JPH03148255A - メルカプト脂肪酸誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｉ；とえば高血圧症処置剤などの用途に有用
なメルカプト脂肪酸誘導体類に関する。

更に詳しくは、本発明は下記式（１） ％式％（１） 式中、 Ｒ１は水素原子もしくは低級アルキル基を示し、 Ｒ２は低級アルキル基を示し、 ｍは０もしくはｌを示し、 ｎはｌもしくは２を示す、 で表わされるメルカプト脂肪酸誘導体類およびその塩類
に関する。

本発明者等は、メルカプト脂肪酸誘導体類に関して研究
を行ってきた。その結果、前記式（１）で表わすことの
できる従来公知文献未記載の誘導体類の合皮に成功した
。

従って、本発明の目的は前記式（Ｉ）化合物を提供する
にある。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は以下の記載から一層明らかとなるであろう。

前記式（り中、Ｒ６及びＲ３の低級アルキル基としては
Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、とくに好ましくはＣｒ　””
　Ｃｚのアルキル基を例示することができる。

本発明の前記式（１）化合物は、例えば、下記（Ａ）法
もしくは（Ｂ）法によって製造することができる。

（Ａ）法ニー 下記式（Ｉｔ） ＯＯＨ 式中、Ｒ２及びｎは上記したと同義である、で表わされ
るアミノカルボン酸誘導体と下記式（） ％式％（） 式中、Ｒ，及びｍは上記したと同義である、で表わされ
るメルカプト脂肪酸もしくはその反応性誘導体とを反応
させる方法。

（Ｂ）法ニー 下記式（ＩＶ） Ｘ（ＣＨｚ）ｍｃＨｃＯＮＨｃＨ（ＣＨｚ）ｎｓＯ２Ｒ
１（ＩＶ　）ＯＯＨ 式中、 Ｘはハロゲン原子を示し、 Ｒ１，Ｒ１、ｍ及びｎは上記したと同義である、で表わ
される化合物と下記式（Ｖ） Ｒ３ＳＨ（Ｖ） 式中、 Ｒ１はアルカノイル基、アロイル基、Ｎ〜デアルルカル
バモイル基、Ｎ−アリールカルバモイル基、Ｎ−アルキ
ルチオカルバモイル基、Ｎ−アリールチオカルバモイル
基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカ
ルボニル基を示す、 で表わされるチオ化合物もしくはそのアルカリ金属塩と
を反応させて得られる下記式（ＶＩ）１ Ｒ，Ｓ（ＣＬ）ｍｃＨｃＯＮＨｃＨ（ＣＨｚ）ｎｓＯＪ
ｔ　　　（Ｖｌ）ＯＯＨ 式中、Ｒ，、Ｒ，、ｍ、ｎ及びＲ３は上記したと同義で
ある、 で表わされる化合物を、酸もしくはアルカリ処理するか
又は還元処理する方法。

本発明において、上記（Ａ）法の実施に際しては、前記
式（ＩＩＩ）のメルカプト脂肪酸は、好適には、そのメ
ルカプト基を、容易に除去し得る適当な保護基で保護さ
れていることができる。このような保護基の例としては
、たとえば、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基、エチルカルバモイル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンジル’１＆、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニ
トロベンジル基、ベンズヒドリル基、ジ−ｐ−メトキシ
ベンズヒドリル基、トリチル基、ｍ−ニトロフェニル７
エナシルメチル 基、インブチルオキシメチル基、フェニルチオメチル基
、アセトアミドメチル基、テトラヒドロピラニル基など
を例示することができる。

反応は、式（ＩＩＩ）のメルカプト脂肪酸の反応性誘導
体を用いて行うことができ、このような反応性誘導体と
しては、式（ＩＩＩ）のメルカプト脂肪酸の活性エステ
ル類、酸無水物、酸ハロゲン化物などを例示することが
できる。まｔ；、反応は適当な活性化剤の存在下に行う
こともでき、式（ＩＩりのメルカプト脂肪酸の形で反応
を行う場合には、このような活性化剤の存在下に行うこ
とが、とくに好ましい。

