JPH0147478B2

JPH0147478B2 -

Info

Publication number: JPH0147478B2
Application number: JP55079575A
Authority: JP
Inventors: Borigaa Jooji; Sutochu Peetaa
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1979-06-12
Filing date: 1980-06-11
Publication date: 1989-10-13
Also published as: BE883711A; JPS562992A; ZA803516B; CH642082A5

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、麦角ペプチド誘導体、その製造、お
よびこれを含む薬剤組成物に関する。公知の如く、麦角ペプチドアルカロイド類は、
天然製品、変性天然製品であつてよく、また合成
法によつてのみ、得られるものでもよい。スイス
特許第588485号は、多種類の製薬上活性な７―エ
ルゴレン―８―カルボン酸エステル類およびアミ
ド類の合成を開示しており、これらにはエルゴペ
プチン類の環状トリペプチド部分のようなペプチ
ド部分を有するアミド類が包含される。７―エル
ゴレン部分は、２位を特にメチルによつて置換さ
れていてもよい。これらのメチル化合物は、相当
する８（Ｒ）エルゴリンエステル類およびアミド
類から調製されると開示されている。しかし、当
該スイス特許には、これら（８）エルゴリン誘導
体が中間体としての用途以外に何らかの用途を有
しているかについて何も示していない。本発明者らは、上記スイス特許のどこにも具体
的に開示されておらずまたこれによつて提案され
ていない２―メチル―８（Ｒ）および（Ｓ）麦角
ペプチドアルカロイド類が驚くべきことに、顕著
な製薬上の性質を有することを発見した。従つて、本発明は２―メチル―８（Ｒ）または
（Ｓ）麦角ペプチドアルカロイドを提供する。これらの化合物は、以後、本発明化合物として
引用する。更に、本発明は、式〔式中、R₁は（C_1-4）アルキル、R₂は（C_1-6）
アルキルまたはベンジル、R₃およびR₄は独立し
て水素または（C_1-4）アルキル、R₅は水素また
は臭素、R₆およびR₇は一緒になつて単結合、R₆
およびR₇は各々水素、またはR₆はメトキシでR₇
は水素である。但し、R₅が臭素のとき、R₇は水
素である。〕の化合物を提供する。式において、R₁はメチルまたはイソプロピ
ルが有利である。R₂はベンジルが有利であり、
また分技状アルキル（例えば炭素数３または４の
もの）が好ましい。R₃はｎ―またはイソプロピ
ルが有利であり、メチルが好ましい。R₄は水素
が有利である。R₅は水素が好ましい。R₆および
R₇は単結合を形成するのが有利である。麦角部分の８位の側鎖はαまたはβ配置であつ
てよいことが認識されるべきである。上記本発明の化合物は、下記の方法で製造する
ことができる。ａ式〔式中、R₁およびR₂は前記と同意義。〕の化合物の酸付加塩を式〔式中、R₃〜R₇は前記と同意義。〕の化合物の反応性酸誘導体と縮合させるか、ｂ式〔式中、R₁〜R₇は前記と同意義。R₈は式 −CHR₁₀−Ｓ−R₉ （式中、R₁₀は水素または−Ｓ−R₁₁基（R₁₁
は低級アルキルまたはベンジル基である）、お
よびR₉は低級アルキルまたはベンジル基であ
るか、またはR₁₀は−Ｓ−R₁₂基であつて、R₁₂
はR₉と一緒になつて式−（CH₂）ｎ−（ｎは２
または３である）、−CH₂−Ｓ−CH₂または

【式】の基である。）のメチルに還元可能な基である。〕の化合物を還元するか、またはｃ式〔式中、R₁〜R₇は前記と同意義。〕の化合物の２位にメチル基を導入することから成る上記定義の式の化合物の製造法
を提供する。方法ａ）は、縮合によつて麦角部分とアミノシ
クロール間にアミド結合を形成するために、類似
の麦角ペプチドアルカロイド類製造のための通常
の方法で実施されてよい。有利には、アミノシクロールの酸付加塩は塩酸
塩である。２―メチルリセルグ酸の適当な反応性
酸誘導体は、例えば酸クロライド、酸アジド、ま
たは硫酸もしくはトリフルオロ酢酸から形成され
る混合無水物である。他方、該反応性酸誘導体は、２―メチルリセル
グ酸をジメチルホルムアミドまたはアセトアミド
と塩化チオニル、ホスゲンまたは塩化オキサリル
で処理することにより製造される付加生成物であ
つてよい。反応はトリエチルアミンまたはピリジンの存在
下で行うことが好ましい。適当な溶媒は、例えば
クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミドまたはアセトニトリルである。反応は約−30〜＋20℃の温度で行うのが好まし
い。方法ｂ）は、例えば接触条件を採用して、特に
触媒として中程度活性のラニーニツケル（例えば
ラニーニツケルW6）を使用して、類似の還元の
ための通常の方法で行つてよい。反応は、溶液
中、例えばアセトン／ジメチルホルムアミドの混
合物中で行つてよい。触媒を溶媒で前処理する場合、還元は室温で行
つてよい。その他の場合、若干の加熱反応温度
