JPH0144691B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

頭骨または脊柱に物理的な力を作用することに
よつて引き起こされる脳または脊髄傷害は貧血ま
たは水頭症によつて、作用された組織の浮腫およ
び腫脹を生じる。これは貧血によつて一時性また
は永続性の脳および／または脊柱損傷を伴いそし
て死に致ることができる。主に作用する組織は灰
白質として類別される。 記載された医学的問題の治療に対して一般に使
用される特異的な治療は６―α―メチル―プレド
ンゾロンサクシネートのナトリウム塩のようなス
テロイドに限定される。これらの薬剤は白質浮腫
を含む症状に有効であるが灰白質浮腫に対しては
比較的無効な治療である。従つて本発明の化合物
は特異的な治療が利用できない薬剤の問題に対し
て新規なそして特異的な治療である。 本発明の化合物はステロイドの毒性の副作用が
なくそして腎臓の影響がほとんどまたは全くない
という利点が加えられている。 本発明の化合物は次の構造式： （式中、Ｒは低級アルキルであり； R¹はＨ、低級アルキルまたはカルボキシ、オ
キソ、ヒドロキシ、ピリジル、ヒドロキシ低級ア
ルキル置換フリルまたはモルフオリニル、置換さ
れた低級アルキルであり； Y¹およびY²はそれぞれハロゲンであり； Ａは低級アルキレンである。） によつて特徴付けられる。 分子中の9a炭素が不斉であるため、本発明の
化合物はラセミである。しかしながらこれらの化
合物は分割され、そのため本発明は純粋な光学的
対掌体を包含する。さらにある場合にはＡによつ
て表わされる基は不斉炭素原子を包含する。従つ
てこれらの分子は２個の不斉原子を含有すること
ができ、そこで２個のジアステレオマーからなる
ことができるそしてその各々が２個の光学的対掌
体からなるものである。本発明は存在する時はい
つでも２個のジアステレオマー対およびそれらの
光学的対掌体を包含する。 好ましい化合物はエチル〔（５，６―ジクロロ
―9a―エチル―３―オキソ―１，２，９，9a―
テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―イル）オ
キシ〕―アセテートおよびその光学的対掌体であ
る。 さらに好ましい化合物はカルボキシメチル
〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキソ
―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオ
レン―７―イル）オキシ〕アセテートおよびその
光学的対掌体である。 さらに好ましい化合物は２―（４―モルフオリ
ニル）―エチル〔（５，６―ジクロロ―9a―エチ
ル―３―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒド
ロ―3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕アセ
テートおよびその光学的対掌体である。 さらに好ましい化合物は２，３―ジヒドロキシ
プロピル〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３
―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H
―フルオレン―７―イル）オキシ〕アセテートお
よびその光学的対掌体である。 当業者に公知の通常の方法によつて製造される
親カルボン酸、それらの塩およびそれらのアミド
誘導体が本発明の範囲内に包含される。 従つて酸付加塩は本発明のカルボン酸と適当な
アミン、グアニジン、水酸化アンモニウム、アル
カリ金属水酸化物、アルカリ金属重炭酸塩または
アルカリ金属炭酸塩などを反応させることによつ
て製造することができる。塩は無毒性の医薬的に
使用し得る塩基から選択される。 エステルである式の化合物は次の７種の方法
の１種またはそれ以上を包含する種々の方法で製
造することができる。 第１の方法は式の化合物をＸ−Ａ−
COOR″（Ｘはハロである。Ａは前に定義した通り
である。）のようなハロアルカノール酸エステル
またはハロシクロアルカノール酸エステルでエー
テル化して式1Aの化合物を製造することを包含
する。反応を以下に図式で具体的に説明する。 一般に反応は塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエチレ
ートなどのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化物
またはアルコキシドの存在下で行なわれる。溶媒
は反応物および生成物に実質的に不活性であり、
そして反応物および生成物が当然溶解する溶媒が
通常使用される。例えばジメチルホルムアミド、
エタノールおよびアセトンが溶媒として使用する
のに特に有利であることが見出されている。反応
は約25℃から使用される特定の溶媒の沸点温度ま
での範囲の温度で行なうことができる。反応は通
常約15〜60分で完了するが、さらに低い温度が使
用されたりあるいは特定のハロエステルが極めて
反応性でないならば反応時間はさらに長くするこ
とができる。 式Ａの化合物の合成に対する第２の方法は式
Ｘの化合物を環化して式ａの化合物を製造する
ことを包含する。この方法は後に論じる。 式Ａの化合物の製法に対する第３の方法は式
の化合物のエステル化を包含する。これは式
の化合物を式の化合物に転化するために記載さ
れるような公知のエステル化によつて達成するこ
とができる。 第４の方法は以下に示したエステル交換を包含
する。 これは式Ｂのエステル（式中ＲはR″と同
じ基から選択される。ただしこの反応において
R″と同一であることができない。）を加熱するこ
とを包含する。反応は種々のアルコール
（R″OH）でうまく進行し、そして一般にＭがナ
トリウムまたはカリウムイオンであるR″OMの触
媒量の存在下で実施される。反応はイオン交換樹
脂例えばアムバーライトなどの存在下で行なわれ
る。メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化
炭素のような溶媒を使用し、そして反応は30℃か
ら使用される溶媒の沸点までの範囲の温度で行な
われる。反応時間は２時間から１日まで変化す
る。 第５の方法は対応するカルボン酸（）の塩と
Ｘがハロゲンを表わす適当なアルキルまたはアラ
ルキルハライド（R″X）のエステル化からなる。 反応は塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムなどの存在下で行なわれ、式に化合物に対
応する塩を生じる。反応は一般にジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ―メチルピロ
リジノンなどのような溶媒の存在下、通常50〜
120℃の温度で行なわれる。反応時間は温度およ
び反応物の性質に依存して変化する。 第６の方法は式の混合無水物と適当なアルコ
ールR″OHとの反応からなる。 混合無水物は一般にテトラヒドロフラン中（ま
たは同様の溶媒）、低温度で（例えば−10℃〜＋
10℃）、適当な塩基（例えばトリエチルアミンな
ど）の存在下に対応するカルボン酸（式）とエ
チルクロロホーメイトからその位置のままで生じ
る。アルコールR″OHを添加しそして反応混合物
を包囲温度に１〜５時間にわたつて次第に上昇さ
せそして最後に50℃から溶媒の沸点まで１〜６時
間加熱する。 第７の方法は式Ａの１―アシルイミダゾール
誘導体と式R″OHのアルコールとの反応を包含す
る。 アシルイミダゾール（Ａ）は一般に化合物
と１，1′―カルボニルジイミダゾールを溶媒中
（例えばテトラヒドロフラン、１，４―ジオキサ
ンなど）、−10〜＋10℃の温度でその位置のままで
製造される。Ａとアルコール（R″OH）の反応
は一般に触媒量の塩基（例えば水素化ナトリウム
R″OC（CH₃）₃など）の存在下で行なわれる。反応
は一般に０℃と包囲温度の間で行なわれそして完
結に１〜24時間を要する。 式ＡのエステルのR″部分が記載された７種
の合成方法の１種または他の間で光学的な保護基
の存在を必要とする光学的に反応性の作用を有す
ることができることは指摘されるべきである。こ
れらの保護基はいくつかの方法、例えば選択加水
分解、水添分解などのうちの１つによつて除去す
ることができる。 式のカルボン酸化合物の合成は一般に対応す
