JPH03385B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 〔式中、R¹は、水素原子またはアミドNH基の
保護基もしくは置換基を、R²は、水素原子また
は水酸基の保護基を、R³は、水素原子、アルキ
ル基またはアリール基を、R⁴およびR⁵は、同一
または異なる水素原子、アルキル基、置換アルキ
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリール
チオ基、複素環チオ基、芳香族複素環チオ基、ス
ルフイニル基、スルホニル基、アルコキシカルボ
ニル基、アルキルチオカルボニル基、アシルオキ
シ基、アシルチオ基、アミノ基、アミド基、ハロ
ゲン原子、カルボキシ基、シアノ基またはニトロ
基を示す。〕を有する化合物および製造法、 並びに、化合物（）を加水分解してカルバペ
ネム誘導体合成の重要中間体である一般式 〔式中、R¹，R²およびR³は、前述したものと
同意義を、R⁸は、前述したR⁴またはR⁵と同意義
を、Ｙは、酸素または硫黄原子を示す。〕を有す
る化合物へ導く製造法に関するものである。 一般式（）を有する化合物は、一般式（）
を有す る化合物に、一般式（）または（）を有する
化合物 または を塩基で処理した後に反応させることにより、一
般式（）を有する化合物が得られる。 一般式（）および（）におけるR¹は、水
素原子またはアミドNHの保護基もしくは置換基
であり、たとえばアリール基〔フエニル、４−メ
トキシフエニル、３，４−ジメトキシフエニルま
たは２，４−ジメトキシフエニル基など〕、アラ
ルキル基〔ベンジル、４−メトキシベンジル、
３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキ
シベンジルジ−（４−メトキシフエニル）メチル
基、またはベンツヒドリル基など〕、

【式】基〔式中、R⁹は、一般的に用いら れるカルボキシ基の保護基を示す。たとえばアル
キル基（メチル、エチル、プロピルまたはtert−
ブチル基など）、アラルキル基（ベンジル、ジフ
エニルメチル、４−ニトロベンジル、または２−
ニトロベンジル基など）、アルケニル基（アリル、
２−クロルアリルまたは２−メチルアリル基な
ど）、ハロゲン化アルキル基（２，２，２−トリ
クロルエチルまたは２，２，２−トリブロムエチ
ル基など）または２−（トリメチルシリル）エチ
ル基などである。〕、

【式】基〔式中、R⁹ は、前述したものと同意義を示す。〕、−
CH₂CO₂R⁹基〔式中、R⁹は、前述したものと同
意義を示す。〕、エーテル基〔メトキシ、ベンジル
オキシ基またはtert−ブトキシ基など〕、シリル
基〔トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシ
リルまたはtert−ブチルジフエニルシリル基な
ど〕またはハロゲン原子〔塩素または臭素原子〕
などである。一般式（）および（）における
R²は、水素原子または水酸基の保護基〔アルキ
ル基（メチル、エチル、プロピルまたはイソプロ
ピル基など）、シリル基（トリメチルシリル、ト
リエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、
tert−ブチルジフエニルシリルまたはトリフエニ
ルシリル基など）、アシル基（ホルミル、アセチ
ル、クロルアセチル、トリフルオルアセチル、プ
ロピオニル、ブチリルまたはベンゾイル基など）、
アラルキル基（ベンジル、４−ニトロベンジル、
２−ニトロベンジルまたは４−メトキシベンジル
基など）、アルコキシカルボニル基（ベンジルオ
キシカルボニル、４−ブロムベンジルオキシカル
ボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，２，
２−トリクロルエトキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル、２−クロルアリルオキシカルボニ
ル、２−メチルアリルオキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、ジフエニルメチルオキシカル
ボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカル
ボニル基など）またはエーテル基（テトラヒドロ
ピラニル、メトキシメチル、１−エトキシエチル
または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
基など〕である。一般式（）および（）にお
けるR³は、水素原子、アルキル基〔メチル、エ
チルまたはプロピル基など〕またはアリール基
〔フエニル、４−メトキシフエニルまたは４−メ
チルフエニル基など〕である。一般式（），
（）および（）におけるR⁴およびR⁵は、同一
又は異なる水素原子、アルキル基〔メチル、エチ
ルまたはプロピル基など〕、置換アルキル基〔−
CH₂CH₂A、−CH（CH₃）CH₂A、CH₂OCOCH₂A
またはCH₂OCOCH₂CH₂A｛式中Ａは、NHR¹⁰基