（例えば50℃まで）が適当である。麦角部分が９，
10二重結合を有する場合、この二重結合の飽和を
最小限にするために低い温度を採用することが好
ましい。低い温度で満足に操作するために適当な触媒を
得るには、ラニーニツケルW6触媒をその水性懸
濁液をアセトン／ジメチルホルムアミド混合物で
撹拌下、上清液の試料を塩化メチレンで２〜３容
量倍に希釈しても大きく不透明にならないように
なるまで前処理すればよい。他方、適当な還元剤（例えば水素化ホウ素ナト
リウム、水素化アルミニウムリチウムおよび同様
な水素化物）を金属塩（例えば銅、亜鉛、チタン
およびニツケルの塩）の存在下、プロトン性また
は非プロトン性溶媒中で還元を行つてもよい。特
に適当な塩は、エチレングリコール中で製造され
たホウ化ニツケルである。好ましいR₈は、１，３―ジチアン―２―イル
基を包含する。他方では、２―（１，３）―ジチ
オラノ基が好ましい。方法ｃ）は、例えば２工程反応で類似化合物の
かかるメチル化のための通常の方法で行つてよ
い。例えば、９，10―ザヒドロ麦角ペプチドアル
カロイド類をアミノメチル基によつて２位置換
し、次いで水素化すればよい。メチル基の導入は２工程で行うのが好ましく、
その第２工程は方法ｂ）と同じである。反応の第
１工程は、下記方法ｂ）の出発物質の製造に類似
の方法で行つてよい。式の出発物質は上記式の化合物の酸付加塩
を式〔式中、R₃〜R₈は前記と同意義。〕の反応性酸誘導体と、例えば方法ａ）に類似の方
法で縮合させることによつて製造されてよい。式の化合物は、例えば式〔式中、R₃〜R₇は前記と同意義。〕の化合物を式Ｌ―R₈ 〔式中、R₈は前記と同意義。Ｌは脱離基であ
る。〕の化合物と反応させることによつて製造されてよ
い。反応はルイス酸（例えば三塩化チタン）の存在
下で行つてよい。脱離基は、例えば塩素、低級ア
ルコキシまたは式〔式中、ｎは前記と同意義。〕の基であつてよい。反応は不活性溶媒（例えばクロロホルムまたは
メタノール）中で行つてよい。適当な反応温度は
約−10〜＋40℃である。式の化合物は、例えば２―メトキシ―１，３
―ジチオラン、２―クロロ―１，３―ジチアンま
たは１，２―ビス―（１，３―ジチオラン―２―
イルチオ）エタンであつてよい。最初の２つの化
合物は反応系のその場で製造するのが有利であ
る。２―クロロ―１，３―ジチアン中での使用
（J.Org.Chem.，44，1847（1979）参照）は、緩和
な条件下でルイス酸なしに１，３―ジチアニル部
分の導入を促進する。他の２つの化合物では、ル
イス酸を使用することが有利である。他方、式の化合物は、適当な麦角アルカロイ
ドを上記式の化合物、例えば２―クロロ―１，
３―ジチアンとルイス酸の不存在下で反応させる
ことによつて製造されてよい（実施例18参照）。出発物質の製造を特に述べていない限りにおい
ては、これらは公知であり、また公知方法もしく
は本明細書で述べる方法に類似の方法で製造され
てよい。特に、方法ｂ）のための式の化合物以
外の出発物質は、式の化合物製造のための上記
方法に類似の方法で製造されてよい。本発明の化合物は、通常の方法で反応混合物か
ら単離、そして精製されてよい。麦角部分が９，
10位に二重結合を有する場合、特に極性非プロト
ン性溶媒と接触すると、８位で異性化が起こるよ
うである。 8Rおよび8S異性体の混合物は、通常の方法で、
例えばクロマトグラフイーによつて分離されてよ
い。所望ならば、これら8Rおよび8S化合物は、
通常の方法で、例えば2Nの硫酸で処理すること
によつてエピマー化してよい。本発明化合物の遊離塩基体は、通常の方法で酸
付加塩体に変えてもよく、またその逆であつても
よい。酸付加体形成用の適当な塩は、例えば塩
酸、マレイン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸で
ある。次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。なお、温度は未補正である。実施例１：２―メチル―α―エルコクリプチンお
よび２―メチル―α―エルゴクリプチン（方法
ａ） 2.82ｇ（10ミリモル）の無水２―メチルリセル
グ酸（α―エルゴクリプチンの代りにリゼルグ酸
を使用し、実施例18a）およびｂ）と同様に操作
して得られる。）を、2.28ｇ（20ミリモル）のト
リフルオロ酢酸を添加して25mlの無水ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、撹拌しながら−10℃にす
る。この温度で、12mlの無水アセトニトリル中の
2.52ｇ（12ミリモル）のトリフルオロ酢酸無水物
の混合物を滴下し、得られる透明溶液を10分間撹
拌する。12mlのピリジンおよび1.81ｇ（５ミリモ
ル）の（2R，5S，10aS，10bS）―２―アミノ―
５―イソブチル―10b―ヒドロキシ―２―イソプ
ロピル―オクタヒドロ―３，６―ジオキソ―8H
―オキサゾロ〔３，２―ａ〕ピロロ〔２，１―
ｃ〕ピラジン塩酸塩を加え、反応混合物を−10〜
０℃で１時間撹拌する。後処理のため、200mlの塩化メチレンを加え、
混合物を100mlの2N―炭酸ナトリウム溶液と十分
に振とうさせる。有機層を分離し、水性層を100
