBNまたはDBUがあげられ
る。 第二工程 ラクトン体(10)の溶液にグリニア試薬の溶液（た
とえば、ジエチルエーテルまたはTHFがあげら
れる）を加え、−78〜50℃で10分〜24時間撹拌す
る、反応液を常法に従つて処理するとラクトール
体(12)が得られる。 本反応に使用する溶媒は、たとえばジエチルエ
ーテル、THF、ジオキサン、DME、ジグライ
ム、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキ
サンまたはヘプタンがあげられる。 第三工程 ラクトール体(12)の溶液に塩基の存在下、アシル
化剤、アルコキシカルボニル化剤、アルキル化剤
又はシリル化剤を加え、−20〜50℃で１〜48時間
撹拌する、反応液を常法に従つて処理すると化合
物（13）が得られる。 本反応に使用する溶媒は、たとえばジエチルエ
ーテル、THF、ジオキサン、DME、ジグライ
ム、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキ
サン、スプタン、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、DMF、DMSOまたは酢酸エチルが
あげられる。 本反応に使用する塩基は、たとえばトリエチル
アミン、ブチルジエチルアミン、ピリジン、コリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、DBU、
DBN、DABCO、ジメチルアニリン、またはジ
エチルアニリンがあげられる。 本反応に使用するアシル化剤は、たとえば無水
酢酸、塩化アセチルまたは塩化ベンゾイルがあげ
られる。本反応に使用するアルコキシカルボニル
化剤は、たとえばベンジルクロロホルメート、
２，２，２−トリクロロエチルホルメートまたは
４−ニトロベンジルクロロホルメートがあげられ
る。 本反応に使用するアルキル化剤は、たとえば沃
化メチル、メトキシメチルクロライドまたはベン
ジルクロライドがあげられる。 本反応に使用するシリル化剤は、たとえば塩化
トリメチルシリルまたは塩化ｔ−ブチルジメチル
シリルがあげられる。 第四工程 化合物（13）のR2がアラルキル基またはアリ
ール基の場合 化合物（13）の溶液に酸化剤を加え、20〜150
℃で10〜24時間保つ、反応液を常法に従つて処理
すると化合物（14）が得られる。 本反応に使用する溶媒は、たとえば水とアセト
ン、アセトニトリル、ジオキサン、THF、塩化
メチレンまたはクロロホルムがあげられる。 本反応に使用する酸化剤は、たとえばセリツク
アンモニウムナイトライト、過硫酸ナトリウム、
過硫酸カリまたは２，３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−１，４−ベンゾキノン（DDQ）があげ
られる。 化合物（13）のR2がアラルキルオキシ基、ア
ルコキシ基またはアリールオキシ基の場合 化合物（13）を液体アンモニア／ナトリウムに
溶かし−78〜40℃に30分〜24時間保つ、反応液を
常法に従つて処理すると化合物（14）が得られ
る。 化合物（13）のR2がトリ低級アルキルシリル
基の場合 化合物（13）の溶液に酸または弗化カリウムも
しくはテトラブチルアンモニウムフルオライドを
加え、−40〜50℃に30分〜12時間保つ、反応液を
常法に従つて処理すると化合物（14）が得られ
る。 本反応に使用する溶媒は、たとえば水、THF、
ジオキサン、DME、ジグライム、ベンゼンまた
はトルエンがあげられる。 本反応に使用する酸は、たとえば塩酸、硫酸、
メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ボロン
トリフルオライドエーテルコンプレツクス、塩化
アルミニウム、塩化第二鉄または塩化第二錫があ
げられる。 第五工程 化合物(11)の溶液に、塩基の存在下、シリル化
剤、アルコキシカルボニル化剤、アシル化剤また
はアルキル化剤を加え、−20〜50℃に30分〜24時
間撹拌する、反応液を常法に従つて処理すると化
合物（15）が得られる。 本反応に使用する溶媒は、たとえばTHF、
DME、DMSO、DMF、ジオキサン、ジグライ
ム、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、酢
酸エチルまたはヘキサメチルホスホルアミドがあ
げられる。 本反応に使用する塩基は、たとえばトリエチル
アミン、ブチルジエチルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、PBU、DBN、
DABCO、ジメチルアニリンまたはジエチルアニ
リンがあげられる。 本反応に使用するシリル化剤は、たとえば塩化
トリメチルシリルまたは塩化ｔ−ブチルジメチル
シリルがあげられる。 本反応に使用するアルコキシカルボニル化剤
は、たとえばｔ−ブチルクロロホルメートまたは
４−ニトロベンジルクロロホルメートがあげられ
る。 本反応に使用するアシル化剤は、たとえば無水
酢酸、塩化アセチルまたは塩化ベンゾイルがあげ
られる。 本反応に使用するアルキル化剤は、たとえば塩
化メトキシメチルまたは塩化ベンジルオキシメチ
ルがあげられる。 第六工程 化合物（15）の溶液にオキザリルクロライドま
たはチオニルクロライドを加え、−20〜30℃に、
４〜24時間保ち、反応液を濃縮すると化合物
（15）の酸クロライドが得られる。この酸クロラ
イドの溶液にジアルキル銅リチウム、ジアルキル
カドミウムまたはジアリールカドミウムを加え、
−100〜30℃に５〜90分保つ。反応液を常法に従
つて処理すると化合物（16）が得られる。 酸クロライドを合成する場合に使用する溶媒
は、たとえば触媒量のDMFとTHF、ジエチルエ
ーテル、塩化メチレンまたはクロロホルムとの混
合溶媒があげられる。 酸クロライドと有機金属との反応に使用する溶
媒は、たとえばジエチルエーテル、THF、DME
またはトルエンがあげられる。 第七工程 化合物（16）を前述した第四工程と同じ方法で
処理すると、化合物（17）が得られる。 本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物があ
げられる。 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４，４−ビスエトキシカ
ルボニルアゼチジン−２−オン、 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−tert−ブトキシカル
ボニルアゼチジン−２−オン、 １−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−４−tert−ブトキシカルボニル
アゼチジン−２−オン、 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−アセトキシエチル）−４，４−ビスエトキシカ
ルボニルアゼチジン−２−オン、 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−ベンゾイルオキシエチル）−４−カルボキシア
ゼチジン−２−オン、 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジ
ン−２−オン、 １−（４−メトキシベンジル）−３−（１−ｔ・
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−ベン
ゾイルアゼチジン−２−オン、 １−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２
−オン、 ３−（１−ｔ・ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン、 １−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ｔ・
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−ベン
ゾイルアゼチジン−２−オン、 ３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイル
アゼチジン−２−オン、 １−（４−メトキシフエニルオキシ）−３−（１
−トリクロルエチルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−アセチル−４−シアノアゼチジン−２
−オン、 １−（２−４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−ベンジルオキシエチル）−４−（４−ブロムベン
ゾイル）アゼチジン−２−オン、 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（１
−アセチルオキシエチル）−４−アセチルアゼチ
ジン−２−オン、 ２，４−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−（４
−メトキシベンジル）−７−オキソ−３−オキサ
−６−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン、 ２−メチル−４−フエニル−４−ヒドロキシ−
６−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−３−
オキサ−６−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン、 ２，４−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−７−オキソ−３−オ
キサ−６−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン、 ２−メチル−４−フエニル−４−ヒドロキシ−
６−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−７−オキソ−
３−オキサ−６−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
ン、 ２，４−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−（４
−メトキシフエニル）−７−オキソ−３−オキサ
−６−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン、 ２−メチル−４−フエニル−４−ヒドロキシ−
６−（４−メトキシフエニル）−７−オキソ−３−
オキサ−６−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン、 発明の効果 本発明によつて得られる化合物(8)は、酸クロラ
イド（18）を経由してジアゾケトン（19）とし、
これを光分解しカルボン酸（20）とし、このカル
ボキシ基を還元し窒素原子の保護基を除去すると
アルコール体（21）が得られる。このアルコール
体はB.G.Christensen等の方法（J.Am.Chem.