るエステル（Ｃ）の加水分解によつて実施され
る。 方法は酢酸および塩酸、硫酸などのような水性
無機酸溶液中、エステルを加熱することによつて
行なわれる。反応は使用される特定のエステルお
よび他の反応条件に依存して30〜100℃の温度で
約20分〜６時間実施される。水性エタノール、メ
タノールまたはイソプロピルアルコールのような
溶媒が使用されそして混合液を45〜100℃で15分
〜４時間加熱する。反応混合液と塩酸、臭化水素
酸または硫酸のような水性強酸との酸性化は希望
した式の化合物を製造する。 式に具体的に説明したタイプの化合物の製造
に対する第２の方法はハロアルカン酸またはハロ
シクロアルカン酸（Ｘ−Ａ−COOH）と適当な
フエノール（）との反応を包含する。 エーテル化剤としてハロアルカン酸またはハロ
シクロアルカン酸Ｘ−Ａ−COOH（式中＝ヨー
ド、ブロモまたはクロロおよびＡは上記で定義し
た通りであり、例えばヨード酢酸またはブロモフ
ルオロ酢酸を使用して反応を塩基の存在下で行な
う。塩基は炭酸ナトリウムはたはカリウム、水酸
化カリシウムなどのようなアルカリ土類またはア
ルカリ金属塩基の中から選択される。反応は液状
反応環境で行なわれ、選択は反応物の性質に基づ
き、溶媒は反応物に当然不活性でありそして式
の化合物およびＸ−Ａ−COOH試薬に対して十
分良好な溶媒が使用される。ジメチルホルムアミ
ド、エタノール、アセトンおよびＮ―メチルピロ
リジンなどが極めて有効である。 式の化合物を製造する第３の方法は対応する
tert―ブチルエステル（Ｄ）の熱分解を包含す
る。 この方法は式Ｄに示したタイプのtert―ブチ
ルエステルを触媒量の強酸の存在下、適当な非水
性溶媒中約80〜120℃に加熱することを包含する。
溶媒は一般にベンゼン、トルエン、キシレンetc
タイプの中から選択され、そして酸触媒はｐ―ト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタン
スルホン酸、硫酸etcのような強有機酸または無
機酸であることができる。触媒である酸は一般に
tert―ブチルエステル（Ｄ）に比べて比較的少
量で使用する。この反応は熱分解で加水分解でな
いため、水は反応から排除され生成物がカルボン
酸（式）およびイソブチレンであり、アルコー
ルは製造されないことは注目すべきである。 第４の方法は式Ａの化合物が製造される場
合、即ちＡがエチレンである場合に限定される。 この合成は適当なフエノール（）とプロピオ
ラクトンと塩基および溶媒の存在下、好ましくは
加熱および反応混合液を撹拌しながら反応させる
ことを包含する。水とアルコール例えばメタノー
ル、エタノールまたはプロパノールとの混合液の
ような溶媒が使用される。塩基は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどのような
アルカリ金属水酸化物または炭酸塩の中から選択
される。温度は一般に溶媒混合液の沸点であるが
含まれる反応物に依存して50〜110℃であること
ができる。生成物は塩酸または硫酸のような強酸
で反応混合液を酸性化することによつて単離され
る。 式Ｃの化合物は式Ａの化合物の製法に対し
て記載された７種の方法の１種または他の方法に
よつて製造することができる。 式の製法は２種の方法の１種または他の方法
で実施される。第１の方法は次の３段階方法を包
含する。 本発明の化合物を製造するために使用される式
Ｖによつて表わされるタイプの化合物は一般に科
学および／または特許文献に記載されている。以
前に開示されていないあるいは新しい方法で製造
されるそれらに対して、それらの合成の説明は後
に記載する。 合成の第１段階（段階Ａ）は式の化合物とメ
チルビニルケトンとの反応で式の化合物を製造
することを包含する。反応はメタノール中、トリ
トンＢ（ベンジルトリメチルアンモニウムハイド
ロオキサイド）のような塩基で接触作用を及ぼす
がテトラメチルアンモニウムハイドロオキサイ
ド、テトラエチルアンモニウムハイドロオキサイ
ドまたはナトリウムメトキサイドのような他の塩
基が有効な触媒である。反応に不活性であり、反
応物および生成物を溶解するのに有効な溶媒が通
常使用される。テトラヒドロフランが特に好まし
い溶媒であるが、ｐ―ジオキサンまたは１，２―
ジメトキシエタンのような他の溶媒も使用でき
る。反応は一般に包囲温度で行なわれるが10〜45
℃の温度またはこれらの値の幾分高いかまたは低
い温度が使用できる。 合成の第２段階（段階Ｂ）は式の化合物の環
化で式の化合物を得る。反応は一般にベンゼ
ン、トルエン、キシレン、アニソールなどのよう
な溶媒の存在下で行なわれるが反応物および触媒
に不活性な多くの他の溶媒が有用である。触媒は
反応の速度を増加させるために必要である。弱有
機酸の塩および弱無機塩基または弱有機塩基、具
体的にはピロリジンアセテート、ピペリジンアセ
テート、アンモニウムアセテート、アンモニウム
プロピオネート、ピロリジンプロピオネートなど
が好適である。反応は溶媒の沸点温度で行なわれ
るのが好ましいが30〜120℃の温度も使用できる。
反応中製造される水が絶えず除去される条件下で
反応を実施することが有利である。これは種々の
手段、例えばデイーンスタークー定水分離器を使
用したりまたは溶媒および水を共沸させることに
よつて行なわれる。水を除去するための他の装置
は水を除去するために作られた分子篩、具体的に
は３ÅサイズＭ―564のデイヴイソン分子篩（カ
チオン：カリウム、塩基：アルミナーシリケー
ト）を添加することである。 最後の段階（段階Ｃ）は式の化合物のエーテ
ル裂開で式の化合物を製造する。これはエーテ
ルを裂開するために知られる多くの薬剤で達成で
き、特にピリジンハイドロクロライドまたはピリ
ジンハイドロプロマイドのような弱塩基のヒドロ
ハライドが有用であるが、水性臭化水素酸または
臭化アルミニウムのような他の薬剤が使用でき
る。ピリジンヒドロハライドが使用される場合、
これらの物質が溶融する上記の温度が一般に使用
される。これは通常150〜215℃の範囲の温度を包
含するが幾分低いかまたは高い温度も使用するこ
とができる。加熱時間は特定の化合物に依存して
変化できるが15分から２時間までの時間が使用で
きる。 式の化合物を製造する第２の方法は以下に具
体的に示す５段階反応によつて示される。これは
本発明の化合物が単に再び生成物（式）に簡単
に再転化される先駆体の１つ（式）に転化され
る循環方法ではないことは言及されるべきであ
る。 この場合には具体的にはＡ部分がCH₂である式
の容易に入手できる化合物を式の化合物に転
化し、そこで入手が困難な即ち、Ａが―CHF―、
Ｃ（CH₃）₂またはＣ（CH₂）₃である式の化合
物を合成するために使用できる式の化合物に転
化される。 第１段階（段階Ａ）は式の化合物をエステル
化して式のエステルを製造することを包含す
る。出発物質式は一般に知られている。しかし
ながらそれらの合成は知られていないかあるいは
新しい方法でのみ入手できるが後に論じる。エス
テル化は多くの公知の方法で行なわれる。特に式
の化合物をヨウ化メチルのようなアルキルハラ
イドと炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのよう
なアルカリ土類またはアルカリ金属炭酸塩の存在
下でジメチルホルムアミド、１―メチルピロリジ
ン―２―オンなどのような溶媒中で反応させ式
の化合物を製造させることによる操作が有用であ
る。反応は一般に30〜60℃の温度で30〜20時間行
なわれる。次にエステル化が酸触媒の存在下式
の化合物とメタノール、エタノールまたはイソプ
ロピルアルコールのようなアルカノールと反応さ
せることによつて行なわれる。酸触媒は硫酸、塩
酸、ｐ―トルエンスルホン酸などのような強有機
酸または無機酸であることができる。 第２段階（段階Ｂ）は式の化合物とメチルビ
ニルケトンと反応させて式Ｘの化合物を形成する
ことを含む。この反応に対する条件は式Ｖの化合
物を式の化合物に転換するために上記で記載し
た条件と同様である。 第３段階（段階Ｃ）は式Ｘの化合物を環化して
式Ｃの化合物を形成する。この反応の条件は式
の化合物を式の化合物に転換するために記載
した条件と同様である。 第４段階（段階Ｄ）は化合物ICの化合物を式
の化合物に加水分解する。この反応の条件は前
に記載している。 最終段階（段階Ｅ）は式の化合物をエーテル
裂開して式の化合物を製造する。この反応条件
