JPH0148896B2 - - Google Patents
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- JPH0148896B2 JPH0148896B2 JP56125413A JP12541381A JPH0148896B2 JP H0148896 B2 JPH0148896 B2 JP H0148896B2 JP 56125413 A JP56125413 A JP 56125413A JP 12541381 A JP12541381 A JP 12541381A JP H0148896 B2 JPH0148896 B2 JP H0148896B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
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Description
本発明は複素環式化合物に関する。
本発明によれば一般式（）
で示されるインドール〔式中R1は基CHO，
COR8，CO2R8，CONR9R10，CSNR9R10または
SO2NR9R10（式中R8はアルキル、シクロアルキ
ル、アリールまたはアルアルキル基であり、R9
は水素原子またはアルキル基を表わし、R10は水
素原子またはアルキル、シクロアルキル、アリー
ルまたはアルアルキル基である）を表わし、R2，
R3，R4，R6およびR7は同一またはことなり、そ
れぞれ水素原子またはC1〜C3アルキル基を表わ
し、R5は水素原子またはアルキル、シクロアル
キル、アルケニルまたはアルアルキル基を表わ
し、あるいはR4およびR5が一緒になつてアルア
ルキリデン基を形成し、あるいはR4およびR5が
これらの基を結合する窒素原子と一緒になつて飽
和単環式５〜７員環を形成し、ｎはゼロまたは１
であり、Alkは非置換または２基以下のC1〜C3ア
ルキル基で置換された２〜３炭素原子を含むアル
キレン鎖を表わす。ただし、ｎがゼロであり、(i)
R4およびR5がともにアルキル基であるときR1は
基CHOまたはCOR8を表わすことがなく、またｎ
がゼロであるとき、(ii)R1は基SO2NH2を表わす
ことはない〕および生理学的に許容されるそれら
の塩、溶媒和物およびビオプレカーサー
（bioprecursor）が得られる。溶媒和物はたとえ
ば水和物である。 本発明の化合物はそれらのすべての光学的異性
体およびラセミ化合物を包括する。 一般式（）でアルキル基は直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基とすることができ、特記しない
限り好ましくは１〜６炭素原子を含む。R8によ
つて表わされるアルキル基は非置換基または１〜
３原子のハロゲンたとえばフツ素で置換された基
とすることができる。シクロアルキル基は好まし
くは５〜７炭素原子を含む。そのままであるいは
アルアルキルという用語の中で使用されるアリー
ルという用語は好ましくは非置換または１基以上
のアルキル基たとえばメチル、ハロゲン原子たと
えばフツ素またはヒドロキシルまたはアルコキシ
基たとえばメトキシで置換されたフエニール基の
ことである。アルアルキル基のアルキル部分は好
ましくは１〜４炭素原子を含む。好ましいアルア
ルキリデンはアリールメチリデン基である。好ま
しいアルケニル基は３〜６炭素原子を含む。 一般式（）のインドールの生理学的に許容さ
れる好適な塩には無機または有機酸を使用して形
成される酸付加塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩があ
る。たとえばクレアチン硫酸塩付加化合物のよう
な他の塩も式（）の化合物に有用なことがあ
る。 本明細書で使用されている「ビオプレカーサ
ー」という用語は式（）の化合物とことなつた
構造をもつが、動物または動物に投与されると体
内で式（）の化合物に変換される化合物のこと
である。 本発明の化合物はイヌの摘出された伏在静脈片
を収縮させる点でメチセルガイド
（methysergide）（E.Apperley et al.，Br.J.
pharmacol.198068，215〜224）に酷似し、メチ
ルセルガイドと同様にDOCAで高血圧にしたネ
ズミの血圧にほとんど作用しない。メチセルガイ
ドは片頭痛の処置に有用であることが知られ、麻
酔処置したイヌの顕動脈管の抵抗を選択的に増大
させ、これがメチセルガイドの効力の基礎である
ことが既に提案されている（P.R.Saxena.，Eur.
J.Pharmacol，197427，99〜105）。試験された本
発明の化合物は麻酔処置されたイヌに類似の効果
を示すので、本発明の化合物は片頭痛の処置に潜
在的に有用である。 従つて本発明によればまた一般式（）の少な
くとも１種類の化合物または生理学的に許容され
るその塩、溶媒和物（たとえば水和物）またはビ
オプレカーサーよりなり、任意の投与法で投与す
るように製剤にされた人間の医薬として使用に適
する医薬組成物が得られる。このような組成物は
薬理学的に許容される１種類以上のキヤリヤーま
たは賦形剤を使用し常法によつて処方することが
できる。 従つて本発明の化合物は経口投与、口腔内投
与、非経口投与または直腸投与に適するようにあ
るいは吸入または吹入によつて投与するのに適し
た形に製剤することができる。 経口投与用の医薬組成物はたとえば薬理学的に
許容される賦形剤たとえば結合剤（たとえばあら
かじめゼラチン状にしたトウモロコシ殿粉、ポリ
ビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース）、充填剤（たとえば乳糖、微晶性
セルロースまたはリン酸カルシウム）、潤滑剤
（たとえばステアリン酸マグネシウム、滑石粉ま
たはシリカ）、崩壊剤（たとえばバレイシヨ殿粉
または殿粉グリコール酸ナトリウム）または湿潤
剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）を使用し
て常法によつて調製された錠剤またはカプセル剤
の形にすることができる。錠剤はこの技術の分野
でよく知られている方法で被覆することができ
る。経口投与用の液体製剤はたとえば溶液、シロ
ツプまたは懸濁液の形にすることができ、あるい
は使用前に水または他の適当な賦形剤を使用して
再構成するための乾燥製剤として提供することも
できる。このような液体製剤は常法によつて薬理
学的に許容される添加剤たとえば懸濁剤（たとえ
ばソルビトールシロツプ、メチルセルロースまた
は水素添加した食料油）、乳化剤（たとえばレシ
チンまたはアラビヤゴム）、非水性賦形剤（たと
えばアーモンド油、油状エステルまたはエチルア
ルコール）および防腐剤（たとえばＰ―ヒドロキ
シ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン
酸）を使用して調製することができる。 口腔内投与用組成物は常法によつて調製された
錠剤またはドロツプ剤とすることができる。 本発明の化合物は通常のカテーテル挿入術また
は輸注を使用することを含む注射による非経口投
与用に調製することができる。注射用製剤は防腐
剤を加えて単位投与量を含む形たとえばアンプル
または複数回分の投与量を含む容器に入れて供給
することができる。組成物は油性または水性賦形
剤中の懸濁液、溶液または乳液の形にすることが
でき、また処方剤たとえば懸濁剤、安定剤および
（または）分散剤を含むことができる。代法とし
て活性成分を使用前に適当な賦形剤たとえば滅菌
ピロゲン無含有水で再構成するための粉末形にす
ることができる。 また本発明の化合物は直腸投与用組成物たとえ
ばココアバターその他のグリセリドのような通常
の座薬用基剤を含有する座薬または留置潅腸剤の
形に調製することもできる。 吸入によつて投与するために、本発明の化合物
は適当な推進剤たとえばジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当
なガスを使用し加圧容器または噴霧器から放出さ
れるエロゾルのスプレー形で供給すると便利であ
る。加圧エロゾルの場合の投与量の単位はバルブ
を設けて計量された量を供給することによつて決
定することができる。吸入器または吸入器に使用
するためのたとえばゼラチンのカプセルおよびカ
ートリツヂは本発明の化合物および乳糖または殿
粉のような適当な粉末状基剤の混合粉末を含むよ
うに調製することができる。 片頭痛の処置として成人に経口、非経口または
口腔内投与用に提案される本発明の化合物の投与
量は単位投与量あたり活性成分0.1〜100mgであつ
て、この単位投力量はたとえば１日１〜４回にわ
けて投与することができる。 エロゾルによる投与用製剤は好ましくはエロゾ
ルの各計量投与量すなわち１回分が本発明の化合
物20〜1000μｇを含有するように準備される。エ
ロゾルによる１日分の総投与量は100μｇ〜10mg
の範囲内となる。投与は各回にたとえれば１，２
または３単位を与えるように１日数回たとえば
２，３，４または８回に分与することができる。
１日分の総投与量および吹入器または吸入器中の
カプセルおよびカートリツジによつて配給される
計量投与量はエロゾル投与の場合の２倍とするこ
とができるように思われる。 一般式（）によつて表わされる化合物の好ま
しいクラスはAlkが２炭素原子を含む非置換アル
キレン鎖を表わすものである。一般式（）の化
合物の別の好ましいクラスはR4およびR5がそれ
ぞれ水素原子またはメチルまたはエチル基を表わ
し、またR6およびR7がそれぞれ水素原子を表わ
すものである。R4およびR5を合せた炭素原子の
合計が２原子以上とならないことが好ましい。 一般式（）の化合物のさらに別の好ましいク
ラスはR3が水素原子を表わすクラスである。一
般式（）で表わされるさらに別の好ましいクラ
スはR2が水素原子またはメチル基を表わすクラ
スである。 本発明の化合物のひとつの好ましいクラスは一
般式（ａ） 〔式中R1aは基CHO，CONH2，COR8aまたは
CO2R8a（式中R8aは１〜４炭素原子を含有するア
ルキル基たとえばメチル、エチルまたはイソブチ
ル基またはトリフルオロメチル基である）を表わ
し、R1aは水素原子またはメチル基を表わし、ｎ
はゼロまたは１であり、R1aおよびR5aは同一ま
たはことなり、それぞれ水素原子またはメチルま
たはエチル基を表わす（ただしR4aおよびR5aを
合せた炭素原子の総数は２原子を越えることはな
く、またR1aが基CHOまたは基COR8aを表わし、
ｎがゼロの場合にR4aは炭素原子を表わす）〕で
表わされる化合物、生理学的に許容されるそれら
の塩、溶媒和物（たとえば水和物）またはビオプ
レカーサーである。 本発明の化合物の特に好ましいクラスは一般式
（ｂ） で示される化合物〔式中R1bは基CHO，CONH2
またはCO2R8b（式中R8bはメチル、エチルまたは
イソブチル基である）を表わし、R2bは水素原子
またはメチル基を表わし、R4bおよびR5bは同一
またはことなりメチルまたはエチル基を表わす
（ただしR4bおよびR5bを合せた炭素原子の総数は
２原子を越えることはなく、またR1bが基CHOで
あるときR4bは水素原子を表わす）〕および生理
学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物（たとえ
ば水和物）およびビオプレカーサーよりなる。 本発明の化合物の特に好ましい別のグループは
一般式（ｃ） で示される化合物（式中R1cは基CHOまたは基
COR8c（式中R8cは１〜３炭素原子を含有するアル
キル基たとえばメチル基である）を表わし、R2c
は水素原子またはメチル基を表わし、R4cおよび
R5cは同一またはことなり、それぞれR4cおよび
R5cを一緒にしたときの総炭素原子数が２原子を
越えないことを条件として水素原子またはメチル
またはエチル基を表わす〕および生理学的に許容
されるそれらの塩、溶媒和物（たとえば水和物）
およびビオプレカーサーよりなる。 本発明の別の面によれば一般式（）の化合物
および生理学的に許容されるそれらの塩、溶媒和
物（たとえば水和物）またはビオプレカーサーは
次に概説される一般法によつて製造することがで
きる。次の製法で特記しない限りR1，R2，R3，
R4，R5，R6，R7nおよびAlkは一般式（）で定
義されてる意味をもつ。 一般製法(A)によれば一般式（）の化合物は一
般式（） で示される化合物またはその保護された誘導体と
基R1を導入する作用をする適当な試薬とを反応
させることによつて製造することができる。 基R1を導入する作用をする適当な試薬には式
R1OHで示される酸またはこれに対応するアシル
化剤、無機シアン酸塩、該当する有機イソシアン
酸塩または有機イソチオシアン酸塩がある。 前記の製法で好都合に使用し得るアシル化剤に
は酸ハロゲン化物（たとえば酸塩化物および塩化
スルフアモイル）、アルキルエステル（たとえば
メチルまたはエチルエステル）、活性化エステル
〔たとえば２―（１―メチルピリジニル）エステ
ル〕、対称無水物または混合無水物、ハロギ酸塩
（たとえばエチルクロロギ酸塩）またはペプチド
合成に通常使用されているようなその他の活性化
カルボン酸誘導体がある。 この製法は適当な水性または非水性反応媒中で
好ましくは−70〜＋150℃の温度で実施すること
ができる。従つて活性化エステルまたは酸無水物
を使用する方法は適当な反応媒たとえばアミド
（たとえばジメチルホルムアミド）、エーテル（た
とえばテトラヒドロフラン）、ニトリル（たとえ
ばアセトニトリル）、ハロアルカン（たとえばジ
クロロメタン）またはそれらの混合物中で随意に
塩基たとえばピリジンまたはトリエチルアミンの
ような第三アミンの存在下実施することができ
る。好ましくは反応は−５〜＋25℃の温度で実施
される。 アルキルエステルを使用する反応は適当な反応
媒たとえばアルコール（たとえばメタノール）、
アミド（たとえばジメチルホルムアミド）、エー
テル（たとえばテトラヒドロフラン）またはそれ
らの混合物中で好ましくは０〜100℃の温度で実
施することができる。反応剤が無機シアン酸塩、
有機イソシアン酸塩または有機イソチオシアン酸
塩であるとき反応は水、アルコール（たとえばエ
タノール）、アミド（たとえばジメチルホルムア
ミド）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン）
またはそれらの混合物中で随意に塩基たとえばピ
リジンまたはトリメチルアミンのような第三アミ
ンの存在下好ましくは０〜100℃の温度で実施す
ることができる。 式R1OHの酸そのものを式（）の化合物の製
造に使用することができる。このような酸との反
応は好ましくはカツプリング剤たとえばカルボニ
ルジイミダゾールまたはＮ，N′―ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下で実施される。反応
は適当な反応媒たとえばハロアルカン（たとえば
ジクロロメタン）、ニトリル（たとえばアセトニ
トリル）、アミド（たとえばジメチルホルムアミ
ド）またはエーテル（たとえばテトラヒドロフラ
ン）中で好ましくは−５〜＋30℃の温度で実施す
ることができる。また反応はカツプリング剤を使
用しないで適当な反応媒たとえば炭化水素（たと
えばトルエンまたはキシレン）中で好ましくは50
〜120℃の温度で実施することができる。 R1が−CHOを表わす一般式（）の化合物は
一般式（）の化合物をギ酸中で好ましくは還流
加熱することによつて製造することができる。 本方法の特定の実施態様では、R1が基−
CONR9R10または−CSNR9R10を表わす式（）
の化合物は式（）の化合物またはその保護され
た誘導体とホスゲンまたはチオホスゲンと、さら
に引続いて式R9R10NHの該当するアミンと反応
させることによつても製造することができる。反
応は好ましくは有機溶媒たとえば芳香族炭化水素
（たとえばトルエン）中で実施される。 R2が水素である一般式（）の出発化合物の
あるものは−CNまたは
COR8，CO2R8，CONR9R10，CSNR9R10または
SO2NR9R10（式中R8はアルキル、シクロアルキ
ル、アリールまたはアルアルキル基であり、R9
は水素原子またはアルキル基を表わし、R10は水
素原子またはアルキル、シクロアルキル、アリー
ルまたはアルアルキル基である）を表わし、R2，
R3，R4，R6およびR7は同一またはことなり、そ
れぞれ水素原子またはC1〜C3アルキル基を表わ
し、R5は水素原子またはアルキル、シクロアル
キル、アルケニルまたはアルアルキル基を表わ
し、あるいはR4およびR5が一緒になつてアルア
ルキリデン基を形成し、あるいはR4およびR5が
これらの基を結合する窒素原子と一緒になつて飽
和単環式５〜７員環を形成し、ｎはゼロまたは１
であり、Alkは非置換または２基以下のC1〜C3ア
ルキル基で置換された２〜３炭素原子を含むアル
キレン鎖を表わす。ただし、ｎがゼロであり、(i)
R4およびR5がともにアルキル基であるときR1は
基CHOまたはCOR8を表わすことがなく、またｎ
がゼロであるとき、(ii)R1は基SO2NH2を表わす
ことはない〕および生理学的に許容されるそれら
の塩、溶媒和物およびビオプレカーサー
（bioprecursor）が得られる。溶媒和物はたとえ
ば水和物である。 本発明の化合物はそれらのすべての光学的異性
体およびラセミ化合物を包括する。 一般式（）でアルキル基は直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基とすることができ、特記しない
限り好ましくは１〜６炭素原子を含む。R8によ
つて表わされるアルキル基は非置換基または１〜
３原子のハロゲンたとえばフツ素で置換された基
とすることができる。シクロアルキル基は好まし
くは５〜７炭素原子を含む。そのままであるいは
アルアルキルという用語の中で使用されるアリー
ルという用語は好ましくは非置換または１基以上
のアルキル基たとえばメチル、ハロゲン原子たと
えばフツ素またはヒドロキシルまたはアルコキシ
基たとえばメトキシで置換されたフエニール基の
ことである。アルアルキル基のアルキル部分は好
ましくは１〜４炭素原子を含む。好ましいアルア
ルキリデンはアリールメチリデン基である。好ま
しいアルケニル基は３〜６炭素原子を含む。 一般式（）のインドールの生理学的に許容さ
れる好適な塩には無機または有機酸を使用して形
成される酸付加塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩があ
る。たとえばクレアチン硫酸塩付加化合物のよう
な他の塩も式（）の化合物に有用なことがあ
る。 本明細書で使用されている「ビオプレカーサ
ー」という用語は式（）の化合物とことなつた
構造をもつが、動物または動物に投与されると体
内で式（）の化合物に変換される化合物のこと
である。 本発明の化合物はイヌの摘出された伏在静脈片
を収縮させる点でメチセルガイド
（methysergide）（E.Apperley et al.，Br.J.
pharmacol.198068，215〜224）に酷似し、メチ
ルセルガイドと同様にDOCAで高血圧にしたネ
ズミの血圧にほとんど作用しない。メチセルガイ
ドは片頭痛の処置に有用であることが知られ、麻
酔処置したイヌの顕動脈管の抵抗を選択的に増大
させ、これがメチセルガイドの効力の基礎である
ことが既に提案されている（P.R.Saxena.，Eur.
