JPH0469338A - 炎症性腸疾患予防・治療剤 - Google Patents

炎症性腸疾患予防・治療剤

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JPH0469338A
JPH0469338A JP2177560A JP17756090A JPH0469338A JP H0469338 A JPH0469338 A JP H0469338A JP 2177560 A JP2177560 A JP 2177560A JP 17756090 A JP17756090 A JP 17756090A JP H0469338 A JPH0469338 A JP H0469338A
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敏一 吉川
Tomoyuki Yoneda
智幸 米田
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西邑　泰広
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は炎症性腸疾患予防・治療剤に関し、さらに詳し
くはＬ−カルノ／ン亜鉛塩を有効成分とする炎症性腸疾
患予防・治療剤に関する。
［従来の技術］ 炎症性腸疾患とは腸の粘膜を炎症の主たる場とする疾患
を指し、原因不明の潰瘍性大腸炎やクローン病などを含
む種々の原因による炎症性腸疾患をさす用語である。こ
れらの疾患は近年増加してきており、厚生省の特定疾患
調査研究班の対象になっている難治性疾患である。本庁
は再燃と緩解をくり返す慢性の疾患であり、症状として
は、粘復的にくり返し、下痢などの便通異常も認められ
る。
本庁の病因として感染説、アレルギー説、Ｍｌ説など種
々の説があげられているが、確立したものはなく、原因
不明のままである。しかし、Ｂｒｏｂｅｒｇｅｒらが本
庁のを者血清より、抗大腸抗体を高率に発見したと報告
して以来自己免疫説が注目されている（Ｊ、　　Ｅｘｐ
、　　Ｍｅｃ＋、　　、　　１１５巻・　１３−２６頁
、　　１９６２年）。
本庁の薬物療法の基本となる薬剤はサラ／スルファピリ
ジンと副腎皮質ステロイド剤の２剤で、その他にアザチ
オプリンなどの免疫抑制剤やメトロニダゾール、二次乎
染の予防に抗生物質などが用いられているにすぎない。
本庁を治療するための常用製剤であるサラ／スルファピ
リジンは経口投与後多くは腸内細菌の作用により２つの
代謝産物スルファピリジン及び５−アミノサリチル酸に
分解される。サラ／スルファピリジンの作用効果は５−
アミノサリチル酸によると考えられており、しばしば観
察される副作用は代謝産物のスルファピリジンによるも
のと思われている（Ｋｈａｎら。
Ｌａｎｃｅｔ、　　２８９２頁、　　１９７７年）。ま
た５−アミノサリチル酸は不安定であり経口投与では実
際上大腸まで達することが少ないため治療効果も弱い。
サラゾスルファピリジンの副作用には悪心、嘔吐、食欲
不振、皮疹、頭痛、肝障害、臼血球減少、異常赤血球、
蛋白尿、下痢などが報告されている。また副腎皮質ステ
ロイド剤は通常はブレビニ／ロンの経口投与、注腸、座
薬、静注などが用いられるが、胃潰瘍や長期使用による
大腿骨頭壊死など副作用が強い。
Ｌ−力ルノシン亜鉛塩は消化性潰瘍治療作用（特開昭５
９−３３２７０号）、肝障害の予防・治療作用（特開昭
６３−１４７２８号）について知られているが、本発明
の炎症性腸疾患とは発生部位、発生機序、治療目的が異
なるのでＬ−カルノ／ノ亜鉛塩の炎症性腸疾患予防・治
療作用を示唆するものではない。従って、Ｌ−カルノ／
ン亜鉛塩の炎症性腸疾患予防・治療については開示も、
示唆もされていない。
［発明が解決しようとする課題］ 強い炎症性腸疾患予防・治療効果を有し、しかも副作用
