JPH0143727B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗てんかん剤に関する。 従来、臨床的に用いられている多くの抗けいれ
ん剤は特異的にけいれん発作を抑えるとともに大
なり小なり中枢神経系を全般的に抑制する作用を
有しており、またこれらの作用も発作軽減に役立
つていると考えられている。したがつて、これら
抗けいれん剤は、特に、重症あるいは難治性てん
かんの治療に対しその中枢抑制作用により患者を
鎮静し、てんかん発作を少しでも軽くする目的で
繁用されている。 本発明者等はこれら中枢抑制作用を有する抗け
いれん剤とは異なり、中枢賦活作用を有し、意識
障害改善、麻酔回復、うつ病治療等に効果を示す
或る種のペプタイドが予想外にも治療の極めて困
難なてんかんに対して精神症状、神経症状、脳波
などの点で著効を示すことを知見し、この知見に
もとづき本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、式 で表わされるペプタイドもしくはその生理学的に
許容されうる塩を含有する抗てんかん剤に関す
る。 本発明の抗てんかん剤は、たとえば大発作
（例、覚醒時てんかん、頓挫型、睡眠時てんかん
など）、小発作（例、定型欠神、非定型欠神、失
立発作、ミオクロニー発作、点頭てんかんなど）、
精神運動発作（例、精神発作、自動症など）、焦
点発作（例、自律神経発作、感覚発作、ジヤクソ
ンてんかん、局所痙攣、向反発作など）などの症
状を有する患者に適用しうる。このようなてんか
ん患者のいずれに対しても有効であるが、とりわ
けミオクロニー発作やレンノツクス症候群などの
小発作群の患者に対して著効を呈する。 本発明に用いられる、前記式（）で表わされ
るペプタイドを構成するアミノ酸残基は、Ｌ体、
Ｄ体またはラセミ体のいずれであつてもよい。と
りわけＬ体（γ―ブチロラクトン―γ―カルボニ
ル―Ｌ―ヒスチジル――プロリンアミド）が好ま
しい。また、γ―ブチロラクトン―γ―カルボニ
ル残基はＳもしくはＲのいずれでもよい。 上記ペプタイドは遊離のものとして用いてもよ
く、またその生理学的に許容されうる塩、たとえ
ば無機酸塩（例、塩酸塩、硫酸塩など）や有機酸
塩（例、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩など）な
どの酸付加塩などとして使用してもよい。とりわ
け、クエン酸塩が好都合に用いられる。 上記ペプタイドもしくはその生理学的に許容さ
れうる塩のうち、γ―ブチロラクトン―γ―カル
ボニル―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―プロリンアミドの
クエン酸塩の急性毒性試験結果は以下のようであ
る。

【表】 内、皮下および経口投与し、
7日間、一般症状を観察した。
前記式（）で表わされるペプタイドもしくは
その塩の投与量は、投与ルートおよびてんかんの
発作の程度などにより適宜選定されるが、非経口
的に、たとえば静脈もしくは筋肉内注射により投
与する場合は、一般に約0.1〜10mg／成人患者／
日の範囲内であり、とりわけ約0.5〜５mg／成人
患者／日の範囲が好ましい。また、経口、直腸、
鼻腔内投与などの場合は、約１〜100mg／成人患
者／日の範囲内であり、とりわけ約５〜50mg／成
人患者／日の範囲が好ましい。 前記式（）で表わされるペプタイドもしくは
その塩を含有する薬剤は、自体公知の手段により
注射剤、散剤、カプセル剤、錠剤、丸剤などとし
て調製することができる。静脈もしくは筋肉内注
射剤の場合には、生理食塩水などのような注射可