J.Pharmacol，197427，99〜105）。試験された本
発明の化合物は麻酔処置されたイヌに類似の効果
を示すので、本発明の化合物は片頭痛の処置に潜
在的に有用である。 従つて本発明によればまた一般式（）の少な
くとも１種類の化合物または生理学的に許容され
るその塩、溶媒和物（たとえば水和物）またはビ
オプレカーサーよりなり、任意の投与法で投与す
るように製剤にされた人間の医薬として使用に適
する医薬組成物が得られる。このような組成物は
薬理学的に許容される１種類以上のキヤリヤーま
たは賦形剤を使用し常法によつて処方することが
できる。 従つて本発明の化合物は経口投与、口腔内投
与、非経口投与または直腸投与に適するようにあ
るいは吸入または吹入によつて投与するのに適し
た形に製剤することができる。 経口投与用の医薬組成物はたとえば薬理学的に
許容される賦形剤たとえば結合剤（たとえばあら
かじめゼラチン状にしたトウモロコシ殿粉、ポリ
ビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース）、充填剤（たとえば乳糖、微晶性
セルロースまたはリン酸カルシウム）、潤滑剤
（たとえばステアリン酸マグネシウム、滑石粉ま
たはシリカ）、崩壊剤（たとえばバレイシヨ殿粉
または殿粉グリコール酸ナトリウム）または湿潤
剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）を使用し
て常法によつて調製された錠剤またはカプセル剤
の形にすることができる。錠剤はこの技術の分野
でよく知られている方法で被覆することができ
る。経口投与用の液体製剤はたとえば溶液、シロ
ツプまたは懸濁液の形にすることができ、あるい
は使用前に水または他の適当な賦形剤を使用して
再構成するための乾燥製剤として提供することも
できる。このような液体製剤は常法によつて薬理
学的に許容される添加剤たとえば懸濁剤（たとえ
ばソルビトールシロツプ、メチルセルロースまた
は水素添加した食料油）、乳化剤（たとえばレシ
チンまたはアラビヤゴム）、非水性賦形剤（たと
えばアーモンド油、油状エステルまたはエチルア
ルコール）および防腐剤（たとえばＰ―ヒドロキ
シ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン
酸）を使用して調製することができる。 口腔内投与用組成物は常法によつて調製された
錠剤またはドロツプ剤とすることができる。 本発明の化合物は通常のカテーテル挿入術また
は輸注を使用することを含む注射による非経口投
与用に調製することができる。注射用製剤は防腐
剤を加えて単位投与量を含む形たとえばアンプル
または複数回分の投与量を含む容器に入れて供給
することができる。組成物は油性または水性賦形
剤中の懸濁液、溶液または乳液の形にすることが
でき、また処方剤たとえば懸濁剤、安定剤および
（または）分散剤を含むことができる。代法とし
て活性成分を使用前に適当な賦形剤たとえば滅菌
ピロゲン無含有水で再構成するための粉末形にす
ることができる。 また本発明の化合物は直腸投与用組成物たとえ
ばココアバターその他のグリセリドのような通常
の座薬用基剤を含有する座薬または留置潅腸剤の
形に調製することもできる。 吸入によつて投与するために、本発明の化合物
は適当な推進剤たとえばジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当
なガスを使用し加圧容器または噴霧器から放出さ
れるエロゾルのスプレー形で供給すると便利であ
る。加圧エロゾルの場合の投与量の単位はバルブ
を設けて計量された量を供給することによつて決
定することができる。吸入器または吸入器に使用
するためのたとえばゼラチンのカプセルおよびカ
ートリツヂは本発明の化合物および乳糖または殿
粉のような適当な粉末状基剤の混合粉末を含むよ
うに調製することができる。 片頭痛の処置として成人に経口、非経口または
口腔内投与用に提案される本発明の化合物の投与
量は単位投与量あたり活性成分0.1〜100mgであつ
て、この単位投力量はたとえば１日１〜４回にわ
けて投与することができる。 エロゾルによる投与用製剤は好ましくはエロゾ
ルの各計量投与量すなわち１回分が本発明の化合
物20〜1000μｇを含有するように準備される。エ
ロゾルによる１日分の総投与量は100μｇ〜10mg
の範囲内となる。投与は各回にたとえれば１，２
または３単位を与えるように１日数回たとえば
２，３，４または８回に分与することができる。
１日分の総投与量および吹入器または吸入器中の
カプセルおよびカートリツジによつて配給される
計量投与量はエロゾル投与の場合の２倍とするこ
とができるように思われる。 一般式（）によつて表わされる化合物の好ま
しいクラスはAlkが２炭素原子を含む非置換アル
キレン鎖を表わすものである。一般式（）の化
合物の別の好ましいクラスはR4およびR5がそれ
ぞれ水素原子またはメチルまたはエチル基を表わ
し、またR6およびR7がそれぞれ水素原子を表わ
すものである。R4およびR5を合せた炭素原子の
合計が２原子以上とならないことが好ましい。 一般式（）の化合物のさらに別の好ましいク
ラスはR3が水素原子を表わすクラスである。一
般式（）で表わされるさらに別の好ましいクラ
スはR2が水素原子またはメチル基を表わすクラ
スである。 本発明の化合物のひとつの好ましいクラスは一
般式（ａ） 〔式中R1aは基CHO，CONH2，COR8aまたは
CO2R8a（式中R8aは１〜４炭素原子を含有するア
ルキル基たとえばメチル、エチルまたはイソブチ
ル基またはトリフルオロメチル基である）を表わ
し、R1aは水素原子またはメチル基を表わし、ｎ
はゼロまたは１であり、R1aおよびR5aは同一ま
たはことなり、それぞれ水素原子またはメチルま
たはエチル基を表わす（ただしR4aおよびR5aを
合せた炭素原子の総数は２原子を越えることはな
く、またR1aが基CHOまたは基COR8aを表わし、
ｎがゼロの場合にR4aは炭素原子を表わす）〕で
表わされる化合物、生理学的に許容されるそれら
の塩、溶媒和物（たとえば水和物）またはビオプ
レカーサーである。 本発明の化合物の特に好ましいクラスは一般式
（ｂ） で示される化合物〔式中R1bは基CHO，CONH2
またはCO2R8b（式中R8bはメチル、エチルまたは
イソブチル基である）を表わし、R2bは水素原子
またはメチル基を表わし、R4bおよびR5bは同一
またはことなりメチルまたはエチル基を表わす
（ただしR4bおよびR5bを合せた炭素原子の総数は
２原子を越えることはなく、またR1bが基CHOで
あるときR4bは水素原子を表わす）〕および生理
学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物（たとえ
ば水和物）およびビオプレカーサーよりなる。 本発明の化合物の特に好ましい別のグループは
一般式（ｃ） で示される化合物（式中R1cは基CHOまたは基
COR8c（式中R8cは１〜３炭素原子を含有するアル
キル基たとえばメチル基である）を表わし、R2c
は水素原子またはメチル基を表わし、R4cおよび
R5cは同一またはことなり、それぞれR4cおよび
R5cを一緒にしたときの総炭素原子数が２原子を
越えないことを条件として水素原子またはメチル
またはエチル基を表わす〕および生理学的に許容
されるそれらの塩、溶媒和物（たとえば水和物）
およびビオプレカーサーよりなる。 本発明の別の面によれば一般式（）の化合物
および生理学的に許容されるそれらの塩、溶媒和
物（たとえば水和物）またはビオプレカーサーは
次に概説される一般法によつて製造することがで
きる。次の製法で特記しない限りR1，R2，R3，
R4，R5，R6，R7nおよびAlkは一般式（）で定
義されてる意味をもつ。 一般製法(A)によれば一般式（）の化合物は一
般式（） で示される化合物またはその保護された誘導体と
基R1を導入する作用をする適当な試薬とを反応
させることによつて製造することができる。 基R1を導入する作用をする適当な試薬には式
R1OHで示される酸またはこれに対応するアシル
化剤、無機シアン酸塩、該当する有機イソシアン
酸塩または有機イソチオシアン酸塩がある。 前記の製法で好都合に使用し得るアシル化剤に
は酸ハロゲン化物（たとえば酸塩化物および塩化
スルフアモイル）、アルキルエステル（たとえば
メチルまたはエチルエステル）、活性化エステル
〔たとえば２―（１―メチルピリジニル）エステ
ル〕、対称無水物または混合無水物、ハロギ酸塩
（たとえばエチルクロロギ酸塩）またはペプチド
合成に通常使用されているようなその他の活性化
カルボン酸誘導体がある。 この製法は適当な水性または非水性反応媒中で
好ましくは−70〜＋150℃の温度で実施すること
ができる。従つて活性化エステルまたは酸無水物
を使用する方法は適当な反応媒たとえばアミド
（たとえばジメチルホルムアミド）、エーテル（た
とえばテトラヒドロフラン）、ニトリル（たとえ
ばアセトニトリル）、ハロアルカン（たとえばジ
クロロメタン）またはそれらの混合物中で随意に
塩基たとえばピリジンまたはトリエチルアミンの
ような第三アミンの存在下実施することができ
る。好ましくは反応は−５〜＋25℃の温度で実施
される。 アルキルエステルを使用する反応は適当な反応
媒たとえばアルコール（たとえばメタノール）、
アミド（たとえばジメチルホルムアミド）、エー
テル（たとえばテトラヒドロフラン）またはそれ
らの混合物中で好ましくは０〜100℃の温度で実
施することができる。反応剤が無機シアン酸塩、
有機イソシアン酸塩または有機イソチオシアン酸
塩であるとき反応は水、アルコール（たとえばエ
タノール）、アミド（たとえばジメチルホルムア
ミド）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン）
またはそれらの混合物中で随意に塩基たとえばピ
リジンまたはトリメチルアミンのような第三アミ
ンの存在下好ましくは０〜100℃の温度で実施す
ることができる。 式R1OHの酸そのものを式（）の化合物の製
造に使用することができる。このような酸との反
応は好ましくはカツプリング剤たとえばカルボニ
ルジイミダゾールまたはＮ，N′―ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下で実施される。反応
は適当な反応媒たとえばハロアルカン（たとえば
ジクロロメタン）、ニトリル（たとえばアセトニ
トリル）、アミド（たとえばジメチルホルムアミ
ド）またはエーテル（たとえばテトラヒドロフラ
ン）中で好ましくは−５〜＋30℃の温度で実施す
ることができる。また反応はカツプリング剤を使
用しないで適当な反応媒たとえば炭化水素（たと
えばトルエンまたはキシレン）中で好ましくは50
〜120℃の温度で実施することができる。 R1が−CHOを表わす一般式（）の化合物は
一般式（）の化合物をギ酸中で好ましくは還流
加熱することによつて製造することができる。 本方法の特定の実施態様では、R1が基−
CONR9R10または−CSNR9R10を表わす式（）
の化合物は式（）の化合物またはその保護され
た誘導体とホスゲンまたはチオホスゲンと、さら
に引続いて式R9R10NHの該当するアミンと反応
させることによつても製造することができる。反
応は好ましくは有機溶媒たとえば芳香族炭化水素
（たとえばトルエン）中で実施される。 R2が水素である一般式（）の出発化合物の
あるものは−CNまたは
【式】のような
５−位の置換基のような適当な還元され易い基を
有する対応化合物をたとえば水素化リチウムアル
ミニウムを使用して還元することによつて製造す
ることができる。 別の一般製法(B)によれば一般式（）の化合物
は一般式（） で示される化合物〔式中Ｑは基NR4R5（またはそ
の保護された誘導体）またはハロゲン（たとえば
塩素）、酢酸基、メシル酸基またはトシル酸基の
ような離脱容易な基である〕の環化によつて製造
することができる。 適する環化法はW.J.Houlihan編集のＡ
Chemistry of Hetero Cyclic Compounds，
Indoles Part，Chapter（New York Wiley
Jnterscienceより1972年刊行）に述べられてい
る。この製法の特に便利な実施態様を次に述べ
る。 Ｑが基NR4R5（またはその保護された誘導体）
であるとき、製造は望ましくは酸触媒の存在下ア
ルコール（たとえばメタノール）の水溶液のよう
な水性反応媒中で実施される。（ある場合には酸
触媒が反応溶媒としても作用する。）適当な酸触
媒には硫酸または塩酸のような無機酸および酢酸
のような有機カルボン酸がある。代法として環化
はエタノール中の塩化亜鉛または酢酸中の三フツ
化ホウ素のようなルイス酸の存在下で実施するこ
とができる。反応は好ましくは20〜200℃、さら
に好ましくは50〜125℃の温度で実施することが
できる。 Ｑが塩素のような離脱容易な基である場合の反
応は鉱酸を使用しないでアルコール（たとえばメ
タノール、エタノールまたはイソプロパノール）
の水溶液のような水性有機溶媒中で好ましくは20
〜200℃、さらに好ましくは50〜125℃で実施する
ことができる。この方法はR4およびR5がともに
水素原子である式（）の化合物を生成する。 本方法の特定の実施態様によれば一般式（）
の化合物は一般式（） で示される化合物またはその塩と式（） R6COCH2AlkQ で示される化合物（式中Ｑは前述の意味をもつ）
またはその塩または保護された誘導体（たとえば
適当なオルトギ酸アルキルで形成されるアセター
ルまたはケタール）とを前述の適当な条件を使用
して反応させることによつて直接製造することが
できる。 式（）の化合物は式（）の化合物またはそ
の塩または保護された誘導体と式（）の化合物
またはその塩または保護された誘導体とを適当な
溶媒たとえばアルコール（たとえばメタノール）
の水溶液中でたとえば20〜30℃の温度で反応させ
る一般式（）の化合物の製造工程中に中間化合
物として単離することができる。もし式（）の
化合物のアセタールまたはケタールを使用すると
きには、反応を酸（たとえば酢酸または塩酸）の
存在下で実施しなければならないことがある。 次の一般製法(C)および(D)で例示するようにアミ
ノアルキル置換基−AlkNR4R5はたとえば３−位
の置換基の変換または３−位にアミノアルキル置
換基を直接導入することを含み得る種々の常法に
よつて第３−位に導入することができる。 従つて一般式（）の化合物を製造するさらに
別の製法(C)は式（） の化合物（式中Ｙは離脱容易な基である）または
その保護された誘導体と式R4R5NHで示される
アミンとを反応させる工程を含む。 離脱反応は好ましくは置換基Ｙがハロゲン原子
（たとえば塩素、臭素またはヨウ素）または基
OR（たとえばアセトキシ、クロロアセトキシ、
ジクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシま
たはＰ―ニトロベンゾキシ）またはスルホン酸基
（たとえばＰ―トルエンスルホン酸基）である式
（）の化合物に対して実施することができる。 前述の反応は好ましくは随意に水を存在させた
有機溶媒中たとえばエタノールのようなアルコー
ル、テトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸
エチルのようねエステル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミドのようなアミドまたはアセトンのような
ケトン中で−10〜＋150℃、さらに好ましくは20
〜50℃で実施される。 Ｙがハロゲン原子である式（）の化合物は一
般式（）のヒドラジンとＱがハロゲン原子であ
る一般式（）のアルデヒドまたはケトンまたは
その保護された誘導体とを酸（たとえば酢酸また
は塩酸）を含有するアルカノール（たとえばメタ
ノール）の水溶液中で反応させるか、あるいはＹ
がヒドロキシル基である一般式（）の化合物を
適当なトリハロゲン化リンで処理することによつ
て製造することができる。Ｙがヒドロキシル基で
ある中間化合物であるアルコールは常法を使用し
て適当な活性化試薬（たとえば酸無水物または塩
化スルホニル）でアルキル化またはスルホニル化
することによつてＹが基ORである式（）の化
合物を製造することにも使用することができる。
中間化合物であるアルコールは標準条件を使用し
てＱがヒドロキシル基またはその保護された誘導
体である式（）の化合物の環化によつて製造す
ることができる。 一般式（）の化合物は一般式（） で示される化合物（式中Ｗは還元されて所要の基
AlkNR4R5またはその保護された誘導体とするこ
とができる基である）またはその塩または保護さ
れた誘導体を還元することによりなる別の一般製
法(D)によつても製造することができる。 所要の基AlkおよびNR4R5は任意の適当な方法
で別個または一緒に実施される還元工程によつて
形成することができる。 還元によつて基Alkにできる基には対応する不
飽和基およびヒドロキシル基がカルボニル官能基
かを含有する対応する基がある。 R4およびR5がともに水素である基NR4R5に還
元できる基にはニトロ、アジド、ヒドロキシイミ
ノおよびニトリル基がある。ニトリル基を還元す
ると基CH2NH2を生成するので基Alkのメチレン
基を供給する。 R4および（または）R5が水素以外の基である
所要の基NR4R5はアミンR4R5NHの存在下で式
（CHR11）xCHR12CNのニトリルまたは式
（CHR11）xCHR12CHOのアルデヒド（式中R11
およびR12は同一またはことなり、それぞれ水素
原子またはC1〜C3アルキル基を表わし、ｘはゼ
ロまたは１である）を還元することによつて製造
することができる。代法としてR4R5NH基はR4
および（または）R5が水素を表わす対応化合物
と適当なアルデヒドまたはケトンと適当な還元剤
の存在下で反応させることによつて製造すること
ができる。ある例（（たとえばベンジルである基
R5を導入する場合）アルデヒド（たとえばベン
ズアルデヒド）をアミンで縮合させて生成する中
間化合物を次に適当な還元剤を使用して還元する
ことができる。 置換基Ｗによつて表わされる基にはたとえば
TNO2（式中ＴはAlkまたは基Alkに対応するアル
ケニル基である）、AlkN3，（CHR11）
xCHR12CN，COCHR12Z，（CHR11）xCR12＝
NOHまたはCH（OH）CHR2NR4R5（式中R11，
R12およびｘは前述の意味をもち、Ｚはアシド基
N3または基NR4R5またはその保護された誘導体
である）がある。 よくわかるように還元剤および反応条件の選択
は基Ｗおよび既に分子に存在する他の基の性質に
依存する。 前述の方法で使用できる適当な還元剤はR1が
CSNR9R10である場合を除き金属触媒の存在下の
水素、Ｗがニトリルまたはヒドロキシイミノ基を
含有する場合を除き水素化ホウ素アルカリ金属ま
たは水素化シアノホウ素アルカリ金属たとえば水
素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素
ナトリウムまたはR1が基CSNR9R10であり、R2，
R9およびR10のうちの１基が水素である場合の水
素化金属たとえば水素化リチウムアルミニウムで
ある。 金属触媒はたとえばラニーニツケルまたはたと
えば活性炭またはケイソウ土に担持できる貴金属
触媒たとえば白金、酸化白金、パラジウムまたは
ロジウムとすることができる。ラニーニツケル触
媒の場合に水素源としてヒドラジンを使用するこ
ともできる。 水素および金属触媒の存在下の還元は好ましく
は溶媒たとえばエタノールのようなアルコール、
ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエ
ーテルまたは酢酸エチルのようなエステル中で−
10〜＋50℃、さらに好ましくは−５〜＋30℃で実
施することができる。水素化ホウ素アルカリ金属
または水素化シアノホウ素アルカリ金属による還
元は好ましくアルコールたとえばプロパノールま
たはエタノール中で０〜100℃の温度で実施する
ことができる。ある例では水素化ホウ素化合物に
よる還元は塩化第一コバルトの存在下で実施する
ことができる。水素化金属による還元は溶媒とし
てテトラヒドロフランのようなエーテルを使用
し、好ましくは−10〜＋100℃の温度で実施する
ことができる。 この方法の特別な実施態様には水素を使用する
接触還元たとえば随意に塩酸または硫酸のような
鉱酸の存在下パラジウムのような触媒の存在下水
素によつてＷが基CHR12CN，
CHR11CHR12NO2，CH＝CR12NO2または
CHR11CR12＝NOHである式（）の化合物の還
元がある。 この方法の第二の実施態様はR1が−CSN−
R9R10とならないことを除きＷが基CHR12CNで
ある式（）の化合物をパラジウムのような触媒
の存在下水素を使用してアミンHNR4R5の存在
下で還元することよりなる。 第三の実施態様によればＷがCOCHR12Zであ
る式（）の化合物はたとえばプロパノール中の
水素化ホウ素ナトリウムを使用して好ましくは加
熱しながら還元することができる。Ｚがアジドで
ある場合この方法はR4およびR5がともに水素原
子である一般式（）の化合物を生成する。 第四の実施態様によればＷが基AlkN3または
CH（OH）CHR12NR4R5である式（）の化合物
はたとえばパラジウムのような触媒の存在下で水
素を使用しあるいは水素化ホウ素ナトリウムを使
用して還元することができる。これらの還元剤は
適当なアルデヒドまたはケトンの存在下たとえば
AlkNHR5の還元アルキル化反応にも好適であ
る。 一般式（）の出発原料または中間化合物はイ
ギリス公開特許出願第2035310号明細書およびW.
