JPH0144182B2

JPH0144182B2 -

Info

Publication number: JPH0144182B2
Application number: JP660982A
Authority: JP
Inventors: Masao Koyama; Takashi Tsuruoka; Keinosuke Myauchi; Kuniomi Matsumoto; Shigeharu Inoe; Taro Niida
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1982-01-19
Filing date: 1982-01-19
Publication date: 1989-09-26
Also published as: JPS58124765A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（）〔式中、R¹、R²は水素原子、塩素原子、ニトロ
基又はメトキシカルボニル基を示す、但し共に水
素原子を示す場合を除く、R³は水素原子、ニト
ロ基又は３−クロロ−２−ニトロフエニル基を示
す〕で表される新規ピロール誘導体及びそれを有効
成分とする抗かび剤に関するものである。本発明者等は先に微生物の醗酵液中より新抗生
物質ピロロマイシンＡ（SF−2080A）を得、当該
物質、製法及びそれを有効成分とする抗かび剤に
ついて特許出願をした（特開昭56−90099号公報、
特開昭57−67557号公報）。ついで、本発明者等は
ピロロマイシンＡにおいて抗かび活性増強の目的
で化学反応による構造修飾を行つたところ、当該
物質のピロール環窒素上に、ヨードプロパギル基
を導入すると抗かび活性が著しく増強されること
を見出した。更に本発明者等はヨードプロパルギル基の導入
による抗かび活性の増強がピロロマイシンＡ以外
の他のピロール化合物において顕著であることを
見出して本発明を完成させるに至つた。本発明の前記式（）で表されるピロール誘導
体は文献未載の新規化合物である。本発明により提供されるピロール誘導体として
は例えば次のものが挙げられる。 (1) １−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）２−，
３−ジクロロ−４−ニトロピロール (2) １−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−２−
クロロ−４−ニトロピロール (3) １−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−３−
ニトロピロール (4) １−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−３−
クロロ−４−（3″−クロロ−2″−ニトロフエニ
ル）ピロール (5) １−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−２−
メトキシカルボニルピロール (6) １−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−２−
ニトロピロール本発明によるピロール誘導体（）は下記の反
応式に示すように、ピロール化合物（）及びヨ
ードプロピン誘導体（）〔反応式中、R¹、R²、
R³は前記と同一意義を有す、Ｘはハロゲン原子
もしくはスルホン酸エステルとして活性化された
水酸基を示す〕を不活性溶媒中、塩基の存在下で
反応させて製造される。本発明化合物の製造に際し使用される原料物質
のうちヨードプロピン誘導体（）は公知の化合
物であり、例えばヨードプロパルギルアルコール
に塩化チオニルもしくは臭化チオニルのごときハ
ロゲン化剤を反応させてヨードプロパルギルハラ
イドとするか、あるいはトルエンスルホニルクロ
リド、ベンゼンスルホニルクロリドもしくはメタ
ンスルホニルクロリドのようなスルホン酸ハライ
ドを反応させてヨードプロパルギルアルコールス
ルホネートとして得られるものである。本発明の化合物の製造に使用される他方の原料
物質である前記式（）で表されるピロール化合
物のうち、例えば２，３−ジクロロ−４−ニトロ
ピロール（ピロロマイシンＡ）及び３−クロロ−
４−（3′−クロロ−2′−ニトロフエニル）ピロー
ル（ピロールニトリン）は微生物の醗酵生産物と
して良く知られたものであり、３−ニトロピロー
ルはテトラヘドロン（Tetrahedron）誌22巻57頁
（1966年）記載の方法により合成され、その他の
原料物質は以上述べた物質の製造方法を応用する
ことをにより当該技術熟練者が合成することがで
きる。本発明によれば式（）で表されるピロール誘
導体は、上記に従つて得られた出発物質である式
（）で表されるピロール化合物を不活性溶媒に
溶解し、式（）で表されるヨードプロピル誘導
体及び塩基を添加して式（）で表されるピロー
ル化合物のピロール環窒素原子上にヨードプロパ
ルギル基を導入するＮ−アルキル化反応により製
造される。本反応に用いる不活性溶媒の例として
はベンゼン、ジオキサン、ジクロロメタン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、また反応に用
いられる塩基の例としては、水酸化アルカリ、炭
酸アルカリ等の無機塩基の他、有機塩基例えばト
リエチルアミン等が使用される。反応は水酸化ア
ルカリの使用にあたつては室温で速やかに進行す