このような活性エステル類の例としては、式（ＩＩＩ）
の化合物の例えばシアノメチルエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、２．４．５−）リクロロフェニルエス
テル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
フタル酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル、８−ヒドロキシキノリルエステル、２−ヒ
ドロキシフェニルエステル、２−ヒドロキシピリジルエ
ステル、２−ピリジルチオールエステル、などを例示す
ることができる。また、上記酸ハロゲン化物としては、
好ましくは、酸クロリド、酸プロミドを挙げることがで
きる。更に、上記活性化剤の好適例としてはＮ、Ｎ−ジ
シクロへキシルカルボジイミドを例示することができる
。

上記保護基の導入は、それ自体既知の手法で行うことが
できる。例えばこれら保護基に対応する化合物の活性体
例えばハロゲン化物、または酸ハロゲン化物などを例え
ば、水、エーテル、ベンゼン、メタノール、エタノール
、液体アンモニア、ジメチルホルムアミド、トリフルオ
ロ酢酸などの溶媒を単独で、もしくは併用し、例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム
などのアルカリ、または、臭化水素酸、塩酸などの酸の
存在下または不存在下に、−８０℃〜９０℃の温度範囲
を用いるなど、反応条件は、それぞれの保護基の特性に
応じ適宜選択して行うことができる。

（Ａ）法の実施に際して、活性化剤の存在下もしくは不
存在下に、式（ｎ）のアミノカルボン酸誘導体と式（Ｉ
ｆｆ）のメルカプト脂肪酸もしくはその反応性誘導体を
反応させる反応温度は、適宜に選択できるが、例えば、
約−５℃〜約８０℃程度、より好ましくは約り℃〜室温
の反応温度を例示することができる。

反応は、所望により溶媒中で行うことができ、かかる溶
媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；ｔことえば、酢酸エチル、酢酸イ
ソアミルなどのエステル類；たとえば、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミドなどのＮ−アルキルアミド類；
その化ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホニル
アミド、水など適宜の溶媒を単独もしくは併用して利用
し得る。

上記式（１１）の化合物と式（Ｉ［［）の化合物とは、
化学量論的に反応するがこれらの二成分が反応系にかな
らずしも当量関係で存在する必要はなく、二成分の量比
は、原料の組合わせ、その他の条件に応じて、好結果が
得られるように適宜に選択することができる。

上述の如き式（ｎ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物
の縮合反応に際して、式（Ｉ［［）の化合物のメルカプ
ト基が前記例示の如く、保護されている基である化合物
を用いた場合には、反応後、該保護基を除去することに
より式（１）の目的化合物を得ることができる。保護基
の除去はそれ自体公知の除去手段で行うことができ、た
とえば、酸もしくはアルカリ処理するかまたは還元処理
することにより除去することができる。

例えば、液体アンモニアの存在下、金属ナトリウムと処
理するか、或は、適当な溶媒、たとえば水、メタノール
、エタノール、酢酸などの液体媒体中、たとえば、塩酸
、臭化水素酸などの無１１！酸、または、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、アンモニア、
メチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、ヒド
ラジン、ヒドラジンハイドラート、ナトリウムメチラー
トなどのアルカリ、または、水素化ホウ素ナトリウムな
どの還元剤と、たとえば約−５°Ｃ〜約８０’Ｃ！の如
き温度に於て反応させ、除去することができる。

この反応に際しては、窒素雰囲気下、まＩ；は水素雰囲
気下で行うことが好ましい。

上述のようにして得られる本発明の式（Ｉ）のメルカプ
ト脂肪酸誘導体類は、必要あれば中和し、それ自体既知
の手段、たとえば抽出、転溶、各種のクロマトグラフィ
ー、結晶化、再結晶、再沈殿などの手段を適宜に選択し
、或は組み合わせて単離もしくは精製することができる
。