J.Houlihan編集のＡ Chemistry of
Heterochclic Compounds Indoles Part，
Chapter （1972年ニユーヨーク、Wiley
Interscience刊行）に記載の方法と類似の方法に
よつて製造することができる。 Ｗが基（CHR11）xCHR12CHOである式（）
の化合物はＹがヒドロキシル基である一般式
（）の化合物をたとえばジヨーンス試薬を使用
して酸化によつて製造することができる。Ｗが
（CHR11）xCR12＝NOHである一般式（）の化
合物は対応するアルデヒドを標準条件を使用しヒ
ドロキシラミン塩酸塩で処理することによつて製
造することができる。 Ｗが基AlkN3である一般式（）の中間化合
物はＹがハロゲン原子である一般式（）の化合
物から標準法を使用して製造することができる。 Ｗが基COCHR12NR4R5である式（）の化合
物からＷがCH（OH）CHR12NR4R5である式
（）の化合物を製造するのに水素化ホウ素ナト
リウムのような標準的な還元剤を使用することが
できる。 前述の方法のうちの任意の方法に続いて必要に
応じて次の方法(E)を任意の適当な順序で実施する
ことができる。 (i) 一般式（）のひとつの化合物またはその塩
または保護された誘導体を一般式（）の別の
化合物への変換。 (ii) 保護基があるときその除去。 (iii) 一般式（）の化合物またはその塩を生理学
的に許容されるその塩、溶媒和物（たとえば水
和物）またはビオプレカーサーへの変換。 このように式（）の本発明の化合物は常法に
よつて本発明の別の化合物に変換することができ
る。 たとえばR2，R4，R5および（または）R7がア
ルキル基である一般式（）の化合物は１基以上
のR2，R4，R5およびR7が水素を表わす式（）
の対応化合物から適当なアルキル化剤たとえばハ
ロゲン化アルキル、トシル酸アルキルまたは硫酸
ジアルキルとの反応によつて製造することができ
る。アルキル化反応は好ましくは不活性有機溶媒
たとえばアミド（たとえばジメチルホルムアミ
ド）、エーテル（テトラヒドロフラン）または芳
香族炭化水素（たとえばトルエン）中で好ましく
は塩基の存在下で実施される。好適な塩基にはた
とえばアルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナ
トリウム）、アルカリ金属アミド（たとえばナト
リウムアミド）、アルカリ金属の炭酸塩（たとえ
ば炭酸ナトリウム）またはアルカリ金属アルコキ
シド（たとえばナトリウムまたはカリウムメトキ
シド、エトキシドまたはｔ―ブトキシド）があ
る。 R4および（または）R5が水素以外の基である
式（）の化合物を製造する特に好適な方法は
R4および（または）R5が水素を表わす対応化合
物を適当な還元剤の存在下適当なアルデヒドまた
はケトンの還元アルキル化することである。代法
としてアルデヒドまたはケトンを第一アミンで縮
合し、生成する中間化合物を引続いて適当な還元
剤を使用して還元することができる。 明らかに還元剤および反応条件の選択はアルキ
ル化しようとする式（）の化合物に既存する置
換基の性質に依存する。この反応に使用できる好
適な還元剤には金属触媒の存在下の水素、前述の
反応条件を使用するアルカリ金属のホウ水素化物
またはシアノホウ水素化物または０〜100℃、好
ましくは０〜50℃の温度で反応溶媒としてカルボ
ニル化合物を使用するギ酸がある。 別の実施態様によればR5が水素原子である一
般式（）の化合物はR5がベンジルである一般
式（）の対応化合物をたとえば触媒（たとえば
活性炭担持10％パラジウム触媒）の存在下水素で
還元することによつて製造することができる。 前述の変換のある反応で問題の化合物中の任意
の反応を受け易い基を保護して好ましくない任意
の副反応を避ける必要があり、あるいは望ましい
ことがあることを理解しなければならない。たと
えば前述の一連の反応のうちの任意の反応の間に
R4およ（または）R5が水素を表わす基NR4R5を
一連の反応の終りに容易に除去できる基で保護し
なければならないことがある。このような保護基
にはたとえばアルアルキル基（たとえばベンジ
ル）ジフエニルメチルまたはトリフエニルメチ
ル）、アシル基（たとえばＮ―ベンジルオキシカ
ルボニルまたはｔ―ブトキシカルボニルまたはフ
タロイル）がある。 ある場合にはR7が水素であるインドールの窒
素を保護しなければならないこともある。 引続く保護基の裂開は常法によつて達成でき
る。すなわちベンジルのようなアルアルキル基は
触媒（たとえば木炭担持パラジウム）の存在下の
水素添加分解によつて裂開することができ、Ｎ―
ベンジルオキシカルボニルのようなアシル基はた
とえば酢酸中の臭化水素を使用して加水分解する
ことによつて、あるいは還元（たとえば接触水素
添加）によつて除去することができる。フタロイ
ル基はヒドラジン分解（たとえばヒドラジン水和
物で処理することによつて、あるいは第一アミン
（たとえばメチルアミン）と処理することによつ
て除去することができる。 本発明の化合物を塩たとえば酸付加塩として単
離したい場合には一般式（）の遊離塩基を該当
する酸の好ましくは当量で処理するかあるいは適
当な溶媒（たとえばエタノール水溶液）中の硫酸
クレアチニンで処理することによつて達成でき
る。 本発明の化合物を製造するための出発原料化合
物または中間化合物はイギリス公開特許出願第
2035310号明細書に記載の方法に類似の方法によ
つて製造することができる。 本発明の化合物を製造する一般法は一連の製造
工程の最後の主工程で使用されるばかりでなく所
要の化合物を製造する中間の工程で所要の基を導
入するために使用することができる。たとえば第
５−位の所要の基はインドール核を形成する環化
の前でも後でも導入することができる。従つてこ
のような多段の製造法で反応条件が分子中に存在
し最終製品に必要な基に影響しないように反応の
順序を選ばなければならないことを理解すべきで
ある。 本発明をさらに次の実施例によつて例示する。 参考例 １ Ｎ―〔３―（シアノメチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕ホルムアミド ギ酸メチル（20ml）中の５―アミノ―1H―イ
ンドール―３―アセトニトリル（0.5ｇ）の溶液
を室温で24時間かきまぜて生成する沈殿固体をろ
別し、エーテル（２×20ml）で洗い、真空乾燥し
て標記化合物のm.p.196〜200℃（194℃で軟化）
の白色微結晶性固体（0.41ｇ）を得た。 参考例 ２ ５―（メチルアミノ）―1H―インドール―３
―アセトニトリル１／４水塩 トリフルオロ酢酸（３滴）を含有するオルトギ
酸トリエチル（80ml）中の５―アミノ―1H―イ
ンドール―３―アセトニトリル（3.6ｇ）の溶液
を24時間還流加熱し、溶媒を真空蒸発して得られ
る残留物を無水エタノール（50ml）にとかし、０
℃に冷却し、過剰の水素化ホウ素ナトリウム
（4.5ｇ）と処理し、次に５時間還流加熱した。 溶液を冷却してからこれを2N塩酸（400ml）と
氷との混合物に加え、酢酸エチル（２×100ml）
で洗い、酸性溶液をNa2CO3で塩基性とし、酢酸
エチル（２×200ml）で抽出した。これらの抽出
液を合せて乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、溶媒を
真空蒸発して生成するカツ色の油状物を溶離液と
してエーテルを使用してカラムクロマトグラフ処
理（Kieselgel60，250ｇ）して標記化合物のm.
p.120〜122℃の淡カツ色固体（1.5ｇ）を得た。 参考例 ３ ２―〔２―〔５―（アミノメチル）―1H―イ
ンドール３―イル〕エチル〕―1H―イソイン
ドール―1.3（2H）―ジオンのヘミ硫酸塩水和
物 メタノール（250ml）および硫酸（1.5ml）中の
３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3―ジオキソ―2H
―イソインドール―２―イル）メチル〕―1H―
インドール―５―カルボニトリル（4.7ｇ）の懸
濁液を木炭に担持された10％パラジウム触媒（50
％の含水ペースト2.0ｇ）で室温常圧で45時間水
素添加した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発乾固して
得られるオレンジ色の油状物を温水（70ml）にと
かし、溶液を冷却すると標記化合物のm.p.235〜
238℃のクリーム色の固体（3.8ｇ）が晶出した。 参考例 ４ 〔２―〔５―（アミノメチル）―1H―インド
ール―３―イル〕エチル〕カルバミン酸フエニ
ルメチル 〔２―〔５―（ヒドロキシメチル）―1H―
インドール３―イル〕エチル〕カルバミン酸フ
エニルメチル 乾燥テトラヒドロフラン（THF）（150ml）中
の３―〔２―〔〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕エチル〕―1H―インドール―５―
カルボン酸（９ｇ）およびカルボニルジイミダゾ
ール（5.2ｇ）の溶液を窒素中室温で５時間激し
くかきまぜた。乾燥THF（70ml）中の水素化ホウ
素リチウム（1.6ｇ）の溶液をこれに70分間かけ
て滴下し、混合物を18時間かきまぜた。氷冷した
混合物に30％酢酸水溶液（25ml）を徐々に加えて
から溶液を25％食塩水（300ml）と酢酸エチル
（250ml）とに分配した。有機層を塩化ナトリウム
で飽和させた0.4Mの硫酸（３×80ml）、食塩水
（100ml）および25％炭酸カリウム溶液（２×100
ml）で順次に洗い、MgSO4で乾燥した溶液を真
空蒸発し、得られた残留物をジクロロメタン
（150ml）にとかし、不溶成分をろ別し、ろ液を真
空蒸発して約40モル％の酢酸エチルを含有する無
色油状の標記アルコール（９ｇ）を得た。T.l.c.
Sio2／Et2oのRf＝0.25。 〔２―〔５―（アミノメチル）―1H―イン
ドール―３―イル〕エチル〕カルバミン酸フエ
ニルメチル 乾燥THF（８ml）中のアゾジカルボン酸ジエチ
ル（1.48ｇ）の溶液をTHF（20ml）中の〔２―
〔５―（ヒドロキシメチル）―1H―インドール―
３―イル〕エチル〕カルバミン酸フエニルメチル
（2.6ｇ）、トリフエニルホスフイン（2.35ｇ）お
よびフタルイミド（1.75ｇ）の溶液に温度を25℃
に保ち、かきまぜながら２分間にわたつて加え、
４時間後に溶媒を真空蒸発して得られる残留物質
をエタノール（100ml）中の水和ヒドラジンの溶
液にとかした。 ５日後に混合物を0.5N硫酸（500ml）と酢酸エ
チル（２×300ml）との間に分配した。酸の層を
炭酸カリウムで塩基性にし、生成物を酢酸エチル
（200ml）に抽出し、抽出液をMa2SO4で乾燥し、
真空蒸発し、得られるカツ色油状の粗製アミド
（0.7ｇ）を放置すると固化した。これを酢酸エチ
ルから結晶させて標記化合物のm.p.123.5〜126.5
℃のクリーム色の結晶（0.15ｇ）を得た。 実施例 １ クレアチニン、硫酸および水を含有するＮ―
〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕メチル〕アセタアミド化合物
（１：１：１：１） (i) Ｎ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3―
ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル）
エチル〕―1H―インドール―５―イル〕メチ
ル〕アセタミド ピリジン（40ml）中の２―〔２―〔５―（アミ
ノメチル）―1H―インドール―３―ルイ〕エチ
ル〕―1H―イソインドール―1.3（2H）―ジオン
ヘミ硫酸塩水和物（1.01ｇ）の懸濁液を氷冷し、
これに無水酢酸（0.6ml）を滴下した。混合物を
室温で１時間かきまぜてから水（15ml）を加え、
さらに15分後に溶液を2Nの塩酸で酸性にし、酢
酸エチル（３×150ml）で抽出した。抽出相を合
せ2Nの炭酸ナトリウム溶液（300ml）で洗い、
MgSO4で乾燥し蒸発乾固して得た黄色のスポン
ジ状物を酢酸エチル（約10ml）ですりつぶすと標
記アミドのm.p.180〜182℃の淡黄色結晶状固体
（0.79ｇ）を得た。 (ii) クレアチニン、硫酸および水を含有するＮ―
〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕メチル〕アセタミド化合物
（１：１：１：１） エタノール（90ml）および水和ヒドラジン
（0.45ml）中のＮ―〔〔３―（２―（1.3.―ジヒド
ロ―1.3―ジオキソ―2H―イソインドール―２―
イル）エチル〕―1H―インドール―５―イル〕
メチル〕アセタミド（0.62ｇ）の溶液を４時間還
流加熱し、冷却後溶液を蒸発乾固し、得られた白
色固体と酢酸エチル（100ml）と2Nの炭酸ナトリ
ウム水（100ml）との間に分配した。水相をさら
に酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、有機相を
合せてMgSO4で乾燥し、蒸発乾固して得られる
黄色油状物をエタノール（50ml）と水（６ml）と
の温混合物にとかし、クレアチニンと硫酸とを
１：１のモル比で含有する2Mの水溶液（0.85ml）
と処理し冷却して標記化合物のm.p.233〜235℃
（分解）の白色結晶状固体（0.48ｇ）を得た。 分析値 Ｃ，43.9，Ｈ，6.0，Ｎ，17.8 分子式* よりの 計算値 Ｃ，44.3，Ｈ，6.1，Ｎ，18.2* C13H17N3O，C4H7NO3，H2SO4，H2O 実施例 ２ 化合物に対してクレアチニン、硫酸および水を
含有する〔３―（２―アミノエチル）―1H―
インドール―５―イル〕カルバミン酸エチル
（２：２：２：１） (i) 〔３―（シアノメチル）―1H―インドール
―５―イル〕カルバミン酸エチル ジメチルホルムアミド（35ml）中の５―アミノ
―1H―インドール―３―アセトニトリル（1.5
ｇ）の溶液に炭酸カリウム（4.2ｇ）およびクロ
ロロギ酸エチル（0.9ml）を20分間にわたつて滴
下し、さらに５分後に反応混合物を水（150ml）
中に注下し、30分間放置してから酢酸エチル（３
×130ml）で抽出した。酢酸エチル抽出相を水
（２×150ml）、８％重炭酸ナトリウム溶液（２×
150ml）および水（２×100ml）で逐次に洗い、
MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧除去してカツ色油
状物を得た。これを酢酸エチルおよびシクロヘキ
サンから結晶させて標記化合物のm.p.119〜123℃
のカツ色の結晶状固体（1.65ｇ）を得た。 (ii) 化合物にクレアチニン、硫酸および水（２：
２：２：１）を含有する〔３―（２―アミノエ
チル）―1H―インドール―５―イル〕カルバ
ミン酸エチル 〔３―（シアノメチル）―1H―インドール―
５―イル〕カルバミン酸エチル（1.5ｇ）をエタ
ノール（50ml）とアンモニア（0.6ml）との混合
物中でアルミナ担持５％ロジウム触媒（0.5ｇ）
で40℃で40時間、次に50℃でさらに８時間接触水
素添加した。混合物をハイフロ（セライト）でろ
過し、ろ液を蒸発乾固して得たカツ色油状物を溶
離液として酢酸エチル／２―プロパノール／水／
アンモニア（25：15：４：１）を使用しシリカ
（25ｇ）でカラムクロマトグラフ処理によつてカ
ツ色油状物（0.58ｇ）を得た。これをエタノール
にとかし、モル比１：１のクレアチニンと硫酸と
の2M水溶液と処理し、得られる灰白色の固体を
水性アセトンから結晶させて標記化合物のm.