mlの塩化メチレンで３回洗浄する。合した有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残
渣を塩化メチレン中２％メタノールを溶離剤とす
るシリカゲルクロマトグラフイーに付し、純枠の
２―メチル―α―エルゴクリプチニンを得る。塩
化メチレン／エーテルからの融点225〜227℃（分
解）、〔α〕²⁰ _D＝＋412゜（Ｃ＝0.4、クロロホルム中
）。塩化メチレン中３％メタノールでの溶離は２―
メチル―α―エルゴクリプチンを生成する。１当
量のフマル酸との反応によつて、酸性フマル酸塩
が得られる。融点181〜184℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝
＋25.0゜（Ｃ＝0.2、エタノール中）。以下の化合物を実施例１と同様な方法で製造す
る。実施例２：２―メチル―エルゴタミニン塩化メチレン／エーテルからの結晶化。融点
219〜221℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝＋398゜（Ｃ＝1.0、
ク
ロロホルム中）。実施例３：２―メチル―エルゴタミン塩化メチレン／ベンゼンからの結晶化。融点
169〜171℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝−100゜（Ｃ＝1.0、
ク
ロロホルム中）。実施例４：１，２―ジメチル―エルゴタミン無水エタノールから酸性酒石酸塩として結晶
化。融点178〜179℃、〔α〕²⁰ _D＝＋44゜（Ｃ＝1.0、ジ
メチルホルムアミド中）。実施例５：２―メチル―６―ノル―６―イソプロ
ピル―９，10―ジヒドロエルゴタミンメタノールからの結晶化。融点172℃（分解）、
〔α〕²⁰ _D＝−60.2゜（Ｃ＝1.3、塩化メチレン中）。実施例６：２―メチル―９，10―ジヒドロ―β―
エルゴクリプチン塩化メチレン／エーテルからの結晶化。融点
187〜190℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝−3.8゜（Ｃ＝0.4、
ク
ロロホルム中）。実施例７：２―メチル―９，10―ジヒドロエルゴ
タミン塩化メチレン／酢酸エチルからの結晶化。融点
185〜186℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝−77.5゜（Ｃ＝1.0、
ピリジン中）。実施例８：２―メチル―９，10―ジヒドロエルゴ
クリスチン塩化メチレン／酢酸エチルから酸性フマル酸塩
として結晶化。融点191〜192℃、〔α〕²⁰ _D＝−13.9゜
（Ｃ＝0.6、メタノール中）。実施例９：２―メチル―９，10―ジヒドロ―エル
ゴニン塩化メチレン／ベンゼンからの結晶化。融点
174〜176℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝−57゜（Ｃ＝0.1、ピ
リジン中）。実施例10：２―メチル―９，10―ジヒドロ―エル
ゴコルニン塩化メチレン／ベンゼンからの結晶化。融点
172〜174℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝−58゜（Ｃ＝1.0、ピ
リジン中）。実施例11：２―メチル―９，10―ジヒドロ―α―
エルゴクリプチン塩化メチレン／エーテルからの結晶化。融点
179〜182℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝2.4゜（Ｃ＝0.55、ク
ロロホルム中）。実施例12：２―メチル―2′β―イソプロピル―5′α
―ｎ―ブチル―エルゴペプチン酢酸エチル／アセトンから酸性フマル酸塩とし
て結晶化。融点157〜160℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝＋
54.0゜（Ｃ＝0.55、ジメチルホルムアミド中）。実施例13：２―メチル―エルゴクリスチン塩化メチレン／イソプロピルエーテルからの結
晶化。融点165〜168℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝＋40.9゜
（Ｃ＝0.45、ジメチルホルムアミド中）。実施例14：２―メチル―β―エルゴクリプチン塩化メチレン／イソプロピルエーテルからの結
晶化。融点177〜180℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝＋30.0゜
（Ｃ＝0.53、ジメチルホルムアミド中）。実施例15：２―メチル―エルゴコルニン酢酸エチル／エタノールから酸性フマル酸塩と
して結晶化。融点186〜189℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝
＋40.7゜（Ｃ＝0.59、ジメチルホルムアミド中）。実施例16：２―メチル―６―デメチル―2′β―イ
ソプロピル―5′α―イソブチル―エルゴペプチ
ン塩化メチレン／エーテルからの結晶化。融点
172〜175℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝＋60.0゜（Ｃ＝0.21