このようにして得られる本発明の式（Ｉ）の（ｔ。

合物は、塩基との塩を形成することができる。このよう
な塩の例としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、
たとえばナトリウム塩やカリウム塩、アルカリ土類金属
塩たとえばカルシウム塩やマグネシウム塩、さらにはア
ミン塩などを例示することができる。本発明の式（１）
のメルカプト脂肪酸誘導体類の塩類は、上記例示の如き
生理学的に許容しうる塩類であるのが好ましい。

本発明において、前記（Ｂ）法の実施に際しては、前記
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）のチオ化合物もしくはそ
のアルカリ金属塩とを反応させて、前記式（Ｖｌ）の化
合物を形威し、これを酸もしくはアルカリ処理するか又
は還元処理して式（Ｖｌ）中のＲ３を水素原子に転化す
ればよい。

この態様において原料化合物となる上記式（■）の化合
物は、上記（Ａ）法において原料化合物として用いられ
る式（ｎ）の化合物と下記式（■）１ Ｘ（ＣＨりＩＩＩＣＨＣＯＯＨ（Ｖ［［）式中、 Ｒ，、Ｘ、およびｍは前記したと同義であり、Ｘは好ま
しくはＣ１もしくはＢｒである、とを反応させて得るこ
とができる。

この反応は前記（Ａ）法において、式（ＩＩ）の化合物
と式（Ｉ［［）の化合物を反応させるのと同様の方法に
より行うことができる。

式（ｒＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の反応に際シて
は、通常、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド クロロホルム、エーテル、まｔ；は水など、適宜の溶媒
を、単独もしくは併用し、必要に応じて、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン
、ジメチルアニリン、トリエチルアミンなどの脱酸剤の
存在下、約−５℃〜約８０℃、より好ましくは約り℃〜
室温付近の温度で行うことができる。

このようにして得られる式（Ｖｌ）の化合物を、酸もし
くは、アルカリ処理するか、または、還元処理すること
によりＲ，基を除去し、式（Ｉ）の目的化合物を得るこ
とができる。

この態様において、Ｒ，基の除去反応は前記Ａ法におい
て、式（ＩＩＩ）の化合物のメルカプト基が保護されて
いる場合において、該保護基を除去させるのと同様の方
法により行うことができる。

式（Ｖ）の化合物のＲ，の例としては、たとえばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル基；ベ
ンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイ
ル、ｐ−クロロベンゾイルなどのアロイル基；Ｎ−メチ
ルカルバモイル、Ｎエチルカルバモイル、Ｎ−プロピル
カルバモイルなどのＮ−アルキルカルバモイル基；Ｎ−
フェニルカルバモイルなどのＮ−アリールカルバモイル
基；Ｎ−メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチルチオカル
バモイルなどのＮ−アルキルチオカルバモイル基：Ｎ−
フェニルチオカルバモイルなどのＮ−アリールチオカル
バモイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、プロポキシカルボニル、などのアルコキシカルボニル
基：ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル基な
どを例示することができる。

このようにして式（Ｖｌ）の化合物からＲ，基を除去し
て得られる本発明の式ＣＩ）のメルカプト脂肪酸誘導体
類は、必要あれば中和し、Ａ法と同様に、それ自体既知
の手段、Ｉ；とえば、抽出、転溶、各種のクロマトグラ
フィー、結晶化、再結晶、再沈殿などの手段を適宜に選
択し、或は組み合わせて単離もしくは精製することがで
きる。

また必要に応じ、Ａ法と同様にして生理学的に許容し得
る塩類を生成させることもできる。

上述のようにして、例えば（Ａ）法もしくは（Ｂ）法に
より得ることができる前記式（Ｉ）の目的化合嚢は、ジ
アステレオマーまたはラセミ体として存在することがで
き、本発明において、式（りはこれらを包含した表現で
ある。

本発明の式（１）の化合物は、家兎の肺から単離したア
ンギオテンシンＩ転換酵素を用い、ヒプリルーＬーヒス
チジルーＬーロイシンを基質とし、酵素阻害作用を試験
したところ、すぐれたアンギオテンシン！転換酵素阻害
作用を示した。このことから本発明化合物は、アンギオ
テンシン関連高血圧症の処置剤として有用である。