は式の化合物を式の化合物に転化するために
記載したものと同様である。 前に示した通り式および式の化合物は知ら
れておらずまた新しい合成経路でのみ入手できる
が以下に示される本発明に開示される方法によつ
て製造することができる。 第１段階は式XIの化合物をエーテル化して式XII
の化合物を製造する。これは多くの化学的方法の
いずれでも式XIの化合物を包含する反応によつて
達成される。特にジメチルホルムアミドのような
溶媒を使用する炭酸カリウムの存在下でジメチル
サルフエートが有用である。 第２段階（段階Ｂ）は式XIIの化合物を式の
化合物に転化する。これは多くの方法の１種また
は他の方法によつて達成される。特にピリジンの
ような溶媒およびピペリジンまたはピロリジンの
ような弱有機塩基の存在下で式XIIの化合物とマロ
ン酸の反応が有用である。反応は75〜120℃の温
度で好ましくは約95〜100℃で１〜６時間加熱す
ることによつて行なわれる。氷の中で反応混合液
を急冷し塩酸のような強酸で酸性化して式の
希望する化合物を生成する。 第３段階（段階Ｃ）は式の化合物を接触水
素添加して式の化合物を製造することを包含
する。反応は水素の雰囲気中開始圧10〜100psiそ
して15〜45℃の温度で行なわれる。開始物質およ
び生成物は当然溶解しそして反応物、生成物およ
び触媒に不活性である溶媒が使用される。テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのような溶媒が特
に有用である。触媒は通常微細な貴金属（不活性
支持上であることができる）即ち木炭上のパラジ
ウムであるあるいは水素に露出して遊離金属に還
元される即ち酸化白金である貴金属誘導体である
ことができる。 第４段階（段階Ｄ）は式の化合物を環化し
て式の化合物を製造することからなる。これ
はまずチオニルクロライドまたはオキシ塩化リン
のような試薬を使用して式の化合物を対応す
る酸クロライドに転化することによつて達成され
る。ベンゼンのような溶媒が有利である。酸クロ
ライドはフリーデル―フラフツの条件に委ねられ
その結果酸クロライドを環化し化合物のの化
合物を形成する。塩化アルミニウム、塩化第二錫
などのような試薬は環化を行なうために使用され
る。反応はメチレンクロライドまたは二硫化炭素
のような典型的なフリーデル―クラフツ溶媒中で
行なわれる。反応時間は一般に１〜６時間であ
る。 第５段階（段階Ｅ）は式の化合物の式
への還元を包含する。この反応は亜鉛アマルガム
および塩酸を使用することによつて達成される。
反応は一般に水とアルカノール例えばエタノール
または１―プロパノールとの混合液のような液媒
中で行なわれる。反応時間は一般に３〜10時間で
あり、一般に60〜110℃の温度で行なわれる。時
間および温度は相互に依存するので温度が低くな
る場合には時間は長くなる。 第６段階（段階Ｆ）は式の化合物を式
の化合物に酸化させることを包含する。酸化は酢
酸および水の混合液中、三酸化クロムのような試
薬を使用して最も良く達成される。反応は包囲温
度で有利に行なわれるが幾分高いかあるいは低い
温度も使用できる。 第７段階（段階Ｇ）は式の化合物をアルキ
ル化して式の化合物を製造することからなる。
これはまずアルカリ金属アルコキサイドのような
塩基、具体例としてtert―ブチルアルコール中カ
リウムtert―ブトキサイドで処理して式の化
合物のアニオンの生成を包含する。水素化ナトリ
ウムなどのようなアルカリ金属ハライドまたはナ
トリウムアミド、リチウムアミドなどのようなア
ルカリ金属アミドもまた使用することができる。
次いでアニオンをアルキル化剤、アルキル―で
処理する。反応物に不活性な溶媒が使用できる。
適当な溶媒は１，２―ジメトキシエタン、tert―
ブチルアルコール、ジメチルホルムアミド、ベン
ゼンなどである。反応は約25〜150℃の範囲の温
度で行なわれる。 第８段階（段階Ｈ）は式の化合物のエーテル
開裂で式の化合物を製造することからなる。こ
の反応は式の化合物を式の化合物に転化する
ために前に記載した条件と同様の条件下で実施さ
れる。 第９段階（段階）は式の化合物の式の
化合物へのエーテル化からなる。この反応は式
の化合物を式Ｃの化合物に転化するために記載
した条件下で実施される。 化合物は２方法の１つで製造される。第１の
方法（段階Ｊ）は式の化合物の加水分解または
熱分解で式の化合物を製造することを包含す
る。この反応は式ＣまたはＤの化合物を式
の化合物に転化するために記載した方法によつて
実施される。 式の化合物の製法に対する第２方法は式
の化合物のエーテル化である。この反応は式の
化合物を式の化合物に転化するために記載した
方法によつて行なわれる。 前に述べたように本発明の化合物は１個および
しばしば２個の不斉炭素原子を有する。それらが
２個の不斉炭素原子を有する場合にはそれらの不
斉中心を定めることによつて反応が２個のジアス
テレオマーを製造することができる。これらは当
業者に公知の方法によつて例えば分別結晶、カラ
ムクロマトグラフイー、高圧液体クロマトグラフ
イーなどで各純粋なジアステレオマーを得るため
に分離することができる。 １個の不斉炭素だけを有するそれらの化合物並
びに２個の不斉炭素原子を有する化合物からの各
純粋なジアステレオマーは２個の光学的対掌体を
構成するラセミ化合物からなる。２個の光学的対
掌体の分割はメタノール、エタノール、２―プロ
パノール、ベンゼン、アセトニトリル、ニトロメ
タン、アセトンなどのような適当な溶媒中、光学
的活性塩基、例えば（＋）または（−）アンフエ
タミン、（−）シンコニジン、デヒドロアビエチ
ルアミン、（＋）または（−）―α―メチルベン
ジルアミン、（＋）または（−）―α―（１―ナ
フチル）エチルアミン、（＋）シンコニン、ブル
シンまたはストリキニーネなどでラセミ混合物の
塩を形成することによつて達成することができ
る。溶液中に２つのジアステレオマーの塩が形成
され、その１つは通常他のものより溶解しにく
い。結晶性塩の反復再結晶は一般に純粋なジアス
テレオマーの塩を生じそれから希望する純粋な光
学的対掌体を得る。〔（５，６，9a―置換―３―
オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―
フルオレン―７―イル）オキシ〕アルカン酸また
はシクロアルカン酸の光学的に純粋な光学的対掌
体は鉱酸で塩を酸性化し濾過で分離しそして光学
的に純粋な対掌体を再結晶することによつて得ら
れる。 他の光学的に純粋な対掌体は一般に異なる塩基
を使用して得られジアステレオマーの塩を形成す
る。最初のジアステレオマーの塩の精製の濾液か
ら部分的に溶解した酸を分離しそしてさらにこの
物質を他の光学的に活性な塩基で精製することが
有利である。最初の光学的対掌体の分離に使用さ
れる塩基の対掌体である第２の光学的対掌体の分
離に光学的に活性な塩基を使用することが特に有
利である。具体的には（＋）―α―メチルベンジ
ルアミンがまず使用されたならば次に（−）―α
―メチルベンジルアミンが第２の（残存する）光
学的対掌体の分離に使用される。 本発明のカルボン酸（式）の誘導体の製法は
当業者に公知の方法で達成される。具体的には式
の無水物が有機溶媒中カルボジイミドとの反
応で式の化合物から製造される。例えば 式の化合物をベンゼン、クロロベンゼン、メチ
レンクロライドまたはジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドまたはＮ，N′―ジ―ｐ―トリルカルボ
ジイミドのようなカルボジイミドと反応させるこ
とができ、式の化合物を製造する。 本発明の化合物のアミド、ヒドラジド、グアニ
ジドなどの誘導体（式）は当業者に公知の方
法で製造される。具体的には式の化合物はアシ
ルイミダゾール（Ａ）（上述した）に転化し、
順次適当な塩基（R⁴R⁵NH）で処理して希望す
る誘導体（式）を得る。 従つてR⁴R⁵NHがアンモニアまたはアミンを
表わす場合には、即ちR⁴およびR⁵が水素または
低級アルキルなどならば生成物はアミドである。
R⁴R⁵NHがヒドラジドを表わす場合、即ちR⁴が
アミノまたはジ低級―アルキルアミノでありR⁵
が水素または低級アルキルであるならば生成物は
ヒドラジドである。R⁴が

【式】およびR⁵ が水素であるならば生成物はグアニジドである。 記載された反応は溶媒として過剰の反応物塩基
中で行なわれることができるあるいはジメチルホ
ルムアミド、１―メチルピロリジン―２―オンな