の軽減した薬剤が望まれている。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、炎症性腸疾患予防・治療に十分な効果を示し
、副作用が極めて弱い炎症性腸疾去予防・治療剤を提供
する。本発明の炎症性腸疾患予防・治療剤はＬ−カルノ
ンン亜鉛塩を有効成分とするものである。
Ｌ−力ルノシン亜鉛塩は不定形または結晶性の２つのタ
イプが存在するが、炎症性腸病も予防・治療効果に差は
ない。
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩は室温または加温下、無水
または含水極性有機溶媒中でＬ−カル７７７１モルに対
して亜鉛塩及びアルカリ金属化合物をそれぞれ０８〜１
２モル及び１６〜２４モル使用して反応を行うことによ
り得られる。極性有機溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、プロパツール等のアルコール類、アセトニトリ
ル、ジメチルスル士キ／ド、ＮＮ−’ジメチルホルムア
ミド、　テトラヒドロフラン、　アセトン等であり、約
５０％まで水を含んだものでも使用可能である。
アルカリ金属化合物としては、水酸化リチウム、水酸化
カリウム、　　水酸化す　ト　リ　ウ　ム、　　カ　リ
　ウ　ム　アルコラード、ナトリウムアルフラート等が
用いられる。不定形り一カル／／ノ亜鉛塩は無水または
含水極性有機溶媒の代わりに水を用いることにより製造
できる。
本発明の炎症性腸疾患予防・治療作用の薬理試験には結
晶性のＬ−カルノノン亜鉛塩を用いた。
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩の具体的な製造法を次の参
考例に示す。
参考例 ）　９　／　−ル１００　ｍ　ｌに３．５１ｇの水酸化
ナトリウムを溶解し、Ｌ−カルノ／ン９９６ｇを加えて
均一な溶液とした。これに、酢酸亜鉛二水和物９６７ｇ
をメタノール１４５ｍ１に溶解した溶液を、撹拌下３０
分を要して滴下したところ次第に白色沈澱が生じた。滴
下終了後、２時間撹拌し一夜放置後、ａ過し１４０ｍ１
の水で洗い８０℃にて５時間風乾して白色粉末状結晶１
２．４ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−＋　　３２９２．　１６２６１５
６３　１３８９、１２６２．１２３０＋７　１０６０　
１０３０　９９９．　９８２．　８元素分析値（Ｃ９Ｈ
＋２ＮＪＯ３Ｚｎとして）ＣＨＮ　　　Ｚ　ｎ 理論値（％）　　３７３３　４．１８　１９．３５　２
２．５３測定値（％）　　３７，０７　４．２７　１９
．０６　２２．５０〈抗炎症性腸疾密作用〉 抗炎症性腸疾密作用をデ牛ストラフ硫酸ナトリウム投与
（天草、　日本消化器病学会雑誌、　８２巻：　＋３２
７−１３３６頁、　　１９８５年）またはトリニトロベ
／ゼ／スル士ノＷｔ９与（Ｍｏ　ｒ　ｒ　ｉ　ｓら、　
　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、　　　９６＠・
７９５−８０３頁、　　１９８９年）による実験的潰瘍
性大腸炎モデルを用いて確認した。
■デキストラン硫酸ナトリウム銹発潰瘍性大腸炎モデル Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ　ｅｙ系雌雄性ラット体ｉ１
９［１〜２１０ｇ）をｌｊ！＄１２匹トシ、５％デキス
トラン硫酸ナトリウム水溶液を給水瓶に入れ連日自由に
摂取させ、潰瘍性大腸炎を作成した。
デキストラン硫酸ナトリウム投与開始７日後に結腸を摘
出し　管腔内のヘモグロビン量をノア／メトヘモグロビ
ン法（Ｖ　ａ　ｎ　　Ｋ　ａ　ｍ　ｐ　ｅ　ｎ、　　Ｅ
。
Ｊ、　　ら、　　　Ｃｌ１ｎ、　　　Ｃｈｉｍ、　　　
Ａｃｔａ、　　　６　　巻＝５３８−５４４頁、　　１
９６１年）により測定し、消化管出血の指標とした。薬