実施例　１−１ Ｎ−　（２−メルカプトプロピオニル）−Ｄ，Ｌーメチ
オニンスルホンの製造 り、Ｌ−メチオニンスルホン５４．６ｇ（０．３モル）
をＩＮ−水酸化ナトリウム３００＋ｄに溶解し、σーブ
ロモゾロピオニルブロマイド７５．０ｇ（０．３５モル
）とＩＮ−水酸化ナトリウム３５０−をＯ−１０℃で、
弱アルカリ性に保持しながら交互に滴下する。滴下終了
後、室温で２時間反応後、冷却しながら、塩酸で強酸性
とし、生ずる油分を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層
を水洗し、無水硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥後、溶媒を留
去すると白色粗結晶を得る。これを酢酸エチルから再結
晶するとＮ−（２−ブロモプロピオニル）−り、Ｌ−メ
チオニンスルホン７１．０ｇ（収率７５％）が得られる
。融点１３８〜１４０℃。

ここに得られたＮ−（２−ブロモプロピオニル）−Ｄ、
Ｌ−メチオニンスルホン３０．０ｇ（０−０９４モル）
をジメチルホルムアミド１００−に溶解する。別に、チ
オ安息香酸１６．Ｏｇ　（０，１１４モル）と水酸化カ
リウム６．４　ｇ　（０，１１４モル）をエタノール５
０−に溶解し、生皮したチオ安息香酸カリウムのエタノ
ール溶液を先の溶液に徐々に添加する。室温で４時間反
応後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して得られる赤
褐色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製す
る。

（溶媒：ベンゼンー酢酸エチル）得られる粗結晶を酢酸
エチルから再結晶するとＮ−（２−ベンゾイルチオプロ
ピオニル ルホン１４．８ｇ（収率３６％）が得られる。融点１２
３〜１２５°Ｃ０ 二二に得られたＮ−（２−ベンゾイルチオプロピオニル
）−Ｄ，Ｌ−メチオニンスルホン７、４ｇ（０．０２モ
ル）に濃アンモニア水２０−を加え、２時間室温で反応
後、水を加え、副成したベンズアミドを酢酸エチルで抽
出する。水層に塩酸を加えて強酸性とし、生ずる油分を
酢酸エチルで抽出し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られる白色粗結晶を酢酸エチ
ルより再結晶するとＮ−（２−メルカプトプロピオニル
）−Ｄ，Ｌ−メチオニンスルホン１．９ｇ（収率３６％
）が得られる。融点１３１〜１３３°Ｃ０赤外線吸収ス
ペクトル １６５０（ＣＯＮＨ）　　１３１０（ｓｏ２）　　１１
２０（ｓｏｂ）実施例　１−２ Ｎ−（２−メルカプトプロピオニル）−Ｓ−エチル−Ｌ
−システィンスルホン 実施例！−１と同様にして、Ｄ，Ｌ−メチオニンスルホ
ンの代わりにＳ−エチル−Ｌ−システィンスルホンを用
いて表記化合物が無色結晶として得られる。融点９８〜
１０２°Ｃ０ 実施例　！−３ Ｎ−　（２−メルカプトプロピオニル）　−Ｄ，Ｌ−エ
チオニンスルホン 実施例１−１と同様にして、Ｄ，Ｌ−メチオニンスルホ
ンの代わりにり．Ｌ−メチオニンスルホンを用いて表記
化合物が無色結晶として得られる。

融点１３５〜１４０℃。

実施例　！−４ Ｎ−（２−メルカプトプロピオニル チル−Ｌ−システィンスルホン 実施例１−１と同様にして、Ｄ，Ｌ−メチオニンスルホ
ンの代わりにＳ−メチル−Ｌ−システィンスルホンを用
いて表記化合物が無色結晶として得られる。融点１１４
〜１１６℃。