p.184.5〜187.5℃の無色の固体（0.65ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 43.4 5.9 17.65 分子式*よりの 計算値 43.7 5.8 18.0 * C13H17N3O2，C4H7N3O，H2SO4，0.5H2O 実施例 ３ Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕メチル〕ホルムアミド、化
合物はクレアチニン、硫酸および水（１：１：
１：１）を含有する (i) 〔２―〔５―〔（ホルミルアミノ）メチル〕
―1H―インドール―３―イル〕エチル〕カル
バミン酸フエニルメチル 〔２―〔５―（アミノメチル）―1H―インド
ール―３―イル〕エチル〕カルバミン酸フエニル
メチル（0.25ｇ）、ギ酸エチル（５ml）およびエ
タノール（１ml）の混合物を９時間還流加熱し、
溶媒を真空蒸発し、残留物をエタノール（２×５
ml）と蒸発して標記化合物のm.p.114〜116℃のク
リーム色の固体（0.27ｇ）を得た。 (ii) 化合物とクレアチニン、硫酸および水から構
成されるＮ―〔〔３―（２―アミノエチル）―
1H―インドール―５―イル〕メチル〕ホルム
アミド（１：１：１：１） エタノール（30ml）中の〔２―〔５―〔（ホル
ミルアミノ）メチル〕―1H―インドール―３―
イル〕エチル〕カルバミン酸フエニルメチルを木
炭に担持された10％酸化パラジウムの予備還元さ
れた触媒（0.3ｇ）を使用し、室温常圧で水素の
吸収がやむまで水素添加した。触媒をろ別し、ろ
液を真空蒸発して得られた油状物をエタノール
（８ml）および水（0.8ml）の熱混合物にとかし、
モル比１：１のクレアチニンと硫酸との2M水溶
液（0.8ml）を加え、冷却した混合物をろ過して
標記化合物のm.p.197〜200℃（発泡）の白色固体
（0.33ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 43.2 5.8 19.0 計算値* 43.05 5.85 18.85 実施例 ４ Ｎ―〔３―（―アミノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕ホルムアミド、クレアチニ
ン、硫酸および水（１：１：１：1.3）から構
成される生成物 エタノール（100ml）中のＮ―〔３―（シアノ
メチル）―1H―インドール―５―イル〕ホルム
アミド（1.0ｇ）とラニーニツケル触媒（２ｇ）
の混合物を窒素中で還流加熱しながらこれら水和
ヒドラジン（30ml）を３時間にわたつて徐々に加
え、触媒をろ別し、ろ液を蒸発して得た油状物
（1.1ｇ）をエタノール（60ml）と水（30ml）との
熱混合物にとかし、硫酸クレアチニン（1.2ｇ）
を水（４ml）にとかした溶液と処理した。エタノ
ール（150ml）で希釈すると標記化合物のm.p.175
〜183℃の白色固体（1.4ｇ）を沈殿した。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 41.5 5.6 18.7 計算値* 41.1 5.7 19.2* C11H13N3O，C4H7N3O，H2SO4，1.3H2O 実施例 ５ Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕―Ｎ―メチルホルムアミ
ド、クレアチニン、硫酸および水（８：10：
９：16）から構成される生成物 Ｎ―（３―（シアノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕―Ｎ―メチルホルムアミド ギ酸メチル（７ml）中の５―（メチルアミノ―
1H―インドール―３―アセトニトリル（0.2ｇ）
の溶液を室温に36時間保ち、溶媒を真空蒸発して
得られる残留物を酢酸エチル（10ml）と2N塩酸
（10ml）に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し
真空蒸発して標記化合物のm.p.118〜120℃の淡カ
ツ色の固体（0.13ｇ）を得た。 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕―Ｎ―メチルホルムアミ
ド、クレアチニン、硫酸および水（８：10：
９：16）よりなる生成物 実施例４に記載の方法に従つてエタノール
（150ml）中のＮ―〔３―（シアノメチル）―1H
―インドール―５―イル〕―Ｎ―メチルホルムア
ミド（1.2ｇ）をラニーニツケル触媒（0.03ｇ）
および水和ヒドラジン（23ml）で８時間還元し
た。硫酸クレアチニン塩形成後に標記化合物の
m.p.208〜210℃の黄カツ色固体（1.4ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 40.8 5.6 18.7 計算値* 40.4 6.0 18.7* C12H15N3O，1.25C4H7N3O，1.125H2SO4，
2H2O 実施例 ６ 〔３―（２―アミノエチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕メチルカルバミン酸エチル、ク
レアチニン、硫酸および水（１：１：１：２）
よりなる生成物 〔３―（シアノメチル）―1H―インドール
―５―イル〕メチルカルバミン酸エチル ジメチルホルムアミド（15ml）中の５―（メチ
ルアミノ）―1H―インドール―３―アセトニト
リル（0.4ｇ）の溶液をかきまぜながらクロロギ
酸エチル（0.21ml）を滴下し、さらに10分後に溶
液を水（30ml）で希釈し、30分間かきまぜてから
酢酸エチル（２×100ml）で抽出し、抽出相を合
せて10％の食塩水（２×100ml）８％重炭酸ナト
リウム水溶液（２×100ml）および水（２×100
ml）で順次に洗い、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発
して得たカツ色油状の粗生物をエーテルとすりつ
ぶすと淡黄カツ色の固体の標記化合物（0.4ｇ）
を得た。サンプルをエーテルから結晶させると
m.p.104〜106℃の白色固体を得た。 〔３―（２―アミノエチル）―1H―インド
ール―５―イル〕メチルカルバミン酸エチル、
クレアチニン、硫酸および水（１：１：１：
２）よりなる生成物 濃塩酸（８滴）を含有する無水エタノール（30
ml）中の〔３―（シアノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕メチルカルバミン酸エチル
（0.2ｇ）の溶液を木炭担持10％パラジウム触媒
（0.4ｇ）を使用して室温常圧で水素の吸収がやむ
まで（８時間、23ml）水素添加した。触媒をろ別
し、無水エタノールで洗い、ろ液を真空蒸発して
得たカツ色油状物をエタノールと水との熱溶液
（８：１，18ml）にとかし、クレアチニンと硫酸
との2M水溶液（１：１，0.38ml）と処理し、冷
却した混合物をろ別して標記化合物のm.p.210〜
212℃（分解）の白色固体（0.15ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 42.7 5.9 16.7 計算値* 42.5 6.3 16.5* C14H19N3O，C4H7N3O，H2SO4，2H2O 実施例 ７ Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕尿素、クレアチニン、硫酸
および水（１：１：１：１）よりなる生成物 Ｎ―〔３―シアノメチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕尿素 氷酢酸（５ml）および水（10ml）中の５―アミ
ノ―1H―インドール―３―アセトニトリル（1.5
ｇ）の溶液をかきまぜながらこれに水（10ml）中
のシアン酸ナトリウム（1.2ｇ）の溶液を加え、
カツ色のガム状物が沈殿するまでかきまぜ続けた
（10分間）。水性層をデカンテーシヨンによつて除
去し酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。抽出
相を合せて炭酸ナトリウムの2N水溶液（２×100
ml）で洗い、乾燥（Na2SO4）し、真空蒸発して
灰白色固体状の粗製尿素（0.3ｇ）を得た。同時
に得られたカツ色ガム状物を溶離液として酢酸エ
チルを使用しシリカゲル（Kieselgel 60，25ｇ）
でカラムクロマトグラフイーによつて精製し、さ
らに粗製尿素（0.1ｇ）を得た。粗製尿素をイソ
プロパノールから結晶させて標記化合物のm.
p.200〜204℃の淡黄カツ色固体（0.3ｇ）を得た。 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕尿素、クレアチニン、硫
酸および水（１：１：１：１）よりなる生成物 実施例４の方法に従いエタノール（30ml）中の
Ｎ―〔３―（シアノメチル）―1H―インドール
―５―イル〕尿素（0.2ｇ）をラニーニツケル触
媒（0.03ｇ）および水和ヒドラジン（６ml）で５
時間にわたつて還元し、硫酸クレアチニン形成後
に標記化合物のm.p.208〜212℃のクリーム色の固
体（0.15ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 40.1 5.6 21.05 計算値* 40.3 5.6 21.9 * C11H14N4O，C4H7N3O，H2SO4，H2O T.I.C シリカ、酢酸エチル／２―プロパノー
ル／水／0.88アンモニア水（25：15：８：
２）Rf＝0.44 実施例 ８ 〔３―（２―アミノエチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕カルバミン酸メチル、クレアチ
ニン、硫酸および水（１：１：１：１）よりな
る生成物 〔３―（シアノメチル）―1H―インドール
―５―イル〕カルバミン酸メチル 実施例６(i)の方法に従いジメチルホルムアミド
（10ml）中の５―アミノ―1H―インドール―３―
アセトニトリル（0.8ｇ）をクロロギ酸メチルと
反応させてから溶離液としてエーテルを使用しシ
リカゲル（Kieselgel 60，100ｇ）でカラムクロ
マトグラフ処理して標記化合物のm.p.146〜148℃
の白色固体（0.44ｇ）を得た。 〔３―（２―アミノエチル）―1H―インド
ール―５―イル〕カルバミン酸メチル、クレア
チニン、硫酸および水（１：１：１：１）より
なる生成物 実施例６(ii)の方法に従つて〔３―（シアノメチ
ル）―1H―インドール―５―イル〕カルバミン
酸メチルを木炭担持10％パラジウム触媒（1.0ｇ）
で24時間水素添加してからクレアチニン硫酸塩を
形成して標記化合物のm.p.197〜200℃の白色固体
（0.5ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 41.4 5.7 18.1 計算値* 41.55 5.7 18.2* C12H15N3O2，C4H7N3O，H2SO4，H2O 実施例 ９ Ｎ―〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕―
1H―インドール―５―イル〕ホルムアミド、
クレアチニン、硫酸および水（10：12：11：
20）よりなる生成物 メチルアミンの33％エタノール溶液（２ml）を
含有する無水エタノール（30ml）中のＮ―〔３―
（シアノメチル）―1H―インドール―５―イル〕
ホルムアミド（0.3ｇ）の溶液を木炭担持10％酸
化パラジウム触媒（0.5ｇ）を使用し室温常圧で
水素の吸収がやむまで（90ml）水素添加し、触媒
をろ別して無水アルコールで洗い、ろ液を真空蒸
発してカツ色油状のアミンを得た。 アミンをエタノールと水との８：１の熱混液
（18ml）にとかし、クレアチニンと硫酸との１：
１モルの2Mの水溶液を加え、冷却した混合物を
ろ過して標記化合物のm.p.205〜207℃の灰白色固
体（0.35ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 40.6 5.5 18.8 計算値* 40.7 5.8 18.6* C12H15N3O，1.2C4H7N3O，1.1H2SO4，2H2O 実施例 10 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―1Hーイン
ドール―５―イル〕メチル〕―N′―メチル尿
素クレアチニン、硫酸および水（２：２：２：
３）よりなる生成物 ａ Ｎ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3
―ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル〕
メチル―1H―インドール―５―イル〕メチル〕
N′―メチル尿素半水塩 ピリジン（50ml）中の２―〔２―〔５―（アミ
ノメチル）―1H―インドール―３―イル〕エチ
ル〕―1H―イソイスドール―1.3（2H）―ジオ
ン、ヘミ硫酸塩水和物（1.53ｇ）を氷浴で冷却し
イソシアン酸メチル（2.5ml）を滴下した。混合
物を室温で４時間かきまぜて生成する白色懸濁液
に水（15ml）を加え、10分後に黄色溶液を2N塩
酸で酸性にし、酢酸エチル（３×100ml）で抽出
し、有機抽出相を合せて2Nの炭酸ナトリウム水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し
て淡黄色の固体を得た。これをエーテルですりつ
ぶしてm.p.210〜212℃のクリーム色の結晶性固体
の純標記化合物（1.22ｇ）を得た。 次の化合物は２〔２―〔５―（アミノメチル）
―1H―インドール―３―イル〕エチル〕―1H―
イソインドール―1.3（2H）―ジオンのヘミ硫酸
塩水和物および第表に詳細に述べられている該
当するイソシアネートまたはイソチオシアネート
から同様に製造された。
有する対応化合物をたとえば水素化リチウムアル
ミニウムを使用して還元することによつて製造す
ることができる。 別の一般製法(B)によれば一般式（）の化合物
は一般式（） で示される化合物〔式中Ｑは基NR4R5（またはそ
の保護された誘導体）またはハロゲン（たとえば
塩素）、酢酸基、メシル酸基またはトシル酸基の
ような離脱容易な基である〕の環化によつて製造
することができる。 適する環化法はW.J.Houlihan編集のＡ
Chemistry of Hetero Cyclic Compounds，
Indoles Part，Chapter（New York Wiley
Jnterscienceより1972年刊行）に述べられてい
る。この製法の特に便利な実施態様を次に述べ
る。 Ｑが基NR4R5（またはその保護された誘導体）
であるとき、製造は望ましくは酸触媒の存在下ア
ルコール（たとえばメタノール）の水溶液のよう
な水性反応媒中で実施される。（ある場合には酸
触媒が反応溶媒としても作用する。）適当な酸触
媒には硫酸または塩酸のような無機酸および酢酸
のような有機カルボン酸がある。代法として環化
はエタノール中の塩化亜鉛または酢酸中の三フツ
化ホウ素のようなルイス酸の存在下で実施するこ
とができる。反応は好ましくは20〜200℃、さら
に好ましくは50〜125℃の温度で実施することが
できる。 Ｑが塩素のような離脱容易な基である場合の反
応は鉱酸を使用しないでアルコール（たとえばメ
タノール、エタノールまたはイソプロパノール）
の水溶液のような水性有機溶媒中で好ましくは20
〜200℃、さらに好ましくは50〜125℃で実施する
ことができる。この方法はR4およびR5がともに
水素原子である式（）の化合物を生成する。 本方法の特定の実施態様によれば一般式（）
の化合物は一般式（） で示される化合物またはその塩と式（） R6COCH2AlkQ で示される化合物（式中Ｑは前述の意味をもつ）
またはその塩または保護された誘導体（たとえば
適当なオルトギ酸アルキルで形成されるアセター
ルまたはケタール）とを前述の適当な条件を使用
して反応させることによつて直接製造することが
できる。 式（）の化合物は式（）の化合物またはそ
の塩または保護された誘導体と式（）の化合物
またはその塩または保護された誘導体とを適当な
溶媒たとえばアルコール（たとえばメタノール）
の水溶液中でたとえば20〜30℃の温度で反応させ
る一般式（）の化合物の製造工程中に中間化合
物として単離することができる。もし式（）の
化合物のアセタールまたはケタールを使用すると
きには、反応を酸（たとえば酢酸または塩酸）の
存在下で実施しなければならないことがある。 次の一般製法(C)および(D)で例示するようにアミ
ノアルキル置換基−AlkNR4R5はたとえば３−位
の置換基の変換または３−位にアミノアルキル置
換基を直接導入することを含み得る種々の常法に
よつて第３−位に導入することができる。 従つて一般式（）の化合物を製造するさらに
別の製法(C)は式（） の化合物（式中Ｙは離脱容易な基である）または
その保護された誘導体と式R4R5NHで示される
アミンとを反応させる工程を含む。 離脱反応は好ましくは置換基Ｙがハロゲン原子
（たとえば塩素、臭素またはヨウ素）または基
OR（たとえばアセトキシ、クロロアセトキシ、
ジクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシま
たはＰ―ニトロベンゾキシ）またはスルホン酸基
（たとえばＰ―トルエンスルホン酸基）である式
（）の化合物に対して実施することができる。 前述の反応は好ましくは随意に水を存在させた
有機溶媒中たとえばエタノールのようなアルコー
ル、テトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸
エチルのようねエステル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミドのようなアミドまたはアセトンのような
ケトン中で−10〜＋150℃、さらに好ましくは20
〜50℃で実施される。 Ｙがハロゲン原子である式（）の化合物は一
般式（）のヒドラジンとＱがハロゲン原子であ
る一般式（）のアルデヒドまたはケトンまたは
その保護された誘導体とを酸（たとえば酢酸また
は塩酸）を含有するアルカノール（たとえばメタ
ノール）の水溶液中で反応させるか、あるいはＹ
がヒドロキシル基である一般式（）の化合物を
適当なトリハロゲン化リンで処理することによつ
て製造することができる。Ｙがヒドロキシル基で
ある中間化合物であるアルコールは常法を使用し
て適当な活性化試薬（たとえば酸無水物または塩
化スルホニル）でアルキル化またはスルホニル化
することによつてＹが基ORである式（）の化
合物を製造することにも使用することができる。
中間化合物であるアルコールは標準条件を使用し
てＱがヒドロキシル基またはその保護された誘導
体である式（）の化合物の環化によつて製造す
ることができる。 一般式（）の化合物は一般式（） で示される化合物（式中Ｗは還元されて所要の基
AlkNR4R5またはその保護された誘導体とするこ
とができる基である）またはその塩または保護さ
れた誘導体を還元することによりなる別の一般製
法(D)によつても製造することができる。 所要の基AlkおよびNR4R5は任意の適当な方法
で別個または一緒に実施される還元工程によつて
形成することができる。 還元によつて基Alkにできる基には対応する不
飽和基およびヒドロキシル基がカルボニル官能基
かを含有する対応する基がある。 R4およびR5がともに水素である基NR4R5に還
元できる基にはニトロ、アジド、ヒドロキシイミ
ノおよびニトリル基がある。ニトリル基を還元す
ると基CH2NH2を生成するので基Alkのメチレン
基を供給する。 R4および（または）R5が水素以外の基である
所要の基NR4R5はアミンR4R5NHの存在下で式
（CHR11）xCHR12CNのニトリルまたは式
（CHR11）xCHR12CHOのアルデヒド（式中R11
およびR12は同一またはことなり、それぞれ水素
原子またはC1〜C3アルキル基を表わし、ｘはゼ
ロまたは１である）を還元することによつて製造
することができる。代法としてR4R5NH基はR4
および（または）R5が水素を表わす対応化合物
と適当なアルデヒドまたはケトンと適当な還元剤
の存在下で反応させることによつて製造すること
ができる。ある例（（たとえばベンジルである基
R5を導入する場合）アルデヒド（たとえばベン
ズアルデヒド）をアミンで縮合させて生成する中
間化合物を次に適当な還元剤を使用して還元する
ことができる。 置換基Ｗによつて表わされる基にはたとえば
TNO2（式中ＴはAlkまたは基Alkに対応するアル
ケニル基である）、AlkN3，（CHR11）
xCHR12CN，COCHR12Z，（CHR11）xCR12＝
NOHまたはCH（OH）CHR2NR4R5（式中R11，
R12およびｘは前述の意味をもち、Ｚはアシド基
N3または基NR4R5またはその保護された誘導体
である）がある。 よくわかるように還元剤および反応条件の選択
は基Ｗおよび既に分子に存在する他の基の性質に
依存する。 前述の方法で使用できる適当な還元剤はR1が
CSNR9R10である場合を除き金属触媒の存在下の
水素、Ｗがニトリルまたはヒドロキシイミノ基を
含有する場合を除き水素化ホウ素アルカリ金属ま
たは水素化シアノホウ素アルカリ金属たとえば水
素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素
ナトリウムまたはR1が基CSNR9R10であり、R2，
R9およびR10のうちの１基が水素である場合の水
素化金属たとえば水素化リチウムアルミニウムで
ある。 金属触媒はたとえばラニーニツケルまたはたと
えば活性炭またはケイソウ土に担持できる貴金属
触媒たとえば白金、酸化白金、パラジウムまたは
ロジウムとすることができる。ラニーニツケル触
媒の場合に水素源としてヒドラジンを使用するこ
ともできる。 水素および金属触媒の存在下の還元は好ましく
は溶媒たとえばエタノールのようなアルコール、
ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエ
ーテルまたは酢酸エチルのようなエステル中で−
10〜＋50℃、さらに好ましくは−５〜＋30℃で実
施することができる。水素化ホウ素アルカリ金属
または水素化シアノホウ素アルカリ金属による還
元は好ましくアルコールたとえばプロパノールま
たはエタノール中で０〜100℃の温度で実施する
ことができる。ある例では水素化ホウ素化合物に
よる還元は塩化第一コバルトの存在下で実施する
ことができる。水素化金属による還元は溶媒とし
てテトラヒドロフランのようなエーテルを使用
し、好ましくは−10〜＋100℃の温度で実施する
ことができる。 この方法の特別な実施態様には水素を使用する
接触還元たとえば随意に塩酸または硫酸のような
鉱酸の存在下パラジウムのような触媒の存在下水
素によつてＷが基CHR12CN，
CHR11CHR12NO2，CH＝CR12NO2または
CHR11CR12＝NOHである式（）の化合物の還
元がある。 この方法の第二の実施態様はR1が−CSN−
R9R10とならないことを除きＷが基CHR12CNで
ある式（）の化合物をパラジウムのような触媒
の存在下水素を使用してアミンHNR4R5の存在
下で還元することよりなる。 第三の実施態様によればＷがCOCHR12Zであ
る式（）の化合物はたとえばプロパノール中の
水素化ホウ素ナトリウムを使用して好ましくは加
熱しながら還元することができる。Ｚがアジドで
ある場合この方法はR4およびR5がともに水素原
子である一般式（）の化合物を生成する。 第四の実施態様によればＷが基AlkN3または
CH（OH）CHR12NR4R5である式（）の化合物
はたとえばパラジウムのような触媒の存在下で水
素を使用しあるいは水素化ホウ素ナトリウムを使
用して還元することができる。これらの還元剤は
適当なアルデヒドまたはケトンの存在下たとえば
AlkNHR5の還元アルキル化反応にも好適であ
る。 一般式（）の出発原料または中間化合物はイ
ギリス公開特許出願第2035310号明細書およびW.
