JPH0446952B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式〔〕 であらわされる４−キノロン誘導体、及びその塩
並びに医薬に関する。式中R¹，R²は同一若しく
は異なつて、水素、炭素数１〜８の低級アルキ
ル、又は炭素数２〜４の低級アルケニルを示し、
R³は水素、炭素数１〜８の低級アルキル、炭素
数２〜４の低級アルケニル、炭素数７〜９のアラ
ルキル水酸基を１〜２個有する鎖長１〜８の低級
アルキル、エーテル結合を１〜２個し、水酸基で
置換されていてもよい炭素数10の低級アルキル、
又は−（CH₂）nA（ｎ＝１〜３、Ａはアセチル基、
アセチルオキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカ
ルボニル基、炭素数４〜７のアルコキシカルボニ
ルアセチル基、シアノ基、又はフエノキシ基を示
す。）を表す。Ｚは、単数若しくは複数の置換基
を有するか若しくは有しないフエニル基（ここに
置換基は水素、ハロゲン、炭素数１〜８の低級ア
ルキル、炭素数１〜３のハロゲン化低級アルキ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、又は
COOR⁴（R⁴は水素、又は炭素数１〜４の低級アル
キルを示す。）である。）、ピリジル、フリル又は
チエニルを示す。 本発明の化合物は、抗アレルギー作用、去痰作
用、血小板凝集抑制作用等を有し、ヒトを含む動
物用の抗アレルギー剤、鎮咳去痰剤、抗血栓剤、
喘息治療剤等の医薬品として有用である。 この化合物はこれまでの類似の化合物に比べて
経口投与が可能でありしかも長い薬効接続時間を
有する等、優れた特徴を有している。 近年開発されたクロモグリク酸ナトリウムは、
コツクスらによりアレルギー性喘息に有効である
と報告されている（Adv.in Drug Res.，５、115
（1970））。 この化合物は肥満細胞からのケミカルメデイエ
ーターの放出を抑制するものと考えられている。
しかし、この化合物は経口投与では薬効を示さ
ず、薬効作用持続時間が短いという欠点を有して
いた。 ところが、近年、ケミカルメデイエーターの一
つである。slow reacting substance of
anaphylaxis（SRS−Ａ）が喘息発作時に主たる
役割を演じることが明らかにされるに伴つてSRS
−Ａの作用に拮抗しまた生合成阻害作用を有する
特異的な薬物の開発が望まれてきた。 上記に鑑み、本発明者らはSRS−Ａ拮抗作用及
び合成阻害作用を有する薬物を探し出すべく鋭意
研究の結果、ついに本発明に想到したものであ
る。 本明細書において低級アルキルとしては、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ルなどが挙げられ、低級アルコキシとしては、例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシなどを含
む。 アルケニルとしては、例えば、ビニル、アリル
などが挙げられ、アラルキルとしては、例えば、
ベンジル、フエネチルなどを含む。 ハロゲンは、弗素、塩素、臭素、沃素を表わ
す。 Ｚで表わされる置換基としては、フエニルの他
に、例えば、２−フルオロフエニル、２−クロル
フエニル、３−クロルフエニル、４−クロルフエ
ニル、２−ブロモフエニル、２−ヨードフエニ
ル、２，４−ジクロルフエニル、３，４−ジクロ
ルフエニル、２，５−ジクロルフエニル、ｏ−ト
リル、ｐ−トリル、２−エチルフエニル、４−イ
ソプロピルフエニル、４−ｎ−ペンチルフエニ
ル、２，４−ジメチルフエニル、３−トリフルオ
ロメチルフエニル、２−メトキシフエニル、４−
メトキシフエニル、２−エトキシフエニル、２−
イソプロポキシフエニル、２，４−ジメトキシフ
エニル、３，４−ジメトキシフエニル、４−カル
ボキシフエニル、４−メトキシカルボニルフエニ
ルなどが挙げられ、更に、例えば、ピロリル、ピ
ロリニル、ピリジル、フリル、チエニルなどが挙
げられる。 化合物〔〕は、便宜的に４−キノロン体とし
て表現したが、R¹が水素の場合下記の互変異性
体を含むものである。 本発明の４−キノロン誘導体は、一般式〔〕 〔式中R²，R³，Ｚは前記と同じ。R⁵は低級ア
ルキル（例えばメチル、エチル、プロピルなど）
を示す。〕で表わされる化合物又はその互変異性
体を閉環反応に付すことにより得られる。 反応は適当な溶媒（ジクロルベンゼン、テトラ
リン、ジフエニルエーテル、ジエチレングリコー
ルメチルエーテルなどの高沸点溶媒）中で30分か
ら10時間加熱することにより行われる。 一般式〔〕の化合物中R¹が低級アルキル、
アルケニルの場合は、上記の方法で得られた４−
キノロン誘導体に適当な塩基ないし脱酸剤の存在
下、低級ハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸、
又はハロゲン化アルケニルを作用させることによ
り得られる。このアルキル化に用いるハロゲン化
アルキルとしては、沃化メチル、沃化エチル、臭
化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチ
ルなどが挙げられる。又、用いるジアルキル硫酸
としては、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などが挙
げられる。又、アルケニル化に用いるハロゲン化