実施例　１−５ Ｎ−（メルカプトアセチル）−Ｄ．Ｌ−メチオニンスル
ホン 実施例１−１と同様にして、ｑ−ブロモプロピオニルブ
ロマイドの代わりにクロロアセチルクロライドを用いて
表記化合物が無色結晶として得られる。融点１２１’Ｃ
。

実施例２−１ Ｎ−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−Ｄ
．Ｌ−エチオニンスルホンの製造り，Ｌ−エチオニンス
ルホン１　９．５　ｇ　（０．１モル）をＩＮ−水酸化
ナトリウムｌＯＯ−に溶解し、３−ベンゾイルチオ−２
−メチルプロピオニルクロライド２６．７ｇ　（０．１
　１モル）とＩＮ−水酸化ナトリウム１１０−を０−１
０℃で、弱アルカリ性に保持しながら交互に滴下する。

滴下終了後、室温で３時間反応後、冷却しながら塩酸で
強酸性とし、生ずる油分を酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去すると白色粗結晶を得る。これを酢酸エチルから再
結晶すると、Ｎ−（３−ベンゾイルチオ−２−メチルプ
ロピオニル）−Ｄ，Ｌ−エチオニンスルホン２　４．４
　ｇ　（収率６　１％）が得られる。融点１２３〜１２
５℃。

ここに得られたＮ−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル
プロピオニル）−Ｄ、Ｌ−エチオニンスルホン８．０ｇ
（０，０２モル）に濃アンモニア水４０「−を加え、３
時間室温で反応後、過剰のアンモニアを減圧留去し、訓
戒したベンズアミドを酢酸エチルで抽出する。水層に塩
酸を加えて強酸性とし、生ずる油分を酢酸エチルで抽出
し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去して得られる白色粗結晶を酢酸エチルより再結晶する
とＮ−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−
Ｄ、Ｌ−エチオニンスルホン４．９ｇ（収率８２％）が
得られる。融点１１１−１１６℃。

赤外線吸収スペクトル １６００（ＣＯＮＨ）　　！３００．１２６０．１１２
０（Ｓｏ、）実施例２−２ Ｎ−（３−メルカプトプロピオニル）−Ｄ、Ｌエチオニ
ンスルホン 実施例２−１と同様にして、３−ベンゾイルチオ−２−
メチルプロピオニルクロライドの代わりに３−ベンゾイ
ルチオプロピオニルクロライド用いて表記化合物が無色
結晶として得られる。融点１２１−１２２℃。

実施例　２−３ Ｎ−　（３−メルカプトプロピオニル）＝Ｄ．Ｌーメチ
オニンスルホン 実施例２−１と同様にして、Ｄ，Ｌ−エチオニンスルホ
ンと３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオニルクロ
ライドの代わりに、それぞれり。

Ｌ−メチオニンスルホンと３−ベンゾイルチオプロピオ
ニルクロライドを用いて表記化合物が無色結晶として得
られる。融点９９〜１００℃。

実施例　２−４ Ｎ−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−Ｄ
，Ｌ−メチオニンスルホン 実施例２−１と同様にして、Ｄ，Ｌ−エチオニンスルホ
ンの代わりにり，Ｌ−メチオニンスルホンを用いて表記
化合物が無色結晶として得られる。

融点１１６〜１１８°Ｃ０ 実施例２−５ Ｎ−（３−メルカプトプロピオニル）−Ｓ−二チルーＬ
ーシスティンスルホン 実施例２−１と同様にして、Ｄ，Ｌ−エチオニンスルホ
ンと３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオニルクロ
ライドの代わりに、それぞれＳーエチルーＬ−システィ
ンスルホンと３−ベンゾイルチオプロピオニルクロライ
ドを用いて表記化合物が無色結晶として得られる。融点
１０２〜１０５℃。

実施例２−６ Ｎ−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−Ｓ
−エチル−Ｌ−システィンスルホン実施例２−１と同様
にして，Ｄ，Ｌ−エチオニンスルホンの代わりにＳ−エ
チル−Ｌ−システィンスルホンを用いて表記化合物が無
色結晶として得られる。融点１２５〜１２７℃。