（式中R¹⁰は、水素原子または一般的なアミノ基
の保護基（アシル基（ホルミル、アセチル、クロ
ルアセチル、トリフルオルアセチル、プロピオニ
ル、またはベンゾイル基など）、アルコキシカル
ボニル基（エトキシカルボニル、tert−ブトキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロルエトキシカ
ルボニル、２，２，２−トリブロムエトキシカル
ボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、またはアリルオキシカルボニ
ル基など）、アラルキル基（ベンジル、ジフエニ
ルメチル、またはトリフエニルメチル基など〕）
である。）、−NR¹¹R¹²基｛式中、R¹¹およびR¹²は、
同一または異なる、水素原子、アルキル基（たと
えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプ
ロピル基など）、アシル基（たとえば、アセチル、
プロピオニル、イソブチリル、またはベンゾイル
基）、スルホニル基（たとえば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、またはフエニルスルホニ
ル基）またはアミノ基の保護基（R¹⁰におけるア
ミノ基の保護基と同意義を示す。）である。）、

【式】基（式中、R¹³は、水素原子、 アルキル基（たとえば、メチル、エチル、または
プロピル基など）またはアリール基（たとえば、
フエニル、ｐ−メトキシフエニルまたはｐ−アミ
ノフエニル基など）である。R¹⁴は、水素原子、
アルキル基（たとえば、メチル、エチル、または
プロピル基など）、アミノ基の保護基（R¹⁰にお
けるアミノ基の保護基と同意義を示す。）、フエニ
ル基、またはR¹³とR¹⁴が一緒になつて環を形成
する基（たとえば、R³とR¹⁴が−（CH₂）₃−または
−（CH₂）₄−基など）である。）、

【式】基（（式中、R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷ は、同一または異なる水素原子、アルキル基（た
とえば、メチル、エチル、又はプロピル基など）、
アミノ基の保護基（R¹⁰におけるアミノ基の保護
基と同意義を示す。）、R¹⁶とR¹⁷が一緒になつて
環を形成する基（たとえば、R¹⁶とR¹⁷が−
（CH₂）₄−、−（CH₂）₅−、または−（CH₂）₆−基な
ど）、またはR¹⁵とR¹⁶が一緒になつて環を形成す
る基（たとえば、R¹⁵とR¹⁶が−（CH₂）₂−、−
（CH₂）₃−または−（CH₂）₄−基など）である｝な
ど〕、アルコキシ基〔メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、tert−ブトキシ、メトキシメチルオキ
シ、メチルチオメトキシ、２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ、または−OCH₂OCOR¹⁸基（式中R¹⁸
は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、tert
−ブチル、フエニルまたはベンジル基など）〕、ア
ルキルチオ基〔メチルチオ、メトキシメチルチ
オ、メチルチオメチルチオ、−SCH₂CH₂A基（式
中Ａは、前述した置換基Ａと同意義を示す。）、−
SCH₂OCOR¹⁸基（式中R¹⁸は、前述したR¹⁸と同
意義を示す。）、−SCH₂SCOR¹⁸基（式中R¹⁸は、
前述したR¹⁸と同意義を示す。）〕、アリールチオ
基〔フエニルチオまたは４−メトキシフエニルチ
オ基〕、複素環チオ基〔ピロリジニルチオ、テト
ラヒドロフラニルチオ、チアゾリジニルチオまた
は２−オキソヘキサヒドロピリミジニルチオ基で
あり、その窒素原子は次の置換基を有してもよい

【式】基（式中、R¹⁹は、先に述べたR¹³ と同意義を、R²⁰は、先に述べたR¹⁴とと同意義
を示す。）、

【式】基（式中、R¹⁵，R¹⁶ およびR¹⁷は、前述したものと同意義を示す。）
または窒素原子の保護基（前述したアミノ基の保
護基R¹⁰と同意義を示す。）〕、芳香族複素環チオ
基〔ピリジルチオ、チエニルチオまたはフリルチ
オ基〕、

【式】基〔式中、R¹⁸は、前述したも のと同意義を示す。〕、−SO₂R¹⁸基〔式中、R¹⁸は
前述したものと同意義を示す。〕、−CO₂R¹⁸基〔式
中、R¹⁸は、前述したものと同意義を示す。〕、−
COSR¹⁸基〔式中、R¹⁸は、前述したものと同意
義を示す。〕、−SCOR¹⁸基〔式中、R¹⁸は、前述し
たものと同意義を示す。〕、−NHR²¹基〔式中、
RN²¹は、前述したR¹⁸と同意義または前述したア
ミノ基の保護基R¹⁰と同意義を示す。〕、−
NHCOR¹⁸基〔式中、R¹⁸は、前述したものと同
意義を示す。〕、ハロゲン原子〔弗素、塩素、臭素
またはヨウ素原子〕、カルボキシ基、シアノ基ま
たはニトロ基である。 一般式（）におけるR⁶は、アルキル基〔メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブ
チル基。〕、アルコキシ基〔メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシ基〕
アリール基〔フエニル、４−メトキシフエニルま
たは４−メチルフエニル基〕、アリールオキシ基
〔フエノキシ、４−メトキシフエノキシまたは４
−メチルフエノキシ基〕またはアミノ基〔ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノまたはジプロピルアミ
ノ基〕である。 一般式（）におけるR⁷は、アルキル基〔メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブ
チル基〕、アリール基〔フエニル、４−メトキシ
フエニルまたは４−メチルフエニル基〕である。 一般式（）を有する化合物または（）を有
する化合物を塩基で処理して得られるHorner−
EmmonsまたはWittig試薬と一般式（）を有す
る化合物を反応させることにより一般式（）を
有する化合物が得られる。この反応に使用される
塩基は、特に限定はなくアルカリ金属水素化物
〔水素化ナトリウムまたは水素化カリウム〕、アル
カリ金属アミド〔ナトリウムアミドまたはカリウ
ムアミド〕、有機塩素〔トリエチルアミン、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エンまたは１，
４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン〕ま
たはリチウム化合物〔ブチルリチウム、tert−ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドま
たはジ（トリメチルシリル）リチウムアミド〕な
どである。 この反応に使用される溶媒は、芳香族炭化水素
〔ベンゼン、トルエンまたはキシレン〕、エーテル
〔ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは
ジオキサン〕、アミド〔ジメチルホルムアミドま
たはジメチルアセトアミド〕またはジメチルスル
ホキシドなどである。反応温度は−78゜〜120℃で
ある。反応時間は、原料化合物、使用される塩基
の種類または反応温度によつて異なるが10分間〜
24時間である。ここに得られる一般式（）を有
する化合物は常法に従つて単離することができ
る。第１表に一般式（）を有する化合物を例示
する。

【表】

【表】

【表】 表中の略号は THP：テトラヒドロピラニル PNZ：４−ニトロベンジルオキシカルボニル PNB：４−ニトロベンジル である。なお表中のすべての化合物は新規化合物
である。化合物（）の立体配位に関しては種々
の異性体が考えられ、一般式（）はその立体異
性体の一種またはそれらの混合物を示す。 一般式（）を有する化合物を、加水分解する
ことにより一般式（）を有する化合物が得られ
る。 一般式（）におけるR¹，R²およびR³は前述
したものと同意義を、R⁸は、前述したR⁴または
R⁵と同意義を、Ｙは酸素または硫黄原子を示す。
この加水分解反応は、酸または塩基の触媒により
促進される。使用される酸は、硫酸、塩酸、硝
酸、リン酸、酢酸、シユウ酸、マロン酸、ギ酸、
塩化アルミニウムまたは三弗化ホウ素などであ
り、使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリ、トリエチルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシ
クロ〔4.3.0.〕ノン−５−エンまたは１，４−ジ
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンなどである。 反応に使用される溶媒は、アルコール〔メタノ
ール、エタノール、プロパノールまたはブタノー
ル）、アセトン、エーテル〔ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサン〕、アミド
〔ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトア
ミド〕ジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水
素〔塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭
素〕または芳香族炭化水素〔ベンゼン、トルエン
またはキシレン〕などと水の混合溶媒である。こ
の際、必要に応じてアンモニウム塩等の相間触媒
を使用することができる。反応温度は−78℃〜
150℃である。反応時間は、10分〜24時間である。
反応終了後化合物（）は常法に従つて単離する
ことができる。 なお本発明の出発物質である一般式（）を有
する化合物は、一般式 〔式中、R¹，R²およびR³は、前述したものと
同意義を示す。〕を有する化合物を酸化すること
によりまたは一般式 〔式中、R¹およびR²は、前述したものと同意
義を、Ｚは塩素原子またはアルコキシ基を示す。〕 を有する化合物を還元又はグリニヤ反応により得