、
ジメチルホルムアミド中）。実施例17：２―メチル―６―デメチル―６―エチ
ル―2′β―イソプロピル―5′α―イソブチル―エ
ルゴペプチン酢酸エチル／エーテルから酸性硫酸塩として結
晶化。融点142〜147℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝＋43.2゜
（Ｃ＝0.45、ジメチルホルムアミド中）。実施例18：２―メチル―α―エルゴクリプチン
（方法ｂまたはｃ）ａ２―（１，３―ジチアン―２―イル）―α―
エルゴクリプチン −15℃冷却した、無水クロロホルム中の約1.2
当量の２―クロロ―１，３―ジチアンの強撹拌溶
液に、無水クロロホルム中の11.5ｇ（20ミリモ
ル）のα―エルゴクリプチンの溶液を速やかに滴
下する。反応混合物を５〜10℃に加温せしめる
と、どす黒い色の沈殿物が生成する。混合物を10
℃で撹拌し、後処理する。後処理は、2N―炭酸
ナトリウム溶液で混合物をアルカリ性としおよび
塩化メチレン／メタノール（９：１）で抽出する
ことから成る。有機層を飽和酸性炭酸ナトリウム
溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し
および蒸発させる。表記化合物を含有する16.7ｇ
のフオームが得られ、これはそのまま更に使用す
ることができ、でなければ溶離剤としてCH₂CI₂
の２％CH₃OHを用いるシリカゲルでクロマトグ
ラフイーすることができて、表記化合物を生成す
る。表記化合物の酸性マレイン酸塩は、融点163
〜165℃（酢酸エチル／エーテルから）、〔α〕²⁰ _D＝
＋111゜（Ｃ＝0.55、ジメチルホルムアミド中）を
有する。ｂ２―メチル―α―エルゴクリプチンラニー・ニツケルW6の105mlの水性懸濁液を、
100ml量のアセトン／ジメチルホルムアミド
（８：２）で繰返して洗浄する。アセトン／ジメ
チルホルムアミドを添加しながら、上層液の試料
を採取する。試料を塩化メチレンで処理して不透
明でなくなつてきた場合に、アセトル／ジメチル
ホルムアミドによる洗浄を止める。 20％ジメチルホルムアミドを含有する150mlの
アセトン中の7.5ｇの２―（１，３―ジチアン―
２―イル）―α―エルゴクリプチンを、この処理
した100mlの同溶媒中のラニー・ニツケルの105ml
で処理する。15分後、触媒を過し、それを約
300mlの溶媒混合物で数回にわたつて洗浄する。
合した有機層から溶媒を蒸留して褐色のフオーム
を得、これをエタノールに採取してフマル酸（１
当量）と反応せしめ、表記化合物の酸性フマル酸
塩を得る。融点181〜184℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝＋
25.1゜（Ｃ＝0.2、エタノール中）。同様の方法で、実施例２〜17の表題化合物を製
造されてよい。実施例19：２―メチル―６―ノル―６―イソプロ
ピル―９，10―ジヒドロ―エルゴタミン（方法
ｂ）ａ２―〔２―（１，３）―ジチオラン〕―６―
ノル―６―イソプロピル―９，10―ジヒドロ―
エルゴタミン 60mlの無水ジメチルホルムアミドを−20℃に
て、8.5mlのアセトニトリル中の2.7ｇの塩化オキ
サリルで、次いで7.1ｇ（17.7ミリモル）の乾燥
２―〔２―（１，３）―ジチオラノ〕―６―ノル
―６―イソプロピル―９，10―ジヒドロ―リセル
グ酸（α―エルゴクリプチンと２―クロロ―１，
３―ジチアンの代りに６―イソプロピル―９，10
―ジヒドロリゼルグ酸と２―クロロ―（１，３―
ジチオラン）を使用し、実施例18a）と同様に操
作して得られる。）で滴下処理せしめ、暗褐色の
沈殿物とする。混合物を０℃に30分間冷却し、18
mlの無水ピリジンで希釈し、次いで3.24ｇ（8.8
ミリモル）の（2R，5S，10aS，10bS）―２―ア
ミノ―５―ベンジル―10b―ヒドロキシ―２―メ
チル―オクタヒドロ―３，６―ジオキソ―8H―
オキサゾロ〔３，２―ａ〕―ピロロ〔２，１―
ｃ〕ピラジン塩酸塩で処理する。混合物を−10℃
で２時間強撹拌し、０℃に加温せしめる。後処理のため、混合物をPH４のクエン酸塩緩衝
液で処理し、次いで2N―炭酸ナトリウム溶液で
アルカリ性とする。塩化メチレンによる抽出、塩
化メチレン抽出物の乾燥および濃縮後、シリカゲ
ルにてクロマトグラフイーした所、表記化合物が
生成し、これをそのまま更に使用する。ｂ２―メチル―６―ノル―６―イソプロピル―
９，10―ジヒドロエルゴタミン 120mlのエチレングリコール中の3.58ｇ（５ミ
リモル）の２―〔２―（１，３）―チオラノ〕―
６―ノル―６―イソプロピル―９，10―ジヒドロ
―エルゴタミンおよび11.9ｇの塩化ニツケル・６
水和物の溶液に、50mlの水中の3.8ｇの水素化ホ
ウ素ナトリウムをゆつくりと滴下する。混合物を
90℃に２時間加温する。生成する黒色懸濁液をデ
カントし、液を塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を水洗し、乾燥および濃縮して白つ
ぽいフオームを得、これをシリカゲルにてクロマ
トグラフイーして、CH₂CI₂の３％CH₃OHで溶離
し表記化合物を得る。融点172℃（分解、
