JPH0145463B2

JPH0145463B2 -

Info

Publication number: JPH0145463B2
Application number: JP57193432A
Authority: JP
Inventors: Masakatsu Matsumoto; Nobuko Watanabe
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1982-11-05
Filing date: 1982-11-05
Publication date: 1989-10-03
Also published as: JPS5984863A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（式中、R¹はシアノ基、カルボキシル基又は
アルコキシカルボニル基であり、R²は水素、ア
ルキル基、アラルキル基又はトシル基である。）
で表わされる４―メチリデン―４，５，６，７―
テトラヒドロインドール誘導体に関するものであ
る。前記一般式（）で表わされる４―メチリデン
―４，５，６，７―テトラヒドロインドール誘導
体は麦角アルカロイド等各種生理活性を有する４
―置換インドール合成の鍵中間体である４―シア
ノメチルインドール、４―インドール酢酸および
そのエステルの製造原料である（H.Plieninger
and K.Suhr，Ber.90，1980（1957）、H.
Plieninger and W.Mｎ¨ller，Ber.，93，2024
（1960）および下記文献参照〕。すなわち、前記一
般式（）で表わされる化合物を脱水素処理する
ことにより、容易に４―シアノメチルインドー
ル、４―インドール酢酸エステル等に導くことが
できる。（下記参考例参照）。従来、４―シアノメチルインドール、４―イン
ドール酢酸及びその誘導体の製造法としては
（１）１―アセトアミノ―５，８―ジヒドロナフ
タリンを低温でオゾン分解したのち、数工程を経
て合成する方法〔H.Plieninger and K.Suhr，
Ber.，89，270（1956）〕および２―メチル―３―
ニトロ安息香酸より10以上の工程を経て合成する
方法〔G.S.Ponticello and J.J.Baldwin，J.Org.
Chem.，44，4003（1979）〕等が知られているが、
いずれも工程数が多く、操作が煩雑であるため、
工業的には採用し難い。本発明者等はこれら４―シアノメチルインドー
ル、４―インドール酢酸およびそのエステルの工
業的製法について鋭意検討した結果、その前駆体
として有用な前記一般式（）で表わされる化合
物を見出し本発明を完成するに至つたものであ
る。本発明において使用する一般式（式中、R²は前記に同じである。）で表わされ
る４―オキソ―４，５，６，７―テトラヒドロイ
ンドール誘導体は１，３―シクロヘキサンジオン
より容易に合成できる（下記参考例参照）。又、
一方の原料である一般式（式中、R¹は前記に同じであり、R³は低級ア
ルキル基である。）で表わされるホスホン酸エス
テルのアニオンは市販品として容易に入手できる
ホスホン酸エステルを、又はトリアルキルホスフ
アイトとクロロ酢酸エステルやクロロアセトニト
リル等のハロゲン化物とのアルブゾフ反応により
容易に合成されるホスホン酸エステルを、水素化
ナトリウム等の塩基で処理することにより容易に
調製でき、このことは当業者に熟知されているこ
とでもある。本発明化合物は一般式（）で表わされる４―
オキソテトラヒドロインドールと一般式（）で
表わされるホスホン酸エステルのアニオンを縮合
させることにより得られる。本反応は０〜150℃で進行するが、反応の速度
および副反応の防止等、反応効率の点から室温〜
100℃で反応を行うのが好ましい。反応溶媒は使
用しなくても進行し得るが、溶媒を用いる場合に
は反応に直接関与しないもの、すなわちジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、
ベンゼン、トルエン等の炭化水素を用いることが
できる。又、副反応を抑えるため、反応は窒素、
アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好
ましい。以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳
細に説明する。参考例１酢酸エチル約10mlにクロロアセトアルデヒド40
％水溶液２mlおよび水約３mlを加え、さらにこの
溶液に氷冷下、炭酸水素ナトリウム1.0ｇ（12ミ
リモル）を加えて撹拌した。これに1.12ｇの１，
３―シクロヘキサンジオンを５mlの水に溶かした
溶液を、約0.05ml／分の速度で滴下し、滴下終了
後室温で一夜撹拌した。しかるのち、硫酸で酸性
にし、１時間撹拌、酢酸エチル層を分離した。炭
酸カリウム水溶液で洗浄して、未反応の１，３―
シクロヘキサンジオンを除いたのち、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムにかけ、ジクロロメタンで流し出す
ことにより、1.09ｇ（収率80％）の４―オキソ―
４，５，６，７―テトラヒドロベンゾフランをえ
た。参考例２４―オキソ―４，５，６，７―テトラヒドロベ
ンゾフラン1.0ｇをエタノール３mlとアンモニア
水（29％）７mlの溶液に加え、封管中、150℃で
約12時間反応させた。反応終了後反応混合物を濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムにかけ、アセト
ン―酢酸エチルで流し出すことにより、４―オキ
ソ―４，５，６，７―テトラヒドロインドール
950mg（収率96％）をえた。実施例１５％水素化ナトリウム0.528ｇ（11ミリモル）
をテトラヒドロフラン中に懸濁し、アルゴン気流
中室温で撹拌させ、これにシアノメチルホスホン
酸ジエチル2.6ｇ（14.7ミリモル）を少量づつ加
え、シアノメチルホスホン酸ジエチルのナトリウ
ム塩を調製した。これに、４―オキソ―４，５，
６，７―テトラヒドロインドール1.35ｇ（10ミリ
モル）を加え、24時間加熱還流した。反応終了
後、反応混合物を水に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。この抽出層を水で２回洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、酢酸エチルを留去して濃縮した。こ
の残留物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン続
いてジクロロメタンで流し出したところ、23：77
の立体異性体の混合物として４―ジアノメチリデ
ン―４，５，６，７―テトラヒドロインドールが
1.15ｇ，73.0％の収率で白色固体として得られ
た。なお、酢酸エチルより分別結晶化を行なうこ
とにより一方の異性体のみを単離できた。生成物
の物理データは表に示した。実施例２ R¹＝CN R²＝CH₃ 実施例３ R¹＝CN R²＝CH₂Ph 実施例４ R¹＝CN R²＝SO₂C₆H₄−CH₃−ｐ（以下Tsと記す）４―オキソ―４，５，６，７―テトラヒドロイ
ンドールの代りに、１―メチル―４―オキソ―
４，５，６，７―テトラヒドロインドール、１―
ベンジル―４―オキソ―４，５，６，７―テトラ
ヒドロインドール及び４―オキソ―１―トルエン
スルホニル―４，５，６，７―テトラヒドロイン
ドールを用いた以外は、実施例１と同様に反応さ
せ、かつ処理することにより、それぞれ相当す
る、４―シアノメチリデン―１―メチル―４，
５，６，７―テトラヒドロインドール、１―ベン
ジル―４―シアノメチリデン―４，５，６，７―
テトラヒドロインドール及び４―シアノメチリデ
ン―１―トルエンスルホニル―４，５，６，７―
テトラヒドロインドールを得た。その結果は表
に示した。