Soc.、100、313（1978））にしたがつて、優れた抗
菌活性を示すチエナマイシン（22）へ導くことが
できる。 本発明によつて得られる化合物（14）および
（17）を、過酸で処理するとアシルオキシアゼチ
ジノン体（23）が得られる。このアシルオキシア
ゼチジノン体は、R.B.Woodwardの方法（特開
昭54−119486）したがつて、優れた抗菌活性を示
すペネム誘導体（24）に導ける。 上記式中R5、R6およびR8は、前述したものと
同意義を示す。 以下に実施例および参考例をあげ本発明を具体
的に示す。 実施例 １ １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−
（1′−アセトキシエチル）−４，４−ビスエトキ
シカルボニルアゼチジン−２−オン 参考例１で得られるα−ブロムアミド254ｇを
1.6のベンゼンに溶解し、さらに、76ｇのジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−５（DBU）の
200mlベンゼン溶液を加え、室温下、一夜放置す
る。析出するDBU・臭化水素酸塩を去し、
液に酢酸エチル２加え、10％塩酸、重曹水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。活性炭で脱色したのち、溶媒を除くと油状
の目的物206.5ｇを得る。 IR（film）1778、1747cm-1 NMRδ（CDCl3） 1.10（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.15（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.37（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 1.93（3H、ｓ） 3.76（6H、ｓ） 3.7〜4.4（5H、ｍ） 4.44（2H、bs） 5.20（1H、ｍ） 6.45（2H、ｍ） 7.14（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） MS ｍ／e451（M+） 実施例 ２ １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−
（1′−アセトキシエチル）−４−エトキシカルボ
ニル−４−カルボキシアゼチジン−２−オン 実施例１で得られるジエチルエステル206ｇ
（0.456mol）をピリジン250mlに溶解する。氷冷
下、1N水酸化ナトリウム500mlを加え撹拌する。
この混合物を０℃に一夜放置する。この反応物に
重曹水300mlを加え、酢酸エチル１で２回洗い、
未反応の原料を回収するために酢酸エチル層は10
％塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、活性炭で脱色したのち、溶媒を除く
と82ｇの原料が回収される。水層は濃塩酸で酸性
とし酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は飽和
食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を除くと、120ｇの油状の目的物が得られる。 IR νmax（film）1750（broad）cm-1 NMRδ（CDCl3） 0.93（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.33（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 1.89（3H、ｓ） 3.66（3H、ｓ） 3.76（3H、ｓ） 3.6〜4.1（3H、ｍ） 4.28、4.57（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz） 5.08（1H、quintet、Ｊ＝６Hz） 6.36（1H、ｓ） 6.35（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 6.43（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz） 7.19（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.67（1H、bs） MS ｍ／e423（M+）、379（M+−CO2） 実施例 ３ １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−
（1′−アセトキシエチル）−４−エトキシカルボ
ニルアゼチジン−２−オン 実施例２で得られるカルボン酸756mgにピリジ
ン0.1mlを加え、140℃で30分間加熱する。酢酸エ
チルを加え、10％塩酸、重曹水、食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを
除くと、油状物が残る。この油状物を薄層シリカ
ゲルクロマトグラフイーにて２種類の異性体を分
離する。ベンゼン−酢酸エチル（３：１）で分離
すると、Rf値大きい方（0.39）に、cis−異性体
308mg、Rf値、小さい方（0.28）にtrans−異性体
168mgを得る。 それぞれの物理恒数を記す。 cis−異性体： NMRδ（CDCl3） 1.20（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.33（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz） 1.90（3H、ｓ） 3.42（1H、dd、Ｊ＝６、11Hz） 3.73（3H、ｓ） 3.77（3H、ｓ） 3.97（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 4.08（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 4.08、4.56（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz） 5.13（1H、qd、Ｊ＝6.5、11Hz） 6.42（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz） 6.43（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 7.10（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） IR（film）νmax1768、1748、1615、1590cm-1 MS ｍ／e379（M+） trans−異性体： NMRδ（CDCl3） 1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.28（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz） 1.88（3H、ｓ） 3.21（1H、dd、Ｊ＝2.5、6.5Hz） 3.79（6H、ｓ） 3.87（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz） 4.14、4.65（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz） 4.21（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 5.20（1H、quintet、Ｊ＝6.5Hz） 6.44（1H、dd、Ｊ＝３、９Hz） 6.47（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz） 7.15（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） IR（film）νmax1765、1740、1615、1590cm-1 MS ｍ／e379（M+） 実施例 ４ トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−３−（1′−アセトキシエチル）−４−カルボキ
シアゼチジン−２−オン 実施例３で述べられたようにして得られる、
trans−異性体229mgをピリジン３mlに溶解し
0.1N水酸化ナトリウム６mlを０℃にて滴下する。
１時間撹拌し、０℃にて一夜放置する。酢酸エチ
ルを加え重曹水で酸性部を抽出する。中性部分よ
り出発原料71mgを回収する。水層は塩酸で酸性と
し酢酸エチルで抽出。飽和食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除くと、160
mgの目的物が得られる。 NMRδ（CDCl3） 1.29（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz） 1.85（3H、ｓ） 3.39（1H、dd、Ｊ＝２、6.5Hz） 3.78（6H、ｓ） 3.98（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 4.16、4.68（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz） 5.25（1H、quintet、Ｊ＝6.5Hz） 6.47（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz） 6.51（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 7.20（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 10.45（1H、bs） IR（film）νmax3500〜2400、1740（broad）cm-1 実施例 ５ （1′R，3S，4S）−tert−ブチル１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−３−（1′−ヒドロキシエ
チル）−２−アゼチジノン−４−カルボキシレ
ート (a) 参考例２で得られるヒドロキシブロム化合物
446.4mg（1.0ｍmol）の８mlテトラヒドロフラ
ン（THF）溶液に窒素気流化、０℃にて2.2ｍ
molのLiN（SiMe3）2のTHF6ml溶液の半分（３
ml）を加え15分間撹拌すると原料は完全に消失
し中間体のエポキシドに変る。（TLCにて確認
し）残りの３mlを加え、20℃、20分間保つ。反
応液を希塩酸にて酸性とし酢酸エチルで希釈
し、炭酸水素ナトリウム水溶液飽和食塩水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を溜去
しシリカゲルクロマトグラフイーにて精製する
と、185mg（50.6％）の目的物を得る。尚、中
間体のエポキシドを取り出してから、このエポ