CH₃OHから）、〔α〕²⁰ _D＝−60.2゜（Ｃ＝1.3，
CH₂CI₂中）。同様の方法で、実施例１〜４および６〜17の化
合物を製造されてよい。本発明化合物は、動物に対して薬理的活性を示
す。本発明化合物は、標準動物試験で示されるよう
なドパミン性刺激効果（dopaminergic stimu―
lating effect）を示す。例えば、化合物を約0.03
〜約３mg／Kgで投与すると、黒質への６―ヒドロ
キシドパミンのi.p.注射によつて、黒質―ドパミ
ン経路新線（nigra―neostriatala dopamine
pathway）の片側に生じる回転が阻害される
〔U.Ungerstaedt Acta physiol.scand.Suppl.367，
64〜93（1973）に準じる方法〕。また化合物は、約
30mg／Kgの化合物のi.p.投与におけるアポモルフ
イン常同症試験で、常同症を阻害する。従つて、かかる化合物は抗パーキンソン剤とし
ての用途、例えばモルブス．パーキンソンの治療
用途を有する。指示される１日の投与量は約0.5〜約100mgの範
囲にあるので、約0.1mg〜約50mgの化合物を含有
する単位投与量形態で１日２〜４回の分割投与量
にて、または持抗性形態にて付与するのが有利で
ある。本発明化合物は更に、標準試験で示される如
く、例えば約0.01〜約１mg／Kgの化合物のs.c.投
与におけるラツトの着床抑制および約１〜約10
mg／Kgの化合物のp.o.投与における乳汁分秘抑制
によつて、プロラクチン分秘抑制活性を示す。従つて、かかる化合物はプロラクチン分秘抑制
剤としての用途が示される。指示される１日の投与量は約0.5〜約100mgの範
囲にあり、約0.1〜約50mgの化合物を含有する単
位投与量形態で１日２〜４回の分割投与量にて、
または特効性形態にて付与するのが有利である。加えて、本発明化合物は１〜50mg／Kgの化合物
のi.p.投与におけるラツトのレセルピンによつて
生じる下垂症および強硬症の抑制で示されるよう
な、抗うつ薬活性を示す。従つて、かかる化合物は抗うつ薬剤としての用
途が示される。指示される１日の投与量は約0.5〜約100mgの範
囲にあり、約0.1〜約50mgの化合物を含有する単
位投与量形態で１日２〜４回の分割投与量にて、
または持効性形態にて付与するのが有利である。本発明化合物は更に、約５〜約20mg／Kgの化合
物のp.o.投与におけるラツトの睡眠／覚醒サイク
ル試験の覚醒期の増加およびパラ睡眠と古典的な
睡眠期の減少によつて示されるような、覚醒増大
活性を示す。従つて、かかる化合物は覚醒増大剤としての用
途が示される。加えて、本発明化合物は標準動物試験、例えば
メランダーネコ試験〔Angiologica ３，77〜99
（1966）〕において、約５〜約45μｇ／Kg動物体重
のi.a.投与量の動脈血管緊張作用により、血管収
縮作用を示す。従つて、かかる化合物は片頭痛および起立性障
害の治療剤に用途が示される。上記２つの適用では、指示される１日の投与量
は約0.5〜約100mgの範囲にあり、便宜的には約
0.1mg〜約50mgの化合物を、固状もしくは液状薬
剤用担体もしくは希釈剤と混合して含有する単位
投与量形態で、１日２〜４回の分割投与量にて付
与される。上記の薬理活性に関する試験結果を示すと次の
通りである。下記化合物に関する試験を行つた。ａ式で示される本発明化合物の酸性フマル酸形態［以
後、化合物Ａと称する。実施例１に示されてい
る］。ｂ式で示される既知化合物α―エルゴクリプチンのメ
タンスルホン酸塩形態［以後、化合物Ｂと称す
る。例えばエルゴツト・アルカロイズ・アンド・
リレーテツド・コンパウンズ（Ergot Alkaloids
and Related Compounds）36頁（スプリンガー
社、ニユーヨーク、1978年）に開示されている］。１概略下記第２節から明らかなことであるが、２位が
非置換の化合物Ｂは重大な毒性を有する。化合物
Ｂはこれまで有望な医薬として考えられたことは
なく、早期段階で薬理学的スクリーニングからふ
るい落とされている。下記薬理活性試験では、化
合物Ａは化合物Ｂと同程度の活性を呈するか、ま
たは化合物Ｂよりも強力である。しかしながら、
これら２種の化合物間の耐容性の差異を絡めて考
えた場合、驚くべきことに化合物Ａの方が明らか
に優位に立つ。下記データにおける量は、麦角環状ペプチドア
ルカロイド部分の量、すなわち酸付加塩重量を無
視した量を示す。２毒性ねこに静脈内注射を行つた後、両化合物の
LD₅₀を測定した。下記結果が得られた。

【表】結果の評価化合物Ａは驚くべきことに化合物Ｂよりも30倍
毒性が低い。 3.1 覚醒相増進活性ラツトの睡眠／覚醒周期試験において睡眠およ
び覚醒相を測定することにより、覚醒相増進活性
を測定した。この方法は、下記の通り、本発明者
による「フアーマコロジー（Pharmacology）
16」補遺１）、156―173（1978）記載の方法と本質
的に同じである。実験は、脳電図（EEG）および筋電図
（EMG）記録用の長期内植電極を取り付けた非麻
酔無拘束雄ウイスター・ラツトにおいて行なわれ
た。動物を室内で１匹ずつケージに入れ、22℃の
一定温度に維持し、昼間12時間人工的に照明し