るが、副反応防止の目的で冷却下、好ましくは０
〜５℃で行わせるか、あるいは有機塩基を使用し
40〜60℃に加温して行うこともできる。反応混合
物中よりの目的物である式（）で表されるピロ
ール誘導体の単離は、不溶性溶媒例えば水等の添
加による晶出法又は有機溶媒、例えばベンゼン、
酢酸エチル等を用いた抽出法もしくはそれらに必
要に応じて良く知られた精製方法、例えばシリカ
ゲルを用いたクロマトグラフイーあるいは有機溶
媒による再結晶法を併用して行われる。本発明における新規なピロール誘導体（）の
製造例を以下に示す。例１１−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−２，３
−ジクロロ−４−ニトロピロール２，３−ジクロロ−４−ニトロピロール（ピロ
ロマイシンＡ）181mg（１ミリモル）を乾燥ジメ
チルホルムアミド10mlに溶解し、ヨードプロパル
ギルアルコールのｐ−トルエンスルホン酸エステ
ル340mg（１ミリモル）及び粉末化した水酸化ナ
トリウム50mgを加えて、０〜５℃で１時間かきま
ぜた。反応液に水30ml及びベンゼン50mlを加え抽
出し、ベンゼン層を分液後２回水洗した。ベンゼ
ン溶液を乾燥後、減圧濃縮して得た残留物に少量
のメタノールを加え、析出した１−（1′−ヨード
プロピン−3′−イル）−２・３−ジクロロ−４−
ニトロピロール結晶を濾取した。収量198mg（58
％）、融点128〜131℃、元素分析値Ｃ：24.48％
Ｈ：0.83％、Ｎ：7.95％、Cl及びＩ：57.78％、
C₇H₃N₂O₂Cl₂Iとしての計算値Ｃ：24.35％、Ｈ：
0.88％、Ｎ：8.12％、Cl：20.56％：Ｉ：36.79％。例２１−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−３−ニ
トロピロール３−ニトロピロール224mg（２ミリモル）を乾
燥ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、ヨードプ
ロパルギルアルコールのｐ−トルエンスルホン酸
エステル0.67ｇ（２ミリモル）及び水酸化ナトリ
ウム粉末100mgを加えて10〜５℃で１時間かきま
ぜた。反応液に酢酸エチル及び水各50mlを加え、
抽出し、酢酸エチル層を分液後、水洗、乾燥し
た。酢酸エチル溶液を減圧下に濃縮して得た残留
物にメタノール1.5mlを加えると、１−（1′−ヨー
ドプロピン−3′−イル）−３−ニトロピロール結
晶が析出したので濾取した。収量236mg（43％）、
融点138〜140℃、元素分析値Ｃ：31.31％、Ｈ：
1.89％、Ｎ：10.06％、Ｉ：45.34％、 C₃H₅N₂O₂Iとしての計算値Ｃ：30.47％、Ｈ：
1.83％、Ｎ：10.14％、Ｉ：45.97％例３１−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−３−ク
ロロ−４−（3′−クロロ−2′ニトロフエニル）
ピロール３−クロロ−４−（3′−クロロ−2′−ニトロフ
エニル）ピロール（ピロールニトリン）130mgを
乾燥ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、０〜５
℃に冷却した。ヨードプロパルギルアルコールの
ｐ−トルエンスルホン酸エステル168mg及び水酸
化ナトリウム粉末24mgを加え、１時間かきまぜた
後、反応液を氷水10ml中に注いだ。反応液をベン
ゼン−酢酸エチル混合物溶媒20mlcm²抽出し、有機
溶媒層を水洗、乾燥後、減圧下に濃縮すると暗褐
色の固体が残留した。メタノール１mlを加え析出
した１−（1″−ヨードプロピン−3″−イル）−３−
クロロ−４−（3′−クロロ−２−ニトロフエニル）
ピロール結晶を濾取した。収量97mg（46％）、融
点126〜128℃、元素分析値Ｃ：38.34％、Ｈ：
1.76％、Ｎ：6.83％、Cl及びＩ：45.73％、
C₁₃H₇N₂O₂Cl₂I₂としての計算値Ｃ：37.09％、
Ｈ：1.08％、Ｎ：6.65％、Cl：16.84％、Ｉ：
30.14％。例４１−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−２−メ
トキシカルボニルピロール２−カルボメトキシ
ピロール125mg（１ミリモル）を乾燥ジメチル
ホルムアミド５mlに溶解し、ヨードプロパルギ
ルアルコールのｐ−トルエンスルホン酸エステ
ル340mg（１ミリモル）を加え、激しくかきま
ぜながら水酸化ナトリウム粉末46mgを加えた。
室温で20分間反応させたのち、反応液と酢酸エ
チル及び水に分配した。酢酸エチル層を分液
し、飽和食塩水で２回洗い乾燥した。酢酸エチ
ル溶液を濃縮したのち残留した暗色の油状物を
シリカゲルTLC板上で精製し、結晶性の１−
（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−２−メトキ
シカルボニルピロールを得た。収量149mg（51
％）。元素分析値Ｃ：38.01％、Ｈ：2.99％、
Ｎ：4.67％、Ｉ：42.90％、C₉H₈NO₂Iとしての
計算値Ｃ：37.39％、Ｈ：2.79％、Ｎ：4.85％、
Ｉ：42.90％、IRスペクトル2180^Cm-1（−Ｃ≡Ｃ
−）、1685^Cm-1（−COO−）。例５１−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−２−ニ
トロピロール２−ニトロピロール1.12ｇ（10ミリモル）をジ
