JPH0148882B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導
体を有効成分とする腎疾患予防治療剤に関するも
のである。 本発明の腎疾患予防治療剤に有効成分とされる
シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体は、一般
式 （式中、Ａは炭素数１〜４個の低級アルキル
基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基、塩素、
臭素、弗素、沃素等のハロゲン原子、ニトロ基、
水酸基、カルボキシル基又は低級アルコキシカル
ボニル基が任意の位置に１〜３個置換したフエニ
ル基及びピリジル基を、Ｒはアルキル基を、R¹
は水素原子又はメチル基を意味する）で表わされ
る。 前記一般式（）におけるＲ及びＡについて更
に具体的に説明すると、Ｒのアルキル基はメチ
ル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―
ブチル、イソブチル、ｔ―ブチル、ｎ―ペンチ
ル、イソペンチル、ｎ―ヘキシル、イソヘキシ
ル、ｎ―ヘプタン、イソヘプタン、ｎ―オクタ
ン、イソオクタン等の低級アルキル基を表わす。
又、Ａは置換フエニル基、置換ピリジル基を表わ
すが、その置換基は例えばメチル、エチル、ｎ―
プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチ
ル基等の低級アルキル基を、メトキシ、エトキ
シ、ｎ―プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ―ブト
キシ、イソブトキシ基等の低級アルコキシ基を、
塩素、臭素、弗素、沃素等のハロゲン原子、ニト
ロ基、水酸基、カルボキシル基又は低級アルコキ
シカルボニル基等である。 さて、前記一般式（）で表わされる一部の化
合物は、すでに特開昭55−20738号において公知
であり、その用途は顕著な抗アレルギー作用を有
する抗端息剤のみが知られている。しかしなが
ら、本発明者等は一般式（）で表わされる化合
物の薬理作用について更に詳細に検討したとこ
ろ、当該化合物は抗端息作用とは全く相違するも
ので、すぐれた抗補体作用、血小板凝集抑制作
用、抗炎症作用及び細胞性免疫抑制作用等を有
し、且つ毒性もきわめて低いことを見い出した。
即ち、一般式（）で表わされる化合物の上記の
薬理作用において、免疫学的及び非免疫学的な腎
炎をはじめとする腎疾患に対してその発症の予防
及び治療に有用なことを見い出し本発明を完成し
たものである。又、本発明は公知文献にその医薬
用途が記載もなければ示唆もない一般式（）で
表わされる化合物を有効成分とすることを特徴と
する腎疾患予防治療剤に関するものである。 処で、従来腎炎には根治的治療法はなく、一般
対症療法が用いられているのが現状であり、現在
における薬物療法としては高血圧が存在する場合
にはα―メチルド―パやβ―遮断剤等の降圧剤
が、むくみの強い場合にはフロセミド等の利尿剤
が、またネフローゼを伴う場合には高コレステロ
ール血症が起こるので抗コレステロール剤も用い
られている。腎炎が抗原抗体反応の結果起こる場
合、抗原例えばβ―溶連菌等に対する処理として
抗生物質が、抗体産生の抑制としてステロイド剤
やサイクロフオスフアマイド等の免疫抑制剤が用
いられる。抗原抗体反応やその他の腎炎起因子に
付随して起こる炎症に対してステロイド剤やイン
ドメタシン、フルフエナム酸等の非ステロイド系
抗炎症薬が用いられ、さらに膜性増殖性糸球体腎
炎、活動性ループス腎炎、晩期妊娠中毒症及び溶
血性尿毒症症候群等、急速に進行する腎炎で活動
性の炎症のある場合起こりやすいと言われる血液
凝固に対して、ヘパリンやワーフアリン等による
抗凝固療法、ジピリダモールやインドメタシン、
及びアスピリン等による血小板凝集抑制剤、又、
既成されたフイブリンを溶解する目的でウロキナ
ーゼ等も使用されている。 次に、本発明における有効成分の製造方法につ
いて述べる。上記一般式（）で表わされる化合
物は前記特開昭55−20738号に記載された方法又
はこれに準ずる方法によつて製造される。 例えば、下記反応式に示す通り一般式（）で
表わされる化合物に一般式（）で表わされるシ
クロヘキサンカルボン酸誘導体の反応性誘導体を
反応させることにより、目的化合物である一般式
（）で表わされる化合物を得ることができる。 上記製造法について更に詳細に説明すると、一
般式（）で表われるアミン類に一般式（）で
表わされるシクロヘキサンカルボン酸誘導体の反
応性誘導体（例えば酸ハライド、エステル誘導
体、酸無水物）をテトラヒドロフラン、アセト
ン、クロロホルム、ピリジン、ベンゼン、トルエ
ン等の有機溶媒中反応させればよい。又、酸ハラ
イドを使用する場合は脱酸剤（例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン、Ｎ―ジメチルアニリ
ン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等）を使用すれば反応は速やかに進行する。又、
当該方法で得られたシクロヘキサンカルボン酸ア
ミド誘導体のうちエステル体は所望により更に加
水分解することができる。加水分解は水、酢酸、
メタノール、エタノール及び水とアルコール類、
水と酢酸等の混合溶媒中、酸（例えば塩酸、硫酸
等）又はアルカリ（例えば水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム等）の存在下に、室温又加熱下に反
応させればよい。反応条件は使用する溶媒、酸又
はアルカリの量及び温度によつて適宜選択され
る。尚、所望に応じて従来当該分野で知られてい
る非毒性塩となすことができる。具体的には、例
えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、
カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のア
ルカリ土類金属塩及び各種の塩基性アミノ酸、例
えばリジン、アルギニン、オルニチン等の塩をあ
げることができる。 一般式（）で表わされる化合物を具体的に表
１に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】 次に、本化合物の薬理学的作用並びに毒物学的
特性について述べる。 まず、各種化合物のインビトロ（in vitro）及
びインビボ（in vivo）での抗補体作用に関する
実験結果を示す。 実験例 １ 実験法 Mayer M.M.et al（Immunochemistry ７，
485，1970）の方法に準じて行なつた。すなわち、
補体源としてモルモツト新鮮pool血清（CH₅₀＝
250U）を用い、あらかじめ作成した感作羊赤血
球（５×10⁸）を含むゼラチン・ベロナールバツ
フアーと補体を37℃で60分間反応させ、溶血の程
度を分光光度計にて541nmでの吸光度を測定し
た。被検化合物はすべて10％ジメチルスルホキシ
ド（以下、DMSOという）を含む生理食塩水に
溶解し、DMSOの最終濃度が１％となるよう適
宜バツフアーで希釈して用いた。結果は溶媒のみ
を添加した時のOD₅₄₁を対照とし、これに対する
抑制％にて表示した。 結果を表２に示す。