J.Houlihan編集のＡ Chemistry of
Heterochclic Compounds Indoles Part，
Chapter （1972年ニユーヨーク、Wiley
Interscience刊行）に記載の方法と類似の方法に
よつて製造することができる。 Ｗが基（CHR11）xCHR12CHOである式（）
の化合物はＹがヒドロキシル基である一般式
（）の化合物をたとえばジヨーンス試薬を使用
して酸化によつて製造することができる。Ｗが
（CHR11）xCR12＝NOHである一般式（）の化
合物は対応するアルデヒドを標準条件を使用しヒ
ドロキシラミン塩酸塩で処理することによつて製
造することができる。 Ｗが基AlkN3である一般式（）の中間化合
物はＹがハロゲン原子である一般式（）の化合
物から標準法を使用して製造することができる。 Ｗが基COCHR12NR4R5である式（）の化合
物からＷがCH（OH）CHR12NR4R5である式
（）の化合物を製造するのに水素化ホウ素ナト
リウムのような標準的な還元剤を使用することが
できる。 前述の方法のうちの任意の方法に続いて必要に
応じて次の方法(E)を任意の適当な順序で実施する
ことができる。 (i) 一般式（）のひとつの化合物またはその塩
または保護された誘導体を一般式（）の別の
化合物への変換。 (ii) 保護基があるときその除去。 (iii) 一般式（）の化合物またはその塩を生理学
的に許容されるその塩、溶媒和物（たとえば水
和物）またはビオプレカーサーへの変換。 このように式（）の本発明の化合物は常法に
よつて本発明の別の化合物に変換することができ
る。 たとえばR2，R4，R5および（または）R7がア
ルキル基である一般式（）の化合物は１基以上
のR2，R4，R5およびR7が水素を表わす式（）
の対応化合物から適当なアルキル化剤たとえばハ
ロゲン化アルキル、トシル酸アルキルまたは硫酸
ジアルキルとの反応によつて製造することができ
る。アルキル化反応は好ましくは不活性有機溶媒
たとえばアミド（たとえばジメチルホルムアミ
ド）、エーテル（テトラヒドロフラン）または芳
香族炭化水素（たとえばトルエン）中で好ましく
は塩基の存在下で実施される。好適な塩基にはた
とえばアルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナ
トリウム）、アルカリ金属アミド（たとえばナト
リウムアミド）、アルカリ金属の炭酸塩（たとえ
ば炭酸ナトリウム）またはアルカリ金属アルコキ
シド（たとえばナトリウムまたはカリウムメトキ
シド、エトキシドまたはｔ―ブトキシド）があ
る。 R4および（または）R5が水素以外の基である
式（）の化合物を製造する特に好適な方法は
R4および（または）R5が水素を表わす対応化合
物を適当な還元剤の存在下適当なアルデヒドまた
はケトンの還元アルキル化することである。代法
としてアルデヒドまたはケトンを第一アミンで縮
合し、生成する中間化合物を引続いて適当な還元
剤を使用して還元することができる。 明らかに還元剤および反応条件の選択はアルキ
ル化しようとする式（）の化合物に既存する置
換基の性質に依存する。この反応に使用できる好
適な還元剤には金属触媒の存在下の水素、前述の
反応条件を使用するアルカリ金属のホウ水素化物
またはシアノホウ水素化物または０〜100℃、好
ましくは０〜50℃の温度で反応溶媒としてカルボ
ニル化合物を使用するギ酸がある。 別の実施態様によればR5が水素原子である一
般式（）の化合物はR5がベンジルである一般
式（）の対応化合物をたとえば触媒（たとえば
活性炭担持10％パラジウム触媒）の存在下水素で
還元することによつて製造することができる。 前述の変換のある反応で問題の化合物中の任意
の反応を受け易い基を保護して好ましくない任意
の副反応を避ける必要があり、あるいは望ましい
ことがあることを理解しなければならない。たと
えば前述の一連の反応のうちの任意の反応の間に
R4およ（または）R5が水素を表わす基NR4R5を
一連の反応の終りに容易に除去できる基で保護し
なければならないことがある。このような保護基
にはたとえばアルアルキル基（たとえばベンジ
ル）ジフエニルメチルまたはトリフエニルメチ
ル）、アシル基（たとえばＮ―ベンジルオキシカ
ルボニルまたはｔ―ブトキシカルボニルまたはフ
タロイル）がある。 ある場合にはR7が水素であるインドールの窒
素を保護しなければならないこともある。 引続く保護基の裂開は常法によつて達成でき
る。すなわちベンジルのようなアルアルキル基は
触媒（たとえば木炭担持パラジウム）の存在下の
水素添加分解によつて裂開することができ、Ｎ―
ベンジルオキシカルボニルのようなアシル基はた
とえば酢酸中の臭化水素を使用して加水分解する
ことによつて、あるいは還元（たとえば接触水素
添加）によつて除去することができる。フタロイ
ル基はヒドラジン分解（たとえばヒドラジン水和
物で処理することによつて、あるいは第一アミン
（たとえばメチルアミン）と処理することによつ
て除去することができる。 本発明の化合物を塩たとえば酸付加塩として単
離したい場合には一般式（）の遊離塩基を該当
する酸の好ましくは当量で処理するかあるいは適
当な溶媒（たとえばエタノール水溶液）中の硫酸
クレアチニンで処理することによつて達成でき
る。 本発明の化合物を製造するための出発原料化合
物または中間化合物はイギリス公開特許出願第
2035310号明細書に記載の方法に類似の方法によ
つて製造することができる。 本発明の化合物を製造する一般法は一連の製造
工程の最後の主工程で使用されるばかりでなく所
要の化合物を製造する中間の工程で所要の基を導
入するために使用することができる。たとえば第
５−位の所要の基はインドール核を形成する環化
の前でも後でも導入することができる。従つてこ
のような多段の製造法で反応条件が分子中に存在
し最終製品に必要な基に影響しないように反応の
順序を選ばなければならないことを理解すべきで
ある。 本発明をさらに次の実施例によつて例示する。 参考例 １ Ｎ―〔３―（シアノメチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕ホルムアミド ギ酸メチル（20ml）中の５―アミノ―1H―イ
ンドール―３―アセトニトリル（0.5ｇ）の溶液
を室温で24時間かきまぜて生成する沈殿固体をろ
別し、エーテル（２×20ml）で洗い、真空乾燥し
て標記化合物のm.p.196〜200℃（194℃で軟化）
の白色微結晶性固体（0.41ｇ）を得た。 参考例 ２ ５―（メチルアミノ）―1H―インドール―３
―アセトニトリル１／４水塩 トリフルオロ酢酸（３滴）を含有するオルトギ
酸トリエチル（80ml）中の５―アミノ―1H―イ
ンドール―３―アセトニトリル（3.6ｇ）の溶液
を24時間還流加熱し、溶媒を真空蒸発して得られ
る残留物を無水エタノール（50ml）にとかし、０
℃に冷却し、過剰の水素化ホウ素ナトリウム
（4.5ｇ）と処理し、次に５時間還流加熱した。 溶液を冷却してからこれを2N塩酸（400ml）と
氷との混合物に加え、酢酸エチル（２×100ml）
で洗い、酸性溶液をNa2CO3で塩基性とし、酢酸
エチル（２×200ml）で抽出した。これらの抽出
液を合せて乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、溶媒を
真空蒸発して生成するカツ色の油状物を溶離液と
してエーテルを使用してカラムクロマトグラフ処
理（Kieselgel60，250ｇ）して標記化合物のm.
p.120〜122℃の淡カツ色固体（1.5ｇ）を得た。 参考例 ３ ２―〔２―〔５―（アミノメチル）―1H―イ
ンドール３―イル〕エチル〕―1H―イソイン
ドール―1.3（2H）―ジオンのヘミ硫酸塩水和
物 メタノール（250ml）および硫酸（1.5ml）中の
３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3―ジオキソ―2H
―イソインドール―２―イル）メチル〕―1H―
インドール―５―カルボニトリル（4.7ｇ）の懸
濁液を木炭に担持された10％パラジウム触媒（50
％の含水ペースト2.0ｇ）で室温常圧で45時間水
素添加した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発乾固して
得られるオレンジ色の油状物を温水（70ml）にと
かし、溶液を冷却すると標記化合物のm.p.235〜
238℃のクリーム色の固体（3.8ｇ）が晶出した。 参考例 ４ 〔２―〔５―（アミノメチル）―1H―インド
ール―３―イル〕エチル〕カルバミン酸フエニ
ルメチル 〔２―〔５―（ヒドロキシメチル）―1H―
インドール３―イル〕エチル〕カルバミン酸フ
エニルメチル 乾燥テトラヒドロフラン（THF）（150ml）中
の３―〔２―〔〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕エチル〕―1H―インドール―５―
カルボン酸（９ｇ）およびカルボニルジイミダゾ
ール（5.2ｇ）の溶液を窒素中室温で５時間激し
くかきまぜた。乾燥THF（70ml）中の水素化ホウ
素リチウム（1.6ｇ）の溶液をこれに70分間かけ
て滴下し、混合物を18時間かきまぜた。氷冷した
混合物に30％酢酸水溶液（25ml）を徐々に加えて
から溶液を25％食塩水（300ml）と酢酸エチル
（250ml）とに分配した。有機層を塩化ナトリウム
で飽和させた0.4Mの硫酸（３×80ml）、食塩水
（100ml）および25％炭酸カリウム溶液（２×100
ml）で順次に洗い、MgSO4で乾燥した溶液を真
空蒸発し、得られた残留物をジクロロメタン
（150ml）にとかし、不溶成分をろ別し、ろ液を真
空蒸発して約40モル％の酢酸エチルを含有する無
色油状の標記アルコール（９ｇ）を得た。T.l.c.
Sio2／Et2oのRf＝0.25。 〔２―〔５―（アミノメチル）―1H―イン
ドール―３―イル〕エチル〕カルバミン酸フエ
ニルメチル 乾燥THF（８ml）中のアゾジカルボン酸ジエチ
ル（1.48ｇ）の溶液をTHF（20ml）中の〔２―
〔５―（ヒドロキシメチル）―1H―インドール―
３―イル〕エチル〕カルバミン酸フエニルメチル
（2.6ｇ）、トリフエニルホスフイン（2.35ｇ）お
よびフタルイミド（1.75ｇ）の溶液に温度を25℃
に保ち、かきまぜながら２分間にわたつて加え、
４時間後に溶媒を真空蒸発して得られる残留物質
をエタノール（100ml）中の水和ヒドラジンの溶
液にとかした。 ５日後に混合物を0.5N硫酸（500ml）と酢酸エ
チル（２×300ml）との間に分配した。酸の層を
炭酸カリウムで塩基性にし、生成物を酢酸エチル
（200ml）に抽出し、抽出液をMa2SO4で乾燥し、
真空蒸発し、得られるカツ色油状の粗製アミド
（0.7ｇ）を放置すると固化した。これを酢酸エチ
ルから結晶させて標記化合物のm.p.123.5〜126.5
℃のクリーム色の結晶（0.15ｇ）を得た。 実施例 １ クレアチニン、硫酸および水を含有するＮ―
〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕メチル〕アセタアミド化合物
（１：１：１：１） (i) Ｎ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3―
ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル）
エチル〕―1H―インドール―５―イル〕メチ
ル〕アセタミド ピリジン（40ml）中の２―〔２―〔５―（アミ
ノメチル）―1H―インドール―３―ルイ〕エチ
ル〕―1H―イソインドール―1.3（2H）―ジオン
ヘミ硫酸塩水和物（1.01ｇ）の懸濁液を氷冷し、
これに無水酢酸（0.6ml）を滴下した。混合物を
室温で１時間かきまぜてから水（15ml）を加え、
さらに15分後に溶液を2Nの塩酸で酸性にし、酢
酸エチル（３×150ml）で抽出した。抽出相を合
せ2Nの炭酸ナトリウム溶液（300ml）で洗い、
MgSO4で乾燥し蒸発乾固して得た黄色のスポン
ジ状物を酢酸エチル（約10ml）ですりつぶすと標
記アミドのm.p.180〜182℃の淡黄色結晶状固体
（0.79ｇ）を得た。 (ii) クレアチニン、硫酸および水を含有するＮ―
〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕メチル〕アセタミド化合物
（１：１：１：１） エタノール（90ml）および水和ヒドラジン
（0.45ml）中のＮ―〔〔３―（２―（1.3.―ジヒド
ロ―1.3―ジオキソ―2H―イソインドール―２―
イル）エチル〕―1H―インドール―５―イル〕
メチル〕アセタミド（0.62ｇ）の溶液を４時間還
流加熱し、冷却後溶液を蒸発乾固し、得られた白
色固体と酢酸エチル（100ml）と2Nの炭酸ナトリ
ウム水（100ml）との間に分配した。水相をさら
に酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、有機相を
合せてMgSO4で乾燥し、蒸発乾固して得られる
黄色油状物をエタノール（50ml）と水（６ml）と
の温混合物にとかし、クレアチニンと硫酸とを
１：１のモル比で含有する2Mの水溶液（0.85ml）
と処理し冷却して標記化合物のm.p.233〜235℃
（分解）の白色結晶状固体（0.48ｇ）を得た。 分析値 Ｃ，43.9，Ｈ，6.0，Ｎ，17.8 分子式* よりの 計算値 Ｃ，44.3，Ｈ，6.1，Ｎ，18.2* C13H17N3O，C4H7NO3，H2SO4，H2O 実施例 ２ 化合物に対してクレアチニン、硫酸および水を
含有する〔３―（２―アミノエチル）―1H―
インドール―５―イル〕カルバミン酸エチル
（２：２：２：１） (i) 〔３―（シアノメチル）―1H―インドール
―５―イル〕カルバミン酸エチル ジメチルホルムアミド（35ml）中の５―アミノ
―1H―インドール―３―アセトニトリル（1.5
ｇ）の溶液に炭酸カリウム（4.2ｇ）およびクロ
ロロギ酸エチル（0.9ml）を20分間にわたつて滴
下し、さらに５分後に反応混合物を水（150ml）
中に注下し、30分間放置してから酢酸エチル（３
×130ml）で抽出した。酢酸エチル抽出相を水
（２×150ml）、８％重炭酸ナトリウム溶液（２×
150ml）および水（２×100ml）で逐次に洗い、
MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧除去してカツ色油
状物を得た。これを酢酸エチルおよびシクロヘキ
サンから結晶させて標記化合物のm.p.119〜123℃
のカツ色の結晶状固体（1.65ｇ）を得た。 (ii) 化合物にクレアチニン、硫酸および水（２：
２：２：１）を含有する〔３―（２―アミノエ
チル）―1H―インドール―５―イル〕カルバ
ミン酸エチル 〔３―（シアノメチル）―1H―インドール―
５―イル〕カルバミン酸エチル（1.5ｇ）をエタ
ノール（50ml）とアンモニア（0.6ml）との混合
物中でアルミナ担持５％ロジウム触媒（0.5ｇ）
で40℃で40時間、次に50℃でさらに８時間接触水
素添加した。混合物をハイフロ（セライト）でろ
過し、ろ液を蒸発乾固して得たカツ色油状物を溶
離液として酢酸エチル／２―プロパノール／水／
アンモニア（25：15：４：１）を使用しシリカ
（25ｇ）でカラムクロマトグラフ処理によつてカ
ツ色油状物（0.58ｇ）を得た。これをエタノール
にとかし、モル比１：１のクレアチニンと硫酸と
の2M水溶液と処理し、得られる灰白色の固体を
水性アセトンから結晶させて標記化合物のm.