【表】

【表】実施例５ 50％水素化ナトリウム0.27ｇ（5.5ミリモル）
をテトラヒドロフラン中に懸濁し、アルゴン気流
中室温で撹拌させ、これにエトキシカルボニルメ
チルホスホン酸ジエチル1.6ｇ（7.1ミリモル）を
少量づつ加え、エトキシカルボニルメチルホスホ
ン酸ジエチルのナトリウム塩を調製した。これ
に、４―オキソ―１―トルエンスルホニル―４，
５，６，７―テトラヒドロインドール1.45ｇ
（5.0ミリモル）を加え、18時間加熱還流した。反
応終了後、反応混合物を水に投じ、酢酸エチルで
抽出した。この抽出層を水で２回洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去して濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン
続いてジクロロメタンで流し出したところ、13：
87の立体異性体の混合物として、４―エトキシカ
ルボニルメチリデン―４―トルエンスルホニル―
４，５，６，７―テトラヒドロインドールが1.54
ｇ、85.6％の収率で白色固体として得られた。酢
酸エチルとヘキサンの混合溶媒より分別結晶化を
行なうことにより、一方の異性体のみを単離し
た。生成物の物理データは表に示した。実施例６ R¹＝CO₂C₂H₅ R²＝Ｈ実施例７ R¹＝CO₂C₂H₅ R²＝CH₃ 実施例８ R¹＝CO₂C₂H₅ R²＝CH₂Ph ４―オキソ―１―トルエンスルホニル―４，
５，６，７―テトラヒドロインドールの代りに４
―オキソ―４，５，６，７―テトラヒドロインド
ール、１―メチル―４―オキソ―４，５，６，７
―テトラヒドロインドール及び１―ベンジル―４
―オキソ―４，５，６，７―テトラヒドロインド
ールを用いた以外は、実施例５と同様に反応さ
せ、かつ処理することにより、それぞれ相当する
４―エトキシカルボニルメチリデン―４，５，
６，７―テトラヒドロインドール、４―エトキシ
カルボニルメチリデン―１―メチル―４，５，
６，７―テトラヒドロインドール及び１―ベンジ
ル―４―エトキシカルボニルメチリデン―４，
５，６，７―テトラヒドロインドールを得た。こ
の結果は表に示した。