どのような溶媒を使用することができる。 式XIの酸付加塩（B⁺は医薬的に使用し得る
塩基からのカチオンを表わす）は式のカルボン
酸を適当なアルカリ金属、またはアルカリ土類重
炭酸塩、炭酸塩またはアルコキサイド、アミン、
アンモニア、有機第４級アンモニウムハイドロオ
キサイド、グアニジンなどと反応させることによ
つて製造される。反応は以下に示す。 反応は一般に水中で行なわれるが、アルカリ金
属水酸化物およびアルコキサイドおよび有機塩基
が使用される場合には反応はエタノール、ジメチ
ルホルムアミドなどのような有機溶媒中で行なわ
れる。 好適な塩はナトリウム、アンモニウム、ジエタ
ノールアミン、１―メチルピペラジン、ピペラジ
ンなどの塩である。 灰白質浮腫と結合する種々の幅広い症状および
重い症状があるため、特に頭または脊髄に強打さ
れて起る場合には間違いのない治療が開業医に任
せられる。治療に対する患者の反応を決定した
り、それに応じて投薬量を変化させることが開業
医の責務である。推挙される適用量は４〜24時間
毎に最初の服用として体重の1μｇから10mg／Kg
そして最初の服用の半量が持続量である。 本発明の化合物は静脈内、筋肉内、皮下および
経口を包含する種々の定められた方法によつて投
与することができる。服用量のように投与の厳格
な方法は開業医の自由裁量に任される。 R.S.ボウルケ等による実験頭部損傷（R.S.ボウ
ルケ、M.A.ダゼおよびH.K.キメルベルグ、国際
神経膠細胞シンポジウム（International Glial
Cell Sxmposium）の集成、レイゲ、ベルギー、
1977年８月29−31日およびそこに引用された文
献）およびJ.H.カルシア等による実験打撃（J.H.
カルシア、H.カルモ、Y.カミジヨーおよびB.F.
トランプ、ウイルチヨウアーキブ〔ゼロパス
（Zello path）〕第25巻第191頁（1977年）におけ
る最近の研究は大神経膠細胞の膨潤は二次的なそ
して潜在的には抑制される過程が両方の病理学障
害において貧血／外傷脳傷害に根本的な病理生理
学的な応答であることを示している。さらにまた
大神経膠細胞の膨潤は酸素拡散経路の延長によつ
て神経単位に利用される酸素を減じると考えられ
る。従つて脳灰白質に対する損害は最初の貧血／
外傷の傷害としてよりも大神経膠細胞の膨潤に続
発性の病理学的事象の結果としてはるかに広範囲
にわたることができる。従つて脳細胞の損害およ
び死または永続する麻痺を最小にするために最初
の外傷の後出来る限り早く治療を開始することが
まず重要である。 本発明の化合物を用いた治療法の１態様は式
，またはまたはそれらの医薬的に使用し得
る塩、エステル、またはアミドおよび抗炎症性ス
テロイドの共働投与による灰白質浮腫を有する人
の治療である。これらのステロイドは限定される
とはいえ貧血の打撃および頭部損傷に伴う白質浮
腫のコントロールに使用される。ステロイド療法
は本明細書の他の所で教示した通り、式，ま
たはの化合物の追加として定められた実施に従
つて行なわれる。 式，Ａ、またはの化合物は経口投与とし
て錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
組成物に処方して利用される。無菌溶液または懸
濁液は非経口的投与として利用されることができ
る。式，Ａまたはの化合物または混合物生
理的に使用し得る塩、エステルまたはアミド約
70μｇから70mgを生理的に使用し得る賦形薬、担
体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤
etcと認められた医薬的な実施によつて要求され
るように単位用量形態で化合される。組成物中の
活性物質の量は指示された範囲内の用量が得られ
るようにされる。 錠剤、カプセル剤などと混合される佐薬の具体
例は次のものである。トラガントゴム、アラビア
ゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような結
合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、コン
スターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などのよ
うな崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような
潤滑剤、スクロース、ラクトースまたはサツカリ
ンのような甘味剤、ペパーミント、アカモノ油ま
たはチエリーのような香味剤である。用量単位形
態がカプセル剤である場合には上記のタイプの物
質に加えて脂肪油のような液状担体を含有するこ
とができる。種々の他の物質は被覆としてまたは
さもなければ調製の医薬的なエレガンスを強める
ために存在することができる。例えば錠剤はシエ
ラツク、砂糖などで被覆することができる。シロ
ツプ剤またはエリキシル剤は活性化合物、香味剤
としてスクロース、防腐剤としてメチルおよびプ
ロピルパラベン、染料およびチエリーまたはオレ
ンジ香味のような香味剤を含有することができ
る。 注射用の無菌組成物は注射用水、ゴム油、ヤシ
油、綿実油などのような天然に植物油またはエチ
ルオレエートなどのような合成脂肪賦形剤のよう
な通常の賦形剤中に活性物質を溶解または懸濁す
ることによる通常の医薬的実施に従つて処方され
る。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤なども必要に応じ
て混合される。 次の実施例は代表的な用量形態の製法を具体的
に示すために含まれる。 実施例 １ 〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキ
ソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フ
ルオレン―７―イル）オキシ〕酢酸 段階ＡおよびＢ ５，６―ジクロロ―9a―エチ
ル―７―メトキシ―１，２，９，9a―テトラ
ヒドロ―3H―フルオレン―３―オン ６，７―ジクロロ―２―エチル―５―メトキシ
―２，３―ジヒドロ―1H―インデン―１―オン
（32.4ｇ，0.125モル）をテトラヒドロフラン
（300ml）中に溶解しそしてメタノール（３ml）中
40％トリトン―Ｂを添加する。メチルビニルケト
ン（12.3ｇ，0.175モル）を撹拌反応溶液に10分
間にわたつて滴加する。温度を26〜35℃に上げ
る。混合液をさらに１時間撹拌しそして揮発性物
質のほとんどを回転蒸発器を使用して真空内で蒸
発させることによつて除去する。 水（200ml）を添加し、そして混合液をエーテ
ルで抽出する（100ml３部）。結合したエーテル抽
出物をNa₂SO₄で乾燥し、次いで真空内で蒸発し
て６，７―ジクロロ―２―エチル―５―メトキシ
―２―（３―オキソブチル）―２，３―ジヒドロ
―1H―インデン―１―オンである残渣油を得る。
この物質を乾燥ベンゼン（200ml）中に溶解し、
一定の水分離器（デイーンースターク）内に入
れ、酢酸（1.5ml）およびピロリジン（1.5ml）で
処理する。混合液を２時間還流し、その後水の分
離を停止する。次いで溶媒を50mlだけが残るまで
蒸留し、次いでメタノール（100ml）を添加する。
氷浴中に冷却する際、５，６―ジクロロ―9a―
エチル―７―メトキシ―１，２，９，9a―テト
ラヒドロ―3H―フルオレン―３―オン（16.2ｇ）
が分離するm.p.159〜165℃。この物質は次の段階
で使用するために十分である。 段階Ｃ ５，６―ジクロロ―9a―エチル―７―
ヒドロキシ―１，２，９，9a―テトラヒドロ
―3H―フルオレン―３―オン ５，６―ジクロロ―9a―エチル―７―メトキ
シ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フル
オレン―３―オン（15ｇ，0.048モル）を反応容
器中でピリジンハイドロクロライド（120ｇ）と
混合しそして金属浴中で195〜200℃で30分間加熱
する。混合液を幾分冷却し冷水（800ml）の中へ
撹拌しながら注入する。分離する固体を濾過で除
去しそして水で洗浄する。乾燥後生成物を60℃で
アセトニトリル（80ml）と研和し、冷却、濾過そ
して乾燥する。粗５，６―ジクロロ―9a―エチ
ル―７―ヒドロキシ―１，２，９，9a―テトラ
ヒドロ―3H―フルオレン―３―オンの収量は
12.2ｇ、m.p.260〜265℃である。この物質は次の