物として、Ｌ−カルノ／ン亜鉛塩をデ牛ストラン硫酸ナ
トリウム投与開始後連日経口投与した。また比較薬物と
してサラゾスルファピリジ／を同様に経口投与した。薬
物は生理食塩水に懸濁し、対照群には生理食塩水を経口
投与した。結腸管腔中ヘモグロビン量の結果を第１表に
示す。
（以下余白） 第１表 表から明らかなように、Ｌ−カルノ／ノ亜鉛塩はデキス
トラン硫酸ナトリウム誘発潰瘍性大腸炎モデルに対し、
経口投与にて管腔中に出現するヘモグロビン量（消化管
出血）を用量依存的がり有意に抑制したのに対し、比較
薬物であるサラ／スルファピリジノは抑制作用を示さな
かった。
■トリニトロベノゼノスル十ノ酸誘発潰瘍性大腸炎モデ
ル Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（体重１９
０〜２１０ｇ）を１群１２匹とし、エテル麻酔下、ゴム
製カテーテル（内径２ｍｍ）を直腸より８ｃｍ挿入して
５０％エタノールに溶解した１２０ｍｇ／ｒｒ＋１のト
リニトロベノゼノスルホン酸液０．２５ｍ１を注腸し、
ａ癌性大腸炎を作成した。　トリニトロベノゼンスルホ
ノ酸投与５日後に結腸を摘出し、切開した後粘膜に発生
した潰瘍の程度をＭｏｒｒｉｓらの方法（Ｇａｓｔｒ。
ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、　　９６巻：　　７９５−８０
３頁、　　１９８９年）により測定し指数化した。結腸
の肥厚、浮腫の指標として直腸より１０ｃｍの結腸につ
いて湿重量を測定した。また白血球浸潤の指標として、
結腸中のミエロパーオ牛／デース（ＭＰＯ）活性をＧｒ
ａｎｇｅｒらの方法（ＧａｓｔｒｏｅｎＬｅｒｏｌｏｇ
ｙ、　９４巻二　６７３６８１頁、　　１９８８年）に
より測定した。薬物と／スル士ノ酸投与後、連日経口投
与した。また比較薬物としてサラ／スルファピリジノを
同様に経口投与した。薬物は生理食塩水に懸濁し、対芦
群には生理食塩水を経口投与した。結腸粘膜に発生した
損傷指数の結果を第２表に、結腸重量の結果を第３表に
、結腸中ＭＰＯ活性の結果を第４表にボす。
第２表 ＊）ｐ＜Ｏ，Ｏ５ して、Ｌ−カルノ／ン亜鉛塩をトリニト口ベンゼ第３表 第４表 （以下余白） ＊＊）ｐ＜０．００１ 表から明らかなように、Ｌ−カルノノン亜鉛塩ハトリニ
トロペンゼノスルホン酸誘発潰瘍性大腸炎モデルに対し
、経口投与にて結腸粘膜に出現する潰瘍指数、結腸湿重
ｊ１（肥厚及び浮Ｉｌ）及び結腸中ＭＰＯ活性（白血球
の浸潤）を有意に抑制し、それらの作用はサラ／スルフ
ァピリジノよりも強かった。
（毒性試験〉 体重＋５０−２００ｇのＷ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ系雌雄
ラットを各１群ｌＯ匹として、結晶性Ｌ−カルノシン亜
鉛塩を各Ｌｏｇ／’ｋｇずつ経口投与し、７日間観察し
たがいずれも死亡例は認められなかった。
また、いずれのう、トにも下痢の症状は認められなかっ
た。
Ｌ−カルノ／ン亜鉛塩は、製薬上許容される補助剤を配
合して、経口投与あるいは非経口投与用製剤とすること
ができる。経口投与用の製剤としては、上記化合物を適
当な添加剤、たとえば乳糖、マンニット、トウモロコン
デンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セルロース誘導
体、アラビアコム、ゼラチン等の結合剤、カルホキ／メ
チルセルロースカル／ラム等の崩壊剤、タルク、ステア
リン酸マグネ／ウム等の滑沢剤等々と適当に組み合わせ
ることにより錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤とするこ
とができる。また、これらの固形ａ剤をヒドロキンプロ
ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ／ブロピル