【表】参考例３４―シアノメチリデン―４，５，６，７―テト
ラヒドロインドール0.50ｇ（3.2ミリモル）と、
0.25ｇの５％パラジウム―炭素触媒を約3.5mlの
ジエチレングリコールジエチルエーテルに加え、
アルゴンガスを反応混合物中に直接吹きこみなが
ら、200℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、
反応混合物に大量のジクロロメタンを加え、５％
パラジウム―炭素触媒を濾過することにより除去
した。濾液よりジクロロメタンを留去し、残留物
にヘキサン約30mlを加えて反応混合物を冷却した
ところ白色固体として４―シアノメチルインドー
ルが析出した。収量0.34ｇ、収率68.7％生成物の
物理データを次に示す。融点：114−115℃ NMR（inCDCl₃）：δ3.92（ｓ，2H），6.46〜6.58
（ｍ，1H），7.02〜7.42（ｍ，4H），8.36（ｍ，
1H）ppm IR（KBr）：3380，2240，1580，149cm^-1. MS（ｍ／ｚ）：156（M⁺，100），155（79），130
（18）元素分析値：C₁₀H₈N₂として計算値Ｃ，76.90：Ｈ，5.16：Ｎ，17.94. 実測値Ｃ，76.90：Ｈ，4.98：Ｎ，17.93. 参考例４ R¹＝CN R²＝CH₃ 参考例５ R¹＝CN R²＝CH₂Ph 参考例６ R¹＝CN R²＝Ts ４―シアノメチリデン―４，５，６，７―テト
ラヒドロインドールの代りに４―シアノメチリデ
ン―１―メチル―４，５，６，７―テトラヒドロ
インドール、１―ベンジル―４―シアノメチリデ
ン―４，５，６，７―テトラヒドロインドール及
び４―シアノメチリデン―１―トルエンスルホニ
ル―４，５，６，７―テトラヒドロインドールを
用いた以外は、参考例３と同様に反応させ、かつ
処理することにより、それぞれ相当する、４―シ
アノメチル―１―メチルインドール、１―ベンジ
ル―４―シアノメチルインドール及び４―シアノ
メチル―１―トルエンスルホニルインドールを得
た。その結果は表に示した。参考例７１―ベンジル―４―エトキシカルボニルメチリ
デン―４，５，６，７―テトラヒドロインドール
78mg（0.26ミリモル）と、39mgの５％パラジウム
―炭素触媒を約１mlのジエチレングリコールジエ
チルエーテルに加え、アルゴンガスを反応混合物
中に直接吹きこみながら200℃で３時間加熱撹拌
した。反応終了後、反応混合物に大量のジクロロ
メタンを加え、５％パラジウム―炭素触媒を濾過
することにより除去した。濾液よりジクロロメタ
ンを留去し、続いて約80℃の湯浴につけて、真空
ポンプで減圧にすることにより、ジエチレングリ
コールジエチルエーテルを除いたところ、１―ベ
ンジル―４―エトキシカルボニルメチルインドー
ルが、収量76mg、収率97.4％で得られた。生成物の物理データを次に示す。 NMR（inCDCl₃）：δ1.21（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），
3.86（ｓ，2H），4.11（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），
5.22（ｓ，2H），6.57（ｄ，1H，Ｊ＝３Hz），
6.90〜7.34（ｍ，9H）ppm IR（liquid film）：1730，1605，1580，1495cm
^-1. MS（ｍ／ｚ）：293（M⁺，56），220（67），91
（100）．参考例８ R¹＝CO₂C₂H₅ R²＝Ｈ参考例９ R¹＝CO₂C₂H₅ R²＝CH₃ 参考例10 R¹＝CO₂C₂H₅ R²＝Ts １―ベンジル―４―エトキシカルボニルメチリ
デン―４，５，６，７―テトラヒドロインドール
の代りに４―エトキシカルボニルメチリデン―
４，５，６，７―テトラヒドロインドール、４―
エトキシカルボニルメチリデン―１―メチル―
４，５，６，７―テトラヒドロインドール及び４
―エトキシカルボニルメチリデン―１―トルエン
スルホニル―４，５，６，７―テトラヒドロイン
ドールを用いた以外は、参考例７と同様に反応さ
せ、かつ処理することにより、それぞれ相当す
る、４―エトキシカルボニルメチルインドール、
４―エトキシカルボニルメチル―１―メチルイン
ドール及び４―エトキシカルボニルメチル―１―
トルエンスルホニルインドールを得た。その結果
を表に示した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式で表わされる４―メチリデン―４，５，６，７―
テトラヒドロインドール誘導体（式中、R¹はシ
アノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニ
ル基であり、R²は水素、アルキル基、アラルキ
ル基又はトシル基である。）。