実施例３ Ｎ−（２−メルカプトプロピオニル）　−Ｄ，Ｌ−メチ
オニンスルホンの製造 ２−（２−テトラヒドロピラニルチオ）プロピオン酸１
．１　ｇ　（０．０　０　５　８モル）およびＮ−オキ
シコハク酸イミド０．６７ｇ　（０．００５８モル）を
塩化メチレンｌＯ−に溶解し、水冷下ジシクロへキシル
カルボジイミド１．２　ｇ　（０．０　０　５　８モル
）を加え、３時間撹拌後冷蔵庫中に一夜放置する。生じ
たジシクロヘキシル尿素を除き、ろ液を減圧濃縮する。

残留物を酢酸エチル１０−に溶解し、Ｄ，Ｌ−メチオニ
ンスルホン０．７２ｇ（０。

００４モル）を０．５Ｎ−水酸化ナトリウム８−に溶解
した液を水冷下加え、４時間撹拌する。酢酸エチル層を
４％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、水層と合せて
塩酸で強酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ジシクロヘキシルア
ミンを加えて析出する白色結晶のＮ−　［２−　（２−
テトラヒドロピラニルチオ）プロピオニル］　−Ｄ，Ｌ
−メチオニンスルホンのジシクロヘキシルアミン塩を得
る。融点１６５〜１６８℃。

このジシクロヘキシルアミン塩を塩酸で処理すると、実
施例１−１の化合物Ｎ−（２−メルカプトゾロピオニル
）−Ｄ、Ｌ−メチオニンスルホンが得られる。

実施例　４ Ｎ−（３−メルカプトプロピオニル）−Ｄ、Ｌ−エチオ
ニンスルホンの製造 り、Ｌ−エチオニンスルホン５．９　ｇ　（０，０３モ
ル）を０．５Ｎ−水酸化ナトリウム６０ａ＋ｌに溶Ｆ）
ｌ、３−　（Ｎ−エチルカルバモイルチオ）プロピオニ
ルクロライド６．５　ｇ　（０，０３３モル）とＩＮ−
水酸化ナトリウム３３−をｏ−ｉｏ℃で弱アルカリ性に
保持しながら交互に滴下する。滴下終了後、室温で一夜
反応後、冷却しながら塩酸で強酸性とし、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去する。残留物をエーテルで処理する
と、Ｎ−［３−（Ｎ−エチルカルバモイルチオ）プロピ
オニル］−Ｄ、Ｌ−エチオニンスルホンカ得られる。

ここに得られた酸を３Ｎ＝水酸化ナトリウム３０−に溶
解し、室温で３時間撹拌後、反応液をエーテルで洗浄し
、塩酸で強酸性とし、生ずる油分を酢酸エチルで抽出し
、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
して得られる白色結晶を酢酸エチルより再結晶すると、
Ｎ−（３−メルカプトプロピオニル）−Ｄ、Ｌ−エチオ
ニンスルホンが得られる。融点１２１〜１２２℃。

赤外線吸収スペクトル １６３５（ＣＯＮＨ）　　！３０５．１２６０．１１ｌ
１０５（ｓｏ実施例５ Ｎ−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニル）　−
Ｄ、Ｌ−エチオニンスルホンのジシクロヘキシルアミン
塩 実施例２−１で得られたＮ−（３−メルカプト−２−メ
チルプロピオニル）−Ｄ、Ｌ−エチオニンスルホン３０
０ｍｇを酢酸エチルに溶解し、ジシクロヘキシルアミン
２００ｍｇを加えて加温する。