【表】 実験例 ２ 実験法 体重300〜400gのHartley系雄性モルモツトを
１群５匹として用い、Glovsky M.et al（J.
Immunol.，102，１，1969）の方法に準じ試験し
た。すなわち、非動化した抗ヒツジ赤血球家兎血
清（フオルスマン抗体、溶血素価4096倍）0.5
ml／animalを静脈内投与し、shockを惹起した。
被検化合物は血清移入する１時間前に経口投与し
た。結果は、生存率と延命時間にて表示した。 結果を表３に示す。

【表】 表２及び表３の結果からも明らかなように、本
化合物にすぐれた抗補体作用が認められ、更にイ
ンビボ（in vivo）でのフオルスマンシヨツクに
対し、本化合物はすぐれた延命率及び死亡の防止
が認められた。 次に、本化合物の抗炎症作用をカラゲニン足浮
腫にて示す。 実験例 ３ 実験法 体重150g前後のウイスター系雄性ラツトを用
い、足容積法にて試験した。すなわち前日より絶
食したラツトに水５mlを経口的に付加後、1.5％
カラゲニン0.1mlを一側後肢足蹠皮下に注射して
浮腫を惹起せしめ、３時間での浮腫強度を測定し
た。被検化合物は浮腫惹起前１時間に経口的に投
与した。結果は、浮腫強度と対照群に対する抑制
率にて表示した。 結果を表４に示す。

【表】 上記試験結果からも明らかなように、本化合物
が抗炎症作用を有することが認められた。 次に、本化合物のインビトロ（in vitro）にお
ける血小板凝集抑制作用に関する実験結果を示
す。 実験例 ４ 実験法 １ 血小板の調製 常法に従い、1/10容3.8％クエン酸ナトリウム
を加えてハートレイ（Hartley）系雄性モルモツ
トから採血した新鮮血を800rpmで10分間遠心分
離し、その上清を多血小板血漿（PRP）として
得、更に3000rpm15分間遠心分離し、その上清を
乏血小板血漿（PPP）として得、氷冷にて保存
し４時間以内に用いた。 ２ 凝集測定 凝集測定はアグリゴメーターを用い1100rpm37
℃において血小板凝集に伴う血漿の吸光度変化を
記録した。抑制作用は１mlPRP（約30万／mm³）に
DMSOに溶解した被検化合物10μを加え、PPP
により記録範囲を設定したのち、アデノシン２燐
酸（ADP―ナトリウム塩）生理食塩水溶液10μ
（最終濃度10^-5M）を加えて凝集を起した。対照
としては、DMSOのみを加えて凝集を起した。
最大凝集における抑制率を対照と比較して求め
た。 結果を表５に示す。