メチルホルムアミド20mlに溶解し、水酸化ナトリ
ウム粉末0.45ｇ（11ミリモル）を加え、良くかき
まぜて溶解させた。この溶液を氷冷しヨードプロ
パルギルアルコール・ｐ−トルエンスルホン酸エ
ステル3.36ｇ（10ミリモル）を加え、氷冷下に１
時間、更に室温で15時間反応させた。反応液に氷
水30mlを加え、析出した１−（1′−ヨードプロピ
ン−3′−イル）−２−ニトロピロール結晶を濾過
し水洗、乾燥した。収量2.28ｇ（82％）粗結晶をメタノールから再結晶して融点102〜
104℃の精製結晶を得た。元素分析値Ｃ：30.40
％、Ｈ：1.81％、Ｎ：9.99％、Ｉ：44.52％ C₇H₅N₂O₂Iとしての計算値Ｃ：30.46％、Ｈ：
1.83％、Ｎ：10.14％、Ｉ：45.97％本発明の前記式（）で表される新規なピロー
ル誘導体は低毒性の化合物であり、抗菌、抗かび
剤として有用である。特に本発明の化合物は広範
囲のかび類に対し発育阻止作用を示すところか
ら、医療を始めとし、農業及び工業の各分野にお
いて、細菌及びかび類の生育に起因する好ましく
ない諸条件の改善に役立つものである。すなわ
ち、医療用には例えばキヤンデイダ属、アスペル
ギルス属、トリコフイトン属、クリプトコツカス
属を始めとするかび類に起因する外部疾患の治療
薬として、液剤及び軟膏の有効成分として0.1〜
５％、好ましくは0.5〜２％の範囲で配合し、患
部に塗布して治療の目的を達することができる。
更にその他、医療用として病原菌、かび類の生育
を予防し、無菌環境を保全する目的で、機械器具
の消毒剤、その他の有効成分として含有させるこ
とができる。更に本発明の式（）で表されるピロール誘導
体は農業及び工業用の分野においても有用性を示
すものである。特にこれら分野では、例えば種
子、苗、木材及び木工品、紙工芸品、皮革、接着
剤、塗料、合成樹脂等の農業、工業用製品及びそ
の製造環境、例えば用水における腐販菌、かびの
発生は商品の価値にとつて重大な損失を招くもの
である。本発明のピロール誘導体は、農業及び工
業の分野における有害な細菌、かび類に対して発
育阻止作用を示すところから分野における製品の
品質保持及び環境の保全の目的に供することがで
きる。農業、工業分野における本発明のピロール誘導
体の使用形態としては通常用いられる担体上に保
持した製剤、即ち油溶剤、乳剤、ペースト剤、粉
剤、水和剤、エアゾール剤、防かび性塗料等があ
げられる。用いられる担体としては、例えばクレ
ー、タルク、ベントナイト、カオリン、無水硅
酸、炭酸カルシウム等の無機性固体担体、チロシ
ン、リグロイン、キシレン、DMF、DMSO等の
有機溶媒系担体、ジメチルエーテル、フロンガス
等のガス担体があげられ、製剤効果をより高める
ための補助剤としては、イオン性、非イオン性の
界面活性剤、並びに酢酸ビニル、メチルセルロー
ス等の高分子化合物等があり、サイアベンダゾー
ルを始めとする他の防腐、防かび剤やクロルデン
等の殺虫剤との併用も可能である。実際の使用に際しての本発明のピロール誘導体
の含量は製剤形態に従つて、種々に考えられる
が、一般には0.01〜95重量％、好ましくは0.2〜
10重量％の範囲が適当である。農業及び工業用抗
菌、抗かび剤としての製剤例を以下にあげる。製剤例１水和剤１−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−２，３
−ジクロロ−４−ニトロピロール40重量部とポリ
オキシエチレンアルキルアリ−ルエ−テル５重量
部、リグニンスルホン酸３重量部及び硅藻±52重
量部を均一に粉砕混合すれば有効成分40％を含む
水和剤を得る。製剤例２粒剤１−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−２，３
−ジクロロ−４−ニトロピロール12重量部、リグ
ニンスルホン酸カルシウム１重量部、ベントナイ
ト30重量部及びクレー57重量部を均一に粉砕混合
し、次に適当量の水を加えて練合した後に造粒し
て乾燥すれば有効成分12％を含む粒剤を得る。製剤例３乳剤１−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−３−ニ
トロピロール20重量部、ジメチルホルムアミド30
重量部、キシレン35重量部、ポリオキシエチレン
アルキルアリ−ルエ−テル15重量部を均一に混合
すれば有効成分20％を含む乳剤を得る。製剤例４粉剤１−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−２，３
−ジクロロ−４−ニトロピロール３重量部、無水
硅酸微粉末0.5重量部、ステアリン酸カルシウム
0.5重量部、クレー50重量部及びタルク46重量部
を均一に粉砕、混合すれば有効成分３％を含む粉
剤を得る。次に、本発明のピロール誘導体の有用性を具体
的に示す例として、１−（1′−ヨードプロピン−
3′−イル）−２，３−ジクロロ−４−ニトロピロ
ール〔化合物（）〕、１−（1′−ヨードプロピン
−3′−イル）−３−ニトロピロール〔化合物(2)〕
の急性毒性（表１）、上記化合物(1)及び(2)と１−
（1′−ヨードプロピン−3″−イル）−３−クロロ−
４−（3′−クロロ−2′−ニトロフエニル）ピロー
ル〔化合物(3)〕、１−（1′−ヨードプロピン−3′−
イル）−２−メトキシカルボニルピロール〔化合
物(4)〕の抗菌、抗かび活性（表2.3及び４）及び
モルモツトにおける水虫感染症の治療実験を詳細
に記す。