冷後析出した白色結晶をろ取すると、表記化合物４００
ｍｇが得られる。融点１５０−１５３°Ｃ０実施例６ Ｎ−（３−メルカプトプロピオニル）　−Ｄ、Ｌ−エチ
オニンスルホンのカリウム塩 実施例４で得られたＮ−（３−メルカプトプロピオニル
）−Ｄ、Ｌ−エチオニンスルホン２８０＋１１１ｉの酢
酸エチル溶液に、２−エチルヘキサン酸カリウム１８０
　Ｉａｇの酢酸エチル溶液を加えて撹拌する。これにエ
ーテルを加えて生じる油状物をエーテル、次いでヘキサ
ンで洗浄後、減圧下乾燥すると、表記化合物が得られる
。

参考例：アンギオテンシン■転換酵素阻害作用の試験 アンギオテンシン１転換酵素（ＡＣＥ）阻害作用をＣｕ
ｓｈｍａｎ及びＣｈｅｕｎｇ　［Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐ
ｈａｒ＋＋＋ａｃｏ１．。

２０．１６３７　（１９７１））の方法に従って家兎の
肺から単離したＡＣＥを用い、ヒプリルーＬ−ヒスチジ
ルーＬ−ロイシンを基質として以下の如くして測定した
。

測定方法 ヒプリルーＬ−ヒスチジルーＬ−ロイシン（基質）を０
．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ８，３）に溶かし、
１２．５ｍＭの基質液を調製した。また、試験化合物を
同様の緩衝液に溶かし、各種濃度の検液を調製した。ウ
サギ肺より精製したアンギオテンシン１転換酵素（ＡＣ
Ｅ）溶液（活性：１．３４μ／−）を同様の緩衝液で希
釈し、その吸光度の値が約０．４となるように調整した
（酸素液）。

検液０．１０−及び酵素液０．０５−を混合し、３７℃
で５分間ブレインキュベートしたのち基質液０．１０−
を加え、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで
水冷下にＩＮ塩酸０．２５ｍｊ２を加えて反応を停止さ
せ、反応後に酢酸エチル１．５−を加えて１５秒撹拌し
た後遠心分離し、酢酸エチル層！−を分取した。酢酸エ
チル層を蒸発乾固し、アンギオテンシン１転換酵素のｆ
Ｆ用により、基質から生皮した馬尿酸を得た。これに１
Ｍ塩化ナトリウム！−を加えて１５秒間撹拌した後、２
２８ｎｍにおける紫外部吸収を測定した。

酵素活性が０％および１００％の対照試料について同様
に操作し、これと比較して、各濃度における検液の阻害
率を計算し、濃度と阻害率の関係から、各化合物の阻害
効果を酵素の活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ６゜）と
して下記表に示す。

この結果に示すように、本発明化合物はいずれも優れた
アンギオテンシン転換酵素阻害作用を有する。

表 試論化合物 Ａ：Ｎ−（２−メルカプトプロオニビル）−Ｄ、Ｌ−メ
チオニンスルホン （実施例１−１及び実施例４） ＩＣ，。（ＰＭ） ＣＨ。

ｌ５−ＣＨＣＯＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ，Ｓｏ、ＣＨ３０Ｏ
Ｈ ０，４５ Ｂ　：　Ｎ−（２−メルカプトプロピオニル）−５−エ
チル−Ｌ−システィンスルホン （実施例１−２） ＣＨ。

ｌ５−ＣＨＣＯＮＨＣＨＣＨｘ−Ｓｏｗ−Ｃ２Ｈｓ０Ｏ
Ｈ ７，７ Ｃ：Ｎ−（２−メルカプトプロピオニル）−り、Ｌ−エ
チオニンスルホン （実施例１−３） Ｃ１１。

ＨＳ　−ＣＨＣｏＮＨＣＨＣＨ！　ＣＨ、ＳＯ２Ｃ！　
Ｈ％盲 ｏｏｌ Ｄ：Ｎ−（２−メルカプトプロピオニル）−５−メチル
−Ｌ−システィンスルホン （実施例１−４） ｌ３ ｌ５−ＣＨＣＯＮＨＣＨＣＨ，−５Ｏ□−ＣＨ。