られる。 本発明により得られる一般式（）を有する化
合物はチエナマイシンなどの強い抗菌活性を有す
るカルバペネム誘導体へ導く重要中間体である。
すなわち化合物（）は種々の方法（特開昭59−
46265、特開昭59−51286または特開昭60−16764
号公報）によつてカルバペネム誘導体へ導ける。
その一つの方法を第１図に示す一般式（）を有
する化合物（R¹：水素原子）は酸クロライド
（）と反応させることにより化合物（）へ導
き、これをトリエチルホスフアイトと反応させる
ことによりカルバペネム誘導体が得られる。一般
式（）におけるR⁹は前述したカルボキシ基の
保護基を示し、一般式（）および（）におけ
るR²，R³，R⁸およびR⁹は前述したものと同意義
を示す。 以下に実施例をあげて本発明を具体的に示す。 実施例 １ 〔3S−〔3α−（S^*）、4β〕〕−１−（２，４−ジメ
トキシベンジル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−４−（２，２−ビスフエニ
ルチオビニル）−２−アゼチジノン 窒素気流下、ジエチル ジ（フエニルチオ）メ
チルフオスフオネイト（442mg、1.2mmol）のテ
トラヒドロフラン（10ml）溶液にブチルリチウム
（1.6Mヘキサン溶液0.75ml）を氷冷下加え、５分
撹拌してから、アルデヒド（407.4mg、1.0mmol）
のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下する。
30分後、室温にまで昇温し、更に30分間撹拌す
る。酢酸エチルにて希釈し、希塩酸、重曹水、食
塩水の順に洗い、MgSO₄にて乾燥する。溶媒を
減圧下、留去し、残る油状物をシリカゲルTLC
にて精製すると目的物が511mg（82％）粘ちよう
な油状物として得られた。 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：0.04（6H，
ｓ）、0.84（9H，ｓ）、1.15（3H，ｄ，Ｊ＝
６Hz）、2.80（1H，dd，Ｊ＝２，３Hz）、
3.79（6H，ｓ）、4.22（1H，dq，Ｊ＝３，６
Hz）、4.23（2H，ｓ）、4.85（1H，dd，Ｊ＝
２，9.5Hz）、5.77（1H，ｄ，Ｊ＝9.5Hz）、
6.27−6.50（2H，ｍ）、7.03−7.25（11H，
ｍ）。 元素分析値 実測値：Ｃ，64.67；Ｈ，7.35；Ｎ，2.20；Ｓ，
10.04 理論値：Ｃ，65.66；Ｈ，6.97；Ｎ，2.25；Ｓ，
10.31％ 参考例 １ 〔3S−〔3α（S^*）、4α〕〕−１−（２，４−ジメト
キシベンジル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−
４−（フエニルチオカルボニルメチル）−２−アゼ
チジノン ビニルスルフイド(2)100mgのCF₃COOH−H₂O
（２：１）３ml溶液を室温にて２時間撹拌する。
酢酸エチルにて希釈し、重曹水、食塩水にて洗
い、MgSO₄にて乾燥する。溶媒を減圧下除くと
粗結晶を得る。シリカゲルクロマトグラフイーに
て精製すると目的物(3)24mg（36％）と脱シリル化
のみの起つたビニルスルフイド７mgが得られた。
化合物(3)の IR スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1：3310，1777，
1745，1633，1618，1588 NMR（CDCl₃）スペクトルδppm：1.30（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz）、2.12（1H，dd，Ｊ＝８，
10Hz，C₃−Ｈ）、2.53（1H，dd，Ｊ＝6.5，
17Hz）、2.98（1H，dd，Ｊ＝6.5，17Hz）、
3.77（1H，dt，Ｊ＝８，6.5Hz，C₄−Ｈ）、
3.78（3H，ｓ）、3.80（3H，ｓ）、4.1−4.8
（3H，ｍ）、6.0−6.5（2H，ｍ）、7.0−7.3
（6H，ｍ）、 MS スペクトルｍ／ｅ：415（M⁺）、306，
260，234，…。実施例 ２ 〔3S−〔3α（S^*）、4β（Ｅ，S^*）〕〕−と〔3S−〔
3α
（S^*）、4β（Ｅ，R^*）〕〕−、及び〔3S−〔3α（S^*）
、
4β（Ｚ，S^*）〕〕−と〔3S−〔3α（S^*）、4β（Ｚ，
R^*）〕〕−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３
−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ−２−
フエニルチオビニル）−２−アゼチジノンの混合
物。 窒素気流下、ジエチル（１−フエニルチオ−１
−テトラヒドロピラニルオキシ）メチルフオスフ
オネイト（208mg、0.58mmol）のテトラヒドロフ
ラン（５ml）溶液にブチルリチウム（1.6M、0.8
ml）を−40℃にて加える。10分後、アルデヒド(1)
100実施例のテトラヒドロフラン５ml溶液を加え、
ゆつくり室温にまで昇温する。酢酸エチルで希釈
し、水、食塩水にて洗い、MgSO₄で乾燥する。