p.184.5〜187.5℃の無色の固体（0.65ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 43.4 5.9 17.65 分子式*よりの 計算値 43.7 5.8 18.0 * C13H17N3O2，C4H7N3O，H2SO4，0.5H2O 実施例 ３ Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕メチル〕ホルムアミド、化
合物はクレアチニン、硫酸および水（１：１：
１：１）を含有する (i) 〔２―〔５―〔（ホルミルアミノ）メチル〕
―1H―インドール―３―イル〕エチル〕カル
バミン酸フエニルメチル 〔２―〔５―（アミノメチル）―1H―インド
ール―３―イル〕エチル〕カルバミン酸フエニル
メチル（0.25ｇ）、ギ酸エチル（５ml）およびエ
タノール（１ml）の混合物を９時間還流加熱し、
溶媒を真空蒸発し、残留物をエタノール（２×５
ml）と蒸発して標記化合物のm.p.114〜116℃のク
リーム色の固体（0.27ｇ）を得た。 (ii) 化合物とクレアチニン、硫酸および水から構
成されるＮ―〔〔３―（２―アミノエチル）―
1H―インドール―５―イル〕メチル〕ホルム
アミド（１：１：１：１） エタノール（30ml）中の〔２―〔５―〔（ホル
ミルアミノ）メチル〕―1H―インドール―３―
イル〕エチル〕カルバミン酸フエニルメチルを木
炭に担持された10％酸化パラジウムの予備還元さ
れた触媒（0.3ｇ）を使用し、室温常圧で水素の
吸収がやむまで水素添加した。触媒をろ別し、ろ
液を真空蒸発して得られた油状物をエタノール
（８ml）および水（0.8ml）の熱混合物にとかし、
モル比１：１のクレアチニンと硫酸との2M水溶
液（0.8ml）を加え、冷却した混合物をろ過して
標記化合物のm.p.197〜200℃（発泡）の白色固体
（0.33ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 43.2 5.8 19.0 計算値* 43.05 5.85 18.85 実施例 ４ Ｎ―〔３―（―アミノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕ホルムアミド、クレアチニ
ン、硫酸および水（１：１：１：1.3）から構
成される生成物 エタノール（100ml）中のＮ―〔３―（シアノ
メチル）―1H―インドール―５―イル〕ホルム
アミド（1.0ｇ）とラニーニツケル触媒（２ｇ）
の混合物を窒素中で還流加熱しながらこれら水和
ヒドラジン（30ml）を３時間にわたつて徐々に加
え、触媒をろ別し、ろ液を蒸発して得た油状物
（1.1ｇ）をエタノール（60ml）と水（30ml）との
熱混合物にとかし、硫酸クレアチニン（1.2ｇ）
を水（４ml）にとかした溶液と処理した。エタノ
ール（150ml）で希釈すると標記化合物のm.p.175
〜183℃の白色固体（1.4ｇ）を沈殿した。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 41.5 5.6 18.7 計算値* 41.1 5.7 19.2* C11H13N3O，C4H7N3O，H2SO4，1.3H2O 実施例 ５ Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕―Ｎ―メチルホルムアミ
ド、クレアチニン、硫酸および水（８：10：
９：16）から構成される生成物 Ｎ―（３―（シアノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕―Ｎ―メチルホルムアミド ギ酸メチル（７ml）中の５―（メチルアミノ―
1H―インドール―３―アセトニトリル（0.2ｇ）
の溶液を室温に36時間保ち、溶媒を真空蒸発して
得られる残留物を酢酸エチル（10ml）と2N塩酸
（10ml）に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し
真空蒸発して標記化合物のm.p.118〜120℃の淡カ
ツ色の固体（0.13ｇ）を得た。 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕―Ｎ―メチルホルムアミ
ド、クレアチニン、硫酸および水（８：10：
９：16）よりなる生成物 実施例４に記載の方法に従つてエタノール
（150ml）中のＮ―〔３―（シアノメチル）―1H
―インドール―５―イル〕―Ｎ―メチルホルムア
ミド（1.2ｇ）をラニーニツケル触媒（0.03ｇ）
および水和ヒドラジン（23ml）で８時間還元し
た。硫酸クレアチニン塩形成後に標記化合物の
m.p.208〜210℃の黄カツ色固体（1.4ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 40.8 5.6 18.7 計算値* 40.4 6.0 18.7* C12H15N3O，1.25C4H7N3O，1.125H2SO4，
2H2O 実施例 ６ 〔３―（２―アミノエチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕メチルカルバミン酸エチル、ク
レアチニン、硫酸および水（１：１：１：２）
よりなる生成物 〔３―（シアノメチル）―1H―インドール
―５―イル〕メチルカルバミン酸エチル ジメチルホルムアミド（15ml）中の５―（メチ
ルアミノ）―1H―インドール―３―アセトニト
リル（0.4ｇ）の溶液をかきまぜながらクロロギ
酸エチル（0.21ml）を滴下し、さらに10分後に溶
液を水（30ml）で希釈し、30分間かきまぜてから
酢酸エチル（２×100ml）で抽出し、抽出相を合
せて10％の食塩水（２×100ml）８％重炭酸ナト
リウム水溶液（２×100ml）および水（２×100
ml）で順次に洗い、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発
して得たカツ色油状の粗生物をエーテルとすりつ
ぶすと淡黄カツ色の固体の標記化合物（0.4ｇ）
を得た。サンプルをエーテルから結晶させると
m.p.104〜106℃の白色固体を得た。 〔３―（２―アミノエチル）―1H―インド
ール―５―イル〕メチルカルバミン酸エチル、
クレアチニン、硫酸および水（１：１：１：
２）よりなる生成物 濃塩酸（８滴）を含有する無水エタノール（30
ml）中の〔３―（シアノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕メチルカルバミン酸エチル
（0.2ｇ）の溶液を木炭担持10％パラジウム触媒
（0.4ｇ）を使用して室温常圧で水素の吸収がやむ
まで（８時間、23ml）水素添加した。触媒をろ別
し、無水エタノールで洗い、ろ液を真空蒸発して
得たカツ色油状物をエタノールと水との熱溶液
（８：１，18ml）にとかし、クレアチニンと硫酸
との2M水溶液（１：１，0.38ml）と処理し、冷
却した混合物をろ別して標記化合物のm.p.210〜
212℃（分解）の白色固体（0.15ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 42.7 5.9 16.7 計算値* 42.5 6.3 16.5* C14H19N3O，C4H7N3O，H2SO4，2H2O 実施例 ７ Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕尿素、クレアチニン、硫酸
および水（１：１：１：１）よりなる生成物 Ｎ―〔３―シアノメチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕尿素 氷酢酸（５ml）および水（10ml）中の５―アミ
ノ―1H―インドール―３―アセトニトリル（1.5
ｇ）の溶液をかきまぜながらこれに水（10ml）中
のシアン酸ナトリウム（1.2ｇ）の溶液を加え、
カツ色のガム状物が沈殿するまでかきまぜ続けた
（10分間）。水性層をデカンテーシヨンによつて除
去し酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。抽出
相を合せて炭酸ナトリウムの2N水溶液（２×100
ml）で洗い、乾燥（Na2SO4）し、真空蒸発して
灰白色固体状の粗製尿素（0.3ｇ）を得た。同時
に得られたカツ色ガム状物を溶離液として酢酸エ
チルを使用しシリカゲル（Kieselgel 60，25ｇ）
でカラムクロマトグラフイーによつて精製し、さ
らに粗製尿素（0.1ｇ）を得た。粗製尿素をイソ
プロパノールから結晶させて標記化合物のm.
p.200〜204℃の淡黄カツ色固体（0.3ｇ）を得た。 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕尿素、クレアチニン、硫
酸および水（１：１：１：１）よりなる生成物 実施例４の方法に従いエタノール（30ml）中の
Ｎ―〔３―（シアノメチル）―1H―インドール
―５―イル〕尿素（0.2ｇ）をラニーニツケル触
媒（0.03ｇ）および水和ヒドラジン（６ml）で５
時間にわたつて還元し、硫酸クレアチニン形成後
に標記化合物のm.p.208〜212℃のクリーム色の固
体（0.15ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 40.1 5.6 21.05 計算値* 40.3 5.6 21.9 * C11H14N4O，C4H7N3O，H2SO4，H2O T.I.C シリカ、酢酸エチル／２―プロパノー
ル／水／0.88アンモニア水（25：15：８：
２）Rf＝0.44 実施例 ８ 〔３―（２―アミノエチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕カルバミン酸メチル、クレアチ
ニン、硫酸および水（１：１：１：１）よりな
る生成物 〔３―（シアノメチル）―1H―インドール
―５―イル〕カルバミン酸メチル 実施例６(i)の方法に従いジメチルホルムアミド
（10ml）中の５―アミノ―1H―インドール―３―
アセトニトリル（0.8ｇ）をクロロギ酸メチルと
反応させてから溶離液としてエーテルを使用しシ
リカゲル（Kieselgel 60，100ｇ）でカラムクロ
マトグラフ処理して標記化合物のm.p.146〜148℃
の白色固体（0.44ｇ）を得た。 〔３―（２―アミノエチル）―1H―インド
ール―５―イル〕カルバミン酸メチル、クレア
チニン、硫酸および水（１：１：１：１）より
なる生成物 実施例６(ii)の方法に従つて〔３―（シアノメチ
ル）―1H―インドール―５―イル〕カルバミン
酸メチルを木炭担持10％パラジウム触媒（1.0ｇ）
で24時間水素添加してからクレアチニン硫酸塩を
形成して標記化合物のm.p.197〜200℃の白色固体
（0.5ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 41.4 5.7 18.1 計算値* 41.55 5.7 18.2* C12H15N3O2，C4H7N3O，H2SO4，H2O 実施例 ９ Ｎ―〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕―
1H―インドール―５―イル〕ホルムアミド、
クレアチニン、硫酸および水（10：12：11：
20）よりなる生成物 メチルアミンの33％エタノール溶液（２ml）を
含有する無水エタノール（30ml）中のＮ―〔３―
（シアノメチル）―1H―インドール―５―イル〕
ホルムアミド（0.3ｇ）の溶液を木炭担持10％酸
化パラジウム触媒（0.5ｇ）を使用し室温常圧で
水素の吸収がやむまで（90ml）水素添加し、触媒
をろ別して無水アルコールで洗い、ろ液を真空蒸
発してカツ色油状のアミンを得た。 アミンをエタノールと水との８：１の熱混液
（18ml）にとかし、クレアチニンと硫酸との１：
１モルの2Mの水溶液を加え、冷却した混合物を
ろ過して標記化合物のm.p.205〜207℃の灰白色固
体（0.35ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 40.6 5.5 18.8 計算値* 40.7 5.8 18.6* C12H15N3O，1.2C4H7N3O，1.1H2SO4，2H2O 実施例 10 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―1Hーイン
ドール―５―イル〕メチル〕―N′―メチル尿
素クレアチニン、硫酸および水（２：２：２：
３）よりなる生成物 ａ Ｎ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3
―ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル〕
メチル―1H―インドール―５―イル〕メチル〕
N′―メチル尿素半水塩 ピリジン（50ml）中の２―〔２―〔５―（アミ
ノメチル）―1H―インドール―３―イル〕エチ
ル〕―1H―イソイスドール―1.3（2H）―ジオ
ン、ヘミ硫酸塩水和物（1.53ｇ）を氷浴で冷却し
イソシアン酸メチル（2.5ml）を滴下した。混合
物を室温で４時間かきまぜて生成する白色懸濁液
に水（15ml）を加え、10分後に黄色溶液を2N塩
酸で酸性にし、酢酸エチル（３×100ml）で抽出
し、有機抽出相を合せて2Nの炭酸ナトリウム水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し
て淡黄色の固体を得た。これをエーテルですりつ
ぶしてm.p.210〜212℃のクリーム色の結晶性固体
の純標記化合物（1.22ｇ）を得た。 次の化合物は２〔２―〔５―（アミノメチル）
―1H―インドール―３―イル〕エチル〕―1H―
イソインドール―1.3（2H）―ジオンのヘミ硫酸
塩水和物および第表に詳細に述べられている該
当するイソシアネートまたはイソチオシアネート
から同様に製造された。
【表】
ａ Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―
インドール―５―イル〕メチル〕―N′―メチ
ル尿素、クレアチニン、硫酸および水（２：
２：２：３）よりなる生成物 実施例１(ii)に記載の方法に準じてエタノール
（80ml）中のＮ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ
―1.3―ジオキソ―2H―イソインドール―２―イ
ル〕―1H―インドール―５―イル〕メチル〕―
N′―メチル尿素半水塩（0.81ｇ）の保護基を水和
ヒドラジン（0.8ml）で除去してからクレアチニ
ン硫酸塩を形成して標記化合物のm.p205〜207℃
（分解）の白色固体（0.32ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 42.5 5.9 20.0 計算値* 42.1 6.2 20.2* C13H18N4O，C4H7N3O，H2SO4，１1/2H2O 次の化合物は第表に示す該当出発原料の保護
基を除去することによつて同様に製造された。
インドール―５―イル〕メチル〕―N′―メチ
ル尿素、クレアチニン、硫酸および水（２：
２：２：３）よりなる生成物 実施例１(ii)に記載の方法に準じてエタノール
（80ml）中のＮ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ
―1.3―ジオキソ―2H―イソインドール―２―イ
ル〕―1H―インドール―５―イル〕メチル〕―
N′―メチル尿素半水塩（0.81ｇ）の保護基を水和
ヒドラジン（0.8ml）で除去してからクレアチニ
ン硫酸塩を形成して標記化合物のm.p205〜207℃
（分解）の白色固体（0.32ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 42.5 5.9 20.0 計算値* 42.1 6.2 20.2* C13H18N4O，C4H7N3O，H2SO4，１1/2H2O 次の化合物は第表に示す該当出発原料の保護
基を除去することによつて同様に製造された。
【表】
実施例 11
ａ Ｎ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3
―ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル）
エチル〕―1H―インドール―５―イル〕メチ
ル〕ベンズアミド 乾燥ピリジン（40ml）中の２―〔２―〔５―
（アミノエチル）―1H―インドール―３―イル〕
エチル〕―1H―イソインドール―1.3（2H）―ジ
オンのヘミ硫酸塩水和物（1.0ｇ）の懸濁液をか
きまぜながらこれに塩化ベンゾイル（0.9ml）を
加え、混合物を室温で2.75時間かきまぜてから水
（10ml）を加えた。生成する溶液を0.5時間かきま
ぜてから2N塩酸で酸性にし、沈殿した固体をろ
別し、水（30ml）で洗い乾燥して1.04ｇを得た。
これを水性ジメチルホルムアミドから再結晶させ
て標記アミドのm.p.227.5〜229℃の黄色結晶
（0.77ｇ）を得た。 次に化合物は２―〔２―〔５―（アミノメチ
ル）―1H―インドール―３―イル〕エチル〕―
1H―イソインドール―1.3（2H）―ジオンヘミ硫
酸塩水和物および第表に表示されている適当な
クロロ化合物（R1―Cl）から同様に製造された。 実施例10(ii)に記載の方法に準じて第表に表
示された適当な出発原料の保護基を除去するこ
とによつて次の化合物が同様に製造された。
―ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル）
エチル〕―1H―インドール―５―イル〕メチ
ル〕ベンズアミド 乾燥ピリジン（40ml）中の２―〔２―〔５―
（アミノエチル）―1H―インドール―３―イル〕
エチル〕―1H―イソインドール―1.3（2H）―ジ
オンのヘミ硫酸塩水和物（1.0ｇ）の懸濁液をか
きまぜながらこれに塩化ベンゾイル（0.9ml）を
加え、混合物を室温で2.75時間かきまぜてから水
（10ml）を加えた。生成する溶液を0.5時間かきま
ぜてから2N塩酸で酸性にし、沈殿した固体をろ
別し、水（30ml）で洗い乾燥して1.04ｇを得た。
これを水性ジメチルホルムアミドから再結晶させ
て標記アミドのm.p.227.5〜229℃の黄色結晶
（0.77ｇ）を得た。 次に化合物は２―〔２―〔５―（アミノメチ
ル）―1H―インドール―３―イル〕エチル〕―
1H―イソインドール―1.3（2H）―ジオンヘミ硫
酸塩水和物および第表に表示されている適当な
クロロ化合物（R1―Cl）から同様に製造された。 実施例10(ii)に記載の方法に準じて第表に表
示された適当な出発原料の保護基を除去するこ
とによつて次の化合物が同様に製造された。
【表】
実施例 12
(i) 〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3―ジオキ
ソ―2H―イソインドール―２―イル）エチル〕
―1H―インドール―５―イル〕メチル尿素 温水（27ml）中の２―〔２―〔５―（アミノメ
チル）―1H―インドール―３―イル〕エチル〕
―1H―イソインドール―1.3（2H）―ジオンのヘ
ミ硫酸塩水和物（1.01ｇ）の溶液を水（９ml）中
のシアン酸ナトリウム（0.25ｇ）の溶液と処理
し、混合物をスチームバス上で1.5時間加熱した。
反応混合物を冷却しろ過して標記尿素のm.p.230
〜232℃の白色結晶性固体（0.82ｇ）を得た。 (ii) 実施例10、(ii)ａに記載の方法に準じて前述の
尿素化合物の保護基を第表に表示のごとく除
去した。
ソ―2H―イソインドール―２―イル）エチル〕
―1H―インドール―５―イル〕メチル尿素 温水（27ml）中の２―〔２―〔５―（アミノメ
チル）―1H―インドール―３―イル〕エチル〕
―1H―イソインドール―1.3（2H）―ジオンのヘ
ミ硫酸塩水和物（1.01ｇ）の溶液を水（９ml）中
のシアン酸ナトリウム（0.25ｇ）の溶液と処理
し、混合物をスチームバス上で1.5時間加熱した。
反応混合物を冷却しろ過して標記尿素のm.p.230
〜232℃の白色結晶性固体（0.82ｇ）を得た。 (ii) 実施例10、(ii)ａに記載の方法に準じて前述の
尿素化合物の保護基を第表に表示のごとく除
去した。
【表】
【表】
実施例 13
Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕アセタミド、クレアチニ
ン、硫酸および水（２：３：２：５）よりなる
生成物 Ｎ―〔３―（シアノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕アセタミド 乾燥アセニトリル（10ml）中の５―アミノ―
1H―インドール―３―アセトニトリル（0.5ｇ）