能な溶媒が用いられる。点滴静注剤の場合には、
グルコース水溶液などのような任意の希釈液を使
用できる。 所望により、他のてんかん用薬剤、たとえばフ
エノバルビタール、プリミドンなどのバルビツー
ル酸系、たとえばフエニトイン、エトトインなど
のヒダントイン系、たとえばトリメタジオンなど
のオキサゾリジン系、たとえばエトサクシミドな
どのサクシミド系、たとえばフエナセミド、アセ
チルフエネトライドなどのフエナセミド系、たと
ばスルチアム、アセタゾラミドなどのスルホンア
ミド系、たとえばガンマーアミノベーターヒドロ
キシ酪酸などのアミノ酪酸系、たとえば酢酸テト
ラコサクチドなどの副賢皮質刺激ホルモン剤、た
とえばジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム
どのベンゾジアゼピン系、バルプロ酸ナトリウ
ム、カルバマゼピンなどと併用するようにしても
よい。 本発明の抗てんかん剤を使用することにより、
てんかんを副作用なくきわめて顕著に改善、治療
することができる。 以下に本発明を臨床例および実施例に基づき、
さらに具体的に説明する。臨床例、参考例および
実施例中、DN―1417は（Ｓ）―γ―ブチロラク
トン―γ―カルボニル―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―プ
ロリンアミドのクエン酸塩を示す。 臨床例 １ 44才 男子 10才より痙攣発作が始まつた。14才頃より発作
の回数が増え、この頃より顔面、四肢にミオクロ
ニーが見られるようになり、特に人前で緊張した
時に著明となる。24才の時、受診し治療を受けた
が抑制できない状態であつた。30才の時、些細な
ことで興奮し、家人に乱暴したり、ガラスを割つ
たり、夜中にとび出すなどの問題行動が出現し、
某病院に入院した。その半年後も歩行困難な状態
であつた。昭和44年２月（31才時）に入院してき
たが、単独歩行は困難で、意識は清明にして、応
答は渋帯し、言語は緩徐であつた。顔面、四肢に
ピクピクする不随運動を認め、これは光刺激や企
図運動により増強した。筋緊張低下、企図振戦、
協同運動障害が認められ、四肢の腱反射は亢進し
ているが、病的反射は認められなかつた。精神的
には了解が悪く、保続症的傾向があり、また記銘
力の低下や、判断力の障害などの軽度痴呆がみら
れた。性格的には、迂遠性、粘着性のほかに、児
戯的多幸性、爆発性などが認められた。脳波所見
は多発性棘波および多発性棘徐波を呈し、光刺激
で賦活される。入院後、各種抗てんかん薬の投与
にて痙攣発作はやゝ抑制されたが、ミオクロニー
はむしろ増強される傾向にあつた。 入院３ケ月目頃より精神症状が増強し、一過性
に幻覚妄想が出現し、単独歩行が不能のため、廊
下まで這い出して来て、「注射で殺して下さい」、
「刃物をくれ」などと大声で言うようになり、食
事や薬を拒み、不機嫌状態が続いた。入院７ケ月
目頃より、新しい抗てんかん剤バルプロ酸ナトリ
ウムを試み、試用後、３ケ月目頃より全身痙攣は
抑制され、不能であつた単独歩行が拙劣ではある
が、可能となつた。以後、全身痙攣発作は年１回
程度に軽減したが、ミオクロニーは著明で、特に
企図運動や光刺激で増強される。食事の時は箸が
使えず、スプーンをやつと使える程度であつた。 機嫌は２ケ月に10日位の割合で周期的に悪くな
り、その時は幻聴が可成りはつきりする。そのた
めに夜中に大声を出し、スチームやテレビなどを
指さしては「これからきこえるんです」、「あんま
りなことです。殺して下さい」などという。同時
にミオクロニーも増強し、失調もひどくなり、単
独歩行はできなくなり、布団をかぶつて寝こんで