段階で使用するためには十分純粋である。 段階Ｄ エチル〔（５，６―ジクロロ―9a―エチ
ル―３―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒ
ドロ―3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕
アセテート ジメチルホルムアミド（35ml）中５，６―ジク
ロロ―9a―エチル―７―ヒドロキシ―１，２，
９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン―３―
オン（6.0ｇ，0.02モル）、エチルブロモアセテー
ト（4.0ｇ，0.025モル）および炭酸カリウム（8.3
ｇ，0.06モル）を50℃で加熱しそして１時間撹拌
する。混合液を冷却そして水（300ml）に注入す
る。分離する固体生成物を濾過で除去し、次いで
水で洗浄し次にベンゼン（10ml）で洗浄する。 乾燥後エチル〔（５，６―ジクロロ―9a―エチ
ル―３―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒド
ロ―3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕アセ
テートの収量は6.9ｇである。アセトニトリルで
２回再結晶した後4.8ｇが残存するm.p.164〜166
℃。 段階Ｅ 〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３
―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―
3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕酢酸 エチル〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３
―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H
―フルオレン―７―イル）オキシ〕アセテート
（4.8ｇ，0.012モル）を５％水性塩酸（10ml）を
含有する酢酸（30ml）に溶解する。溶液を水（８
ml）で希釈しそして冷却する。分離する生成物を
水と酢酸の１：６（Ｖ／Ｖ）混合液で２回再結晶
する。〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―
オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―
フルオレン―７―イル）オキシ〕酢酸の収量は
2.6ｇ、m.p.237〜238℃である。C₁₇H₁₆Cl₂O₄に対
する分析計算値： C57.48；H4.54 測定値：C57.97；H4.43 C57.21；H4.29 実施例 20 〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキ
ソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フ
ルオレン―７―イル）オキシ〕酢酸 段階Ａ メチル〔（６，７―ジクロロ―２―エチ
ル―１―オキソ―２，３―ジヒドロ―1H―イ
ンデン―５―イル）オキシ〕アセテート 〔（６，７―ジクロロ―２―エチル―１―オキ
ソ―２，３―ジヒドロ―1H―インデン―５―イ
ル）オキシ〕酢酸（31.7ｇ，0.1モル）をジメチ
ルホルムアミド（300ml）に溶解しそして炭酸カ
リウム（20.7ｇ，0.15モル）を添加する。混合液
を撹拌し、大気中の湿気から保護される容器中で
10分間60℃に加熱する。ヨウ化メチル（12.6ml，
28.4ｇ，0.2モル）を添加しそして３時間加熱お
よび撹拌を続ける。混合液を冷却し、水（３）
に撹拌しながら添加しそして分離した固体を濾過
して除去しそして乾燥する。メタノールで再結晶
してメチル〔（６，７―ジクロロ―２―エチル―
１―オキソ―２，３―ジヒドロ―1H―インデン
―５―イル）オキシ〕アセテート27ｇを得る。 段階Ｂ メチル〔（６，７―ジクロロ―２―エチ
ル―１―オキソ―２―（３―オキソブチル）―
２，３―ジヒドロ―1H―インデン―５―イル）
オキシ〕アセテート メチル〔（６，７―ジクロロ―２―エチル―１
―オキソ―２，３―ジヒドロ―1H―インデン―
５―イル）オキシ〕アセテート（15.8ｇ，0.05モ
ル）をトリトン―Ｂ（１ml）を含有する乾燥テト
ラヒドロフラン（100ml）中に懸濁する。懸濁液
を包囲温度で撹拌しそしてメチルビニルケトン
（5.02ｇ，0.072モル）を添加する。最初に暖くな
る溶液を包囲温度で４時間撹拌する。次いで撹拌
溶液をメチルビニルケトン（0.3ml）およびトリ
トン―Ｂ（0.6ml）で次の20時間の４時間毎に処理
する。 反応混合液を真空内で50℃で蒸発させそして残
渣の物質をエーテル（100ml）中に溶解する。エ
ーテル溶液を水（20ml２部）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥しそして濾過する。濾液を真
空内で蒸発しそして残渣をエーテル（10ml）と研
和し、濾過してそして乾燥する。メチル｛〔６，
７―ジクロロ―２―エチル―１―オキソ―２―
（３―オキソブチル）―２，３―ジヒドロ―1H―
インデン―５―イル〕オキシ｝アセテートの収量
は12.3ｇ、m.p.78〜79℃である。この物質は次の
段階で使用するのに適当である。 段階Ｃ メチル〔（５，６―ジクロロ―9a―エチ
ル―３―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒ
ドロ―3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕
アセテート トルエン（100ml）中メチル〔（６，７―ジクロ
ロ―２―エチル―１―オキソ―２―（３―オキソ
ブチル）―２，３―ジヒドロ―1H―インデン―
５―イル）オキシ〕―アセテート（9.0ｇ，0.024
モル）、ピロリジン（1.70ｇ，0.024モル）および
酢酸（1.42ｇ，0.024モル）の混合液を85℃で１
時間加熱する。溶液を真空内50℃で濃縮し粗生成
物を得る。 生成物を溶離剤としてジクロロメタンおよびテ
トラヒドロフランの混合液（100/4Ｖ／Ｖ）を使
用してシリカゲル（300ｇ）上のカラムクロマド
グラフイに委ねる。純粋なメチル〔（５，６―ジ
クロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，２，９，
9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―イル）
オキシ〕アセテートの収量は5.05ｇ、m.p.182〜
183℃である。 段階Ｄ 〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３
―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―
3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕酢酸 メチル〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３
―オキシ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H
―フルオレン―７―イル）オキシ〕アセテート
（4.0ｇ，0.011モル）を20％水酸化ナトリウム水
溶液（4.32ml，0.022モル）およびメタノール
（45ml）からなる溶液に添加する。混合液を撹拌
し、還流下で２時間加熱し次いで真空内で50℃で
濃縮する。残渣を水（50ml）中に溶解し、６規定
塩酸でコンゴレツド紙に対して酸を生成する。分
離する固体を濾過で除去し、水で洗浄し次いで少
量のメタノールでそして最後に少量のエーテルで
洗浄する。乾燥後生成物は3.14ｇ、m.p.235℃の
重量である。酢酸で再結晶の後、純粋な〔（５，
６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，
２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン―
７―イル）オキシ〕酢酸の収量は2.61ｇ、m.