とピリジン（0.24ml）の溶液をかきまぜながらこ
れに塩化アセチル（0.21ml）を窒素中０〜２℃で
滴下し、滴下が終つてから溶液を０℃で30分間か
きまぜ、水（50ml）中に注下し、酢酸エチル（３
×25ml）で抽出した。抽出相を合せて乾燥
（MgSO4）し、ろ過し、減圧蒸発して得たカツ色
の固体（0.5ｇ）をエタノールとシクロヘキサン
との混液から再結晶させて標記化合物のm.p171.5
〜175℃の灰白色の針状結晶（0.43ｇ）を得た。 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕アセタミド、クレアチニ
ン、硫酸および水（２：３：２：５）よりたる
生成物 実施例４に記載の方法に準じてＮ―〔３―（シ
アノメチル）―1H―インドール―５―イル〕ア
セタミド（0.3ｇ）をエタノール（15ml）中でラ
ニーニツケル触媒（0.06ｇ）および水和ヒドラジ
ン（6.2ml）を使用して６時間にわたつて還元し
標記化合物のm.p.177〜182℃（分解）の白色結晶
状固体を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 40.6 5.7 20.1 計算値* 40.8 6.2 19.8* C12H15N3O，1.5C4H7N3O，H2SO4，2.5H2O 実施例 14 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕―２―メチルプロピオンア
ミド、塩化水素および水（４：４：３）よりな
る生成物 (ii) 濃塩酸（10滴）を含有する無水エタノール
（50ml）中のＮ―〔３―（シアノメチル）―1H
―インドール―５―イル〕―２―メチルプロピ
オンアミド（0.4ｇ）の溶液を活性炭担持10％
パラジウム触媒（1.5ｇ）で室温常圧で16時間
水素添加してから触媒（１ｇ）と交換しさらに
４時間水素添加し、水素の吸収（75ml）がやん
でから触媒をろ別し、無水エタノールで洗い、
ろ液を真空蒸発して生成したカツ色固体をメタ
ノールと酢酸エチルとの混液から結晶させて標
記化合物のm.p.274〜276℃の明カツ色の固体
（0.2ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 56.7 7.4 13.7 計算値* 56.95 7.3 14.2* C14H19N3O，Hcl，0.75H2O 実施例 15 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕トリフルオロアセタミド、
クレアチニン、硫酸および水（１：１：１：
２）よりなる生成物 (ii) エタノール（50ml）およびアンモニア（0.6
ml）中のＮ―〔３―（シアノメチル）―1H―
インドール―５―イル〕トリフルオロアセタミ
ド（1.3ｇ）をアルミナ担持ロジウム触媒（0.5
ｇ）上で室温常圧で48時間水素添加し、混合物
をハイフロ（セライト）でろ過し、ろ液を減圧
蒸発乾固して得られるカツ色油状物を溶離液と
して酢酸エチル、２―プロパノール、水および
アンモニアの混液（25：15：４：１）を使用し
シリカゲル（Kieselgel 60，25ｇ）でカラムク
ロマトグラフ処理することによつて精製し、生
成固体を温エタノールにとかしクレアチニンと
硫酸との（１：１）の2M水溶液（１ml）と処
理して生成する固体をアセトン水から再結晶さ
せて標記化合物のm.p.186〜215℃（分解）のピ
ンク色を帯びた固体を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 37.2 5.05 16.2 計算値* 37.1 4.9 16.2* C12H12F3N3O，C4H7N3O，H2SO4，2H2O 次の化合物は５―アミノ―1H―インドール―
３―アセトニトリルおよび第表に表示された該
当する酸塩化物または酸無水物から実施例13(i)に
記載の方法に準じて製造された。
ドール―５―イル〕アセタミド、クレアチニ
ン、硫酸および水（２：３：２：５）よりなる
生成物 Ｎ―〔３―（シアノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕アセタミド 乾燥アセニトリル（10ml）中の５―アミノ―
1H―インドール―３―アセトニトリル（0.5ｇ）
とピリジン（0.24ml）の溶液をかきまぜながらこ
れに塩化アセチル（0.21ml）を窒素中０〜２℃で
滴下し、滴下が終つてから溶液を０℃で30分間か
きまぜ、水（50ml）中に注下し、酢酸エチル（３
×25ml）で抽出した。抽出相を合せて乾燥
（MgSO4）し、ろ過し、減圧蒸発して得たカツ色
の固体（0.5ｇ）をエタノールとシクロヘキサン
との混液から再結晶させて標記化合物のm.p171.5
〜175℃の灰白色の針状結晶（0.43ｇ）を得た。 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕アセタミド、クレアチニ
ン、硫酸および水（２：３：２：５）よりたる
生成物 実施例４に記載の方法に準じてＮ―〔３―（シ
アノメチル）―1H―インドール―５―イル〕ア
セタミド（0.3ｇ）をエタノール（15ml）中でラ
ニーニツケル触媒（0.06ｇ）および水和ヒドラジ
ン（6.2ml）を使用して６時間にわたつて還元し
標記化合物のm.p.177〜182℃（分解）の白色結晶
状固体を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 40.6 5.7 20.1 計算値* 40.8 6.2 19.8* C12H15N3O，1.5C4H7N3O，H2SO4，2.5H2O 実施例 14 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕―２―メチルプロピオンア
ミド、塩化水素および水（４：４：３）よりな
る生成物 (ii) 濃塩酸（10滴）を含有する無水エタノール
（50ml）中のＮ―〔３―（シアノメチル）―1H
―インドール―５―イル〕―２―メチルプロピ
オンアミド（0.4ｇ）の溶液を活性炭担持10％
パラジウム触媒（1.5ｇ）で室温常圧で16時間
水素添加してから触媒（１ｇ）と交換しさらに
４時間水素添加し、水素の吸収（75ml）がやん
でから触媒をろ別し、無水エタノールで洗い、
ろ液を真空蒸発して生成したカツ色固体をメタ
ノールと酢酸エチルとの混液から結晶させて標
記化合物のm.p.274〜276℃の明カツ色の固体
（0.2ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 56.7 7.4 13.7 計算値* 56.95 7.3 14.2* C14H19N3O，Hcl，0.75H2O 実施例 15 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕トリフルオロアセタミド、
クレアチニン、硫酸および水（１：１：１：
２）よりなる生成物 (ii) エタノール（50ml）およびアンモニア（0.6
ml）中のＮ―〔３―（シアノメチル）―1H―
インドール―５―イル〕トリフルオロアセタミ
ド（1.3ｇ）をアルミナ担持ロジウム触媒（0.5
ｇ）上で室温常圧で48時間水素添加し、混合物
をハイフロ（セライト）でろ過し、ろ液を減圧
蒸発乾固して得られるカツ色油状物を溶離液と
して酢酸エチル、２―プロパノール、水および
アンモニアの混液（25：15：４：１）を使用し
シリカゲル（Kieselgel 60，25ｇ）でカラムク
ロマトグラフ処理することによつて精製し、生
成固体を温エタノールにとかしクレアチニンと
硫酸との（１：１）の2M水溶液（１ml）と処
理して生成する固体をアセトン水から再結晶さ
せて標記化合物のm.p.186〜215℃（分解）のピ
ンク色を帯びた固体を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 37.2 5.05 16.2 計算値* 37.1 4.9 16.2* C12H12F3N3O，C4H7N3O，H2SO4，2H2O 次の化合物は５―アミノ―1H―インドール―
３―アセトニトリルおよび第表に表示された該
当する酸塩化物または酸無水物から実施例13(i)に
記載の方法に準じて製造された。
【表】
理することによつて精製
＊＊ 酢酸エチル／シクロヘキサン
実施例 16 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕―N′―メチルチオ尿素、
クレアチニン、硫酸および水（１：１：１：
１）よりなる生成物 (i) Ｎ―〔３―（シアノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕―N′―メチルチオ尿素およ
びエタノール（２：１）よりなる生成物 乾燥アセトニトリル（20ml）中の５―アミノ―
1H―インドール―３―アセトニトリル（１ｇ）
の溶液をかきまぜながらイソチオシアン酸メチル
（0.40ml）を加え、生成する溶液を室温で３日間
かきまぜ、イソチオシアン酸メチル（0.05ml）を
追加し、混合物50℃で５時間加熱した。生成溶液
を真空蒸発して得た高粘度の油状物をエタノール
とエーテルとの混液とすりつぶして固化させ、生
成固体をろ別し真空乾燥して標記化合物のm.
p.103〜110℃の灰白色の結晶状の固体（1.17ｇ）
を得た。 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕―N′―メチルチオ尿素、
クレアチニン、硫酸および水（１：１：１：
１）よりなる化合物 乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中のＮ―〔３
―（シアノメチル）―1H―インドール―５―イ
ル〕―N′―メチルチオ尿素（0.4ｇ）の懸濁液を
窒素中でかきまぜながら18〜20℃で水素化リチウ
ムアルミニウム（0.19ｇ）を少量ずつ加え、添加
が終つたときに生成する黄色懸濁液を２時間還流
加熱した。懸濁液を室温に冷却し、過剰の水素化
リチウムアルミニウムを水とエタノールとの混液
（１：１）（30ml）を慎重に加えることによつて破
壊した。生成した懸濁液をろ過し、ろ液を減圧蒸
発して得た黄色の半固体にエタノール（50ml）お
よび水（10ml）を加え、溶液をろ過して少量の不
溶物を除去した。ろ液を還流加熱し、水（２ml）
中の硫酸クレアチニン（0.6ｇ）の温溶液と処理
し、冷却して標記化合物のm.p.226〜229℃（分
解）の淡黄カツ色固体を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 40.3 5.5 20.1 計算値* 40.2 5.7 20.5* C12H16N4S，C4H7N3O，H2SO4，H2O 実施例 17 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕チオ尿素フマル酸塩半水塩 〔〔〔３―（シアノメチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕アミノ〕チオカルボニル〕カル
バミン酸エチル 乾燥アセトニトリル（50ml）中の５―アミノ―
1H―インドール―３―アセトニトリル（1.7ｇ）
の溶液をかきまぜながらイソチオシアン酸エトキ
シカルボニル（1.2ml）を加え、10分後に生成懸
濁液を水（40ml）で希釈し、20分間かきまぜた。 沈殿をろ別し、乾燥アセトニトリルで洗い、真
空乾燥して標記化合物のm.p.201〜202℃のクリー
ム色の固体（1.5ｇ）を得た。 Ｎ―〔３―（シアノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕チオ尿素 2N水酸化ナトリウム溶液（３ml）およびエタ
ノール（10ml）中の〔〔〔３―（シアノメチル）―
1H―インドール―５―イル〕アミノ〕チオカル
ボニル〕カルバミン酸エチル（0.5ｇ）の溶液を
40℃で２時間かきまぜ、生成する沈殿をろ別し、
水（40ml）ですりつぶし、エタノール（約30ml）
で洗い、真空乾燥して標記化合物のm.p212〜214
℃の白色固体（0.25ｇ）を得た。 Ｎ―〔３―（２アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕チオ尿素フマル酸塩半水塩 THF（150ml）中のＮ―〔３―（シアノメチル）
―1H―インドール―５―イル〕チオ尿素（0.6
ｇ）の懸濁液をかきまぜながら窒素中で水素化リ
チウムアルミニウム（0.5ｇ）を少量ずつ加え、
加え終つてから塩化アルミニウム（1.74ｇ）を加
えて生成する灰色の懸濁液をかきまぜながら１時
間還元加熱した。 混合物を氷で冷却し、過剰の試薬をTHF中の
10％水を慎重に加えることによつて分解し、食塩
水（100ml）および酢酸エチル（100mg）を加え、
不溶物をろ別し、水性層を酢酸エチル（100ml）
で抽出した。 抽出した有機溶液を合せて食塩水（100ml）で
洗い、乾燥（Na2SO4）し、真空蒸発して得た淡
黄色の油状物をメタノール（５ml）中のフマル酸
（0.3ｇ）の溶液にとかし、酢酸エチル（250ml）
を添加することによつてフマル酸塩を沈殿させ
た。生成塩をイソプロパノールから結晶させ、メ
タノールおよび酢酸メチルの混液から再結晶させ
て標記化合物のm.p.147〜150℃のクリーム色の固
体（0.15ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 50.1 5.4 15.8 計算値* 50.1 5.3 15.6* C11H14N4S，C4H4O4，0.5H2O 実施例 18 Ｎ―〔１―（３―（２―アミノエチル）―1H
―インドール―５―イル〕エチル〕アセタミ
ド、クレアチニン、硫酸および水（１：１：
１：２）よりなる化合物 (i) ２―〔２―（５―アセチル―1H―インドー
ル―３―イル）エチル〕―1H―イソインドー
ル1.3（2H）―ジオン 酢酸（15ml）中の５―アセチル―1H―インド
ール―３―エタンアミン（1.0ｇ）、無水フタル酸
（0.83ｇ）および酢酸ナトリウム（1.0ｇ）の懸濁
液を３時間還流加熱し、冷却すると標記化合物の
m.p.234〜235℃の灰白色の結晶状の固体（1.5ｇ）
が沈降した。 ２―〔５―〔１―（ヒドロキシイミノ）エチ
ル〕―1H―インドール―３―イル〕―1H―イ
ソインドール―1.3（2H）―ジオン エタノール（20ml）中の２―〔２―（５―アセ
チル―1H―インドール―３―イル）エチル〕―
1H―イソインドール―1.3（2H）―ジオン（1.0
ｇ）の懸濁液を酢酸ヒドロキシラミン〔塩酸ヒド
ロキシラミン（0.5ｇ）および酢酸ナトリウム
（0.5ｇ）を水（５ml）にとかした溶液をエタノー
ル（75ml）で希釈して塩化ナトリウムを沈殿させ
ることによつて製造〕と処理し、反応混合物を
2.5時間還流加熱し、冷却すると標記化合物のm.
p.220〜223℃の黄色固体（1.0ｇ）を得た。 Ｎ―〔１―〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―
1.3―ジオキソ―2H―イソインドール―２―イ
ル）エチル〕―1H―インドール―５イル〕エ
チル〕アセタミド メタノール（150ml）および濃硫酸（0.8ml）中
の２―〔５―〔１―（ヒドロキシイミノ）エチ
ル〕―1H―インドール―３―イル〕―1H―イソ
インドール―1.3（2H）―ジオン（0.8ｇ）の懸濁
液を予備還元した活性炭担持パラジウム触媒
（0.8ｇ）と使用し室温常圧で水素の吸収（120ml）
がやむまで（４時間）水素添加した。触媒をろ別
しメタノールで洗い、ろ液にジメチルホルムアミ
ド（10ml）を加えてからメタノールを減圧蒸発さ
せた。生成するカツ色の溶液を氷浴で冷却し、ピ
リジン（10ml）および無水酢酸（0.8ml）で逐次
処理した。反応混合物を放置して室温にし１晩保
つてから、酢酸エチル（250ml）および2Nの希塩
酸（500ml）の間に分配させた。有機相を水（５
×100ml）で洗い、乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾
固して得られるカツ色ガム状物を溶離液として酢
酸エチルを使用しシリカゲル（Kieselgel60，70
ｇ）でカラムクロマトグラフ処理によつて精製し
標記化合物のm.p224〜226℃の黄色結晶状固体
（0.45ｇ）を得た。 Ｎ―〔１―〔３―（２―アミノエチル）―
1H―インドール―５―イル〕エチル〕アセタ
ミド、クレアチニン、硫酸および水（１：１：
１：２）よりなる化合物 実施例１(ii)に記載の方法に準じてエタノール
（50ml）中のＮ―〔１―〔３―〔２―（1.3―ジヒ
ドロ―1.3―ジオキソ―2H―イソインドール―２
―イル）エチル〕―1H―インドール―５―イル〕
エチル〕アセタミド（0.38ｇ）の溶液を水和ヒド
ラジンと処理して保護基を除去し硫酸クレアチニ
ンを形成し標記化合物のm.p.205〜212℃（分解）
の白色結晶状の固体（0.35ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 43.4 6.15 17.65 計算値* 43.9 6.5 17.1 * C14H19N3O，C4H7N3O，H2SO4，2H2O 実施例 19 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―１―メチ
ル―1H―インドール―５―イル〕メチル〕ホ
ルムアミド、クレアチニン、硫酸および水
（10：12：11：10）よりなる化合物 Ｎ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3―
ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル〕
エチル〕―1H―インドール―５―イル〕メチ
ル〕ホルムアミド 乾燥ピリジン（25ml）中の２―〔２―〔５―
（アミノメチル）―1H―インドール―３―イル〕
エチル〕―1H―イソインドール―1.3（2H）―ジ
オンのヘミ硫酸塩水和物（0.65ｇ）の氷冷溶液を
かきまぜながら無水ギ酸酢酸（５ml）を１分間に
わたつて加え、10分後に混合物を氷浴から取出し
室温で0.5時間かきまぜた。 次に混合物を氷中で冷却し水（10ml）を加え、
10分後に器壁をこすりながら混合物を徐々に水で
希釈して400mlにしろ過するとm.p.174〜176℃
（一部は145℃で溶融）の黄色針状結晶（0.53ｇ）
を得た。 サンプル（0.14ｇ）を酢酸エチルから再結晶さ
せ標記化合物のm.p.176〜178℃の黄色粉末（0.11
ｇ）を得た。 Ｎ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3―
ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル）
エチル〕―１―メチル―1H―インドール―５
―イル〕メチル〕ホルムアミド半水塩 ジメチルホルムアミド（20ml）の中のＮ―
〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3―ジオキソ―
2H―イソインドール―５―イル〕メチル〕ホル
ムアミド（0.5ｇ）の溶液を窒素中でかきまぜな
がら油に分散させた80％水素化ナトリウムを加
え、30分間かきまぜ続けた。次に溶液をヨウ化メ
チル（0.2ml）と処理し、３時間後に溶液を酢酸
エチル（150ml）で希釈し、10％食塩水（３×50
ml）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過
し、蒸発乾固して得られる黄色固体を酢酸エチル
から結晶させて標記化合物のm.p.189〜191℃の灰
白色の固体（0.2ｇ）を得た。 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―１―メ
チル―1H―インドール―５―イル〕メチル〕
ホルムアミド、クレアチニン、硫酸および水
（10：12：11：10）よりなる化合物 33％メチルアミンを含むエタノール溶液（10
ml）中のＮ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―
1.3―ジオキソ―2H―イソインドール―２―イ
ル）エチル〕―１―メチル―1H―インドール―
５―イル〕メチル〕ホルムアミド（0.3ｇ）の溶
液を室温で２時間保ち、溶媒を真空蒸発して得ら
れる残留物をエタノール（３×50ml）で再蒸発し
た。得られる残留物をエタノール（50ml）と水
（１ml）との熱混合物にとかし、クレアチニンと
硫酸との（１：１）の2N水溶液（0.4ml）を加
え、混合物を冷却してろ過して標記化合物のm.