しまう。 言葉は構音障害のため流暢でなく、歩行も拙劣
なため、機嫌はよくとも他患者との接触は少なく
なり、毎日自分の部屋で寝ているか坐つていると
いつた状態である。その後、全体的に神経症状、
痴呆の進行もゆつくりしている。 以上のような臨床症状からミオクロニーてんか
んでも変性型に属する例と考えられる。 昭和54年３月（42才時）クロナゼパム２mgの投
与により、静止時のミオクロニーは殆んど見られ
なくなり、企図時のミオクロニーおよび振戦も軽
くなつて、更に歩行もスムーズになつた。クロナ
ゼパムも長期になると効果が薄らぐが、増量する
と再び効果が見られる。 クロナゼパムの使用以来、全体的に神経症状や
痴呆の進行は余り認められない。 昭和56年４月末頃より、やゝ不機嫌で、自室で
寝ていることが多く、ビクツキもやゝ増加傾向に
ある状態で当日の脳波では、多棘波が軽度見ら
れ、特に12ヘルツ前後の光刺激にて、多棘徐波結
合、棘徐波結合が賦活されている。また基礎波に
筋電図を多く混入している。 従来の抗てんかん剤に加えて毎日２週間、DN
―1417 ２mgの筋肉注射を午前10時に施行した。 第１日目、全く変らず、午後も自室にて寝た
り、坐つたり茫然とすごす。 ２日目、特に目立つ変化はなかつたが、自分か
らすゝんで浴室へ歩いて行つた。その歩き方は、
以前と特に変らず左右の足の位置はその巾を10cm
以上開き、軽く膝を曲げて歩くいわゆるワイドベ
ースである。５〜６歩でふらつき、時には壁に手
をつくといつた状態である。その他の神経学的症
状、精神症状に変化は認めなかつた。 ３日目、ミオクロニーや歩行などは特に目立つ
変化は見られない。やゝ不機嫌で脳波検査を拒む
も、説得でやつと了承して脳波室へ行く、脳波所
見は前回とほぼ同様で改善は見られない。 ４日目、表情に今迄にない活気が見られ、久し
振りにテレビを見ている。睡眠、食欲、体温など
に全く変化はない。 ５日目、表情は益々活気を帯び、自分の部屋か
ら出ることが多く、長い距離を歩く。その間、殆
んど壁に手をつくことなく、今迄より幾分早い歩
調で歩く。 ６日目以後、自室に居るのは、食事と寝る時だ
けで、他は廊下を歩いたり、ソフアに坐つてテレ
ビを見たり、他患者と談笑したりする。また、す
べてのレクレーシヨンに参加して、動き回る。毎
日が機嫌よく、表情にも活気があり、自分から話
しかけるが、言葉の流暢さは特に変化ない。起立
時は足間を10cm以上開き軽く膝を曲げるワイドベ
ースは変りないが、20〜30秒で揺れが来ていたの
に約１分位起立していても揺れが来ない。歩行は
ふらつきが少なく、リズムがあり、歩調も早くな
り、可成りの改善が見られる。方向転換時のふら
つきも少なくなつている。振戦、ミオクロニーは
少なく指鼻試験においても、ジスメトリーは軽く
なつている。脳波検査にも気軽に応じる。 脳波所見（投与８日目）にて、12ヘルツの光刺
激にて、棘徐波結合や多棘徐波および多棘波など
のフオミオクロニツク レスポンスは全く消失し
た。また基礎波も低電位化を示し、筋電図の混入
が全くなく、柔らかいまろやかな基礎波となつて
いる。 今迄気分のよい時、時々車イスで散歩に加わつ
ていたが、投与10日目に自分で歩いて散歩に加わ
る。皆に少し遅れるも、介助を嫌い、自分で歩け
る喜びを確めるように長い距離を全く倒れること
なしに嬉しそうに歩いた。その後も14日間の投与
期間中はずつと機嫌よく、積極的に動き廻り、ミ
オクロニーは少なく、失調運動も軽減する。 ５月19日、２週間の投与の終了日と翌日と２日
間食欲が落ち、朝食だけし摂らなかつたが、機嫌
よくてよく動き回つていた。中止後も全く変らず
調子よい。中止６日後の脳波所見は、フオトミオ
クロニツク レスポンスは全く見られず、基礎波