p.237〜239℃である。 C₁₇H₁₆Cl₂O₄に対する分析計算値： C57.48；H4.54 測定値：C57.35；H4.62 実施例 25 〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキ
ソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フ
ルオレン―７―イル）オキシ〕酢酸の分割 段階Ａ ラセミ〔（５，６―ジクロロ―9a―エチ
ル―３―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒ
ドロ―3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕
酢酸（7.1ｇ，0.02モル）および右旋性（＋）
シンコニン（5.89ｇ，0.02モル）の混合液を最
少量の煮沸アセトニトリル中に溶解し、５℃に
冷却しそして48時間熟成する。結晶性生成物を
濾過して除去しそして最少量のアセトニトリル
で２回再結晶する。（各再結晶で母液を結合し
そして回収する） 純粋な塩を水（40ml）中に懸濁させ、６規定塩
酸（５ml）で処理しそして生成する沈澱を濾過で
除去しそして乾燥する。この純粋な〔（５，６―
ジクロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，２，
９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―
イル）―オキシ〕酢酸の（＋）光学的対掌体を次
いでテトラヒドロフランおよびエチルエーテルの
混合液で再結晶する。m.p.239〜241℃、α589 23°
（Ｃ＝1.1）＝＋151.2 段階Ｂ 段階Ａで結合したアセトニトリル母液を
減圧下で蒸発させそして残渣を水（50ml）およ
び６規定塩酸（7.5ml）で処理する。生成する
沈澱を濾過で除去しそして乾燥する。 〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキ
ソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フル
オレン―７―イル）オキシ〕酢酸（2.86ｇ，
0.0118モル）を部分的に分割したこの残渣を１
（−）シンコニン（3.47ｇ，0.0118モル）で処理
しそして混合液を少量のアセトニトリル中に溶解
する。48時間冷却した後、分離する塩を濾過して
除去しそして最少量のアセトニトリルで２回再結
晶する。純粋な塩を水（50ml）中に懸濁させ、６
規定塩酸（５ml）で処理しそして分離する沈澱を
濾過で除去しそして乾燥する。この固体をテトラ
ヒドロフランおよびエチルエーテルの混合液で再
結晶し〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル３―オ
キソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フ
ルオレン―７―イル）オキシ〕酢酸の（−）光学
的対掌体を得る。m.p.239〜241℃、α589 23°（Ｃ＝
1.1）＝−151.2 実施例 35 〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキ
ソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フ
ルオレン―７―イル）オキシ〕酢酸 ５，６―ジクロロ―9a―エチル―７―ヒドロ
キシ―１，２，９，9a―テトラヒドロフラン―
3H―フルオレン―３―オン（実施例１，段階Ｃ）
（15ｇ，0.048モル）、炭酸カリウム（13.3ｇ，
0.096モル）ジメチルホルムアミド（100ml）およ
びヨード酢酸（10.6ｇ，0.057モル）を室温で24
時間撹拌する。反応混合液を水（150ml）に注入
し、撹拌し、50℃に暖め、濾過して濾液を6N塩
酸で酸性にし、酢酸で再結晶した後、237〜238℃
で溶融する〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―
３―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―
3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕酢酸を得
る。 実施例 37 〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキ
ソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フ
ルオレン―７―イル）オキシ）酢酸 段階Ａ tert―ブチル〔（５，６―ジクロロ―9a
―エチル―３―オキソ―１，２，９，9a―テ
トラヒドロ―3H―フルオレン―７―イル）オ
キシ）アセテート ５，６―ジクロロ―9a―エチル―７―ヒドロ
キシ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フ
ルオレン―３―オン（実施例１，段階Ｃ）（15ｇ，
0.048モル）、tert―ブチルブロモアセテート
（10.3ｇ，0.0528モル）、炭酸カリウム（13.3ｇ，
0.096モル）およびジメチルホルムアミド（100
ml）を35℃で１時間撹拌し次いで冷却して水
（100ml）中に注入する。分離する固体は濾過によ
つて分離し、水で洗浄しそして乾燥されるtert―
ブチル〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―
オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―
フルオレン―７―イル）オキシ〕アセテートであ
る。この物質は次の段階での使用に適している。 段階Ｂ 〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３
―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―
3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕酢酸 ｐ―トルエンスルホン酸（0.6ｇ）を含有する
ベンゼン（100ml）中のtert―ブチル〔（５，６―
ジクロロ―9a−エチル―３―オキソ―１，２，
９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―
イル）オキシ〕アセテート（8.22ｇ，0.02モル）
を20分間還流する。冷却の時に分離する固体は
〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキソ
―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオ
レン―７―イル）オキシ〕酢酸、m.p.237〜238℃
である。 実施例 39 エチル〔（５，６―ジクロロ―３―オキソ―9a
―エチル―１，２，９，9a―テトラヒドロ―
3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕アセテ
ート メチル〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３
―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H
―フルオレン―７―イル）オキシ〕アセテート
（実施例20、段階Ｃ）（5.8ｇ，0.016モル）をアム
ベライトIRA400（エトキシド）（５〜６ｇ）を含
有する乾燥エタノール（50ml）およびメチレンク
ロライド（40ml）の混合液に溶解する。混合液を
磁気的に４時間還流下で撹拌し、次いで濾過す
る。濾液を真空内で濃縮し黄色固体（5.3ｇ）を
得、エタノールと研和しエーテルで洗浄する時生
成物4.88ｇ、m.p.164〜166℃を生成する。 実施例 41 エチル〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３
―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―
3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕アセテ
ート 無水エタノール（60ml）中〔（５，６―ジクロ
ロ―9a―エチル―３―オキソ―１，２，９，9a
―テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―イル）
オキシ〕酢酸（実施例20，段階Ｄ）（1.5ｇ，
0.004モル）の溶液およびエタノール（20ml）中
12NHCl（５ml）を蒸気浴上で還流下１時間撹拌
しながら加熱する。過剰の溶媒を減圧下除去す
る。氷および水を油状残渣に添加し、生成物をエ
ーテルに抽出する。MgSO₄で乾燥後、溶液を濃
縮して1.6ｇの生成物、m.p.160〜162℃を生成す
る。 テトラヒドロフラン―エーテル―石油エーテル
（１：１：２）で再結晶してエチル〔（５，６―ジ
クロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，２，９，
9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―イル）
オキシ〕アセテート、m.p.164〜166℃1.15ｇを得
る。 〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキ
ソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フル
オレン―７―イル）オキシ〕酢酸を同モル量の次
の化合物に置き換える以外は実施例41に記載した
反応を行なうことによつて、 実施例 48 （＋）〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３
―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H
―フルオレン―７―イル）オキシ〕酢酸（実施例
25） 実施例 49 （−）〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３
―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H
―フルオレン―７―イル）オキシ〕酢酸（実施例
25） 次の化合物を得る。 実施例 48 エチル（＋）〔（５，６―ジクロロ―9a―エチ
ル―３―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒド
ロ―3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕アセ
テート、m.p.94〜97℃ 実施例 49 エチル（−）〔（５，６―ジクロロ―9a―エチ
ル―３―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒド
ロ―3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕アセ
テート、m.p.94〜97℃ 実施例 54 カルボキシメチル〔（５，６―ジクロロ―9a―
エチル―３―オキソ―１，２，９，9a―テト
ラヒドロ―3H―フルオレン―７―イル）オキ
シ〕アセテート 段階Ａ ベンジルオキシカルボニルメチル〔（５，
６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，
２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン
―７―イル）オキシ〕アセテート ジメチルホルムアミド（35ml）中〔（５，６―
ジクロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，２，
９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―
イル）オキシ〕酢酸（実施例20，段階Ｄ）（1.07
ｇ，0.003モル）、炭酸カリウム（0.41ｇ，0.003モ
ル）およびベンジルブロモアセテート（0.69ｇ，
0.003モル）を80℃で２時間加熱する。次いでこ
の混合液を濾過し、濾液を真空内で濃縮する。残
渣をメチレンクロライドに溶解し、水性重炭酸ナ
トリウムで次に水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空内で濃縮して粘性の油を得、そ
れをエーテルで研和し生成物1.06ｇを得る。 段階Ｂ カルボキシメチル〔（５，６―ジクロロ
―9a―エチル―３―オキソ―１，２，９，9a
―テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―イル）
オキシ〕アセテート ベンジルオキシカルボニルメチル〔（５，６―
ジクロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，２，
９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―
イル）オキシ〕アセテート（1.0ｇ，0.002モル）
（段階Ａ）をテトラヒドロフラン（35ml）に溶解
しそして触媒として10％Pd／Ｃ（0.05ｇ）を使用
し包囲温度および大気圧で２時間水素添加する。
触媒を窒素雰囲気下スーパーセルで濾過する。次
いで濾液を真空内で50℃で濃縮し、メタノール
（９ml）で再結晶して精製し、生成物、m.p.179〜
181℃を0.50ｇ生成する。 実施例 69 ２―（４―モルフオリニル）エチル〔（５，６
―ジクロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，
２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン
―７―イル）オキシ〕アセテート 段階Ａ １―｛〔（５，６―ジクロロ―9a―エチ
ル―３―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒ
ドロ―3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕
アセチル｝イミダゾール 〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキ
ソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フル
オレン―７―イル）オキシ〕酢酸（実施例20，段
階Ｄ）（0.71ｇ，0.002モル）を乾燥テトラヒドロ
フラン（20ml）中に懸濁しそして０℃に冷却す
る。テトラヒドロフラン（５ml）中に１、1′―カ
ルボニルジイミダゾール（0.32ｇ，0.002モル）
の溶液を添加する。生成される１−｛〔（５，６―
ジクロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，２，
９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―
イル）オキシ〕アセチル｝イミダゾールを分離せ
ずに次の段階で使用する。 段階Ｂ ２―（４―モルフオリニル）エチル
〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキ
ソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フ
ルオレン―７―イル）オキシ〕アセテート 段階Ａで０℃で製造した１―｛〔（５，６―ジク
ロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，２，９，
9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―イル）
オキシ〕アセチル｝イミダゾール（0.002モル）
に４―（２―ヒドロキシエチル）モルフオリン
（0.26ｇ，0.002モル）および触媒量の水素化ナト
リウム（10mg）を添加する。包囲温度で一晩撹拌
した後、無色の反応混合液を真空内50℃で濃縮す
る。反応生成物の黄色液体をシリカゲル（60ｇ）
カラムを使用するクロマトグラフイ処理し、メチ
レンクロライドおよびイソプロピルアルコール
（100/5V.V）で溶離する。生成物をエーテルと研
和し、分析上純粋な生成物、0.58ｇ、m.p.133〜
133.5℃を得る。 実施例 76 （５―ヒドロキシメチル―２―フリル）メチル
〔（５，６―ジクロロ―３―オキソ―9a―エチ
ル―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フ
ルオレン―７―イル）オキシ〕アセテート 〔（５，６―ジクロロ―３―オキソ―9a―エチ
ル―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フル
オレン―７―イル）オキシ〕酢酸（実施例20、段
階Ｄ）（1.43ｇ，0.004モル）を乾燥テトラヒドロ
フラン（10ml）中に懸濁させ、次いでトリエチル
アミン（0.401ｇ，0.004モル）を添加する。生成
溶液を０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン
（５ml）中エチルクロロホーメイト（0.438ｇ，
0.004モル）を添加して、沈澱する混合無水物そ
して、トリエチルアミンハイドロクロライドが生
成する。この混合液にテトラヒドロフラン（５
ml）中の２，５―ジ（ヒドロキシメチル）フラン
（1.03ｇ，0.008モル）を添加する。次いで反応混
合液を１時間還流する前に包囲温度に上昇させて
おく。分離するトリエチルアミンハイドロクロラ
イドを濾過しそして濾液を直空内で濃縮し、かつ
色の固体（2.71ｇ）を得、それをシリカゲル上の
カラムクロマトグラフイでメチレンクロライド―
テトラヒドロフラン（100/4V.V）の混合液で溶
離して次に、メチレンクロライド―イソプロパノ
ール（100/5V.V）の混合液で溶離して生成物
0.55ｇを得、まずイソプロパノールで再結晶し次
にアセトニトリルで再結晶して135.5〜137℃で溶