減圧下濃縮し、残る油状物をシリカゲル薄層クロ
マトグラフイー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１で展開する）にて分離精製すると、R_f＝
0.483に31mg R_f＝0.250に41mgの目的物がそれぞ
れ１：１のジアステレオマーの混合物として得ら
れた。収率48％。 R_f＝0.25のものの物理恒数 IR スペクトル ν^Liq _naxcm^-1： 1752，1615，
1590 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：0.02（6H，
ｓ）、0.83（9H，ｓ）、1.12（1.5H，ｄ，Ｊ
＝６Hz）、1.15（1.5H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
1.47（6H，ｍ）、2.86（1H，ｍ）、3.4−3.8
（2H＋6H，ｍ（δ3.75に6H，ｓを含む）〕、
4.0−5.5（6H，ｍ）、6.2−6.5（2H，ｍ）、
7.0−7.3（5H＋1H，ｍ，δ7.18に5H，ｓを
含む）。 MS スペクトルｍ／ｅ：557（M⁺−Bu^t）、
530，474，422，…。 参考例 ２ 〔3S−〔3α（S^*）、4β〕〕−１−（２，４−ジメト
キシベンジル）−３−（１−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−４−フエニルチオカルボ
ニルメチル−２−アゼチジノン 実施例３で得られたR_f＝0.48の異性体(4)28mg
（0.046mmol）を酢酸−THF−水（４：２：１）
１mlに溶解し、室温で４時間撹拌する。そのまま
薄層クロマトグラフイー（シクロヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）にてチオエステル17mg（71％）
を得た。 同様にR_f＝0.25の(4)からも化合物(5)が64％の収
率で得られた。 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：0.02（6H，
ｓ）、0.80（9H，ｓ）、1.16（3H，ｄ，Ｊ＝
６Hz）、2.72（1H，dd，Ｊ＝８，15Hz）、
3.08（1H，dd，Ｊ＝５，15Hz）、）2.96（1H，
dd，Ｊ＝３，４Hz）、3.83（6H，ｓ）、3.85
−4.25（2H，ｍ）、4.32（2H，bs）、6.43
（1H，dd，Ｊ＝２，９Hz）、6.43（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz）、7.12（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、
7.38（5H，ｓ）、 IR スペクトル ν^Liq _naxcm^-1：1750，1700，
1612，1588。 MS スペクトルｍ／ｅ：472（M⁺−Bu^t）、
152、…。 実施例 ３ 〔3S−〔3α（S^*）、4β〕〕−１−（２，４−ジメト
キシベンジル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４−ビニル−２−アゼチジ
ノン ブチルリチウムのヘキサン溶液（0.31ml、0.5
ミリモル）を乾燥エチルエーテル（２ml）で希釈
し、これにトリフエニルメチルホスホニウムブロ
マイド（0.179ｇ、0.5ミリモル）を徐々に添加
し、室温にて３時間撹拌した。 この反応混合物に氷冷下、アルデヒド化合物(1)
（0.135ｇ、0.33ミリモル）の乾燥エチルエーテル
（１ml）溶液を添加し、３時間還流した。 反応混合物を氷冷後、酢酸エチルで希釈し、不
溶物を過して除いたのち、炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。次
に溶媒を減圧下留去し、残渣の油状物をシリカゲ
ル（13ｇ）を用いたラピツドクロマトグラフイー
に付して、シクロヘキサン−酢酸エチル（８：
２）で溶離し、目的とするビニル化合物(6)を
0.047ｇ（35％）、無色油状物として得た。 IR スペクトル ν^Liq _naxcm^-1：1750，1615，1510 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：0.04（6H，
ｓ，Dimethyl）、0.82（9H，ｓ，tert−
Butyl）1.17（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，CH₃）、
2.80（1H，dd，Ｊ＝５Hz，２Hz，３−Ｈ）、
3.7〜4.3（2H，ｍ，４−Ｈ，CH₃ CH−）、
3.78（6H，ｓ，OCH₃）、4.05，4.44（2H，
ABq，Ｊ＝15Hz，CH₂）、4.93〜6.07（3H，
ｍ，CH＝CH₂）、6.25〜6.52，7.00〜7.30
（3H，ｍ，Phenyl） 実施例 ４ 〔3S−〔3α（S^*）、4β(E)〕〕−および〔3S−（S^*
）、