に多少筋電図の混入が見られた。中止約２週後頃
より、やゝ部屋より出回るのが少なくなり、表情
にも多少生き生きとしたものが少なくなつて来た
が、投与前より状態はよい。その後中止約３週後
の６月８日、ソフトボールの試合にピンチヒツタ
ーで出してくれと強く要望し、２度打席に立ち、
いずれも内野にゴロを打つた。バツトが振れただ
けなく、三振せずにボールに当てたのには、驚き
であつた。さすがに走ることは不能である。その
後まだ運動したかつたのか、一人ですたすたと一
周約300mの運動場を２周した。途中で一度よろ
けたが一周を約６分程度で歩いた。その後、不機
嫌な日が時々見られるようになる。我まゝな要求
をし、給食を摂らず、お菓子など間食が多く、自
室から出なくなつた。ミオクロニー、企図振戦が
軽度増加して、歩行もやゝふらつきが増えた。自
室より出ない日が多くなり、投与中止後、約40日
頃には投与前の状態にほぼ戻つたと考えられた。
その後の約２週間隔でフオローした脳波所見は悪
化せず、フオトミオクロニツク レスポンスは相
変らず出現しなかつた。８月７日、DN―1417終
了後、約80日の脳波にて、やつとフオトミオクロ
ニツク レスポンスが出現した。 要約すると、DN―1417 ２mgの午前10時の筋
肉注射を２週後続けて施行した結果、３、４日後
より徐々に変化が見られ、表情に活気が出て、閉
じこもりがちの毎日が、介助なしに歩き回るよう
になり、ミオクロニー、振戦も減少した。 副作用と思われる症状を殆んど見ることなしに
全体的な臨床症状の改善を見て、中止後もよい状
態が約１ケ月続いた。一方、脳波所見は、３日目
の脳波では全く変化なかつたが、８日目の脳波に
て著しい改善が見られ、以後１〜２週間隔での脳
検検査でもフオトミオクロニツク レスポンスは
出現せず、約80日後の脳波にてやつと投与前の脳
波所見と同じような異常所見を呈した。 以上より、DN―1417は本症例のミオクロニ
ー、小脳症状、精神活動および脳波所見に有効な
改善作用があつたと言える。その中でも特に目立
つたものは精神活動に与える影響である。 つぎにミオクロニーの減少と小脳運動失調の改
善が見られたため、歩行時のふらつきが少なくな
り、前述の精神活動の昂まりも加わつて１日中自
分の部屋より出て歩くといつた行動につながつた
ものと考えられる。しかもこのような臨床的改善
はDN―1417投与３日目頃より見られ、中止後約
１ケ月間続いた。 脳波所見の著しい改善は、投与８日目の２回目
の検査で見られ、その後約50日間（８回分）改善
した脳波が続いた。この脳波所見と症状から抗ミ
オクロニーの作用はあることが言える。 臨床例 ２ ８才 男子 満期産、自然分娩、仮死（−）、3630gで出生、
頚坐３ケ月、10ケ月の時、つたい歩き中に頭部を
ガツクと前屈して転倒したため、Ａ病院小児科で
受診、てんかんと診断されて抗てんかん薬を服用
するようになつた。１才２月で歩き始めたが、１
才４ケ月の時川崎病で１週間入院。その後に点頭
発作が１日数回〜10数回と増えた。２才５ケ月の
時にＢ病院小児科で結節性硬化症と診断され、６
才４ケ月まで短期の入院も含めて治療を受けたが
１〜３回／日の発作がなかなか抑制されなかつ
た。精神発達遅帯は重く、発語は〓語程度で、言
語理解も乏しい。動作は緩慢であるが落着きがな
い。全面的介助、療育の必要を指摘され、精神施
設Ｓ園に入園した（６才６ケ月）。現在、Ｔ保養
院に通院中である。臨床発作は強直性けいれんと
非定型欠神が主で、間代性けいれん、四肢のミオ
クロニーをみることもある。頻度は月に２〜３回
の強直性けいれんと月のうちに０〜２度非定型欠