【表】 次に、本化合物の細胞性免疫抑制作用について
の試験結果を示す。 実験例 ５ 実験法 体重24g前後のddY系雄性マウスを用い、
Lagrange，P.H.et al（J.Exp.Med.139，528，
1974）の方法に準じて試験した。すなわち、滅菌
生理食塩水に浮遊したヒツジ赤血球（10⁷／50μ
）を右後肢足蹠に皮下投与して免疫し、以後４
日目に他側の足蹠に抗原（10⁸／50μ）を接種し
て、誘発される足蹠腫脹を24時間目に測定し、誘
発前値より差し引き求めた。被検化合物は誘発と
同時に経口的に投与した。 結果を表６に示す。

【表】 上記試験結果より明らかなように、本化合物に
細胞性免疫の抑制作用が認められた。 次に、本化合物の実験腎炎に対する作用を示
す。 実験例 ６ 実験法 体重150g前後のウイスター系雄性ラツトを用
いた。Heymann W.et al（Periadrics，７，691，
1951）の方法に従い作成した抗ラツト腎家兎血清
0.3ml／100gB.W.を静脈内注射した。腎炎惹起
後、20日目での尿蛋白及び血清総コレステロール
を測定した。被検化合物は腎炎惹起の前日より、
連日20回経口的に投与した。 結果を表７に示す。

【表】 上記試験結果より明らかなように、本化合物に
すぐれた尿蛋白の減少及びコレステロール低下作
用が認められ、本化合物が腎炎予防治療剤として
有効である可能性が示唆された。 次に、本化合物の急性毒性値を示す。 実験例 ７ 実験法 体重20g前後のddY系雄性マウス及び体重100g
前後のウイスター系雄性ラツトを用い、観察期間
は１週間とした。 結果を表８に示す。