キシドに同様の条件下でLiN（SiMe3）2を作用
させても全く同じ結果が得られる。 NMRδ（CDCl3） 1.23（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
1.45（9H、ｓ）、2.83（1H、bs、OH）、3.10
（1H、dd、Ｊ＝2.5、４Hz）3.79（6H、ｓ）、
3.88（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、4.11（1H、ｍ）、
4.14、4.61（2H、AB−ｑ、Ｊ＝14Hz）、6.40
（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz）、6.41（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、7.11（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）。 IR νmax（film） 3430、1760、1745、1615、
1590cm-1。 MS ｍ／ｅ 365（M+）、337、321、309、265、
237、…、153。 〔α〕24 D＋20.1゜（ｃ＝2.25、CHCl3）。 (b) 上記(a)の反応で、中間体のエポキシドに残り
の３mlのLiN（SiMe3）2のTHF溶液を−78℃に
冷却して加え３時間撹拌を続け、(a)と同様に処
理すると、エポキシド196mg、cis−異性体12mg
目的とするtrans−異性体91mgが得られる。 cis−異性体とエポキシドの物理恒数を次に記
す。 cis−異性体 NMRδ（CDCl3） 1.38（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
1.53（9H、ｓ）、2.60（1H、bs、OH）、3.30
（1H、dd、Ｊ＝5.5、10Hz）、3.81（6H、ｓ）、
3.95（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz）、4.12、4.69（2H、
AB−ｑ、Ｊ＝14Hz）、6.43（1H、dd、Ｊ＝２、
９Hz）、6.45（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、7.12（1H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）。 IR νmax（film） 3430、1760、1745、1615、
1590cm-1。 MS ｍ／ｅ 365（M+）、337、321、309、153。 〔α〕25 D＋13.1゜（ｃ＝0.75、CHCl3） エポキシド NMRδ（CDCl3） 1.36（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
1.44（9H、ｓ）、3.32（1H、quintet、Ｊ＝５
Hz）、3.81（6H、ｓ）、3.81（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、3.70、4.18（2H、AB−qJ＝16Hz）、4.59
（2H、ｓ）、6.45（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz）6.47
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝９
Hz） IR max（film） 1745、1665、1615、1590cm-1 MS ｍ／ｅ 365（M+） 〔α〕24 D＋60.8゜（ｃ＝2.00、CHCl3） 実施例 ６ （3S，1′R）−３−（1′−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−４，４−ジカルボエト
キシ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２
−アゼチジノン 参考例６で得られるブチリルアミド（261.5ｇ、
0.43mol）の乾燥THF（1.5）溶液に室温でDBU
（65.9ｇ、0.43mol）の乾燥THF（500ml）溶液を
添加し、一晩放置した。 反応混合物からDBUの臭化水素酸塩を去し、
臭化水素酸塩を乾燥THFで洗浄したのち、液
を減圧蒸発した。 次に、油状残渣を酢酸エチル（1.3）で希釈
し、飽和硫酸銅溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。 活性炭処理後、硫酸マグネシウムを去し、溶
媒を考圧下蒸発すると、油状物の４，４−ジカル
ボエトキシアゼチジノン化合物が210ｇ（93％）
得られた。 〔α〕25 D＝＋28.51゜（ｃ＝2.55）、CHCl3）。 NMR（CDCl3）δ： 0.08（6H、ｓ）、0.88（9H、ｓ）、1.04（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、1.26（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.32
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.80（6H、ｓ）、4.14
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.20（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、4.50、4.80 参考例 19 （1S，2R，5S）エチル−４，７−ジオキソ−
６（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチル
−３−オキサ−６−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタン−５−カルボキシレート 参考例７で得られるヒドロキシ化合物（100mg、
0.2ｍmol）の乾燥THF（５ml）溶液に、DBU（61
mg、0.2×２＝0.4ｍmol）の乾燥THF（１ml）溶
液を添加し、室温で一晩放置した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、10％塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム、食塩水でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。 次に硫酸マグネシウムを去し、溶媒を減圧蒸
発し残渣の油状物をシリカゲル（2.5ｇ）を用い
たラピツドクロマトグラフイーに付して、シクロ
ヘキサン−酢酸エチル（１−１）で溶離した。そ
の結果、目的とするトランス化合物が35mg（47
％）得られた。 IR νmax（film） 1780、1770、1620、1590cm-1. NMR（CDCl3）δ 1.26（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.46（3H、ｄ、Ｊ＝
6.5Hz）、3.64（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.80（6H、
ｓ）、4.25（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.52（2H、
ｓ）、4.88（1H、ｑ、ｄ、Ｊ＝6.5、２Hz）、6.42
（1H、d.d、Ｊ＝９、２Hz）、6.42（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、7.16（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。 実施例 ７ （3S，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−３−（1′−アセトキシエチル）−４，４−
ジカルボエトキシ−２−アゼチジノン 参考例11で得られるα−ブロモアミド（396ｇ、
0.744モル）の特級ベンゼン（2.5）溶液のDBU
（1.5−ジアザビシクロ〔5.4、０〕ウンデセン−
５）（119ｇ、0.744×1.05＝0.781モル）の特級ベ
ンゼン（300ml）溶液を15℃で添加（約５分）し、
室温で一晩放置した。添加後、室温に温度を上昇
させる間にDBU・臭化水素酸塩の沈澱がみられ
た。次にDBU・臭化水素酸塩をグラスフイルタ
ーで過し、この臭化水素塩を酢酸エチルで２回
洗浄した。この液を、10％塩酸で１回（400ml
×１）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、
食塩水で１回それぞれ洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。やや多目の活性炭を使用して処理し
たのち、硫酸マグネシウム、活性炭を去し、溶
媒を浴温40℃で減圧蒸発した。 残渣の油状物を十分に乾燥すると、目的とする
アゼチジノンのジエステルが332ｇ得られた。収
率98.7％。 薄層クロマトグラフイー：シクロヘキサン／酢酸
エチル＝６／４ Rf＝0.5 〔α〕24 D＝＋39.5゜（ｃ＝2.03・EtOH） NMR（CDCl3）δppm：1.15（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.20（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.94（3H、
ｓ）、3.78（6H、ｓ）、3.7−4.4（5H、ｍ）、4.54
（2H、bs）、4.8−5.3（1H、ｍ）、6.3〜6.6（2H、
ｍ）、7.0〜7.2（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。 実施例 ８ （3S，4S，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−アセトキシエチル）−４−
カルボエトキシ−４−カルボキシ−２−アゼチ
ジノン 実施例７で得られるジエステル（331.2ｇ、
0.73モル）のピリジン（375ml）溶液に氷冷下
（６℃以下）、氷冷1N−水酸化ナトリウム水溶液
（749ml、0.734×1.02＝0.749モル）溶液を添加し
た。この時の添加温度は４〜６℃に保持し１時間
40分を費して加えた。添加後、氷冷で30分撹拌
し、０℃（冷蔵庫）で一晩放置した。 反応混合物からピリジンの半量以上を浴温40℃
で減圧蒸発してから飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（700ml）を加え、酢酸エチルで２回（１×２）
洗浄して原料とピリジンを除去した。 水層を濃塩酸（約250ml）で酸性（PH−１）に
し、塩化ナトリウム（700ｇ）で飽和し、酢酸エ
チルで３回（750ml×３）抽出、食塩水洗浄して、
硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウム
を別し、液を浴温60℃で減圧蒸発すると、粘
稠油状物の目的物と少量ラクトン化したカルボン
酸の混合物が197.5ｇ得られた。 収率62.4％ 薄層クロマトグラフイー：ｎ−ブタノール／酢
酸／水＝４／１／１、Rf＝0.7。 〔α〕25 D＝＋37.3゜（ｃ＝2.136・EtOH）IR（CHCl3）
cm-1：1740、1770。 NMR（CDCl3）δ、1.00（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、
1.38（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.95（3H、ｓ）、
3.66（3H、ｓ）、3.76（3H、ｓ）、3.6〜4.1（2H＋
1H、ｍ）、4.28、4.58（2H、ABq、Ｊ＝15Hz）、
4.8−5.3（1H、ｍ）、6.3〜6.6（2H、ｍ）、7.12
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.60（1H、br.s） 実施例 ９ （3S，４，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−アセトキシエチル）−４−
エトキシカルボニル−２−アゼチジノン、
（3S，4S，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−アセトキシエチル）−４−
エトキシカルボニル−２−アゼチジノン、
（1S，4R，5S）−２，６−ジオキソ−４−メチ
ル（２，４−ジメトキシベンジル）−３−オキ
サ−７−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタン
−１−カルボン酸 実施例８で得られる少量のラクトンカルボン酸
を含むアセトキシカルボン酸（183.5ｇ）を水酸
化ナトリウムで乾燥した２，４，６−コリジン
（740ml）に70℃に加温して溶解し、内温160℃で
45分間（内温が160℃に上昇してから45分間）撹
拌した。最初に炭酸ガスの発生が確認できた。ま
た、低沸点分（約20ml）は脱水管で除去した。 100℃に冷却してからコリジンを浴温70〜80℃
で減圧ポンプで蒸発、濃縮物に酢酸エチル2.5
を加えて希釈し、これを希塩酸で２回（400ml×
２）洗浄してコリジンを除き、更に食塩水で１
回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し
て酸性部を除き、食塩水洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥した。 活性炭処理後、硫酸マグネシウムを別し溶媒
を減圧下蒸発すると、油状のcisとtrans異性体の
混合物であるエステルが135.5ｇ得られた。収率
82.5％。 また、酸性部は濃塩酸でPH２とし、塩化ナトリ
ウムで飽和して、酢酸エチル抽出３回、食塩水で
１旦洗浄して、乾燥、溶媒を留去すると、ラクト
ン化されたカルボン酸の結晶が25.9ｇ得られた。
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶して純品の結
晶を得た。融点179〜180℃ 〔α〕23 D＝−77.9゜（ｃ＝2.00・THF）． NMR.（DMF−d7）．δ1.45（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
3.80（6H、ｓ）、4.12（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、
4.45（2H、ｓ、CH2）、4.92（1H、ｑ・ｄ、Ｊ＝
７Hz、2.5Hz）、6.42（1H、d.d、Ｊ＝８Hz、2.5
Hz）、6.50（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、7.13（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.0（1H、bs）． 元素分析値 C16H17NO7とし 計算値：Ｃ、57.31、Ｈ、5.11、Ｎ、4.18％ 実測値：Ｃ、57.49、Ｈ、5.22、Ｎ、4.18％ IR（Nujol）cm-1；1745、1785. 実施例 10 （3S，4R，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−ハイドロキシエチル）−２
−アゼチジノン−４−カルボン酸 実施例９で得られるcisとtransの混合物である
エチルエステル（282.9ｇ、0.746モル）をピリジ
ンに溶解し、この溶液に10〜20℃で1N−水酸化
ナトリウム（1567ml、0.746×2.1＝1.567モル）を
40分で添加した。室温で一晩放置後、反応液を浴
温40℃以下で３分の２に濃縮し、ピリジンを留去
した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水（２）
で希釈し、酢酸エチルで３回（１×２、0.5
×１）洗浄して中性部（原料）とピリジンを除い
た。次に水層を濃塩酸（500ml）でPH２とし、塩
化ナトリウムで飽和して酢酸エチル抽出３回（１
×３）、食塩水洗浄１回、硫酸マグネシウムで
乾燥して過、溶媒を減圧下蒸発すると、粘稠油
状物であるcisとtransの混合物であるカルボン酸
が得られた。243.5ｇ。 一方、酢酸エチル洗液の中性部は10％塩酸水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水でそれぞ
れ洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マ
グネシウムを別し、溶媒を減圧下蒸発すると、
cis−エステルを5.14ｇ回収した。 実施例 11 （3S，4R，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−ハイドロキシエチル）−２
−アゼチジノン−４−カルボン酸 実施例10で回収されるcis−エチルエステル
（5.14ｇ、0.0136モル）をピリジン（15ml）に溶
解し、これに1N−水酸化ナトリウム（28.6ml、
0.0136×2.1＝0.0286モル）を添加した。その後室
温で一晩放置した。 反応液を３分の２に濃縮（浴温40℃以下）し、
これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を
添加し酢酸エチルで３回洗浄して中性部を除い
た。次に水層を濃塩酸でPH−２とし塩化ナトリウ
ムで飽和して酢酸エチルで３回抽出、食塩水洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシ
ウムを別し、溶媒を減圧蒸発すると、目的とす
る粘稠油状物のcis−カルボン酸が1.26ｇ得られ
た。収率30.1％。 実施例 12 （1R，4R，5S）−２，６−ジオキソ−７−
（２，４−ジメトキシベンジル）−３−オキサ−
７−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタン （3S，4S，1′R）−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−３−（1′−ハイドロキシエチル）−
２−アゼチジノン−４−カルボン酸 実施例10で得られるcisとtransカルボン酸の混
合物（243.5ｇ）の乾燥THF（４）溶液に濃塩
酸（２ml）を添加して一晩室温で放置した。その
後THFを浴温40〜45℃で減圧蒸発して残渣の油
状物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で３回（１×３）、食塩水で１回
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネ
シウムを別し、溶媒を減圧下蒸発すると、目的
とするラクトンが90.0ｇ得られた。 末反応のシス体をラクトンに変えるため更に同
様にして次の実験を行なつた。 炭酸水素ナトリウム溶液（洗浄液）を濃塩酸
（約300ｇ）で酸性（PH−２）とし、塩化ナトリウ
ムで飽和して酢酸エチルで２回（１×１、750
ml×１）抽出し、食塩水で洗浄して乾燥、溶媒を
減圧下蒸発した。残渣の油状物を乾燥THF（２
）に溶解し、濃塩酸（１ml）を添加して室温で
一日放置した。次にTHFを減圧蒸発し残渣の油
状物を酢酸エチル（1.5）に溶解し、これを飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、食塩水で１
回それぞれ洗浄して乾燥、溶媒を蒸発すると、更
にラクトン体が34.9ｇ得られた。 同様にして、更に２回同じ操作をくりかえすと
11.0ｇ、5.5ｇが得られ、合計すると141.4ｇ得ら
れた。収率61.7％、融点87〜89℃。 （エチルエーテル） また、トランス体であるカルボン酸は65.6ｇを
回収した。 〔α〕23 D＝−65.9゜（ｃ＝2.00・エタノール） NMR：（CDCl3）δ13.8（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
3.43（1H、dd、Ｊ＝４Hz、２Hz）、3.80（3H、
ｓ）、3.83（3H、ｓ）、4.05（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz）、4.08、4.63（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz）、
4.93（1H、q.d、Ｊ＝６Hz、２Hz）、6.40（1H、
dd、Ｊ＝９Hz、２Hz）、6.42（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、7.15（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）． 実施例 13 （3S，4R，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−ハイドロキシエチル）−４
−アセチル−２−アゼチジノン 実施例12で得られるラクトン（133.6ｇ、0.459
モル）の乾燥THF（1.68）溶液を−60℃に冷却
し、これに窒素ガス雰囲気下、メチルマグネシウ
ムブロマイド（918ml、0.459×２＝0.918モル：
メチルマグネシウムブロマイド…約1mol／１
テトラヒドロフラン）の乾燥THF（420ml）希釈
液を−60℃〜−45℃で添加（約12分）し、−60℃
で30分攪拌した。 ここで薄層クロマトグラフイーにて、原料が残
つていないことを確認した。次に同温度で10％塩
酸（500ml）（計算量は317ml）、添加し、酢酸エチ
ル（７）で希釈、水層を分離し、有機層で飽和
重曹水で１回（300ml×１）、食塩水で１回（300
ml）、それぞれ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。活性炭処理したのち、過して溶媒を減圧