4β（Ｚ）〕〕−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−３−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−４−（２−フエニルチオビニル）−２−
アゼチジノン ジエチル フエニルチオメチルフオスフオネイ
ト（0.13ｇ、0.5ミリモル）の乾燥テトラヒドロ
フラン（２ml）溶液に、氷冷下ブチルリチウム
（0.31ml、0.5ミリモル）を添加した。次にアルデ
ヒド化合物(1)（0.135ｇ、0.33ミリモル）の乾燥
テトラヒドロフラン（１ml）溶液を氷冷下添加し
て同温度で２時間撹拌した。反応混合物のテトラ
ヒドロフランを減圧下留去したのち、酢酸エチル
で希釈して、塩化ナトリウム水で洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。次に溶媒を減圧留去し、残
渣の油状物をシリカゲル（20ｇ）を用いたラピツ
ドクロマトグラフイーに付して、シクロヘキサ
ン：酢酸エチル（２：１）で溶離し、ビニルスル
フイド化合物のＥ体(7)が0.066ｇ（39％）、Ｚ体(8)
が0.012ｇ（７％）、無色油状物として得られた。 Ｅ体(7) IR スペクトル ν^Liq _naxcm^-1：1760，1610，1510 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：0.04（6H，
ｓ，Dimethyl）、0.81（9H，ｓ，tert−
Butyl）、1.16（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH₃）、
2.78（1H，dd，Ｊ＝５Hz，2.5Hz，3H）、
3.76（6H，ｓ，OCH₃）、4.09，4.40（2H，
ABq，Ｊ＝15Hz，CH₂）、5.55（1H，dd，
Ｊ＝９Hz，15Hz，vinyl−Ｈ）、6.29（1H，
ｄ，Ｊ＝15Hz，vinyl−Ｈ）、6.25〜7.30
（3H，ｍ，Phenyl）、7.25（5H，ｓ，
Phenyl） MS スペクトルｍ／ｅ：513（M⁺）、456（Ｍ−
57） 分析 計算値：Ｃ，65.45；Ｈ，7.65；Ｎ，2.73；Ｓ，
6.24 測定値：Ｃ，65.37；Ｈ，7.88；Ｎ，2.71；Ｓ，
6.29 Ｚ体(8) IR スペクトル ν^Liq _naxcm^-1：1750，1650，1510 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：0.04（6H，
ｓ，Dimethyl）、0.82（9H，ｓ，tert−
Butyl）、1.16（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH₃）、
2.78（1H，ｍ，３−Ｈ）、3.70（6H，ｓ，
OCH₃）、4.06，4.33（2H，ABq，Ｊ＝14
Hz，CH₂）、4.48（1H，dd，Ｊ＝10Hz，２
Hz，４−Ｈ）、5.44（1H，dd，Ｊ＝10Hz，，
10Hz，vinyl−Ｈ）、6.12（1H，ｄ，Ｊ＝10
Hz，vinyl−Ｈ）、6.10−7.30（3H，ｍ，
Phenyl）、7.15（5H，ｓ，Phenyl） 実施例 ５ 〔3S−〔3α（S^*）、4β(E)］］−と〔3S−〔3α（S^*
）、
4β（Ｚ）〕〕−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−（２−クロル−２−フエニルチオビニ
ル）−２−アゼチジノンの混合物 ジエチル（１−クロル−１−フエニルチオ）メ
チルフオスフオネイト（0.195ｇ、0.66ミリモル）
の乾燥テトラヒドロフラン（３ml）溶液に、氷冷
下ブチルリチウム（0.41ml、0.66ミリモル）を添
加した。次にアルデヒド化合物(1)（0.135ｇ、
0.33ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１
ml）溶液を氷冷下添加して、同温度で２時間撹拌
した。反応混合物のテトラヒドロフランを減圧下
留去したのち、酢酸エチルで希釈して、塩化ナト
リウム水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。
次に、溶媒を減圧留去し、残渣の油状物をシリカ
ゲル（22ｇ）を用いたラピツドクロマトグラフイ
ーに付して、シクロヘキサン：酢酸エチル（８：
２）で溶離した。その結果、オレフイン化合物Ｅ
とＺの混合物１：１を0.08ｇ（44％）、無色油状
物として得た。 IR スペクトル ν^Liq _naxcm^-1：1760，1610，
1510，835 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：0.04（6H，
ｓ，Dimetyl（cisとtrans））、0.82（9H，ｓ，
tert−Butyl（cisとtrans））1.15（1.5H，ｄ，
Ｊ＝6.5Hz，CH₃（cis又はtrans）、1.18