ｏｏｌ Ｅ：Ｎ−（メルカプトアセチル）−り、Ｌ−メチオニン
スルホン（実施例１−５） ＨＳ−ＣＨ＊Ｃ０ＮＨＣＨＣＨｓＣＨｚＳＯｔＣＨｉ０
ＯＨ Ｆ　：　Ｎ−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニ
ル）−Ｄ、Ｌ−エチオニンス ルホン（実施例２−１） ＣＩ。

ＨＳ−Ｃ１ｂＣＨＣＯＮＨＣＨＣＨｚＣＩｂＳＯ□Ｃ，
Ｈ。

０ＯＨ ０，５２ Ｇ：Ｎ−（３−メルカプトプロピオニル）−〇、Ｌ−エ
チオニンスルホン （実施例２−２及び実施例４） ＨＳ−ＣＨ＊ＣＨｔＣＯＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯｚＣ
Ｊｓ０ＯＨ Ｈ：Ｎ−（３−メルカプトプロピオニル）−Ｄ、Ｌ−メ
チオニンスルホン （実施例２−３） ＨＳ−ＣＨｔＣＨ，Ｃ０ＮＨＣＨＣＨ，ＣＭ、５ｏＩＣ
ＩＩ０ＯＨ １：Ｎ−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニル）
−Ｄ、Ｌ−メチオニンスルホン（実施例２−４） ＣＨ。

ｌ５−ＣＩ（２ＣＩＣＯＮ）ＩＣＩＩＣＨ２ＣＴｏＳＯ
ｚＣＨｓ０ＯＨ Ｊ：Ｎ−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニル）
−３−エチル−Ｌ−シス ティンスルホン（実施例２−６） ＣＩ。

１ｓ−ＣＨｘＣＨＣＯＮＨＣＨＣＨｚＳＯ＊ＣｔＨｓｏ
ｏ１ ５．６ Ｋ　：Ｎ−（２−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−シス
ティン（対照例） ＣＨ。

１ｓ−ＣＨＣＯＮＨＣＨＣＨｚ−ＳＨ 言 ｏｏ１ ５ ｔ、：　Ｎ−（３−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−シ
スティン（対照例） ＭＳ−ＣＩ、ＣＨ，−ＣＯＮＨＣＨＣＨ，−ＳＨＯＯＨ ９ Ｍ：Ｎ−（２−アセチルチオプロピオニル）−Ｓ−アセ
チルーＬ−システィン（対照例）ＣＨ３ 量 ＣＩ　３ＣＯ−Ｓ−ＣＩ（ＣＯＮＨＣＨＣＨ、−５−Ｃ
ＯＣＨ。

ＯＯＨ 〉１００ Ｎ　：　Ｎ−（２−ペンゾイルチオグロビオニル）−Ｓ
−ベンゾイルーＬ−システィン ０ＯＨ Ｑ　：　Ｎ−（３−ペンゾイルチオグロピオニル）−５
−ベンゾイル−Ｌ−システィン ｏｏｌ Ｒ：Ｎ−［（２ｓ）−３−ベンジルチオ−２−メチルグ
ロビオニル】；Ｓ−ベンジル−Ｌ−システィン レニンーアンギオテンシンーアルドステロン系は血圧調
節に重要な位置を占めるホルモン系である。レニンによ
って生じたアンギオテンシンＩは生物学的に殆ど不活性
であるがアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）にまり生
皮したアンギオテンシン■は生体内における最も強力な
昇圧物質として直接的に或いは血管運動中枢の刺激、カ
テコラミン分泌促進を介して間接的に血管収縮に働く。

また、アルドステロン分泌刺激ならびに口褐中枢を刺激
して体液量を増大させ、いずれも最終的には昇圧効果を
示すことになる。従って、ＡＣＥを阻害する薬物は高血
圧の治療薬として用いることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＿１は水素原子もしくは低級アルキル基を示し、 Ｒ＿２は低級アルキル基を示し、 ｍは０もしくは１を示し、 ｎは１もしくは２を示す、 で表わされるメルカプト脂肪酸誘導体類およびその塩類
   。