JPH0147463B2

JPH0147463B2 -

Info

Publication number: JPH0147463B2
Application number: JP55107783A
Authority: JP
Inventors: Takeo Komori; Takao Ogawa; Katsumi Asano; Hajime Fujimura; Shiro Morimoto; Mikio Hori
Original assignee: Meito Sangyo KK
Current assignee: Meito Sangyo KK
Priority date: 1980-08-07
Filing date: 1980-08-07
Publication date: 1989-10-13
Also published as: JPS5732260A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、たとえば高血圧症処置剤などの用途
に有用なメルカプト脂肪酸誘導体類及びその製法
に関する。更に詳しくは、本発明は下記式（）但し式中、 R₁は水素原子もしくは低級アルキル基を示し、 R₂は低級アルキル基を示し、ＡはＳもしくはSO₂を示し、ｍは０もしくは１を示し、ｎは１もしくは２を示し、＊は不斉炭素原子を示し、＊＊はR₁が低級ア
ルキル基の場合の不斉炭素原子を示す、但し上記に於て、式中、ＡがＳで且つｎ＝２の
場合にはR₂はCH₃以外の基を示す、で表わされるメルカプト脂肪酸誘導体類およびそ
の塩類に関する。更に、本発明は上記化合物の製
法にも関する。上記式（）化合物及びその塩類
は従来公知文献未記載の化合物である。本発明者等は、メルカプト脂肪酸誘導体類に関
して研究を行つてきた。その結果、前記式（）
で表わすことのできる従来公知文献未記載の誘導
体類の合成に成功した。従つて、本発明の目的は前記式（）化合物及
びその製法を提供するにある。本発明の上記目的及び更に多くの他の目的なら
びに利点は以下の記載から一層明らかとなるであ
ろう。前記式（）中、R₁及びR₂の低級アルキル基
としてはC₁〜C₄のアルキル基、とくに好ましく
はC₁〜C₂のアルキル基を例示することができる。本発明の前記式（）化合物は、例えば、下記
(A)法もしくは(B)法によつて製造することができ
る。 (A) 法：− 下記式（）但し式中、 R₂は低級アルキル基を示し、ＡはＳもしくはSO₂を示し、ｎは１もしくは２を示す、但し上記に於て、式中、ＡがＳで且つｎ＝２の
場合にはR₂はCH₃以外の基を示す、で表わされるアミノカルボン酸誘導体と下記式
（）但し式中、 R₁は水素原子もしくは低級アルキル基を示し、ｍは０もしくは１を示す、で表わされるメルカプト脂肪酸もしくはそお反応
性誘導体とを反応させる方法。 (B) 法：− 下記式（）但し式中、 R₁は水素原子もしくは低級アルキル基を示し、 R₂は低級アルキル基を示し、ＡはＳもしくはSO₂を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、ｍは０もしくは１を示し、ｎは１もしくは２を示し、＊は不斉炭素原子を示し、＊＊はR₁が低級ア
ルキル基の場合の不斉炭素原子を示す、但し上記に於て、式中、ＡがＳで且つｎ＝２の
場合にはR₂はCH₃以外の基を示す、で表わされる化合物と下記式（） R₃SH （）但し式中、 R₃はアルカノイル基、アロイル基、Ｎ―アル
キルカルバモイル基、Ｎ―アリールカルバモイル
基、Ｎ―アルキルチオカルバモイル基、Ｎ―アリ
ールチオカルバモイル基、アルコキシカルボニル
基もしくはアリールオキシカルボニル基を示す、で表わされるチオ化合物もしくはそのアルカリ金
属塩とを反応させて得られる下記式（）但し式中、R₁，R₂，Ａ，ｍ，ｎ及びR₃は上記
したと同義である、で表わされる化合物を、酸もしくはアルカリ処理