蒸発すると、目的物（ヘミアセタール体とケト体
の３：１の平衡混合物）が138ｇ得られた。収率
97.9％。 薄層クロマトグラフイー：ベンゼン／酢酸エチル
＝２／１、Rf＝0.15。 実施例 14 （3S，4R，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−アセチル−２−アゼチ
ジノン 実施例13で得られるアルコール（ケトアルコー
ル／ヘミケタール＝１／３）（138ｇ、0.449モル）
の乾燥ジメチルホルムアルデヒド（450ml）溶液
にtert−ブチルジメチルシリルクロライド（135.4
ｇ、0.449×２＝0.898モル）を添化し、溶解させ
た。次にジメチルアミノピリジン（110ｇ、0.449
×２＝0.898モル）を添加し室温で２日間撹拌し
た。ジメチルアミノピリジンを添加した際には完
全に溶解しなかつたが、そのまま撹拌をおこなつ
た。また、この時使用したジメチルホルムアルデ
ヒドはモレキユラールシーブ（4A）で乾燥した。 ２日後に、ジメチルアミノピリジン・塩酸塩の
沈澱を含む反応混合物を酢酸エチル（４）で希
釈し、５％硫酸銅水溶液で２回（600ml×２）、水
で１回（500ml×１）、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で２回（500ml×２）、食塩水で１回（500ml
×１）、それぞれ洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
した。硫酸マグネシウムを去したのち、溶媒を
減圧蒸発すると、油状残渣が230ｇ得られた。 この残渣をシリカゲル（1.4Kg）を用いたシリ
カゲルラピツドクロマトグラフイーに付して、ベ
ンゼン／酢酸エチル＝９／１の混合溶媒で溶離す
ると、目的とするcisアセトキシシリル体が167.3
ｇ得られた。収率88.4％。 薄層クロマトグラフイー：ベンゼン／酢酸エチル
＝９／１ Rf＝0.35。 〔α〕25 D＝−20.7゜（ｃ＝1.96・EtOH）． NMR（CDCl3）δ0.05（6H、ｓ）、0.86（9H、ｓ）、
1.25（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、2.20（3H、ｓ）、
3.32（1H、d.d Ｊ＝７、６Hz）、3.74（3H、ｓ）、
3.78（3H、ｓ）、3.92（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
4.10、4.63（2H、AB−ｑ、Ｊ＝14Hz）、4.20
（1H、q.d、Ｊ＝７、６Hz）、6.40（1H、d.d、Ｊ
＝９、2.5Hz）、6.40（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、7.06
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）． 実施例 15 （3S，4R，1′R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−アセチル−２
−アゼチジノン 実施例14で得られるcis−アセトキシジメトキ
シベンジル体（64.3ｇ、0.153モル）のアセトニ
トリル（特級）（2.2）溶液に、水（2.2）、リ
ン酸ニカリウム（120ｇ）、過硫酸カリウム（360
ｇ）を添加し、アルゴン雰囲気中、油浴で65℃に
加熱撹拌した。65℃に上昇してから35、45、60分
の３回、薄層クロマトグラフイーでチエツクし、
60分後に原料が消滅していることを確認して反応
液を冷却した。 次に、アセトニトリルを浴温40〜45℃で、減圧
下、ほぼ蒸発し、残つた水層を酢酸エチルで３回
（１、500ml、500ml）抽出し、飽和重曹水で１
回洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグ
ネシウムを去したのち、溶媒を減圧下蒸発し、
残渣の油状物（54.6ｇ）をシリカゲル（800ｇ）
を用いたラピツドクロマトグラフイーに付してベ
ンゼン／酢酸エチル＝７／３の溶媒系で溶離する
と、目的とする遊離アミド体が30.8ｇ得られた。
収率74.4％。 薄層クロマトグラフイー；ベンゼン／酢酸エチル
＝７／３、Rf＝0.4（バナジン酸検出（青色）） NMR（CDCl3）δ0.06（6H、ｓ）、0.86（9H、ｓ）、
1.30（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.32（3H、ｓ）3.52
（1H、ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ＝７、６、２Hz）、4.23
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、4.28（1H、ｑ、ｄ、Ｊ
＝６、７Hz）、6.63（1H、bs） 実施例 16 （3SR，4RS，1′RS）−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−３−（1′−ヒドロキシエチル）−
４−ベンゾイル−２−アゼチジノン 実施例12で得られるラクトン体（840mg）とフ
エニルマグネシウムとを実施例13と同様に反応、
処理すると目的物が油状物として（840mg）得ら
れた。 実施例 17 （3SR，4RS，1′RS）−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−３−（1′−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４−ベンゾイル−２−ア
ゼチジノン 実施例16で得られる油状物を実施例14と同様に
反応処理すると収率86％で目的物が得られた。 NMR（CDCl3）δppm：−0.40（3H、ｓ）、−0.22
（3H、ｓ）、0.63（9H、ｓ）、1.21（3H、ｄ、Ｊ
＝６Hz）、3.31（3H、ｓ）、3.43（1H、dd、Ｊ＝
5.5、８Hz）、4.16（1H、ｍ）、4.10、4.63（2H、
AB−ｑ、14Hz）、4.93（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz）、
6.29（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、6.35（1H、dd、Ｊ＝
２、7.5Hz）、7.11（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、7.4〜
8.0（5H、ｍ） IR νmax（film） 1750、1685cm-1 Mass ｍ／ｚ 438（M+）、426 実施例 18 （3SR，4RS，1′RS）−３−（1′−ヒドロキシエ
チル）−４−ベンゾイル−２−アゼチジノン 実施例16で得られる油状物を実施例15と同様に
反応、処理すると収率76％で目的物が結晶として
得られた。mp114〜116℃（クロロホルムから再
結晶） NMR（DMF−d7）δppm：1.46（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、3.5〜3.7（1H、ｍ）、4.22（1H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、4.4〜4.7（1H、ｍ）、6.45（1H、br.S）、
7.2〜7.7（5H、ｍ） IR νmax（Nujol）3420、3315、1732、1700（sh） Mass ｍ／z220（M+＋１）、219（M+） 実施例 19 （3SR，4RS，1′RS）−３−（1′−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−ベンゾイル
−２−アゼチジノン 実施例17で得られる化合物を実施例15と同様に
反応、処理すると収率70％で目的物が結晶として
得られた。mp127〜128℃ NMR（CDCl3）δppm：−0.23（3H、ｓ）、−0.16
（3H、ｓ）、0.72（9H、ｓ）、1.04（3H、ｄ、Ｊ
＝６Hz）、3.69（1H、ｔ、Ｊ＝5.5）、4.23（1H、
quint.J＝5.5Hz）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz）、
6.3（1H、br.s）、7.4〜8.1（5H、ｍ） IR νnax（Nujol）3240、1780、1685cm-1 Mass ｍ／ｚ 276（M+−57） 実施例 20 （3S，4S，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−２−アゼチジノン−４−カ
ルボン酸 実施例12で得られるtrans体のオキシ酸1.5ｇ
（4.85ｍmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
DMF6mlに溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライド2.20ｇ（3.0eq、14.6ｍmol）とジメチル
アミノピリジン1.75ｇ（3.0eq、14.6ｍmol）を加
えて室温下一夜撹拌を続ける。酢酸エチルを加え
５％硫酸銅水溶液で２回飽和食塩水で一回洗い硫
酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧下
で除くと目的とするシリル体の油状物を得る。こ
の油状物はそのまゝ次の反応に使用した。 実施例 21 （3S，4S，1R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−アセチル−２−アゼジ
ノン 実施例20で得られた油状物をTHF20mlに溶解
し、オキザリルクロライド1.0mlを加え室温２時
間撹拌する。減圧下溶媒を除きポンプにて十分に
乾燥させると、目的とする酸クロライドを油状物
として得る。このものはそのまゝ次の反応に使用
した。 上で得られる酸クロライドを20mlのTHFに溶
解し、この溶液を15ｍmolメチルマグネシウムブ
ロマイドの1mol濃度THF溶液に氷冷下1.37ｇの
塩化カドミウム（7.5ｍmol）を加え室温１時間
撹拌して得られるジメチルカドミウム7.5ｍmol
のTHF溶液に氷冷下加える。室温で1.5〜２時間
撹拌した後氷冷し、10％硫酸銅水溶液を加え、過
剰のジメチルカドミウムをこわし、酢酸エチルで
抽出する。重曹水、飽和食塩水洗いし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。活性炭で脱色した後酢酸エ
チルを減圧下除くと、1.358ｇを粗油状物として
得る。このものをpreparative TLCにて精製す
ると、831mgのtrans体の目的物を得る。参考例27
の原料であるtrans体のハイドロキシカルボン酸
より収率は45％である。 NMRδ（CDCl3） 0.04（6H、ｓ）、0.80（9H、