【表】 ２種の化合物についての急性毒性値をマウス及
びラツトにて示したが、いずれも毒性は極めて弱
いものであつた。 従つて、本化合物はインビトロ（in vitro）及
びインビボ（in vivo）において強力な抗補体作
用を有し、且つ、血小板凝集抑制作用、抗炎症作
用及び細胞性免疫抑制作用を合わせもち、更に実
験的腎炎に対し、すぐれた腎炎の発症の予防及び
治療効果が認められた。 これらのことから本化合物は、糸球体腎炎、ネ
フローゼ症候群、腎硬化症、腎孟腎炎又はその他
膠原病等に併発する腎炎をはじめとし、各種腎疾
患に対して有効であり、且つ、腎炎治療に伴う長
期連用に対しても安全性の高いものである。従つ
て、本化合物は長期治療を要する腎疾患において
単独で又はステロイド剤や免疫抑制剤と併用して
も、極めて有効な腎炎予防及び治療剤であるとい
える。 次に、本物質を腎疾患予防治療剤として適用す
るための製剤化について説明する。 一般式（）で表わされる化合物はそのままで
あるいは慣用の製剤担体と共に動物及び人に投与
することができる。投与単位形態としては特に限
定がなく、必要に応じ適宜選択して使用される。
かかる投与単位形態としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、各種経口用液剤等の経口剤、注射
剤、坐剤等の非経口剤等が挙げられる。投与され
る有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲
から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するた
めには１日当り体重１Kg当り0.5〜200mgとするの
がよい。又、投与単位形態中に有効成分を25〜
2000mg含有せしめるのがよい。本発明において錠
剤、カプセル剤、経口用液剤等の経口剤は、常法
に従つて製造される。即ち、錠剤は本発明化合物
をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシ
ウム、滑石、アラビアゴムの製剤学的賦形剤と混
合し、賦形される。カプセル剤は、本発明化合物
を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、
硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填さ
せる。経口用液剤のシロツプ剤及びエリキシル剤
は、本発明化合物をシヨ糖等の甘味剤、メチル及
びプロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味
剤等と混合して製造される。 又、非経口剤は常法に従つて製造され、例えば
本発明化合物を滅菌した液状担体に溶解して製造
される。好ましい担体は水又は塩水である。所望
の透明度、安定性及び非経口使用の適応性を有す
る液剤は25〜2000mgの有効成分を、水及び有機溶
剤に溶解し、更に分子量200〜5000のポリエチレ
ングリコールに溶解して製造される。かかる液剤
にはナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メ
チルセルローズ、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール等の潤滑剤が配合されるのが好ま
しい。 更には、上記液剤中にベンジルアルコール、フ
エノール、チメロサール等の殺菌剤及び防カビ剤
更に必要に応じ、シヨ糖、塩化ナトリウム等の等
張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含まれて
いてもよい。又、非経口投与用薬剤はその安定性
の点から、カプセル等に充填後、冷凍し、通常の
凍結乾燥技術により水を除去し、使用直前に凍結
乾燥粉末から液剤を再調製することもできる。 以上述べた如く、本発明の有効成分である一般
式（）で表わされる化合物は、腎疾患予防治療
剤としての用途は文献未載であり、更には薬理作
用試験及び毒性試験により確認された如く、顕著
な薬理作用及び安全性を有し、腎疾患予防治療剤
として産業上非常に有用な薬剤である。 次に、一般式（）で表わされる化合物の製造
例並びに製剤例を挙げて本発明を更に具体的に説
明する。 製造例 １ トランス―４―ｎ―ヘキシルカルボン酸4.2g、
塩化チオニル５ml、ベンゼン30mlの混合物を還流
化３時間反応させ、次に減圧下溶媒及び過剰の塩
化チオニルを留去して得た酸クロライドをアント
ラニル酸4.1g、テトラヒドロフラン30ml、トリエ
チルアミン４mlの混合溶液の中に氷冷下に滴下し
た。その後、室温にて７時間反応させた。反応終
了後、減圧下溶媒を留去し残渣に水及び希塩酸を
加え弱酸性となし、析出する結晶を取して酢酸
エチルより再結晶すると、無色針状晶の新規なＮ
―（２―カルボキシフエニル）トランス―４―ｎ
―ヘキシルシクロヘキサンカルボン酸アミド5.9g
を得た。 この物質の融点、赤外吸収スペクトル、マスス
ペクトル及び元素分析値は次の通りであつた。 融点 181−183℃ 赤外吸収スペクトル
υc＝ｏ（KBr）1690，1674cm^-1 マススペクトル M⁺ 331 元素分析値 C₂₀H₂₉NO₃ 理論値 Ｃ：8.82 Ｈ：72.47 Ｎ：4.23 実測値 Ｃ：8.86 Ｈ：72.44 Ｎ：4.42 尚、前記の表１に示される上記製造例で示した
化合物以外の化合物も全て上記の方法に準じて製
造されるものである。 製剤例 １ 錠剤の調整 配 合 量（ｇ） Ｎ―（２―カルボキシフエニル）トランス―４
―ｎ―ヘキシルシクロヘキサンカルボン酸アミ
ド 100 配 合 量（ｇ） 乳糖（日本薬局方品） 1000 コーンスターチ（日本薬局方品） 500 結晶セルローズ（日本薬局方品） 500 メチルセルローズ（日本薬局方品） 30 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 20 上記本発明の有効成分の化合物、乳糖、コーン
スターチ及び結晶セルローズを充分混合し、200
メツシユの篩に通して注意深く乾燥し、これを常
法により有効成分が100mg含有されるように調整
打錠した。 製剤例 ２ カプセル剤の調整 配 合 量（ｇ） Ｎ―（２―カルボキシフエニル）トランス―４
―ｎ―ヘキシルシクロヘキサンカルボン酸アミ
ド 100 配 合 量（ｇ） 乳糖（日本薬局方品） 800 澱粉（日本薬局方品） 300 滑石（日本薬局方品） 50 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 20 上記各成分を細かく粉末にし、均一な混合物に
なるように充分撹拌したのち所望の寸法を有する
経口投与用のゼラチンカプセルに充填し、有効成
分が均一に100mg含有されるように調整打錠した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ａは炭素数１〜４個の低級アルキル
   基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基、塩素、
   臭素、弗素、沃素等のハロゲン原子、ニトロ基、
   水酸基、カルボキシル基又は低級アルコキシカル
   ボニル基が任意に１〜３個置換したフエニル基及
   びピリジル基を、Ｒはアルキル基を、R¹は水素
   原子又はメチル基を意味する）で表わされるシク
   ロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を有効成分と
   する新規な腎疾患予防治療剤。