メチルセルロースアセテトサク／ナート、セルロースア
セテートフタレト、　メタアクリレートフーヂリマーな
どの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる
。
さらに、中鎖脂肪酸トリグリセライド、サフラワ油、大
豆油あるいはポリエチレノグリコール４００等に溶解し
、軟カプセル剤とすることもできる。非経口投与用の製
剤としては、例えば水、エタノール、グリセリン、必要
に応じて慣用な界面活性剤ＩＴｐを組み合わせることに
より注射用液剤、浣腸剤、また、平削用基剤を用いて平
削とすることができる。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、投与
期間により異なるが、通常、経口投与の場合には１〜２
０００　ｍ　ｇ　、／日、好ましくはｌＯ〜ｌ　ＯＯＯ
ｍ　ｇ　、、ｚ日、さらに好ましくは１０〜２００ｍｇ
７日の投与範囲で１日１〜３回の範囲で投与する。
製剤例！ 結晶性Ｌ−カル７ノノ亜鉛塩　　　　５０ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　３１５ｇトウモロコ／デンブノ
　　　　　　１２５ｇ結晶セルロース　　　　　　　　
　　　２５ｇ上記成分を均一に混合し、７５％ヒドロキ
／プロピルセルロース水溶液２００ｍ１を加え、押出し
造粒機により、直径０．５ｍｍスクリーンを用いて造粒
し、直ちにマルメライザーにより整粒した後、乾燥し顆
粒剤とした。
製剤例２ 結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩　　　　２０ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　１００ｇトウモロコシデンプ
ン　　　　　　　３６ｇ結晶セルロース　　　　　　　
　　　３０ｇカルボキンメチルセルロースカル／ウム０
ｇ ステアリン酸マグネンウム　　　　　　４ｇ上記組成の
成分を均一に混合し、打錠機にて直径７．５ｍｍの杵で
１錠２００ｍｇの錠剤とした。
次いで、この錠剤に下記組成のコーテイング液をスプレ
ーコーティングし、　１錠当り１０ｍｇの被覆を施し、
腸溶性フィルムコーティング錠剤とし　た。
コーテイング液組成・ ヒドロキノプロピルメチルセルロース フタレート　　　　　　　８．０（Ｗ／Ｗ）％グリセリ
ン脂肪酸エステル ０　．４　　（Ｗ／Ｗ）　　％ 塩化メチレン　　　　　５０．０（Ｗ、・Ｗ）％サラ／
ミノロウ　　　　　０．１（Ｗ／’Ｗ）％イノプロパツ
ール　　　４１．５　　（Ｗ、−’Ｗ）％製剤例３ 不定形り一カル／／ン亜鉛塩　　　　　７ｇ大豆リン脂
質　　　　　　　　　　　　３ｇウィテプ／−ル　Ｈ−
１２５０ｇ ウィテブゾール　Ｈ−１５２００ｇ 上記組成の成分を加温しながら均一に混合し、鋳型に注
いで冷却し１個約２．６ｇの平削とした。
製剤例４ 不定形Ｌ−カルノシン亜鉛塩　　　　１０ｇアラビアゴ
ム　　　　　　　　　　１０５０ｇ安息香酸　　　　　
　　　　　　　　　６ｇ上記組成の成分を加温しながら
均一に混合し、精製水を加えて３０００ｍｌとした。そ
れぞれ３０ｍ１を瓶に入れて密封し浣腸剤とした。
［発明の効果コ Ｌ−カル７／）亜鉛塩を有効成分とする本発明の炎症性
腸疾患予防・治療剤は、優れた消化管出血、結腸粘膜の
潰瘍、結腸の肥厚及び白血球浸潤の抑制作用を有し、か
つ極めて低い毒性、弱い副作用を示すので炎症性腸疾患
予防・治療剤として非常に有用である。
出願人　ゼリア新薬工業株式会社 浜理薬品工業株式会社

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. Ｌ−カルノシン亜鉛塩を有効成分とする炎症性腸疾患予
    防・治療剤
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