ｓ）、1.20（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.05（3H、
ｓ）、2.95（1H、dd、Ｊ＝2.5、４Hz）、3.73
（3H、ｓ）、3.78（3H、ｓ）、4.00（1H、ｄ、Ｊ
＝2.5Hz）、4.21（1H、qd、Ｊ＝６、４Hz）、
4.20、4.54（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz）、6.39
（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz）、6.39（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、7.11（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） MS.ｍ／ｅ 421（M+）、364（M+−C4H9） IR（film） 1760、1718、1616、1590cm-1 実施例 22 （3S，4S，1′R）−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−（1′−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−アセチル−２−アゼチ
ジノン 氷冷下、窒素気流中、沃化銅（477mg）を乾燥
エーテル（５ml）に懸濁する。これにメチルリチ
ウム（3.5ml（1.6molエーテル溶液））を加え５〜
10分後−78℃に冷却する。この溶液に実施例21で
得られる酸クロライド（221mg）のエーテル／
THF（４／１、2.5ml）溶液を滴下し、15分後メ
タノール（１ml）を加える。、反応液に酢酸エチ
ルを加え水、食塩水の順で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去すると油状物が得られ
る。これをシリカゲル薄層クロマトグラフイーで
精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝３／
１）と標記化合物187mgが得られる。 実施例 23 （3S，4S，1′R）−３−（1′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−アセチル−２
−アゼチジノン ２，４−ジメトキシベンジル体792mgをアセト
ニトリル30mlと水30mlに溶解し、更に
K2HPO41.6ｇとK2S2O84.8ｇを加えアルゴン気流
中70℃１時間撹拌を続ける。減圧下溶媒を半量ま
で濃縮し、酢酸エチルで抽出する。重曹水、食塩
水洗いして硫酸マグネシウム乾燥する。減圧下酢
酸エチルを除くと油状物が残る。このものをカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル）にて精製す
ると、目的物が416mg（収率82％）得られる。放
置すると結晶化する。融点72〜73℃（ｎ−ヘキサ
ン） NMRδ（CDCl3） 0.11（6H、ｓ）、0.91（9H、
ｓ）、1.30（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.26（3H、
ｓ）、3.10（1H、ｍ）、4.1−4.5（2H、ｍ）、6.55
（1H、bs） 参考例 １ Ｎ−ジエチルマロニル−Ｎ−（２，４−ジメト
キシベンジル）−１−ブロム−２−アセトキシ
ブチルアミド ジエチルマロニル−２，４−ジメトキシベンジ
ルアミン160ｇ（0.49mol）のTHF1.4の溶液に
エリスロ−β−アセトキシ−α−ブロムブチリル
クロライド132ｇ（0.54mol）のTHF200ml溶液を
室温下加える。この混合溶液にトリエチルアミン
55ｇ（0.54mol）のTHF200ml溶液を水冷（約15
℃）下撹拌しながら徐々に加える。直ちにトリエ
チルアミン塩酸塩が析出する。一夜室温に放置
し、トリエチルアミン塩酸塩を去し、液を減
圧下約800mlまで浴温40℃以下で濃縮する。これ
に1.5の酢酸エチルを加え、10％塩酸、重曹水、
飽和食塩水、で２回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥してのち、活性炭で脱色する。溶媒
を減圧下除くと、254ｇの標記化合物が得られる。 IR（film） 1747、1670、1613、1590cm-1 NMRδ（CDCl3） 1.14（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.40（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.03（3H、ｓ）、
3.72（3H、ｓ）、3.76（3H、ｓ）、3.7〜4.3（2H＋
1H、ｍ）、4.60（2H、bs）、4.88（1H、ｓ）、5.31
（1H、ｍ）、6.35〜6.55（2H、ｍ）、7.18（1H、
ｄ、Ｊ＝11Hz） 参考例 ２ （2S，3R）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメ
チル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２
−ブロモ−３−ヒドロキシブチリルアミド （2S，3R）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ酪
酸、1.83ｇ（10ｍmol）とtert−ブトキシカルボ
ニルメチル−（２，４−ジメトキシベンジル）ア
ミン2.81ｇ（10ｍmol）を30mlのTHFに溶解した
混合溶液にＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）2.06ｇ（10ｍmol）を加え室温で
15分間撹拌する。析出するDCC・H2Oを去し、
液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ヘキサン−酢酸エチル２：１溶出）にて精製
し、3.85ｇ（収率86％）の標記化合物を得る。 IR νmax（film） 3430、1740、1640、1615、
1590cm-1 NMRδ（CDCl3） 1.28（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
1.45（9H、ｓ）、3.81（6H、ｓ）、3.9〜5.0（6H、
ｍ）、6.35〜6.6（2H、ｍ）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz） MS ｍ／ｅ 447（M+、 81Br）445（M+、
79Br）、366、348、293、281、…． 参考例 ３ （2R，3R）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ酪
酸 Ｄ−アロスレオニン（247ｇ、2.07mol）と臭
化カリウム（862ｇ、2.07×3.5＝7.25mol）の混
合物に1.25M−硫酸（4.3）を添加し、次にこ
の溶液氷冷下亜硝酸ナトリウム（228ｇ、2.07×
1.6＝3.31mol）の結晶を徐々に添加した。氷浴を
除き、15℃まで上昇させたのち室温で2.5時間撹
拌した。 反応混合物を塩化ナトリウムで飽和し、エチル
エーテルで４回抽出、硫酸マグネシウムで乾燥し
過して、溶媒を浴温40℃以下で減圧蒸発した。
減圧ポンプで十分に乾燥すると、黄色油状物のブ
ロマイド化合物を286ｇ（75％）得られた。 NMR（CDCl3）δ：1.45（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
4.0〜4.5（2H、ｍ）、7.3（2H、ｓ、OH、
COOH）． 参考例 ４ （2R，3R）−２−ブロモ−３−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ酪酸 参考例３で得られる３−ヒドロキシ化合物
（91.5ｇ、0.5mol）の乾燥ジメチルホルムアミド
（300ml）溶液に、tert−ブチルジメチルシリルク
ロライド（166ｇ、0.5×2.2＝1.1mol）を混合し、
この氷冷溶液のトリエチルアミン（109ｇ、0.5×
2.15＝1.08mol）を添加した。 この反応混合物を室温で一晩撹拌したのち酢酸
エチル（2.2）で希釈し、飽和硫酸銅溶液、水、
食塩水の順でそれぞれ洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥した。次に、硫酸マグネシウムを去し、
溶媒を減圧蒸発し、その後、浴温60〜65℃で十分
に減圧蒸発してDMFを留去すると、橙色油状物
の標記シリル化合物が158ｇ（定量的）得られた。 NMR（CDCl3）δ：0.10（6H、ｓ）、0.98（9H、
ｓ）、1.36（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.9〜4.5（2H、
ｍ） 参考例 ５ （2R，3R）−２−ブロモ−３−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシブチリルクロライド 参考例４で得られるカルボン酸（158ｇ、
0.53mol）の乾燥THF（１）溶液に、水冷下
（20℃）オキザリルクロライド（174.6ｇ、0.53×
2.6＝1.38mol）を添加したのち、少量（ピペツト
１滴）のDMFを加えて３時間還流した。 反応混合物を冷去したのち、浴温30℃で減圧蒸
発すると、標記酸クロライド化合物が136ｇ（81
％）得られた。 NMR（CDCl3）δ：0.1（6H、ｓ）、0.86（9H、
ｓ）、1.38（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、4.1〜4.6（2H、
ｍ） 参考例 ６ （2R，3R）−２−ブロモ−３−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ−Ｎ−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−Ｎ−ジエチルマロニルブチルア
ミド ジエチルＮ−２，４−ジメトキシベンジルアミ
ノマロネート（115.6ｇ、0.36mol）の乾燥THF
（700ml）溶液に、15℃に冷却下参考例５で得られ
るブロモブチリルクロライド（112.1ｇ、
0.36mol）の乾燥THF（100ml）溶液を一気に混合
した。 次に反応温度を15℃に保持しながらトリエチル
アミン（35.9ｇ、0.36mol）の乾燥THF（100ml）
溶液を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹
拌したのち、塩酸塩を去、乾燥THFで塩酸塩
を洗浄して、浴温40℃以下で溶媒を減圧蒸発し
た。この油状残渣を酢酸エチル（1.3）で希釈
し、希塩酸（＜10％）、飽和炭酸水素ナトリウム、
食塩水の順でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。硫酸マグネシウムを去し、溶媒を