アルケニルとしては、臭化ビニル、臭化アリルな
どが挙げられる。又、用いる塩基ないし脱酸剤と
しては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムア
ルコキシド、水素化ナトリウム、などが挙げられ
る。 反応は適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなど）中で50〜120
℃で30分ないし10時間加熱することにより行われ
る。 一般式〔〕で表わされる化合物は、一般式
〔〕 〔式中Ｚ，R₂，R⁵は前記と同じ。〕と、一般式
〔〕 〔式中R³は前記と同じ。〕で表わされるアミノ
安息香撒エステルを縮合することにより得られ
る。反応は適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、ク
ロロホルムなど）中で触媒量の酸（ｐ−トルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、塩酸な
ど）の存在下、１日〜３日間加熱し、デイーンス
タークの装置を用いて脱水するか、エタノール
中、活性無水硫酸カルシウム存在下、１日〜３日
間加熱還流することにより得られる。 一般式〔〕においてR²が低級アルキル、ア
ルケニルの場合は一般式〔〕 ZCOCH₂COOR⁵ 〔〕 〔式中Ｚ，R⁵は前記と同じ。〕と塩基存在下ハ
ロゲン化アルキル又はハロゲン化アルケニルを反
応させることにより得られる。反応は適当な溶媒
（ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、メ
タノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリルなど）中で、塩基としては、例え
ば、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド
などを用いてハロゲン化アルキル（例えば、沃化
メチル、沃化エチル、臭化メチル、臭化エチル、
臭化プロピル、臭化ブチルなど）、又はハロゲン
化アルケニル（例えば臭化ビニル、臭化アリルな
ど）を作用させ、−５〜80℃で30分から５時間撹
拌することにより行われる。前記反応において出
発原料として用いるベンゾイル（複素環カルボニ
ル）酢酸エステル誘導体〔〕は一部公知化合物
であり、一部新規化合物である。一般式〔〕で
表される化合物は、一般式〔〕 ZCOCH₃ 〔〕 〔式中Ｚは前記と同じ。〕で示されるアセチル
化合物に炭酸ジアルキルエステル例えば、炭酸ジ
メチル、炭酸ジエチルなどを塩基例えば、水素化
ナトリウム、ナトリウムアミドなどの存在下、適
当な溶媒例えばエーテル、テトラヒドロフランな
ど中で反応させることにより合成するか、又は、
酢酸エステルにシクロヘキシルイソプロピルアミ
ン存在下ｎ−ブチルリチウムを反応させ、次いで
一般式〔〕 ZCOCl 〔〕 〔式中Ｚは前記と同じ。〕で示される酸クロリ
ドを適当な溶媒例えばエーテル、テトラヒドロフ
ラン中で反応させることによつても合成される。 その他アセト酢酸エステルに塩基存在下一般式
〔〕で示される酸クロリドを適当な溶媒例えば
水、テトラヒドロフラン中で反応させ、塩化アン
モンで脱アセチル化する方法、あるいはアセト酢
酸エステルのアルカリ金属塩に安息香酸エステル
を反応させた後脱アセチル化する方法などによつ
ても合成される。 上記のようにして得られる４−キノロン誘導体
は常法により例えば再結晶、クロマトグラフイー
などを行なうことにより容易に単離精製すること
ができる。 かくして製造される本発明化合物のうち、R³
が水素の化合物は、通常の医薬的に許容され得る
塩基化合物と容易に塩を形成させることができ
る。 該塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カリウムアルミ
ニウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、などの無機塩基性化合物、モルホリン、ピ
ペラジン、チオモルホリン、トリエチルアミンな
どの有機塩基化合物を含む。 一方、可能な場合には、鉱酸、有機酸との塩が
含まれる（例えば２−（２−クロルフエニル）−４
−ヒドロキシキノリン−８−カルボン酸エチル塩
酸塩）。 〔式中、R¹、R²、R³、R⁵、Ｚは前記と同じ。Ｘ
はハロゲンを示す。〕 その他、一般式〔〕で示される化合物は次の
方法によつても合成できる。 本発明に係る化合物は、抗アレルギー作用を有
するので、気管支喘息、枯草熱（鼻アレルギー）
蕁麻疹、アトピー性皮膚炎に対して投与できる可
能性がある。また抗炎症作用を有するので、慢性
関節リウマチ、術後疼痛、変形性関節症、腰痛
症、肩関節周囲炎、頚肩腕症候群、急性上気道
炎、歯痛、月経痛の患者に投与できる。さらに血
小板凝集阻害作用があるので、血小板凝集亢進に
基づく諸疾患に有効と考えられる。 本発明化合物の抗アレルギー剤としての効力は
ラツトにおける受動的皮膚過敏症試験（PCA）
及びモルモツトの回腸を用いて抗SRS−Ａ作用を
測定することにより評価した。 試験法１（PCA） () 同種細胞固着性抗体
（homocytotropicantibody）を豊富に含む抗血
清を多田および奥村が行なつたと同様の方法で
調製した〔J.Immunol.106巻（1971年）、1002
頁参照〕。すなわち体重180〜200ｇのウイスタ
ー系ラツトにStrejanおよびCampbell〔J.