た。実験開始前、動物に記録用ケージにおける３
日の順化期間を与えた。これらのケージは、記録
用ケーブルが取り付けられた場合でもその中で動
物が完全に自由に運動できる背の高いプラスチツ
ク製の筒であつた。標準的手順は次の通りであつ
た。実験第１日目、薬剤賦形剤投与の15分後、
EEGおよびEMGの記録を６時間連続的に行つ
た。実験第２日目、薬剤投与の15分後同様の記録
を開始した。各動物をそれ自体の対照として用い
た。逆説睡眠相の持続性に対するこれらの化合物の
作用を下表に示す。

【表】結果の評価化合物ＡおよびＢは同じオーダーの活性を呈す
る。低毒性にも拘わらず、化合物Ａはこの試験に
おいて予想外の活性を示していると思われる。 3.2 レゼルピン誘発PGO波抑制化合物の静脈内投与後におけるねこの橋―膝状
体―後頭部（PGO）波（100マイクロボルト）を
測定した。この試験は、さらに覚醒相増進活性を
示す。使用された方法は、本発明者による「フア
ーマコロジー（Pharmacology）16巻」補遺１）、
156―173（1978）記載の方法である（下記の通
り）。試験は全て、人工呼吸下ガラミンで固定した非
麻酔ねこにおいて行なわれた。手術開始前、酢酸
希釈溶液に溶かした0.5mg／Kgのレゼルピン腹腔
内用量を動物に投与した。動物をエーテル麻酔下
で処理した。カニユーレを人工呼吸用気管、薬剤
注射用両大腿静脈および血圧測定用一大腿動脈に
挿入した。ノボカインで傷口を浸潤後、動物を定
位装置に入れた。ホースレイ―クラーク座標
（Ａ：７：Ｌ：10、右および左：Ｈ：＋3.5）を用
いて、二極同心電極を左および右の外側膝状核に
挿入した。皮質活性の記録を行えるように、長さ
３mmのスクリユー電極を頭蓋に挿入した。圧点を
ノボカインで浸潤し、動物をガラミントリエチオ
ダイド（20mg／時）の連続注入により固定し、人
工的に換気し、37.5℃の直腸温度で維持した。記
録システムとして、グラス・モデル78ポリグラ
フ・システムを使用した。血圧をスタータム
P23A圧力変換器により記録した。EEG、心電図
および血圧をポリグラフで記録した。手術終了
後、レゼルピン投与から４1/2時間経過するまで、
動物に回復期間を与えた。この時点で、PGO波
は外側膝状核からの記録において40―60スパイ
ク／分の頻度で発生し、皮質から記録された
EEGは低電圧で速い活性を呈した。その後30分
間隔で用量を増やしながら、化合物を静脈内投与
した。化合物によるレゼルピン誘発PGO波の抑制を
下表に示す。化合物 ED₅₀（mg／Kg静脈内）Ａ 0.18 Ｂ 0.08 結果の評価 3.1における試験の場合と同様。４プロラクチン分秘阻害活性ラツトにおける皮下投与後の化合物の着床阻害
能を測定することにより、化合物のプロラクチン
分秘阻害活性を常法で測定した。この試験方法
は、フリユツキガー等により「エクスペリエンテ
イア」（Experientia）、34巻、1330―1332（1978）
に記載されたものである。成熟発情前期ラツト（イバノバス系統）を生殖
能力が証明された雄と一緒にした。翌朝（第１
日）、精子陽性の雌を無作為に相異なる処置群
（１群当たり10動物）に割り当てた。第５日目に、
この物質の単一用量を皮下注射した。第12日目にラツトを殺し、剖検した。受精卵か
ら生じる胎児または着床部位について子宮を検査
した。一つも見出されない場合、卵子着床は阻害
されたものとみなされた。すなわち、結果は全か
無かのタイプであつた。動物の50％における着床
阻害に必要とされる用量を計算した（ED₅₀）。得られた結果は次の通りであつた。化合物 ED₅₀（mg／Kg皮下）Ａ 0.14 Ｂ 1.15 結果の評価化合物Ａは化合物Ｂよりも予想外に著しく強力
である。５抗パーキンソン活性化合物の中枢神経系ドーパミン作用刺激活性を
測定することにより、これらの化合物の抗パーキ
ンソン活性を測定した。この活性は、６―ヒドロ
キシドーパミンにより黒質線状体路が片側のみ病
変したためドーパミン受容体において過敏反応が
誘発されたラツトにおける対側性回転の誘発によ
り示される。この方法は、ウンガーシユテツト
等、「アクタ・フイジオロジカ・スカンジナビカ」
（Acta physiol.scand.）、387補遺、66―93頁
（1971）の方法に基づくものであり、ビグレツト
等により「フアーマコロジー」16、（補遺１）156
―173（1978）に記載された方法と本質的に同じで
ある。ペントバルビタール（ネンブタール）麻酔下、
雄OFAラツト（140―160ｇ）をデビツト―コプ
フ定位フレームに入れた。皮膚の矢状縫合切断を
行い、下にある組織を削つてブレグマを露出させ
た。ブレグマから＋4.2mm前方および１mm外側
（右）の部分に２mm幅の孔をあけ、外径0.3mmのカ
ニユーレ（2R2ナンバー３心臓針）を硬膜から
7.5mm深さに挿入した。６―ヒドロキシドーパミ
ン塩酸塩溶液（食塩水中２mg／mlの６―OHDA、
酸化防止剤として0.2mg／mlのアスコルビン酸を
含有）を、「アグラ」マイクロメーター・ゲージ
推進式ハミルトン注射器を用いて２分間かけて内
側黒質に注射した。次いで、カニユーレを引き出
し、傷口をクリツプで閉じた。１週間後、動物を
0.25mg／Kg（皮下）のアポモルヒネにより攻撃