（1.5H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，CH₃（cis又は
trans））2.84（1H，ｍ，3H，（cisと
trans））3.77（6H，ｓ，OCH₃（cisと
trans））、3.9〜4.35（3H，ｍ，CH₂，CH₃
CH−（cisとtrans））、4.50（0.5H，dd，Ｊ
＝10Hz，２Hz，４−Ｈ（cisとtrans））、4.72
（0.5H，dd，Ｊ＝10Hz，２Hz，４−Ｈ（cis
又はtrans））、4.72（0.5H，dd，Ｊ＝10Hz，
２Hz，４−Ｈ（cis又はtrans））、5.77
（0.5H，ｄ，Ｊ＝10Hz，vinyl−Ｈ（cis又は
trans））、5.96（0.5H，ｄ，Ｊ＝10Hz，
vinyl−Ｈ（cis又はtrans））、6.25〜7.30
（3H，ｍ，phenyl（cisとtrans））、7.15〜
7.30（5H，ｍ，phenyl（cisとtrans） MS スペクトルｍ／ｅ：548（M⁺）、4.91（Ｍ−
57） 分析 計算値：Ｃ，61.34；Ｈ，6.99；Ｎ，2.56；Ｓ，
5.85 Cl，6.47 測定値：Ｃ，61.24；Ｈ，7.26；Ｎ，2.55；Ｓ，
6.18 Cl，5.37 実施例 ６ 〔3S−〔3α（S^*），4β(E)〕〕−および〔3S−〔3α
（S^*），4β（Ｚ）〕〕−１−（２，４−ジメトキシベ
ン
ジル）−３−（１−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−４−（２−シアノ−２−メトキシビ
ニル）−２−アゼチジノン 窒素気流下、ジエチル（１−シアノ−１−メト
キシ）メチルフオスフオネイト310mg（1.5mmol）
のテトラヒドロフラン（５ml）溶液にリチウムヘ
キサメチルジシラザイド（1.5mmol）のテトラヒ
ドロフラン溶液（２ml）を−78℃にて加える。10
分後、アルデヒド(1)407.4mg（1.0mmol）のテト
ラヒドロフラン（５ml）溶液を−78℃にて加え、
滴下後、10分してから、ゆつくり室温にまで昇温
し、更に１時間撹拌を続けた。酢酸で過剰の塩基
を中和し、酢酸エチルにて希釈し、有機層を、重
曹水、食塩水で洗い、Na₂SO₄にて乾燥する。溶
媒を留去し、残る油状物をシリカゲル薄層クロマ
トグラフイーにて分離する。酢酸エチル：シクロ
ヘキサン＝１：１で展開するとR_f〕0.780に177mg
（38.4％）の（11）の一方の異性体、R_f＝0.440に
284mg（61.6％）の（11）の他方の異性体を両異
性体を合せると定量的に得られた。 R_f＝0.780の異性体の物理恒数 IR スペクトル ν^Liq _naxcm^-1：2220（Ｗ），1753，
1642，1614，1590 MS スペクトルｍ／ｅ：460（M⁺）、445，403 （M⁺−tBu） NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：0.03（3H，
ｓ）、0.05（3H，ｓ）、0.83（9H，ｓ）、1.12
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、2.78（1H，dd，Ｊ
＝２，４Hz，C₃−Ｈ）、3.64（3H，ｓ）、
3.86（6H，ｓ）、4.07（1H，ｍ）、4.19（2H，
bs）、4.40（1H，dd，Ｊ＝２，９Hz，C₄−
Ｈ）、5.19（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、6.32（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz）、6.32（1H，dd，Ｊ＝２，
９Hz）、7.01（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） R_f＝0.440の異性体の物理恒数 IR スペクトル ν^Liq _naxcm^-1：2290（ｗ），1752，
1638，1614，1590 MS スペクトルｍ／ｅ：460（M⁺）、445，403
（M⁺＋tBu） NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：0.04（3H，
ｓ）、0.06（3H，ｓ）、0.85（9H，ｓ）、1.17
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、2.80（1H，dd，Ｊ
＝２，４Hz）、3.38（3H，ｓ）、3.73（3H，
ｓ）、3.78（3H，ｓ）、4.11（1H，ｍ，C₃−
Ｈ）、4.21（2H，bs）、4.38（1H，dd，Ｊ＝
2.10Hz，C₄−Ｈ）、5.08（1H，ｄ，Ｊ＝10
Hz）、6.32（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、6.32（1H，
dd，Ｊ＝２，９Hz）、7.04（1H，ｄ，Ｊ＝
９Hz） 参考例 ３ 〔3S−〔3α（S^*），4β〕〕−メチル〔１−（２，４