神が３〜６回みられる日がある。 現在の処方はフエニトイン0.18g、フエノバル
ビタール0.07g、ニトラゼパム20mg、バルプロ酸
ナトリウム400mgの多剤が併用されている。脳波
では多棘波と棘波の頻発をみ、群発を形成するこ
ともある。周期性あり。 CT―スキヤンでは脳室周囲に石灰化を認める。
IQは測定不能で、自発語はほとんどなく、動作
が遅いウロウロと落着かない。フラフラして不安
定な歩行。表情はボンヤリしている。やや前屈姿
勢である。 DN―1417の使用 従来の抗てんかん薬と併用して、DN―1417
0.5mgを筋注で10日間、ついで１mgを４日間連続
投与した。 DN―1417投与後の状態 １ １週間後 臨床発作はない。動作が機敏になり、歩行が
安定してフラツキが減つた。表情はスツキリし
て笑顔をみることが多くなつた。絵本への興味
を示すようになつた。 ２ ２週間後 使用後臨床発作はまだ認めていない。動作が
機敏になり、眼が離せない。表情はにこやか
で、すつきりとしている。前屈姿勢は目につか
ない。歩行もふらふらがなく安定している。 脳波では広汎性の鋭徐波結合と多棘徐波結合
が出現し、基本的には変化はないが、突発波の
出現頻度が半減し、使用前に認められた周期性
や群発形成などはみられない（安静時脳波が不
能であり、睡眠時脳波であるため比較は慎重に
なすべきであろう。）。本児は睡眠時記録の際に
150〜200μV、12〜14c／secの高振幅紡錘波が
連結して出現するが、これには特に変化はみら
れなかつた。 ３ 中止後１週間 中止後４日目、盆の帰省中に服薬を忘れ、５
日目に強直性けいれんが４回認められた。その
後は服薬を確認し、発作はなかつたが中止後８
日目に外来受診した際の脳波では100μV、10〜
14c／secのいわゆる“急速律動”と思われる波
が広汎性、両側性、同期性に３〜４秒持続し、
群発を形成する。多棘徐波結合や高電位徐波も
出現した。しかし、日常の行動は活発で、表情
もにこやかである。 副作用に関する主観的および客観的症状はな
く、心電図、肝機能検査、一般検血では異常は
認められていない。 以上の経過からDN―1417は日常の行動におけ
る改善が著しく、臨床発作、脳波にも改善がみら
れ、有効と判断した。 臨床例 ３ 11才 男子 遷延分娩で仮死状態で出生した。重症黄疸の既
往があるが、３才まではほぼ順調に発育した。 ３才３ケ月の時、頚部の前屈、眼球の上転・凝
視する点頭発作が初発した。発作は早朝覚醒直後
に多く、５〜10／日の頻度であつた。 ４才10ケ月で某大学小児科を受診し加療により
１〜３／日に発作は減つたがなかなか抑制され
ず、中等度の精神発達遅滞（IQ＝42）と多動が
目立つため、５才６ケ月の時に短期間精薄施設に
入園中、当院の外来を受診した。臨床発作型は頭
部の前屈に四肢の屈曲を伴う点頭発作で数秒〜十
数秒間持続し、シリーズは形成しない。脳波はヒ
プスアリスミアと不規則な棘徐波結合が間断なく
出現し、ウエスト症候群とレンノツクス症候群の
混合と考えられた。 発作は治療により、いくぶん減少の傾向はみら
れたものの基本的には不変であつた。 ５才11ケ月の時、強直性―間代性けいれんが出
現し、その後は種々の程度の強直性発作とともに
発作型の主体をなした。脳波では広汎に不規則な
鋭徐波結合が群発または周期的に出現することが
多くなつた。日常行動の上では多動が影をひそ
め、鈍重さが前景に立つようになつた。 ７才時のACTH療法が試みられたが効果は認
められなかつた。７才３ケ月から10才４ケ月の間
は家族の都合により転院しており詳細は不明であ
るが基本的には変化は認められていない。 10才４ケ月で当院の外来を再受診し現在に至つ
ているが、10才６ケ月から２ケ月間は発作頻発の