するか又は還元処理する方法。本発明に於て、上記(A)法の実施に際しては、前
記式（）メルカプト脂肪酸は、好適には、その
メルカプト基を、容易に除去し得る適当な保護基
で保護されていることができる。このような保護
基の例としては、たとえば、アセチル基、ベンゾ
イル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ―メト
キシベンジルオキシカルボニル基、エチルカルバ
モイル基、ｔ―ブトキシカルボニル基、ベンジル
基、ｐ―メトキシベンジル基、ｐ―ニトロベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、ジ―ｐ―メトキシベン
ズヒドリル基、トリチル基、ｍ―ニトロフエニル
フエナシルメチル基、ベンジルチオメチル基、イ
ソブチルオキシメチル基、フエニルチオメチル
基、アセトアミドメチル基、テトラヒドロピラニ
ル基などを例示することができる。反応は、式（）メルカプト脂肪酸の反応性誘
導体を用いて行うことができ、このような反応性
誘導体としては、式（）メルカプト脂肪酸の活
性エステル類、酸無水物、酸ハロゲン化物などを
例示することができる。また、反応は適当な活性
化剤の存在下に行うこともでき、式（）メルカ
プト脂肪酸の形で反応を行う場合には、このよう
な活性化剤の存在下に行うことが、とくに好まし
い。このような活性エステル類の例としては、式
（）化合物の例えばシアノメチルエステル、ｐ
―ニトロフエニルエステル、２，４，５―トリク
ロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニルエ
ステル、Ｎ―ヒドロキシフタル酸イミドエステ
ル、Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミドエステル、８
―ヒドロキシキノリルエステル、２―ヒドロキシ
フエニルエステル、２―ヒドロキシピリジルエス
テル、２―ピリジルチオールエステル、などを例
示することができる。又、上記酸ハロゲン化物と
しては、好ましくは、酸クロリド、酸ブロミドを
挙げることができる。更に、上記活性化剤の好適
例としてはＮ，Ｎ―ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを例示することができる。上記保護基の導入は、それ自体公知の手法で行
うことができる。例えばこれら保護基に対応する
化合物の活性体例えばハロゲン化物、または酸ハ
ロゲン化物などを例えば、水、エーテル、ベンゼ
ン、メタノール、エタノール、液体アンモニア、
ジメチルホルムアミド、トリフルオロ酢酸などの
溶媒を単独で、もしくは併用し、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム
などのアルカリ、または、臭化水素酸、塩酸など
の酸の存在下または不存在下に、−80℃〜90℃の
温度範囲を用いるなど、反応条件は、それぞれの
保護基の特性に応じ適宜選択して行うことができ
る。 (A)法の実施に際して、活性化剤の存在下もしく
は不存在下に、式（）アミノカルボン酸誘導体
と式（）メルカプト脂肪酸もしくはその反応性
誘導体を反応させる反応温度は、適宜に選択でき
るが、例えば、約−５℃〜約80℃程度、より好ま
しくは約０℃〜室温の反応温度を例示することが
できる。反応は、所望により溶媒中で行うことができ、
かかる溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類；たとえば、
酢酸エチル、酢酸イソアミルなどのエステル類；
たとえば、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ―
メチル―２―ピロリドン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセ
トアミドなどのＮ―アルキルアミド類；その他ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホニルア
ミド、水など適宜の溶媒を単独もしくは併用して
利用し得る。上記式（）化合物と式（）化合物とは、化
学量論的に反応するがこれらの二成分が反応系に
かならずしも当量関係で存在する必要はなく、二
成分の量比は、原料の組合わせ、その他の条件に
応じて、好結果が得られるように適宜に選択する
ことができる。上述の如き式（）化合物と、式（）化合物
の縮合反応に際して、式（）化合物のメルカプ
ト基が前記例示の如く、保護されている基である
化合物を用いた場合には、反応後、該保護基を除
去することにより式（）目的化合物を得ること
ができる。保護基の除去はそれ自体公知の除去手
段で行うことができ、たとえば、酸もしくはアル
カリ処理するかまたは還元処理することにより除
去することができる。例えば、液体アンモニアの存在下、金属ナトリ
ウムと処理するか、或は、適当な溶媒、たとえば
水、メタノール、エタノール、酢酸などの液体媒
体中、たとえば、塩酸、臭化水素酸などの無機
酸、または、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、アンモニア、メチルアミ
ン、エチルアミン、トリメチルアミン、ヒドラジ
ン、ヒドラジンハイドラート、ナトリウムメチラ
ートなどのアルカリ、または、水素化ホウ素ナト
リウムなどの還元剤と、たとえば約−５℃〜約80
℃の如き温度に於て反応させ、除去することがで
きる。この反応に際しては、窒素雰囲気下、また
は水素雰囲気下で行うことが好ましい。上述のようにして得られる本発明の式（）メ
ルカプト脂肪酸誘導体類は、必要あれば中和し、
それ自体公知の手段、たとえば抽出、転溶、各種
のクロマトグラフイー、結晶化、再結晶、再沈殿
などの手段を適宜に選択し、或は組み合わせて単
離もしくは精製することができる。このようにして得られる本発明の式（）化合
物は、塩基との塩を形成することができる。この
ような塩の例としては、アンモニウム塩、アルカ
リ金属塩、たとえばナトリウム塩やカリウム塩、
アルカリ土類金属塩たとえばカルシウム塩やマグ
ネシウム塩、さらにはアミン塩などを例示するこ
とができる。本発明の式（）メルカプト脂肪酸
誘導体類の塩類は、上記例示の如き生理学的に許
容しうる塩類であるのが好ましい。本発明に於て、前記(B)法の実施に際しては、前
記式（）化合物と式（）チオ化合物もしくは
そのアルカリ金属塩とを反応させて、前記式
（）化合物を形成し、これを酸もしくはアルカ
リ処理するか又は還元処理して式（）中R₃を
水素原子に転化すればよい。この態様において原料化合物となる上記式
（）化合物は、上記(A)法において原料化合物と
して用いられる式（）化合物と下記式（）但しR₁，Ｘ、およびｍは前記したと同義であ
る。Ｘは好ましくはClもしくはBr、とを反応させて得ることができる。この反応は前記(A)法において、式（）化合物
と式（）化合物を反応させるのと同様の方法に
より、行うことができる。式（）化合物と、式（）化合物の反応に際
しては、通常、ベンゼン、トルエン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、メチレンクロリド、
クロロホルム、エーテル、または水など、適宜の
溶媒を、単独もしくは併用し、必要に応じて、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナト
リウム、ピリジン、ジメチルアニリン、トリエチ
ルアミンなどの脱酸剤の存在下、約−５℃〜約80
℃、より好ましくは約０℃〜室温付近の温度で行
うことができる。このようにして得られる式（）化合物を、酸