し、回転合計数を測定した。病変部側への対側性
回転により応答する動物を別の実験用に選択し
た。相異なる化合物間および相異なる動物群間の
比較を容易にするため、0.25mg／Kgのアポモルヒ
ネを腹腔内注射された40匹のラツトから得られた
動物１匹当たり560の合計回転の平均値から誘導
された係数により各動物における回転数を補正し
た。病変の初期４週間後に動物を使用し、続いて
１週間に１回のみ処置をした。手動式カウンター
を補助的に用いて観察することにより回転の記録
を行つた。全ての場合において回転方向を記録し
た。得られた結果は次の通りであつた。化合物 1000回転誘発用量(mg/Kg皮下) Ａ 0.31 Ｂ 0.27 結果の評価化合物Ａは化合物Ｂと等しい効力を示す。総括的評釈 α―エルゴクリプチン（化合物Ｂ）の２―メチ
ル同族体（化合物Ａ）は、驚くべきことに顕著で
有用な薬理活性を有し、耐容性良好である。事
実、臨床試験では、同化合物は2.0mg以下の単一
経口用量で耐容性良好であつた。本発明化合物は、製薬的に許容しうる酸付加塩
形態で投与されてよい。かかる酸付加塩形態は、
遊離塩基形態と同程度の活性を示し、通常の方法
で容易に製造される。また本発明は、式の化合
物を遊離塩基形態または製薬的に許容しうる酸付
加塩形態で、薬剤用担体もしくは希釈剤と組合わ
せて包含する薬剤組成物を提供する。かかる組成物は１重量％以上の本発明化合物を
含有することが有利であり経腸または非経口投与
のため通常の形態、例えばカプセル剤、錠剤、坐
薬、分散性粉末剤、シロツプ剤、エリキシル剤、
懸濁液または溶液となるように通常の技術で製造
されてよい。適当な薬剤用希釈剤もしくは担体は
麦角アルカロイド類と相溶しうるものであつて、
例えば水、アルコール類、天然または硬化油類お
よびワツクス類、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、リン酸カルシウム、カオリン、タルクおよび
ラクトース、加えて上品で美味な薬剤を付与する
ため、適当な保存剤（例えばエチル―ｐ―ヒドロ
キシ―ベンゾエート）、沈殿防止剤（例えばメチ
ルセルロース、トラガカントおよびアルギン酸ナ
トリウム）、湿潤剤（例えばレシチン、ポリオキ
シエチレンステアレートおよびポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート）、造粒および崩解
剤（例えばスターチおよびアルギン酸）、結合剤
（例えばスターチ、ゼラチンおよびアラビアゴム）
および潤沢剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸およびタルク）を包含する。錠
剤形態の組成物は、胃腸路内での錠剤の崩壊およ
び活性成分の吸収を遅延するため、通常の技術で
被覆されてよく、これによつて長期間にわたる持
続作用を付与する。錠剤組成物式〔〕の化合物（例えば２―メチル―９，10
―ジヒドロ―エルゴタミンメシレート
……1.025mg 酒石酸 ……0.1mg 微粉砕ラクトース ……84.975mg コーンスターチ ……８mg ゼラチン ……0.3mg ステアリン酸マグネシウム ……0.5mg ステアリン酸 ……1.1mg タルク ……４mg 得られる組成物を100mgの錠剤にプレスする。カプセル剤組成物式〔〕の化合物（例えば２―メチル―９，10
―ジヒドロ―エルゴタミン ……１mg 不活性希釈剤（スターチ等） ……299mg 組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する。液体組成物以下の組成物を用いて液体組成物を製造されて
よい。

【表】式〔〕の化合物の１群において、R₂は
（C_1-4）アルキルまたはベンジル、およびR₅は水
素または臭素であり、但し、(i)R₅が臭素の場合
R₆とR₇はそれぞれ水素、および(ii)R₅とR₆とR₇が
それぞれ水素の場合R₃は水素または（C_2-4）ア
ルキルである。式〔〕の化合物の第２群において、R₂は
（C_1-4）アルキルまたはベンジル、R₃はメチル、
およびR₅とR₆とR₇はそれぞれ水素である。式〔〕の化合物の第３群において、R₅は水
素およびR₆とR₇は合して結合を形成しているか
またはR₆とR₇はそれぞれ水素である。化合物の第４群において、R₅，R₆およびR₇が
それぞれ水素の場合R₃はメチル以外のもの、お
よび麦角部分の８炭素原子はＲ配置を有する。化合物の第５群において、R₃はメチル、R₅と
R₆とR₇はそれぞれ水素、および麦角部分の８炭
素原子はＲ配置を有する。実施例18の化合物は、特に興味ある性質を示
す。

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、R₁は（C_1-4）アルキル、R₂は（C_1-6）
アルキルまたはベンジル、R₃およびR₄は独立し
て水素または（C_1-4）アルキル、R₅は水素また
は臭素、R₆およびR₇は一緒になつて単結合、R₆
およびR₇は各々水素、またはR₆はメトキシでR₇
は水素である。但し、R₅が臭素のとき、R₇は水
素である。〕の化合物の製造法であつて、式〔式中、R₁およびR₂は前記と同意義。〕の化合物の酸付加塩を式〔式中、R₃〜R₇は前記と同意義。〕の化合物の反応性酸誘導体と縮合させることから