ため入院し、10才10ケ月からは動作の緩慢さ、不
安定な歩行などが増強して精薄施設に再入園し、
養護学校に通学している。 現在、中等度の精神発達遅滞があり、臨床発作
型は種々の続発全汎発作でとくに強直性発作を主
徴とするレンノツクス症候群である。最大頻度は
５〜６／日であるが平均的には３日に１回ぐらい
強直性発作が出現する。頭をうなだれ、背を丸め
た前屈姿勢が強く、歩行はワイドベースでフラフ
ラと酪酊様の不安定性の強いもので介助を要す
る。眠けがあり、ボンヤリした表情で動作が極め
て緩慢、流涎が多い。自発語はほとんどなく、応
答も鈍い。 治療はいわゆる多剤併用であり、フエニトイ
ン、フエノバルビタール、バルプロ酸ナトリウ
ム、ニトラゼパム、クロナゼパムが使用され、血
中濃度は、フエニトイン9.0μg／ml、フエノバル
ビタール18.9μg／ml、バルプロ酸ナトリウム
36μg／mlであつた。 脳波は広汎性鋭徐波結合と多棘徐波結合が周期
的に頻発し、群発形成もみられる。基礎波は不規
則で高電位徐波が多い。 DN―1417の使用 昭和56年７月22日から８月４日まで従来の抗て
んかん薬と併用してDN―1417 １mgを筋注で１
日１回、14日間連続投与した。 投与後の状態 １ １週間後 臨床発作はない。表情がにこやかになり、前
屈姿勢がやや軽快して、動作の活発化がみられ
た。応答もずいぶん速やかになつたが、自発語
は少ない。歩行はかなり安定し、ワイドベース
も狭くなつてきた。 脳波では多棘徐波結合は減少したが、鋭徐波
結合の出現とくに群発が増加。棘徐波は徐波成
分の増大を主として、周期の延長が認められ
た。 ２ ２週間後 非定型欠神発作が１回出現。ボンヤリが減
り、感情の表出が増加し、朗らかになつて、笑
顔をみることも多くなつた。昼間の眠りが少な
くなり、流涎が減つた。顔を上げ、背を伸ばし
た姿勢がみられるようになり、歩行は安定性を
増し、やや遅いが介助を要しなくなつた。 脳波では多棘徐波結合が消失し鋭徐波結合も
減少した。基礎波は５〜7c／secのθ波が主体
であるが規則性もみられるようになつた。な
お、抗てんかん剤の血中濃度はフエニトイン
18.3μg／ml、フエノバルビタール24.6μg／ml、
バルプロ酸ナトリウム25.1μg／mlであつたが、
フエニトインの倍増が注目される。 ３ 中止後１週間 臨床発作はなく、日常行動では改善された状
態が続いている。脳波では突発波の出現も少な
く、基礎波の規則性が増した。 副作用についての主観的・客観的症状はな
く、心電図、肝機能、一般検血の検査にも変化
は認めなかつた。 以上の経過から、臨床発作の減少、脳波の改善
とともに日常行動での著明な改善が認められ、
DN―1417の有効性が示された。 臨床例 ４ 17才 女子 第３子長女で満期安産。生下時体重3500g長兄
はてんかんと重度の精神発達遅滞があり死亡。 乳児期は順調な発育であつた。２才６ケ月、麻
疹時の発熱に伴い、全身けいれん発作を認めた。
その後２度の熱性けいれん。 ３才６ケ月で点頭発作が初発。Ｋ大学小児科で
受診して抗てんかん薬を服用し始めた。発作は２
〜３／日あり、なかなか抑制されなかつた。５才
10ケ月時にＴ保養院受診。２回の入院を含めて抗
てんかん薬の調整により月に１〜３回の強直性け
いれんをみるようになつた。小学校５年生までは
精神発達遅滞はあるものの、普通学級に通い、自
転車にも乗つていた。ただし、注意力が散漫で事
故が多かつた。非定型欠神は気づかれていない。 昭和52年４月（12才９ケ月）養護学校中等部に
入学し寮生活を始めた頃から動作の鈍さ、くど
さ、ひねくれが目につくようになつた。 昭和55年４月（15才９ケ月）Ｔ養護学校高等部