もしくは、アルカリ処理するか、または、還元処
理することによりR₃基を除去し、式（）目的
化合物を得ることができる。この態様において、R₃基の除去反応は前記Ａ
法において、式（）化合物のメルカプト基が保
護されている場合において、該保護基を除去させ
るのと同様の方法により行うことができる。式（）化合物のR₃の例としては、たとえば
アセチル、プロピオニル、プチリルなどのアルカ
ノイル基；ベンゾイル、ｐ―ニトロベンゾイル、
ｐ―メチルベンゾイル、ｐ―クロロベンゾイルな
どのアロイル基；Ｎ―メチルカルバモイル、Ｎ―
エチルカルバモイル、Ｎ―プロピルカルバモイル
などのＮ―アルキルカルバモイル基；Ｎ―フエニ
ルカルバモイルなどのＮ―アリールカルバモイル
基；Ｎ―メチルチオカルバモイル、Ｎ―エチルチ
オカルバモイルなどのＮ―アルキルチオカルバモ
イル基；Ｎ―フエニルチオカルバモイルなどのＮ
―アリールチオカルバモイル基；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ―メトキシベンジルオキシカ
ルボニルなどのアリールオキシカルボニル基など
を例示することができる。このようにして式（）化合物からR₃基を除
去して得られる本発明の式（）メルカプト脂肪
酸誘導体類は、必要あれば中和し、Ａ法と同様
に、それ自体公知の手段、たとえば、抽出、転
溶、各種のクロマトグラフイー、結晶化、再結
晶、再沈殿などの手段を適宜に選択し、或は組み
合わせて単離もしくは精製することができる。また必要に応じ、Ａ法と同様にして生理学的に
許容し得る塩類を生成させることもできる。上述のようにして、例えば(A)法もしくは(B)法に
より得ることができる前記式（）目的化合物
は、R₁が水素原子である場合には１個、その他
の場合には２個の不斉炭素原子を有し、これは上
記式（）において示した。その為、本発明化合
物（）はジアステレオマーまたはラセミ体とし
て存在することができ、本発明において、式
（）は、これらを包含した表現である。本発明式（）化合物は、家兎の肺から単離し
たアンギオテンシン転換酵素を用い、ヒプリル
―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―ロイシンを基質とし、酵
素阻害作用を試験したところ、すぐれたアンギオ
テンシン転換酵素阻害作用を示した。このこと
から本発明化合物は、アンギオテンシン関連高血
圧症の処置剤として有用である。実施例１―１Ｎ―（２―メルカプトプロピオニル）―Ｄ，Ｌ
―メチオニンスルホンの製造Ｄ，Ｌ―メチオニンスルホン54.6ｇ（0.3モル）
を1N―水酸化ナトリウム300mlに溶解し、α―ブ
ロモプロピオニルブロマイド75.0ｇ（0.35モル）
と1N―水酸化ナトリウム350mlを０〜10℃で、弱
アルカリ性に保持しながら交互に滴下する。滴下
終了後、室温で２時間反応後、冷却しながら、塩
酸で強酸性とし、生ずる油分を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去すると白色粗結晶を得る。
これを酢酸エチルから再結晶するとＮ―（２―ブ
ロモプロピオニル）―Ｄ，Ｌ―メチオニンスルホ
ン71.0ｇ（収率75％）が得られる。融点138〜140
℃。ここに得られたＮ―（２―ブロモプロピオニ
ル）―Ｄ，Ｌ―メチオニンスルホン30.0ｇ
（0.094モル）をジメチルホルムアミド100mlに溶
解する。別に、チオ安息香酸16.0ｇ（0.114モル）
と水酸化カリウム6.4ｇ（0.114モル）をエタノー
ル50mlに溶解し、生成したチオ安息香酸カリウム
のエタノール溶液を先の溶液に徐々に添加する。
室温で４時間反応後、不溶物を去し、液を減
圧濃縮して得られる赤褐色の油状物をシリカゲル
クロマトグラフイーで精製する。（溶媒：ベンゼ
ン―酢酸エチル）得られる粗結晶を酢酸エチルか