浴温40℃以下で減圧蒸発すると、黒色油状物の標
記ブチリルアミド化合物が220ｇ得られた。 融点 89〜90℃（エタノール） 〔α〕25 D＝−17.7゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） NMR（CDCl3）δ 0.1（6H、ｓ）、0.9（9H、ｓ、
tBu（CH3）2−）、1.06（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、
CH3CH2−）、1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.34
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.78（3H、ｓ）、3.80
（3H、ｓ）、3.9−4.5（1H、ｍ）、4.20（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、4.22（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.69
（2H、ｓ）、5.62（1H、ｓ）、6.38（1H、d.d、Ｊ
＝２、９Hz）、6.38（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、7.22
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）． 参考例 ７ （2R，3R）−２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメ
トキシベンジル）−Ｎ−ジエチルマロニル−３
−ヒドロキシ ブチリルアミド 参考例６で得られるシリル化合物（3.18ｇ、
5.26ｍmol）のエタノール（200ml）溶液に、氷
冷下10％塩酸（80ml）を添加した。反応混合物を
室温で１時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈
し、水洗、食塩水洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下蒸発し、残渣の油状物をシ
リカゲル（135ｇ）を用いたラピツドクロマトグ
ラフイーに付して、シクロヘキサン−酢酸エチル
（６−４）で溶離した。 その結果、標記ヒドロキシ化合物を1.4ｇ（54
％）得た。 IR νmax（film） 3500、1750、1660、1620、
1590cm-1. NMR（CDCl3）δ 1.16（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.22（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.40（3H、ｄ、Ｊ＝
６Hz）、3.78（3H、ｓ）、3.8〜4.6（1H、ｍ）、
3.82（3H、ｓ）、4.07（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
4.10（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.40（1H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、4.24、4.85（2H、ABq、Ｊ＝16Hz）、
4.62（1H、ｓ）、6.40（1H、dd、Ｊ＝２、９Hz）、
6.40（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、7.12（1H、ｄ、Ｊ＝
９Hz）． 参考例 ８ （2R，3R）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ酪
酸 （2R，3R）−スレオニン（300ｇ、2.52モル）
と、臭化カリウム（1050ｇ、2.52×3.5＝8.82モ
ル）の混合物に氷冷下、氷冷1.25N−硫酸（5.2
）を加えた。この氷冷溶液に亜硫酸ナトリウム
（278ｇ、2.52×1.6＝4.03モル）の結晶を90分かけ
て添加した。その間の温度は、０℃から14℃に上
昇し、NO2ガスが激しく発生した。氷浴をはず
し、15℃まで上昇させたのち、室温で2.5時間撹
拌した。 反応混合液を食塩（２Kg）で飽和し（NO2ガ
ス発生）、エチルエーテルで４回抽出（1.2×
４）、硫酸マグネシウムで乾燥し過して、溶媒
を浴温40℃以下で減圧蒸発した。減圧ポンプでよ
く乾燥すると、黄色油状物のブロマイドが、350
ｇ得られた。収率84.1％。 参考例 ９ （2R，3R）−２−ブロモ−３−アセトキシ酪
酸 参考例８で得られるブロマイド（350ｇ、1.91
モル）の乾燥塩化メチレン（１）にアセチルク
ロライド（345ｇ、1.91×2.3＝4.39モル）を混合
し、この氷冷溶媒に、ピリジン（325ｇ、1.91×
2.15＝4.11モル）の乾燥塩化メチレン（１）溶
液を滴加（温度、５〜12℃、滴加時間50分）し、
氷冷、室温それぞれ１時間ずつ撹拌した。反応混
合物を希塩酸（濃塩酸／水＝１／２）で、洗浄
（１×１）し、水洗（500ml×１）、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。 次に、塩化メチレンを浴温40℃以下で減圧蒸発
したのち、THF／水＝１／１の混合物を1.5添
加して室温で４時間撹拌した。反応溶液から浴温
30℃でTHFを減圧下蒸発し、水層を塩化ナトリ
ウム（300ｇ）で飽和し、エチルエーテルで３回
抽出（500ml×３）、食塩水で１回洗浄して硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを過し、
溶媒を浴温30℃で減圧下蒸発したのちクロロホル
ムを加えて酢酸を共沸して（500ml×３）除き十
分乾燥すると、標記化合物が406.5ｇ得られた。 NMR（CDCl3）δ：1.45（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.06（3H、ｓ）、4.35（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
5.25（1H、ｑ、ｄ、Ｊ＝６、７Hz）、8.36（1H、
ｓ）． 〔α〕24 D＝＋9.54゜（ｃ＝1.87・EtOH） 参考例 10 （2R，3R）−２−ブロモ−３−アセトキシブ
チリルクロライド 参考例９で得られるカルボン酸（445ｇ、1.98
モル）の乾燥塩化メチレン（1.59）溶液に塩化
チオニル865ｇ（1.98×3.67＝7.27モル）を２〜３
分で滴加し、のち８時間還流した。塩化メチレ
ン／塩化チオニル＝３／１の割合が反応を進行さ
せるための適当な温度であつた。また塩化チオニ
ルは当量以上は必要であつた。 次に反応混合物より、水流減圧ポンプで、溶
媒、塩化水素、塩化チオニル等を蒸発し、ほぼ蒸
発したのちベンゼンを加えて２回共沸した。この
ものを減圧ポンプで十分に乾燥すると、標記酸ク
ロライドが427ｇ得られた。収率88.7％。 NMR（CDCl3）δ：1.44（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.07（3H、ｓ）、4.60（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
5.26（1H、ｑ、ｄ、Ｊ＝６、８Hz）． 参考例 11 （2R，3R）−Ｎ−２，４−ジメトキシベンジ
ル−Ｎ−ジエチルマロニル−２−ブロモ−３−
アセトキシブチリルアミド ジエチルＮ−２，４−ジメトキシベンジルアミ
ノマロネート（266ｇ、0.867×0.944＝0.818モル）
の乾燥THF（2.3）溶液に、15℃に冷却下参考
例10で得られるアセトキシブロモブチリルクロラ
イド（211ｇ、0.867モル）の乾燥THF溶液を一
気に添加した。この時の温度は28℃まで上昇し
た。 次に反応温度を13〜15℃に保持しながらトリエ
チルアミン（87.7ｇ、0.867モル）の乾燥THF溶
液を40分をついやして滴加した。滴加と共にトリ
エチルアミンの塩酸塩が沈澱し、温度の上昇はほ
とんどなかつた。また、トリエチルアミンはブチ
リルクロライドと等モル加え、多くなりすぎぬ様
注意した。 この反応混合物を室温で一晩放置したのち（３
時間では収率が下がつた）、塩酸塩をグラスフイ
ルターで過し、乾燥THFで２〜３回ゆるやか
に吸引しながら洗浄し、次いで浴温40℃以下で溶
媒を減圧蒸発した。約1.3まで濃縮したものを
酢酸エチル（2.4）で希釈し、 *希塩酸で２回
（250ml×２）、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、
食塩水で１回それぞれ洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムを去し、溶媒を浴温
40℃以下で減圧蒸発すると、標記化合物が431ｇ
得られた。収率93.5％。＊濃塩酸100ml＋水400
ml。 参考例 12 トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−３−（1′−アセトキシエチル）−４−（１−オ
キソ−２−ジアゾエチル）アゼチジン−２−オ
ン 実施例４で得られるカルボン酸160mgをTHF4
mlに溶解し、オキザリルクロライド0.15mlを加え
１時間、還流させる。減圧にて溶媒を除き、残る
油状物を４mlのTHFに溶解し、氷冷した過剰の
ジアゾメタンのエーテル溶液に撹拌しながら滴下
する。滴下後、室温で30分撹拌し、減圧下、溶媒
を除くと油状物が得られる。薄層クロマトグラフ
イーにて精製する（ベンゼン−酢酸エチル＝２−
１で展開する。）と標記ジアゾケトンが114mg結晶
として得られる。 融点 69.5〜71℃ NMRδ（CDCl3） 1.25（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
1.87（3H、ｓ）、3.17（1H、dd、Ｊ＝2.5、6.5
Hz）、3.76（6H、ｓ）、4.06、4.56（2H、AB−
ｑ、Ｊ＝15Hz）、5.13（1H、quintet、Ｊ＝6.5
Hz）、5.35（1H、ｓ）、6.4〜6.6（2H、ｍ）、7.15
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 元素分析値 C18H21O6N3として 計算値：Ｃ、57.59；Ｈ、5.64；Ｎ、11.20 実測値：Ｃ、57.61；Ｈ、5.62；Ｎ、11.22 参考例 13 トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−３−（1′−アセトキシエチル）−４−カルボキ
シメチルアゼチジン−２−オン 参考例12で得られるジアゾケトン82mgをジオキ
サン３ml−水３mlにパイレツクス試験管中溶解
し、高圧水銀灯（450W）で75分間、水冷下、光