【表】わたり毒性的影響を認めず。

【表】

【表】治療実験例白色ハートリイ（Hartly）系モルモツト（一
群３匹）の背部皮膚４ケ所（左右各２，４×６
cm）を抜糸後、トリコフイトン・メンタグロフイ
テス浮遊液（液体サブロー培地、生菌数２×
10⁷／ml）を各部位0.5mlずつ刷毛により塗布す
る。菌接種の２日後より病巣皮膚左右各１ケ所に
ついて、試験化合物の製剤（表５）を0.25mlずつ
１日１回、８日間連続して塗布した。

【表】同様の操作をピロールニトリン〔３−クロロ−
４−（2′−ニトロ−3′−クロロフエニル）ピロー
ル〕１％製剤及びクロトリマゾール〔１−（０−
クロロ−α，αジフエニルベンジル）イミダゾー
ル〕１％製剤についても行い無処置群と併せ、比
較対照とした。肉眼所見による効果判定では、患
部皮膚の肥厚、潮紅、鱗屑のいずれにおいても本
発明の化合物は良い治療成積を収めた（表６）。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、R¹、R²は水素原子、塩素原子、ニトロ
基又はメトキシカルボニル基を示す、但し共に水
素原子を示す場合を除く、R³は水素原子、ニト
ロ基又は３−クロロ−２−ニトロフエニル基を示
す〕で表されるピロール誘導体。２式〔式中、R¹、R²は水素原子、塩素原子、ニトロ
基又はメトキシカルボニル基を示す、但し共に水
素原子を示す場合を除く、R³は水素原子、ニト
ロ基又は３−クロロ−２−ニトロフエニル基を示
す〕で表されるピロール誘導体を有効成分とする抗か
び剤。