ら再結晶するとＮ―（２―ベンゾイルチオプロピ
オニル）―Ｄ，Ｌ―メチオニンスルホン14.8ｇ
（収率36％）が得られる。融点123〜125℃。ここに得られたＮ―（２―ベンゾイルチオプロ
ピオニル）―Ｄ，Ｌ―メチオニンスルホン7.4ｇ
（0.02モル）に濃アンモニア水20mlを加え、２時
間室温で反応後、水を加え、副成したベンズアミ
ドを酢酸エチルで抽出する。水層に塩酸を加えて
強酸性とし、生ずる油分を酢酸エチルで抽出し、
水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られる白色粗結晶を酢酸エチルより再
結晶するとＮ―（２―メルカプトプロピオニル）
―Ｄ，Ｌ―メチオニンスルホン1.9ｇ（収率36％）
が得られる。融点131〜133℃。赤外線吸収スペクトル IRν^KBr _naxcm^-13300（NH）2530（SH） 1710（COOH）1650（CONH）1310（SO₂）
1120（SO₂）実施例１―２Ｎ―（２―メルカプトプロピオニル）―Ｓ―エ
チル―Ｌ―システインスルホン実施例１―１と同様にして、Ｄ，Ｌ―メチオニ
ンスルホンの代わりにＳ―エチル―Ｌ―システイ
ンスルホンを用いて表記化合物が無色結晶として
得られる。融点98〜102℃ 実施例１―３Ｎ―（２―メルカプトプロピオニル）―Ｄ，Ｌ
―エチオニンスルホン実施例１―１と同様にして、Ｄ，Ｌ―メチオニ
ンスルホンの代わりにＤ，Ｌ―メチオニンスルホ
ンを用いて表記化合物が無色結晶として得られ
る。融点135〜140℃。実施例１―４Ｎ―（２―メルカプトプロピオニル）―Ｓ―メ
チル―Ｌ―システインスルホン実施例１―１と同様にして、Ｄ，Ｌ―メチオニ
ンスルホンの代わりにＳ―メチル―Ｌ―システイ
ンスルホンを用いて表記化合物が無色結晶として
得られる。融点114〜116℃。実施例１―５Ｎ―（メルカプトアセチル）―Ｄ，Ｌ―メチオ
ニンスルホン実施例１―１と同様にして、α―ブロモプロピ
オニルブロマイドの代わりにクロロアセチルクロ
ライドを用いて表記化合物が無色結晶として得ら
れる。融点121℃。実施例２―１Ｎ―（２―メルカプトプロピオニル）―Ｓ―メ
チル―Ｌ―システインの製造Ｓ―メチル―Ｌ―システイン28.0ｇ（0.2モル）
を1N―水酸化ナトリウム200mlに溶解し、α―ブ
ロモプロピオニルブロマイド50.0ｇ（0.24モル）
と1N―水酸化ナトリウム240mlを０〜10℃以下で
弱アルカリ性に保持しながら交互に滴下する。滴
下終了後、室温で２時間反応する。反応終了後、
実施例１―１と同様にして、Ｎ―（２―ブロモプ
ロピオニル）―Ｓメチル―Ｌ―システイン24.0
ｇ（収率44％）が得られる。融点97〜99℃。ここに得られたＮ―（２―ブロモプロピオニ
ル）―Ｓ―メチル―Ｌ―システイン11.0ｇ
（0.041モル）をエタノール50mlに溶解する。別に
チオ酢酸4.0ｇ（0.049モル）と水酸化カリウム2.7
ｇ（0.049モル）をエタノール50mlに溶解し、生
成したチオ酢酸カリウムのエタノール溶液を先の
溶液に徐々に添加する。室温で一夜反応後、実施
例１―１と同様にして淡褐色油状のＮ―（２―ア
セチルチオプロピオニル）―Ｓ―メチル―Ｌ―シ
スチイン8.6ｇ（収率79％）が得られる。ここに得られたＮ―（２―アセチルチオプロピ
オニル）―Ｓ―メチル―Ｌ―システイン8.5ｇ
（0.032モル）に濃アンモニア水20mlを加え２時間
室温で反応後、実施例１―１と同様にして得られ
る白色油状物を酢酸エチルから再結晶するとＮ―
（２―メルカプトプロピオニル）―Ｓ―メチル―
Ｌ―システイン2.5ｇ（収率35％）が得られる。
融点71〜72℃。赤外線吸収スペクトル IR^KBr-1〓_cn3350（NH）2500（SH） 1720（COOH）1620（CONH）実施例２―２Ｎ―（２―メルカプトプロピオニル）―Ｓ―エ