照射する。酢酸エチルを加え、酸性部を重曹で抽
出する。水層は塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を除くと、82mgの結晶が得られ
る。 融点 109.5〜110.5℃（酢酸エチルより再結晶 IR νmax（Nujol） 1735、1704、1615、1587cm
-1 NMRδ（CDCl3） 1.32（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.46（1H、dd、Ｊ＝8.5、16Hz）、2.81（1H、dd、
Ｊ＝4.5、16Hz）、3.06（1H、dd、Ｊ＝1.5、８
Hz）、3.71（1H、ddd、Ｊ＝1.5、4.5、8.5Hz）、
3.82（3H、ｓ）、3.84（3H、ｓ）、4.10、4.52
（2H、AB−ｑ、Ｊ＝15Hz）、5.16（1H、dq、Ｊ
＝８、6.5Hz）、6.46（1H、dd、Ｊ＝2.5、９Hz）、
6.47（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、7.17（1H、ｄ、Ｊ
＝９Hz） 元素分析値 C18H23O7Nとして 計算値：Ｃ、59.18；Ｈ、6.33；Ｎ、3.83 実測値：Ｃ、59.11；Ｈ、6.29；Ｎ、3.96 参考例 14 ３−（１−アセトキシエチル）−１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−４−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−アゼチジノン 参考例13で得られたカルボン酸（10ｍmol）と
メチルクロロホルメート（960mg）をTHF（20ml）
に溶かし、窒素気流中、−20℃に冷却し、ピリジ
ン（780mg）のTHF（10ml）を加え、10分間この
温度に保つ、反応液を手早く瀘過する。瀘液をソ
ジウムボロンハイドライド（750mg）の水−THF
（20ml／20ml）溶液に−15℃で滴下する。この溶
液をこの温度に15分間保つ。反応液に希塩酸を加
え酸性とし酢酸エチルで抽出する、抽出液を重曹
水、食塩水の順で洗い、乾燥（MgSO4）後シリ
カゲルクロマトグラフイー精製すると標記化合物
が得られる。 IRスペクトル（CHCl3）cm-1：1750 参考例 15 （3R，4S，1′R）−３−（1′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−アセトキシ−
２−アゼチジノン 実施例16で得られるcis−アセチル体（84.1ｇ、
0.139モル）のクロロホルム（特級1.7）溶液に
ｍ−クロル過安息香酸（280ｇ）を溶解し、光を
しや断して89時間放置した。その間のNMRで反
応の進行状況をチエツクした結果は次のとおりで
あつた。（NMRチユーブで経時変化を測定し
た。） 17時間 アセチル体／アセトキシ体＝１／２ 24 〃 〃 ／ 〃 ＝１／３ 89 〃 〃 ／ 〃 ＝１／22 反応混合物から浴温40℃でクロロホルムを減圧
下蒸発し、残渣を酢酸エチル（３）で希釈し
た。次いで、10％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で
３回、（500ml×３）、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で７回（700ml×７：洗浄液を濃塩酸で酸性
にして安息香酸の白色沈澱がでなくなるまで）、
食塩水で１回（500ml×１）洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。10％亜硫酸水素ナトリウムで
洗浄する際には発熱するため冷却した。硫酸マグ
ネシウムを去し、溶媒を浴温45〜50℃で減圧下
蒸発したのち十分に油状物のcis−アセトキシ体
を減圧ポンプで引き、標記化合物を85.1ｇ得た。
収率95.6％。 この油状物の一部をｎ−ヘキサンで再結晶し
た。０℃中に放置して析出した結晶を冷時過す
ると融点52−53℃の針状晶が得られた。薄層クロ
マトグラフイー：ベンゼン／酢酸エチル＝７／
3Rf＝0.7（バナジン酸検出）。 〔α〕23 D＝−119.1゜（ｃ＝2.00、EtOH） NMR（CDCl3）δ 0.12（6H、ｓ）、0.83（9H、
ｓ）、1.37（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.14（3H、
ｓ）、3.35（1H、ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ＝９、５、２
Hz）、4.35（1H、ｑ、ｄ、Ｊ＝６、９Hz）、5.84
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.90（1H、br.s、NH） 参考例 16 （3R，4R，1′R）−３−（1′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−アセトキシ−
２−アゼチジノン 実施例25より得られるtrans−アセチル体320mg
をクロロホルム５mlに溶解し、ｍ−クロル過安息
香酸1.0ｇを加え、暗所にて二日間室温に放置す
る。酢酸エチルを加え10％Na2SO3で５〜６回洗
い完全に過安息香酸と安息香酸を除く。食塩水洗
いし硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下酢酸エ
チルを除くと、標記transアセトキシ体を285mg結
晶として得る。 融点 101〜103℃（ｎ−ヘキサン） 〔α〕25 D＋47.9゜（ｃ＝1.0、CHCl3） IR νmax（Nujol） 3200、1785、1745cm-1. MS.ｍ／e230（M+−C4H9）、188、144… NMRδ（CDCl3）、0.07（6H、ｓ）、0.85（9H、ｓ）、
1.24（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、2.12（3H、ｓ）、
3.22（1H、dd、Ｊ＝１、３Hz）、4.24（1H、q.d、
Ｊ＝6.5、３Hz）、5.89（1H、ｄ、Ｊ＝１Hz）． 参考例 17 （3SR，4RS，1′RS）−３−（1′−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−ベンゾイル
オキシ−２−アゼチジノン 実施例20で得られるベンゾイル体を参考例16と
同様に反応、処理すると収率57％で標記化合物が
得られた。 NMR（CDCl3）δppm：0.09（3H、ｓ）、0.12（3H、
ｓ）、0.89（9H、ｓ）、1.45（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、3.5〜3.9（1H、ｍ）、4.4〜4.7（1H、ｍ）、
6.28（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.95（1H、br.s）、
7.4〜8.0（5H、ｍ） 参考例 18 （3SR，4RS，1′RS）−３−（1′−ヒドロキシエ
チル）−４−ベンゾイルオキシ−２−アゼチジ
ノン 実施例19で得られるベンゾイル体を参考例16と
同様に反応、処理すると収率74％で標記化合物が
得られた。 NMR（CDCl3）δppm：1.51（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、3.45〜3.75（1H、ｍ）、4.3〜4.7（1H、ｍ）、
6.20（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、7.4〜8.0（5H、ｍ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は水素原子または水酸基の保護基を
示し、R2は水素原子または窒素原子の保護基を
示し、R3およびR4は同一または異なつて水素原
子、カルボキシル基、保護されたカルボキシル
基、アシル基またはシアノ基を示す。ただしR3
とR4がともに水素原子である場合を除く。）を有
するβ−ラクタム化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62050951A JPS6345250A (ja) | 1987-03-05 | 1987-03-05 | β−ラクタム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62050951A JPS6345250A (ja) | 1987-03-05 | 1987-03-05 | β−ラクタム化合物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3047780A Division JPS56142259A (en) | 1980-03-11 | 1980-03-11 | Beta-lactam compound and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6345250A JPS6345250A (ja) | 1988-02-26 |
| JPH0142946B2 true JPH0142946B2 (ja) | 1989-09-18 |
Family
ID=12873132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62050951A Granted JPS6345250A (ja) | 1987-03-05 | 1987-03-05 | β−ラクタム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6345250A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2590429B2 (ja) * | 1994-03-08 | 1997-03-12 | 工業技術院長 | β‐ラクタム誘導体及びその製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS557251A (en) * | 1978-07-03 | 1980-01-19 | Sankyo Co Ltd | Preparation 2-azetidinone derivative |
| US4174316A (en) * | 1978-08-14 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
-
1987
- 1987-03-05 JP JP62050951A patent/JPS6345250A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6345250A (ja) | 1988-02-26 |
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