成る方法。２式〔式中、R₁は（C_1-4）アルキル、R₂は（C_1-6）
アルキルまたはベンジル、R₃およびR₄は独立し
て水素または（C_1-4）アルキル、R₅は水素また
は臭素、R₆およびR₇は一緒になつて単結合、R₆
およびR₇は各々水素、またはR₆はメトキシでR₇
は水素である。但し、R₅が臭素のとき、R₇は水
素である。〕の化合物の製造法であつて、式〔式中、R₁〜R₇は前記と同意義。R₈は式 −CHR₁₀−Ｓ−R₉ （式中、R₁₀は水素または−Ｓ−R₁₁基（R₁₁は
低級アルキルまたはベンジル基である）、および
R₉は低級アルキルまたはベンジル基であるか、
またはR₁₀は−Ｓ−R₁₂基であつて、R₁₂はR₉と一
緒になつて式−（CH₂）_o−（ｎは２または３であ
る）、−CH₂−Ｓ−CH₂−または【式】の基である。）のメチルに還元可能な基である。〕の化合物を還元することから成る方法。３式〔式中、R₁は（C_1-4）アルキル、R₂は（C_1-6）
アルキルまたはベンジル、R₃およびR₄は独立し
て水素または（C_1-4）アルキル、R₅は水素また
は臭素、R₆およびR₇は一緒になつて単結合、R₆
およびR₇は各々水素、またはR₆はメトキシでR₇
は水素である。但し、R₅が臭素のとき、R₇は水
素である。〕の化合物。４ R₅，R₆およびR₇が各々水素であるとき、R₃
はメチル以外のものであり、麦角部分の８炭素原
子がＲ配置を有する上記第３項の化合物。５ R₂が（C_1-4）アルキルまたはベンジル、お
よびR₅が水素または臭素である（但し、(i)R₅が
臭素であるときR₆およびR₇は各々水素、(ii)R₅、
R₆およびR₇が各々水素であるときR₃は水素また
は（C_2-4）アルキルである）上記第３項の化合
物。６ R₂が（C_1-4）アルキルまたはベンジル、R₈
がメチル、およびR₅，R₆およびR₇が各々水素で
ある上記第３項の化合物。７ R₅が水素、およびR₆とR₇が一緒で結合を形
成するか、またはR₆とR₇が各々水素である上記
第３項の化合物。８２―メチル―エルゴタミニンである上記第３
項の化合物。９２―メチル―エルゴタミンである上記第３項
の化合物。１０１，２―ジメチル―エルゴタミンである上
記第３項の化合物。１１２―メチル―６―ノル―６―イソプロピル
―９，10―ジヒドロエルゴタミンである上記第３
項の化合物。１２２―メチル―９，10―ジヒドロ―α―エル
ゴクリプチンである上記第３項の化合物。１３２―メチル―９，10―ジヒドロエルゴタミ
ンである上記第３項の化合物。１４２―メチル―９，10―ジヒドロエルゴクリ
スチンである上記第３項の化合物。１５２―メチル―９，10―ジヒドロエルゴニン
である上記第３項の化合物。１６２―メチル―９，10―ジヒドロエルゴコル
ニンである上記第３項の化合物。１７２―メチル―2′β―イソプロピル―5′α―ｎ
―ブチル―エルゴペプチンである上記第３項の化
合物。１８２―メチル―エルゴクリスチンである上記
第３項の化合物。１９２―メチル―β―エルゴクリプチンである
上記第３項の化合物。２０２―メチル―エルゴコルニンである上記第
３項の化合物。２１２―メチル―６―デメチル―2′β―イソプ
ロピル―5′α―イソブチル―エルゴペプチンであ
る上記第３項の化合物。２２２―メチル―６―デメチル―６―エチル―
2′β―イソプロピル―5′α―イソブチル―エルゴペ
プチンである上記第３項の化合物。２３２―メチル―α―エルゴクリプチンである
上記第３項の化合物。２４２―メチル―α―エルゴクリプチニンであ
る上記第３項の化合物。２５遊離塩基体である上記第４〜２４項のいず
れか一の化合物。２６酸付加塩体である上記第４〜２４項のいず
れか一の化合物。２７遊離塩基体または薬剤上許容される酸付加
塩体の式〔式中、R₁は（C_1-4）アルキル、R₂は（C_1-6）
アルキルまたはベンジル、R₃およびR₄は独立し
て水素または（C_1-4）アルキル、R₅は水素また
は臭素、R₆およびR₇は一緒になつて単結合、R₆
およびR₇は各々水素、またはR₆はメトキシでR₇
は水素である。但し、R₅が臭素のとき、R₇は水
素である。〕の化合物を有効成分とする抗パーキンソン、プロ
ラクチン分泌抑制剤。２８遊離塩基体または薬剤上許容される酸付加
塩体の式〔式中、R₁は（C_1-4）アルキル、R₂は（C_1-6）
アルキルまたはベンジル、R₃およびR₄は独立し
て水素または（C_1-4）アルキル、R₅は水素また
は臭素、R₆およびR₇は一緒になつて単結合、R₆
およびR₇は各々水素、またはR₆はメトキシでR₇
は水素である。但し、R₅が臭素のとき、R₇は水
素である。〕の化合物を有効成分とする、抗うつ、覚醒増大
剤。２９遊離塩基体または薬剤上許容される酸付加
塩体の式〔式中、R₁は（C_1-4）アルキル、R₂は（C_1-6）
アルキルまたはベンジル、R₃およびR₄は独立し
て水素または（C_1-4）アルキル、R₆は水素また
は臭素、R₆およびR₇は一緒になつて単結合、R₆
およびR₇は各々水素、またはR₆はメトキシでR₇
は水素である。但し、R₅が臭素のとき、R₇は水
素である。〕の化合物を有効成分とする、片頭痛または起立性
障害治療剤。