チル―Ｌ―システイン実施例２―１と同様にして、Ｓ―メチル―Ｌ―
システインの代わりにＳ―エチル―Ｌ―システイ
ンを用いて表記化合物が無色油状物として得られ
る。ジシクロヘキシルアミン塩の融点161〜166
℃。実施例３―１Ｎ―（３―メルカプト―２―メチルプロピオニ
ル）―Ｄ，Ｌ―エチオニンスルホンの製造Ｄ，Ｌ―エチオニンスルホン19.5ｇ（0.1モル）
を1N―水酸化ナトリウム100mlに溶解し、３―ベ
ンゾイルチオ―２―メチルプロピオニルクロライ
ド26.7ｇ（0.11モル）と1N―水酸化ナトリウム
110mlを０〜10℃で、弱アルカリ性に保持しなが
ら交互に滴下する。滴下終了後、室温で３時間反
応後、冷却しながら塩酸で強酸性とし、生ずる油
分を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去す
ると白色粗結晶を得る。これを酢酸エチルから再
結晶すると、Ｎ―（３―ベンゾイルチオ―２―メ
チルプロピオニル）―Ｄ，Ｌ―エチオニンスルホ
ン24.4ｇ（収率61％）が得られる。融点123〜125℃ ここに得られたＮ―（３―ベンゾイルチオ―２
―メチルプロピオニル）―Ｄ，Ｌ―エチオニンス
ルホン8.0ｇ（0.02モル）に濃アンモニア水40ml
を加え、３時間室温で反応後、過剰のアンモニア
を減圧留去し、副成したベンズアミドを酢酸エチ
ルで抽出する。水層に塩酸を加えて強酸性とし、
生ずる油分を酢酸エチルで抽出し、水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得ら
れる白色粗結晶を酢酸エチルより再結晶するとＮ
―（３―メルカプト―２―メチルプロピオニル）
―Ｄ，Ｌ―エチオニンスルホン4.9ｇ（収率82％）
が得られる。融点111〜116℃ 赤外線吸収スペクトル IRν^KBr _naxcm^-13310（NH），2550（SH） 1720（COOH），1600（CONH）1300，
1260，1120（SO₂）実施例３―２Ｎ―（３―メルカプトプロピオニル）―Ｄ，Ｌ
―エチオニンスルホン実施例３―１と同様にして、３―ベンゾイルチ
オ―２―メチルプロピオニルクロライドの代わり
に３―ベンゾイルチオプロピオニルクロライドを
用いて表記化合物が無色結晶として得られる。融
点121〜122℃。実施例３―３Ｎ―（３―メルカプトプロピオニル）―Ｄ，Ｌ
―メチオニンスルホン実施例３―１と同様にして、Ｄ，Ｌ―エチオニ
ンスルホンと３―ベンゾイルチオ―２―メチルプ
ロピオニルクロライドの代わりに、それぞれＤ，
Ｌ―メチオニンスルホンと３―ベンゾイルチオプ
ロピオニルクロライドを用いて表記化合物が無色
結晶として得られる。融点99〜100℃。実施例３―４Ｎ―（３―メルカプト―２―メチルプロピオニ
ル）―Ｄ，Ｌ―メチオニンスルホン実施例３―１と同様にして、Ｄ，Ｌ―エチオニ
ンスルホンの代わりにＤ，Ｌ―メチオニンスルホ
ンを用いて表記化合物が無色結晶として得られ
る。融点116〜118℃。実施例３―５Ｎ―（３―メルカプトプロピオニル）―Ｓ―エ
チル―Ｌ―システインスルホン実施例３―１と同様にして、Ｄ，Ｌ―エチオニ
ンスルホンと３―ベンゾイルチオ―２―メチルプ
ロピオニルクロライドの代わりに、それぞれＳ―
エチル―Ｌ―システインスルホンと３―ベンゾイ
ルチオプロピオニルクロライドを用いて表記化合
物が無色結晶として得られる。融点102〜105℃。実施例３―６Ｎ―（３―メルカプト―２―メチルプロピオニ
ル）―Ｓ―エチル―Ｌ―システインスルホン実施例３―１と同様にして、Ｄ，Ｌ―エチオニ
ンスルホンの代わりにＳ―エチル―Ｌ―システイ
ンスルホンを用いて表記化合物が無色結晶として
得られる。融点125〜127℃。実施例４Ｎ―（２―メルカプトプロピオニル）―Ｄ，Ｌ
―メチオニンスルホンの製造２―（２―テトラヒドロピラニルチオ）プロピ