Immunol.98巻（1967年）、893頁〕ならびに
Eisen〔J.Am.Chem.Soc.75巻（1953年）、4593
頁〕らの方法により調製したDNP−As（２，
４−dinitrophenyl−coupledascaris extract）
の１mg（蛋白量として）と百日咳ワクチン１×
10¹⁰個を足蹠に４分して投与した。５日後再び
DNP−As0.5mgを単独で背部筋肉内に投与し
た。初回免疫より８日目にエーテル麻酔下に下
行大動脈より採血し、えられた血清を−80℃に
貯蔵し、使用時にとかして用いた。 () 被検化合物の効果は次のようにして調べ
た。 （）の方法でえられた抗血清を生理食塩水に
て、倍々希釈し、それぞれの希釈液0.05mlを体重
140−160ｇのウイスター系ラツトの背部皮肉に投
与した。72時間後蛋白量として２mgのDNP−As
とエバンスブルー（Evans blue）2.5mgを生理食
塩水１mlに溶解したものを静脈内に５ml／Kgの割
合で投与した。抗原液投与後30分にて動物を屠殺
し、抗血清を投与した個所に生じた青色スポツト
の直径を測定した。スポツトが常に10mm以上を示
す抗血清の希釈液を用いて前記に準じた方法で
PCA試験を行ない、被検化合物の効果を判定し
た。すなわち抗血清希釈液を背部２ケ所に投与し
た。被検化合物は抗原液投与の１時間毎に10mg／
Kg経口投与した。屠殺した動物の反応部の皮膚よ
り、BeackおよびSteinetzの方法〔J.Pharmacol
exp Ther 131巻（1961年）400頁〕に準じて漏出
色素を抽出して色素量を測定した。 抑制率＝（１−A′／Ａ）×100 ただしA′は被検化合物処理群の色素量、Ａは
対照群の色素量を表わす。 試験法２ 抗SRS−Ａ（Slow Reacting Substance of
Anaphylaxis）作用 体重300ｇ〜350ｇのHartley系雄性モルモツト
を屠殺後直ちに回盲部より1.0cm〜1.5cmの回腸を
摘出し、アトロピン10^-7ｇ／mlおよびピリラミン
10^-6ｇ／mlを含む10mlタイロード液（95％O₂、
５％CO₂飽和）中に懸垂した。感作したモルモツ
ト肺を用いて作製したSRS−Ａ（ヒスタミン）5n
ｇと等収縮を示すSRS−Ａ量を１ユニツトとし
た）20ユニツトを作用させて惹起する収縮に対し
て５分前に処理した被検化合物の拮抗作用を等張
性トランスデユーサーを介して記録測定した。 被検化合物の抑制率(%)＝（１−A′／Ａ）×100 ただしA′は被検化合物＋SRS−Ａの収縮高、
ＡはSRS−Ａの収縮高で算出した。

【表】

【表】 Ｒ^１ Ｒ^２ Ｒ^３
抑制率％ 抑制率％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式〔〕 〔式中R¹，R²は同一若しくは異なつて、水素、
   炭素数１〜８の低級アルキル、又は炭素数２〜４
   の低級アルケニルを示し、R³は炭素数５〜８の
   低級アルキル、炭素数２〜４の低級アルケニル、
   水酸基を１〜２個有する炭素数１〜８の低級アル
   キル、エーテル結合を１〜２個有し、水酸基で置
   換されていてもよい炭素数３〜10の低級アルキ
   ル、又は−（CH₂）nA（ｎ＝１〜３、Ａはアセチ
   ル基、アセチルオキシ基、炭素数２〜４のアルコ
   キシカルボニル基、炭素数４〜７のアルコキシカ
   ルボニルアセチル基、シアノ基又はフエノキシ基
   を示す。）を表す。Ｚは、単数若しくは複数の置
   換基を有するか若しくは有しないフエニル基（こ
   こに置換基は水素、ハロゲン、炭素数１〜８の低
   級アルキル、炭素数１〜３のハロゲン化低級アル
   キル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、又は
   COOR⁴（R⁴は水素、又は炭素数１〜４の低級アル
   キルを示す。）である。）、ピリジル、フリル又は
   チエニルを示す。〕で表わされる４−キノロン誘
   導体、及びその塩。