に進学したが、てんかん発作と性格変化のため、
寮生活が困難となり、精薄施設・Ｓ園に入園し通
学することになつた。（IQ＝42） 臨床発作型は強直性けいれんのほか、強直性・
間代性けいれん、間代性けいれん、顔面および四
肢のミオクロニーがみられ、睡眠時、覚醒時いず
れにも出現するが、覚醒時に多い。 現在の治療はフエニトイン0.3g、フエノバルビ
タール0.05g、プリミドン0.5g、エトサクシミド
500mg、バルプロ酸ナトリウム600mg、ニトラゼパ
ム４mgと多剤併用がなされ、発作頻度は１〜２／
月であるが、ボンヤリとした表情で流涎が多く不
活発である。眠けを認める。ダラリとした姿勢が
多く、歩行はフラフラと不安定。気分が変り易
く、すぐにひねくれ、ダダをこねる。不機嫌にな
るとテコでも動かない。 脳波では５〜6c／secのθ波が主体を成し、突
発波として鋭徐波結合と多棘徐波結合が広汎にし
かも周期的な傾向をもつて頻発する。 DN―1417の使用 昭和56年７月22日から８月４日まで、従来の抗
てんかん薬は服用しながら、DN―1417 １mgを
筋注で14日間連続投与した。 投与後の状態 １ １週間後：てんかん発作なし、表情がスツキ
リし、姿勢もシヤンとして立居振舞がスムーズ
になつた。眠けが減り昼間寝ていることが少な
くなつた。応答が速くなり不機嫌が目につかな
い。脳波においては突発波が消失し、基礎波も
６〜7c／secのθ波が主体ではあるが8c／secの
α波がみられ、著明な改善と思われる所見を呈
した。 ２ ２週間後：てんかん発作はない。姿勢は一段
と良くなり、表情にも活気があり笑顔をみる。
流涎もなくなり昼間眠ることはなくなつた。機
嫌がよく、小さな子供の世話をよくする。会話
が増え、ひねくれも目立たない。脳波では8c／
secのα波と６〜7c／secのθ波が混在するパタ
ーンではあるが連続性がかなり改善され規則性
を認めるようになつた。しかし、突発波とし
て、鋭徐波結合および多棘徐波結合が散在性ま
たは群発を形成して散見された。 ３ 中止後３週間（投与開始３週間）後 中止後６日目に間代性けいれんが出現した
が、日常行動は改善された状態が続いている。
機嫌がよく、朗らかで協調的である。笑顔で応
答し、動作もずいぶん速やかになつた。 現在までのところ、副作用と思われる主観的
および客観的症状はなく、臨床検査成績にも変
化は認めていない。 以上の経過をまとめてみると、 臨床発作は不変もしくは軽度改善。 脳波は突発波の減少と基礎波の改善を認め中等
度の改善。 日常行動および精神面では著明な改善。 全般的な評価としては中等度の改善と考えられ
DN―1417は有効であつた。 参考例 DN―1417の製造例 （Ｓ）―γ―ブチロラクトン―γ―カルボニル
―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―プロリンアミドをアセト
ン160mlに溶かし、無水クエン酸4.3g、アセトン
160mlの溶液にゆつくりと滴下する。沈殿が生成
するのでしばらくかき混ぜたのち、取し55〜60
℃で真空乾燥する。引き続き凍結乾燥を行ない
DN―1417粉末10gを得た。 〔α〕²⁰ _D：−20゜〜−25゜ （ｃ＝1.0、CH₃COOH） 実施例 １ １バイアル中DN―1417 0.5mg、１mgあるいは
２mg含有の凍結乾燥製剤をそれぞれ２mlの減菌生
理食塩水（５％のソルビトールを含有）に溶解す
ることにより注射剤が製造される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるペプタイドもしくはその生理学的に
   許容されうる塩を含有する抗てんかん剤。