オン酸1.1ｇ（0.0058モル））およびＮ―オキシコ
ハク酸イミド0.67ｇ（0.0058モル）を塩化メチレ
ン10mlに溶解し、氷冷下ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド1.2ｇ（0.0058モル）を加え、３時間撹
拌後冷蔵庫中に一夜放置する。生じたジシクロヘ
キシル尿素を除き、ろ液を減圧濃縮する。残留物
を酢酸エチル10mlに溶解し、Ｄ，Ｌ―メチオニン
スルホン0.72ｇ（0.004モル）を0.5N―水酸化ナ
トリウム８mlに溶解した液を氷冷下加え、４時間
撹拌する。酢酸エチル層を４％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で抽出し、水層と合せて塩酸で強酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ジシクロヘキ
シルアミンを加えて析出する白色結晶のＮ―〔２
―（２―テトラヒドロピラニルチオ）プロピオニ
ル〕―Ｄ，Ｌ―メチオニンスルホンのジシクロヘ
キシルアミン塩を得る。融点165〜168℃。このジシクロヘキシルアミン塩を塩酸で処理す
ると、実施例１―１の化合物Ｎ―（２―メルカプ
トプロピオニル）―Ｄ，Ｌ―メチオニンスルホン
が得られる。実施例５Ｎ―（３―メルカプトプロピオニル）―Ｄ，Ｌ
―エチオニンスルホンの製造Ｄ，Ｌ―エチオニンスルホン5.9ｇ（0.03モル）
を0.5N―水酸化ナトリウム60mlに溶解し、３―
（Ｎ―エチルカルバモイルチオ）プロピオニルク
ロライド6.5ｇ（0.033モル）と1N―水酸化ナトリ
ウム33mlを０〜10℃で弱アルカリ性に保持しなが
ら交互に滴下する。滴下終了後、室温で一夜反応
後、冷却しながら塩酸で強酸性とし、酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物をエー
テルで処理すると、Ｎ―〔３―（Ｎ―エチルカル
バモイルチオ）プロピオニル〕―Ｄ，Ｌ―エチオ
ニンスルホンが得られる。ここに得られた酸を3N―水酸化ナトリウム30
mlに溶解し、室温で３時間撹拌後、反応液をエー
テルで洗浄し、塩酸で強酸性とし、生ずる油分を
酢酸エチルで抽出し、水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる白色結晶
を酢酸エチルより再結晶すると、Ｎ―（３―メル
カプトプロピオニル）―Ｄ，Ｌ―エチオニンスル
ホンが得られる。融点121〜122℃ 赤外線吸収スペクトル IRν^KBr _naxcm^-13310（NH），2550（SH） 1690（COOH），1635（CONH）1305，
1260，1105（SO₂）実施例６Ｎ―（３―メルカプト―２―メチルプロピオニ
ル）―Ｄ，Ｌ―エチオニンスルホンのジシクロ
ヘキシルアミン塩実施例３―１で得られたＮ―（３―メルカプト
―２―メチルプロピオニル）―Ｄ，Ｌ―エチオニ
ンスルホン300mgを酢酸エチルに溶解し、ジシク
ロヘキシルアミン200mgを加えて加温する。冷後
析出した白色結晶をろ取すると、表記化合物400
mgが得られる。融点150〜153℃ 実施例７Ｎ―（３―メルカプトプロピオニル）―Ｄ，Ｌ
―エチオニンスルホンのカリウム塩実施例５で得られたＮ―（３―メルカプトプロ
ピオニル）―Ｄ，Ｌ―エチオニンスルホン280mg
の酢酸エチル溶液に、２―エチルヘキサン酸カリ
ウム180mgの酢酸エチル溶液を加えて撹拌する。
これにエーテルを加えて生じる油状物をエーテ
ル、次いでヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥する
と、表記化合物が得られる。参考例：アンギオテンシン転換酵素阻害作用の
試験アンギオテンシン転換酵素（ACE）阻害作
用をCushman及びCheung［Biochem.