−ジメトキシベンジル）−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−アゼチジノン〕−４−イルジチオアセ
ート（13）および〔3S−〔3α（S^*），4β〕〕−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−４−（２−メチルチオ−２−アゼ
トキシメチルチオビニル）−２−アゼチジノン
（14） アセトキシメチル化合物（12）48mgのメチルア
ルコール（2.5ml）溶液に、20％塩酸１mlを添加
し室温で一時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水、塩化ナトリ
ウム水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下、溶媒を蒸発した残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：シクロヘ
キサン−酢酸エチル１：９）にて精製すると、ジ
チオエステル化合物（13）が15mg、及び出発物質
の脱シリル化合物（14）が４mg得られた。 ジチオエステル化合物（13）の物理恒数 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：1.12（3H，
ｄ，Ｊ＝6.5Hz，CH₃）、2.59（3H，ｓ，
SCH₃）2.8〜3.5（3H，ｍ，３−Ｈ，
CH₂CS）、3.78（3H，ｓ，OMe）、3.81
（3H，ｓ，OMe）、3.7〜4.2（2H，ｍ，４
−Ｈ，CH₃ CH（OH））、4.10，4.51（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14Hz，NCH₂）、6.3〜7.2
（3H，ｍ，phenyl） IR スペクトル ν^CHCL _3naxcm^-1：3420，1720，
1620，1500 MS スペクトルｍ／ｅ：369（M⁺） 脱シリル化合物（14）の物理恒数 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm：1.24（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz，CH₃）、1.99（3H，ｓ，
COCH₃）、2.12（3H，ｓ，SCH₃）、2.76−
2.95（1H，ｍ，3H）、3.76（6H，ｓ，
OMe）、4.23（2H，ｓ，NCH₂）、5.18（2H，
ｓ，SCH₂）、5.48（1H，ｄ，Ｊ＝9.5Hz，
vinyl−Ｈ）、6.2〜7.1（3H，ｍ，phenyl） MS スペクトルｍ／ｅ：441（M⁺）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹は、水素原子またはアミドNH基の
   保護基もしくは置換基を、R²は、水素原子また
   は水酸基の保護基を、R³は、水素原子、アルキ
   ル基またはアリール基を、R⁴およびR⁵は、同一
   または異なる水素原子、アルキル基、置換アルキ
   ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリール
   チオ基、複素環チオ基、芳香族複素環チオ基、ス
   ルフイニル基、スルホニル基、アルコキシカルボ
   ニル基、アルキルチオカルボニル基、アシルオキ
   シ基、アシルチオ基、アミノ基、アミド基、ハロ
   ゲン原子、カルボキシ基、シアノ基またはニトロ
   基を示す。〕を有する化合物。 ２ 一般式 〔式中、R¹は、水素原子またはアミドNH基の
   保護基もしくは置換基を、R²は、水素原子また
   は水酸基の置換基を、R³は、水素原子、アルキ
   ル基またはアリール基を示す。〕を有する化合物
   に 一般式 〔式中、R⁴およびR⁵は、同一または異なる水
   素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキ
   シ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、複素環
   チオ基、芳香族複素環チオ基、スルフイニル基、
   スルホニル基、アルコキシカルボニル基、アルキ
   ルチオカルボニル基、アシルオキシ基、アシルチ
   オ基、アミノ基、アミド基、ハロゲン原子、カル
   ボキシ基、シアノ基またはニトロ基を、R⁶は、
   アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリー
   ルオキシ基またはアミノ基を示す。〕 または、一般式 〔式中、R⁴およびR⁵は、前述したものと同意
   義を、R⁷は、アルキル基またはアリ−ル基を、
   Ｘはハロゲン原子を示す。〕を塩基で処理して得
   られるHorner−Emmons試薬またはWittig試薬
   を反応させることを特徴とする一般式（） 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴およびR⁵は、前述し
   たものと同意義を示す。〕を有する化合物の製造
   法。