融する不純な物質を得る。さらにこの物質を流動
速度５ml／分でホワツトマンパーテイシルM9 1
０／２５PACカラムおよびメチレンクロライド―イ
ソプロピルアルコール（100/2V.V.）を使用する
高圧液体クロマトグラフイだ精製する。分析上純
粋な生成物の収量は280mg、m.p.142〜143℃であ
る。 実施例 81 ２―オキソプロピル〔（５，６―ジクロロ―9a
―エチル―３―オキソ―１，２，９，9a―テ
トラヒドロ―3H―フルオレン―７―イル）オ
キシ〕アセテート 炭酸カリウム（0.2ｇ）をジメチルホルムアミ
ド（３ml）中〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル
―３―オキソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ
―3H―フルオレン―７―イル）オキシ〕酢酸
（実施例20，段階Ｄ）（0.4ｇ，0.0011モル）の溶
液に懸濁する。懸濁液を蒸気浴上で15分間暖めた
後、クロロアセトン（0.5ｇ，0.005モル）を添加
し、混合液をさらに15分間加熱する。反応混合液
を冷却、水に注ぎ（50ml）、生成物をエーテル
（15ml３部分）で抽出する。抽出物をNa₂SO₄で
乾燥する。濾過後、抽出物を濃縮し、黄色オイル
を得る。冷エーテルと研和して結晶を発生させ
る。結晶性生成物は0.1ｇの重量で153〜155℃で
溶融する。 実施例 82 ３―ヒドロキシプロピル〔（５，６―ジクロロ
―9a―エチル―３―オキソ―１，２，９，9a
―テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―イル）
オキシ〕アセテート 実施例81におけるクロロアセトンを同量の３―
ブロモ―１―プロパノールに置き換えて粗生成物
を得、シリカゲル上でカラムクロマトグラフイ処
理をして、酢酸、アセトンおよびトルエン（５／
５／90V.V.V）の混合液で溶離する。生成物の重
量は100mgであり114〜117℃で溶離する。 実施例 87 ３―ピリジルメチル〔（５，６―ジクロロ―9a
―エチル―３―オキソ―１，２，９，9a―テ
トラヒドロ―3H―フルオレン―７―イル）オ
キシ〕アセテート メチレンクロライド（40ml）中メチル〔（５，
６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，
２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン―
７―イル）オキシ〕アセテート（実施例20，段階
Ｃ）（0.074ｇ，0.002モル）、3A分子ふるい（10
ｇ）および３―ヒドロキシメチルピリジン（0.65
ｇ，0.006モル）を包囲温度で１晩撹拌する。 次いで反応混合液をスーパーセルで濾過し、メ
チレンクロライドで洗浄する。濾液を真空内で50
℃で濃縮する。この残渣をシリカゲル（30ｇ）上
でクロマトグラフイ処理し、メチレンクロライド
―イソプロパノール混合液（100／3V.V）で溶離
し、生成物0.36ｇを得、イソプロパノール（７
ml）で再結晶してイソプロパノールを含有する生
成物0.23ｇを生成する。この試料を溶媒を除去す
るために真空内で83℃で13時間乾燥する。生成物
の収量は0.20ｇ、m.p.120〜121℃である。 実施例 95 ２，３―ジヒドロキシプロピル〔（５，６―ジ
クロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，２，
９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン―７
―イル）オキシ〕アセテート 段階Ａ （２，２―ジメチル―１，３―ジオキソ
ラン―４―イル）メチル（５，６―ジクロロ―
9a―エチル―３―オキソ―１，２，９，9a―
テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―イル）
オキシ〕アセテート 〔（５，６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキ
ソ―１，２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フル
オレン―７―イル）オキシ〕酢酸２ｇ，２，２―
ジメチル―４―ヒドロキシメチル―１，３―ジオ
キソラン３mlおよびｐ―トルエンスルホン酸水化
物0.5ｇの混合液を蒸気浴上で３時間加熱する。
次いで暗色の反応混合液をシリカ300ｇ上でクロ
マトグラフイ処理し、酢酸―アセトン―トルエン
（５：５：90）で溶離する。単一成分（Rf〜0.4）
を含有する留分をプールし、黄色油を濃縮する。
一晩放置した際、結晶性固体と黄色油の混合液が
生成する。混合液を濾過し、固体をテトラヒドロ
フラン―エーテル―石油エーテル（５：15：25）
で再結晶する。純粋な生成物は0.3ｇ、m.p.143〜
145℃である。 段階Ｂ ２，３―ジヒドロキシプロピル〔（５，
６―ジクロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，
２，９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン
―７―イル）オキシ〕アセテート 実施例95、段階Ａの（２，２―ジメチル―１，
３―ジオキソラン―４―イル）メチル〔（５，６
―ジクロロ―9a―エチル―３―オキソ―１，２，
９，9a―テトラヒドロ―3H―フルオレン―７―
イル）オキシ〕アセテートの混合液を0.075N塩
酸100mlおよびアセトン20mlに溶解し、50〜55℃
で２時間撹拌しながら加熱する。 混合液を冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で中和
する。溶液を塩化ナトリウムで飽和し、エーテル
中20％テトラヒドロフランの100ml部分で２回抽
出する。抽出物をNa₂SO₄で乾燥する。濾過後、
濾液を黄色油に濃縮し、放置して凝固する。テト
ラヒドロフラン―エーテル―石油エーテルで再結
晶した後、生成物100mg、m.p.135〜138℃を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、Ｒは低級アルキルであり； R¹はＨ、低級アルキルまたはカルボキシ、オ
   キソ、ヒドロキシ、ピリジル、ヒドロキシ低級ア
   ルキル置換フリルまたはモルフオリニルで置換さ
   れた低級アルキルであり； Y¹およびY²はそれぞれハロゲンであり； Ａは低級アルキレンである。）を有する化合物
   およびその医薬的に使用し得る塩。 ２ R¹が低級アルキルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ R¹がカルボキシ低級アルキルである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Y¹およびY²がclである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５ Ａが―CH₂―である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ６ 式： を有する化合物をアルカリ金属炭酸塩、水酸化物
   またはアルコキシドの存在下で式Ｘ−Ａ−
   COOR″（式中Ｘはハロゲンであり、Ａおよび
   R″は下記に定義される通りである。）を有するエ
   ステルと反応させることを特徴とする式 （式中、Ｒは低級アルキルであり； R″はＨ、低級アルキルまたはカルボキシ、オ
   キソ、ヒドロキシ、ピリジル、ヒドロキシ低級ア
   ルキル置換フリルまたはモルフオリニルで置換さ
   れた低級アルキルであり； Y¹およびY²はそれぞれハロゲンであり； Ａは低級アルキレンである。）を有する化合物
   の製造方法。 ７ 弱無機または弱有機塩基および弱有機酸の塩
   から選ばれる触媒とともに溶媒中で加熱すること
   を包含する式： を有する化合物を環化することを特徴とする （式中、Ｒは低級アルキルであり； R″はＨ、低級アルキルまたはカルボキシ、オ
   キソ、ヒドロキシ、ピリジル、ヒドロキシ低級ア
   ルキル置換フリルまたはモルフオリニルで置換さ
   れた低級アルキルであり； Y¹およびY²はそれぞれハロゲンであり； Ａは低級アルキレンである。）を有する化合物
   の製造方法。 ８ 式： を有する化合物と式R″OHを有するアルコールと
   を溶媒中、イオン交換樹脂および触媒量のR″OM
   （Ｍはアルカリ金属イオンを表わし、Ｒは下記
   に定義するR″と同じ定義を有するが、この反応
   においてR″と同一であることができない。）の存
   在下、加熱することによつてエステル交換するこ
   とを特徴とする式： （式中、Ｒは低級アルキルであり； R″はＨ、低級アルキルまたはカルボキシ、オ
   キソ、ヒドロキシ、ピリジル、ヒドロキシ低級ア
   ルキル置換フリルまたはモルフオリニルで置換さ
   れた低級アルキルであり； Y¹およびY²はそれぞれハロゲンであり； Ａは低級アルキレンである。）を有する化合物
   の製造方法。