Pharmacol.，20，1637（1971）］の方法に従つて
家兎の肺から単離したACEを用い、ヒプリル―
Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―ロイシンを基質として以下
の如くして測定した。測定方法ヒプリル―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―ロイシン（基
質）を0.1Mリン酸カリウム緩衝液（PH8.3）に溶
かし、12.5mMの基質液を調製した。また、試験
化合物を同様の緩衝液に溶かし、各種濃度の検液
を調製した。ウサギ肺より精製したアンギオテン
シン転換酵素（ACE）溶液（活性：1.34μ／ml）
を同様の緩衝液で希釈し、その吸光度の値が約
0.4となるように調整した（酸素液）。検液0.10ml及び酵素液0.05mlを混合し、37℃で
５分間プレインキユベートしたのち基質液0.10ml
を加え、37℃で30分間インキユベートした。次い
で氷冷下に1N塩酸0.25mlを加えて反応を停止さ
せ、反応後に酢酸エチル1.5mlを加えて15秒攪拌
した後遠心分離し、酢酸エチル層１mlを分取し
た。酢酸エチル層を蒸発乾固し、アンギオテンシ
ン転換酵素の作用により、基質から生成した馬
尿酸を得た。これに1M塩化ナトリウム１mlを加
えて15秒間攪拌した後、228nmにおける紫外部吸
収を測定した。酵素活性が０％および100％の対照試料につい
て同様に操作し、これと比較して、各濃度におけ
る検液の阻害率を計算し、濃度と阻害率の関係か
ら、各化合物の阻害効果を酵素の活性を50％阻害
する濃度（IC₅₀）として下記表に示す。この結果に示すように、本発明化合物はいずれ
も優れたアンギオテンシン転換酵素阻害作用を有
する。

【表】｜

COOH

【表】レニン―アンギオテンシン―アルドステロン系
は血圧調節に重要な位置を占めるホルモン系であ
る。レニンによつて生じたアンギオテンシンは
生物学的に殆ど不活性であるがアンギオテンシン
転換酵素（ACE）により生成したアンギオテン
シンは生体内における最も強力な昇圧物質とし
て直接的に或いは血管運動中枢の刺激、カテコラ
ミン分泌促進を介して間接的に血管収縮に働く。
また、アルドステロン分泌刺激ならびに口褐中枢
を刺激して体液量を増大させ、いずれも最終的に
は昇圧効果を示すことになる。従つて、ACEを
阻害する薬物は高血圧の治療薬として用いること
ができる。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式（）式中、 R₁は水素原子もしくは低級アルキル基を示し、 R₂は低級アルキル基を示し、ＡはＳもしくはSO₂を示し、ｍは０もしくは１を示し、ｎは１もしくは２を示し、＊印が付された炭素原子は不斉炭素原子を示
し、＊＊印が付された炭素原子はR₁が低級アル
キル基である場合には不斉炭素原子を示す、但
し、ＡがＳであり且つｎ＝２の場合には、R₂は
CH₃以外の基を示すものとする、で表わされるメルカプト脂肪酸誘導体類およびそ
の塩類。