p.204〜208℃の灰白色固体（0.26ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 43.8 6.1 19.3 計算値* 43.4 6.1 18.8* C13H17N3O，1.2C4H7N3O，1.1H2SO4，H2O 実施例 20 Ｎ―〔〔３―（３―アミノプロピル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕メチル〕ホルムアミド、
クレアチニン、硫酸および水（１：１：１：
２）よりなる化合物 ２―〔３―〔５―（アミノメチル）―1H―
インドール―３―イル〕プロピル〕―1H―イ
ソインドール―1.3（2H）―ジオン硫酸塩 硫酸（0.64ml）を含有する無水メタノール
（100ml）中の３―〔３―（1.3―ジヒドロ―1.3―
ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル）プ
ロピル〕―1H―インドール―５―カルボニトリ
ル（2.0ｇ）および活性炭担持パラジウム触媒の
50％水性ペースト（0.85ｇ）の懸濁液を水素雰囲
気中で25時間かきまぜた。触媒をろ別し、ろ液を
真空蒸発して得られる黄色固体をエーテル（２×
50ml）で洗い、水（10ml）から結晶させ、真空乾
燥して標記化合物のm.p.176〜180℃（分解）の淡
黄色固体（1.77ｇ）を得た。 Ｎ―〔〔３―〔３―（1.3―ジヒドロ―1.3―
ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル）
プロピル〕―1H―インドール―５―イル〕メ
チル〕ホルムアミド 実施例19(i)に記載の方法に準じて２―〔３―
〔５―（アミノエチル）―1H―インドール―３―
イル〕プロピル〕―1H―イソインドール―1.3
（2H）―ジオン硫酸塩（0.75ｇ）の溶液をピリジ
ン（27.5ml）中の無水ギ酸酢酸（15ml）と反応さ
せて得られる反応生成物を酢酸エチルから結晶さ
せて標記化合物のm.p.150〜152℃の黄色固体
（0.49ｇ）を得た。 Ｎ―〔〔３―（３―アミノプロピル）―1H―
インドール―５―イル〕メチル〕ホルムアミ
ド、クレアチニン、硫酸および水（１：１：
１：２）の化合物 33％のメチルアミンを含有するエタノール溶液
（５ml）中のＮ―〔〔３―〔３―（1.3―ジヒドロ
―1.3―ジオキソ―2H―イソインドール―２―イ
ル）プロピル〕―1H―インドール―５―イル〕
メチル〕ホルムアミド（0.2ｇ）の溶液を室温で
2.5時間かきまぜてから５℃以下で真空蒸発乾固
した。得られた灰白色の固体を冷エタノール（25
ml）にとかし、ろ過し、温エタノール（（25ml）
および水（10ml）で希釈してからクレアチニンと
硫酸との（１：１）の2M水溶液（0.25ml）で処
理し、生成物をアセトン水から再結晶させて標記
化合物のm.p.175〜178℃の灰白色固体（0.11ｇ）
を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 42.45 5.8 17.6 計算値* 42.7 6.3 17.6* C13H17N3O，C4H7N3O，H2SO4，2H2O 実施例 21 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕メチル〕アセタミド Ｎ―〔（４―ヒドラジノフエニル）メチル〕
アセタミド塩酸塩 水（1.5ml）および濃塩酸（２ml）中のＮ―
〔（４―アミノフエニル）メチル〕アセタミド、塩
酸塩（0.5ｇ）の懸濁液を０℃以下の温度に保つ
てかきまぜながらこれに水（２ml）中の亜硝酸ナ
トリウム（0.2ｇ）の溶液を0.5時間にわたつて加
え、生成溶液を氷冷しながら40分間かきまぜなが
らこれを水（14ml）中の酢酸ナトリウム（2.3ｇ）
および亜硝酸ナトリウム（1.3ｇ）の氷冷溶液に
かきまぜながら３分間にわたつて加えた。0.5時
間後に氷冷を取去り、混合物を室温で１晩放置し
た。 混合物を濃塩酸で酸性にし、85℃に15分間加温
し、溶媒を真空蒸発し、残留物をエタノール（２
×20ml）を加えて再蒸発し、残留物をエタノール
（２×25ml）で抽出し、抽出した有機相をろ過し、
ろ液を真空蒸発して残留するカツ色ガム状物をエ
タノール（約３ml）を加えて結晶させた。ろ過に
よつてm.p.205〜210℃のクリーム色の結晶状の固
体（0.21ｇ）を得、これをエタノールから再結晶
させて標記化合物のm.p.212〜214℃のベージユ色
の結晶状固体（0.1ｇ）を得た。 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―1Hイン
ドール―５―イルメチル〕アセタミド メタノール（1.5ml）、酢酸（0.3ml）および水
（10滴）の混液中のＮ―〔（４―ヒドラジノフメニ
ル）メチル〕アセタミド塩酸塩（0.05ｇ）４―ク
ロロブタナールジエチルアセタール（0.05ml）お
よび酢酸ナトリウム（0.02ｇ）の溶液を７時間還
流加熱した。 溶離液として酢酸エチル／２―プロパノール／
水／0.88アンモニア（25：15：８：２）を使用し
たシリカによるt.l.c.は主要塩基性生成物としての
標記化合物のRf＝0.3を示した。 実施例 22 Ｎ―〔〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕
―1H―インドール―５―イル〕メチル〕アセ
タミド塩酸塩 ５―（アミノメチル）―Ｎ―メチル―Ｎ―
（フエニルメチル）―1H―インドール―３―エ
タンアミン 乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中の３―
〔２―〔メチル（フエニルメチル）アミノ〕エチ
ル〕―1H―インドール―５―カルボニトリル
（1.3ｇ）の溶液を窒素中で水素化アルミニウムリ
チウム（1.0ｇ）と処理し、３時間還流加熱した。
過剰の水素化アルミニウムリチウムを水分含有テ
トラヒドロフランで破壊し、反応混合物を酢酸エ
チル（200ml）で希釈し、ろ過し、ろ液を真空乾
固して得られる淡黄色油状物は徐々に結晶化され
て標記化合物のm.p.84〜85℃のクリーム色の固体
を得た。 Ｎ―〔〔３―〔２―〔メチル（フエニルメチ
ル）アミノ〕エチル〕―1H―インドール―５
―イル〕メチル〕アセタミド、クレアチニン、
硫酸および水（２：２：２：３）よりなる化合
物 ピリジン（５ml）中の５―（アミノメチル）―
Ｎ―メチル―Ｎ―（フエニルメチル）―1H―イ
ンドール―３―エタンアミン（1.3ｇ）の氷冷溶
液に10分間にわたつて無水酢酸（0.9ml）を滴下
し、溶液を室温で１時間かきまぜてから蒸発乾固
し、得られたカツ色油状物を溶離液として酢酸エ
チル／メタノールの（５：１）の混液を使用しシ
リカ（Kieselgel60，50ｇ）でカラムクロマトグ
ラフ処理で精製し標記化合物の淡カツ色油状の遊
離塩基（1.0ｇ）を得た。この油状物のサンプル
（100ml）をエタノール（８ml）と水（１ml）の熱
混合物にとかしクレアチニンと硫酸との１：１の
2M水溶液（0.15ml）と処理し、冷却し、器壁を
こすると標記化合物のm.p.160〜165℃（約120℃
で発泡を始めた）の灰白色ガム状の固体を沈殿し
た。 Ｎ―〔〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕
―1H―インドール―５―イル〕メチル〕アセ
タミド、塩酸塩 無水エタノール（100ml）中のＮ―〔〔３―〔２
―〔メチル（フエニルメチル）アミノ〕エチル〕
―1H―インドール―５―イル〕メチル〕アセタ
ミド（0.9ｇ）の溶液を活性炭担持10％パラジウ
ム触媒（0.2ｇ，50％の水性ペースト）で室温常
圧で水素の吸収（70ml）がやむまで（４時間）水
素添加した。触媒をろ別し、エタノールで洗い、
ろ液を蒸発して小容積にし、塩化水素のエーテル
溶液、次にエーテルと処理しエタノールから再結
晶させて標記化合物のm.p.240〜242℃（220℃で
暗色となる）の白色結晶状の固体（0.24ｇ）を得
た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 59.6 7.1 14.75 計算値* 59.7 7.15 14.9 * C14H19N3O，Hcl 実施例 23 Ｎ―〔〔３―〔２―（シクロペンチルアミノ）
エチル〕―1H―インドール―５―イル〕メチ
ル〕ホルムアミド、クレアチニン、硫酸および
水（４：６：５：６）よりなる化合物 無水エタノール（40ml）中のＮ―〔〔３―（２
―アミノエチル）―1H―インドール―５―イル〕
メチル〕ホルムアミド（0.3ｇ）およびシクロペ
ンタノン（１ml）の溶液を予備還元した活性炭担
持10％酸化パラジウム触媒（0.3ｇ，50％水性ペ
ーストとして使用）で室温常圧で水素の吸収がや
むまで水素添加した。 触媒をろ別しエタノール（20ml）で洗い、ろ液
を真空蒸発して残留する淡黄色の油状物を酢酸エ
チル（20ml）と2N塩酸（１×20ml，２×10ml）
に分配し、水性層を固体の炭酸ナトリウムで塩基
性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル
（１×20ml，８×10ml）で抽出し、有機抽出相を
合せて乾燥（Na2SO4）で乾燥し蒸発乾固した。 残留する白色ガム状物（0.22ｇ）をアセトン
（15ml）と水（２ml）との温混合物にとかし、ク
レアチニンと硫酸との１：１の2Mの水溶液
（0.35ml）を加え、冷却し器壁をこすりつけて標
記化合物のm.p.196〜198℃（190℃で収縮）の淡
黄色の固体（0.25ｇ）が晶出した。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 45.4 6.7 17.2 計算値* 45.7 6.5 17.4* C17H23N3O―1.5C4H7N3O―1.25H2SO4―
1.5H2O 実施例 24 〔３―（２―アミノエチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕カルバミン酸２―メチルプロピ
ル、塩酸塩 〔３―（シアノメチル―1H―インドール―
５―イル〕カルバミン酸２―メチルプロピル、
１／４水和物 乾燥DMF（20ml）中の５―アミノ―1H―イン
ドール―３―アセトニトリル（1.7ｇ）の溶液を
かきまぜながらクロロギ酸イソブチル（1.5ml）
を滴下し、10分後に溶液を水（150ml）で希釈し、
30分間かきまぜ続けた。生成溶液を酢酸エチル
（２×100ml）で抽出し、有機相を合せて10％食塩
水（100ml）、次に水（100ml）で洗い、乾燥
（Na2SO4）し、真空蒸発してカツ色油状の粗生
成物を得た。溶離液としてエーテルを使用して粗
生成物をシリカゲル（Kieselgel60，100ｇ）でカ
ラムクロマトクラフ処理によつて精製し、貯蔵中
に暗色になりカツ色のガム状物になる無色ガム状
の標記化合物（1.08ｇ）を得た。この物質は通常
の有機溶媒から結晶させることができなかつた。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 65.8 6.4 14.7 計算値* 65.3 6.4 15.2* C15H17N3O2，0.25H2O 〔３―（２―アミノエチル）―1H―インド
ール―５―イル〕カルバミン酸２―メチルプロ
ピル、塩酸塩 無水エタノール（30ml）に濃塩酸（８滴）を加
えた混合物中の〔３―（シアノメチル）―1H―
インドール―５―イル〕カルバミン酸２―メチル
プロピル、塩酸塩（0.5ｇ）の溶液を活性炭担持
10％パラジウム触媒（１ｇ）を使用し室温常圧で
24時間水素添加してから触媒を取換え（0.5ｇ）、
さらに４時間水素添加して水素の吸収（90ml）が
やんでから触媒をろ別し、無水エタノールで洗
い、ろ液を真空蒸発して得られる粗製塩酸塩のピ
ンク色の固体をメタノールと酢酸エチルとの混液
から結晶させて標記化合物のm.p.258〜260℃の白
色固体（0.15ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 57.7 7.0 13.1 計算値* 57.8 7.1 13.5* C15H21N3O2，Hcl 実施例 25 Ｎ―〔〔３―〔２―（フエニルメチリデンアミ
ノ）エチル〕―1H―インドール―５―イル〕
メチル〕ホルムアミド、トルエンおよび水
（６：２：３）よりなる化合物 乾燥トルエン（15ml）中のベンズアルデヒド
（0.15ｇ）の溶液をかきまぜながらこれに無水エ
タノール（１ml）中のＮ―〔〔３―（２―アミノ
エチル）―1H―インドール―５―イル〕メチル〕
ホルムアミド（0.3ｇ）の溶液を滴下し、混合物
を５分間かきまぜてから減圧蒸発乾固した。残留
物にトルエン（15ml）を加え混合物を再蒸発して
標記化合物の暗カツ色の油状物（0.35ｇ）を得
た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 73.9 6.5 12.0 計算値* 74.2 6.6 12.2* C19H19N3O，１／3C7H8，１／2H2O
（DMSO） 1.7（1H，ｓ）Ｎ＝ＣＨph 実施例 26 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕―N′，N′―ジメチルスル
フアミド、マレイン酸塩 Ｎ―〔３―（シアノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕―N′，N′―ジメチルスルフ
アミド トリエチルアミン（2.8ml）を含有する乾燥ジ
メチルホルムアミド（50ml）中の５―アミノ―
1H―インドール―３―アセトニトリル（1.7ｇ）
の溶液をかきまぜながらこれに塩化ジメチルスル
フアモイル（1.2ml）を滴下し３時間後に生成懸
濁液を水（20ml）で希釈し30分間かきまぜ、生成
する溶液を水（100ml）に注下し、酢酸エチル
（２×100ml）で抽出した。有機抽出相を合せて水
（100ml）次に食塩水（２×100ml）で洗い
Na2SO4で乾燥し、真空蒸発して得られる暗カツ
色の油状物を溶離液としてエーテルと酢酸エチル
との９：１の混液を使用しシリカ（Kieselgel60，
100ｇ）でカラムクロマトグラフ処理によつて精
製して標記化合物のm.p.147〜150℃の白色固体
（0.75ｇ）を得た。 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕―N′，N′―ジメチルス
ルフアミド、マレイン酸塩 濃塩酸（６滴）を含有する無水エタノール（50
ml）中のＮ―〔３―（シアノメチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕―N′，N′―ジメチルスル
フアミド（0.3ｇ）の溶液を活性炭担持10％パラ
ジウム触媒（0.2ｇ）で室温常圧で24時間水素添
加してから触媒（0.5ｇ）を取替えさらに４時間
水素添加すると水素の吸収（60ml）がやんだ。触
媒をろ別し、エタノールで洗い、ろ液を真空蒸発
して得られるカツ色油状物を酢酸エチル（２×20
ml）および2Nの炭酸ナトリウム溶液（10ml）に
分配し、有機抽出相を合せてNa2SO4で乾燥し真
空蒸発して淡黄カツ色の発泡体を得た。発泡体を
メタノール（４ml）中のマレイン酸（0.16ｇ）の
溶液にとかし、溶液に酢酸エチル（100ml）およ
びエーテル（150ml）を加えることによつてマレ
イン酸塩が沈殿した。沈殿した塩をメタノールお
よび酢酸エチルの混液から結晶させて標記化合物
のm.p.138〜142℃の淡黄カツ色固体（0.06ｇ）を
得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 48.3 5.5 13.8 計算値* 48.2 5.6 14.1* C12H18N4O2S，C4H4O4 実施例 27 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕メチル〕―N′，N′―ジメ
チルスルフアミド、クレアチニン、硫酸および
水（１：１：１：１）よりなる化合物 Ｎ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3―
ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル）
エチル〕―1H―インドール―５―イル〕メチ
ル〕―N′，N′―ジメチルスルフアミド、半水
塩 ピリジン（40ml）中の２―〔２―〔５―アミノ
メチル）―1H―インドール―３―イル〕エチル〕
―1H―イソインドール―1.3（2H）―ジオン、ヘ
ミ硫酸塩水和物（2.0ｇ）の氷冷懸濁液に５分間
にわたつて塩化ジメチルスルフアモイル（0.75
ｇ）を滴下し、溶液を放置して室温にした。16時
間後オレンジ色の溶液を水（100ml）中に注下し、
酢酸エチル（３×70ml）で抽出し、有機抽出相を
合せて硫酸銅の飽和溶液（７×50ml）、次に2N炭
酸ナトリウム溶液（２×40ml）で洗い、乾燥し、
真空濃縮し、得られたオレンジ色の油状物（1.3
ｇ）を溶離液としてクロロホルムを使用しシリカ
（Kieselgel60，50ｇ）でカラムクロマトグラフ処
理して標記化合物のm.p.174〜176℃の淡黄固体
（0.62ｇ）を得た。 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕メチル〕―N′，N′―ジ
メチルスルフアミド、クレアチニン、硫酸およ
び水（１：１：１：１）よりなる化合物 エタノール（20ml）中のＮ―〔〔３―〔２―
（1.3―ジヒドロ―1.3―ジオキソ―2H―イソイン
ドール―２―イル）エチル―1H―インドール―
５―イル〕メチル〕―N′，N′―ジメチルスルフ
アミド、半水塩（0.45ｇ）および水和ヒドラジン
（0.2ml）の溶液を２時間還流加熱し、ろ液を真空
濃縮し、得られるクリーム色の固体を酢酸エチル
（30ml）および2N炭酸ナトリウム溶液（25ml）に
分配し、水性相を酢酸エチル（１×25ml，２×15
ml）で再抽出した。有機抽出相を合せ水（３×25
ml）で洗い、乾燥し、真空濃縮して得られた淡黄
色油状のアミンから硫酸クレアチニン塩に形成し
て標記化合物のm.p.220〜222℃の白色結晶状固体
（0.3ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 38.9 5.8 18.4 計算値* 38.9 6.0 18.7* C13H20N4O2S，C4H7N3O，H2SO4，H2O 製剤実施例 錠 剤 錠剤は直接圧縮法および湿式造粒法によつて製
造することができる。直接圧縮法の方が好ましい
が、活性成分の投与量と物理的性質とに左右され
るのですべての場合に適するとはいえない。 Ａ 直接圧縮法 mg／錠 活性成分 10.0 B.P.C.微晶性セルロース 89.5 ステマリン酸マグネシユウム 0.5 100.0 活性成分を250μｍのふるいに通し、賦形剤を
配合し、6.0mmのポンチを使用して圧縮する。活
性成分濃度をことにする錠剤は圧縮荷重およびこ
れに合つたポンチを変えることによつて製造する
ことができる。 Ｂ 湿式造粒法 mg／錠 活性成分 10.0 B.P.乳糖 74.5 B.P.殿粉 10.0 予備ゼラチン化したトウモロコシ殿粉 5.0 B.P.ステアリン酸マグネシユウム 0.5 圧縮重量100.0 活性成分を250μｍのふるいに通し、乳糖、デ
ン粉および予備ゼラチン化したデン粉を配合す
る。混合粉末を精製した水で湿らせ造粒、乾燥、
ふるいに通し、ステアリン酸マグネシウムを配合
する。潤滑剤を加えた顆粒を直接圧縮製剤法の場
合に述べたように圧縮して錠剤に成形する。 錠剤は標準法を使用して適当な造膜剤たとえば
メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの膜で被覆することができる。代法
として錠剤を糖依錠にすることができる。 カプセル剤 mg／カプセル 活性成分 10.0 デン粉1500* 89.5 B.P.ステアマリン酸マグネシウム 0.5 充てん重量100.0* Coloron Ltd.（Orpingtou，Keut）から供給
される直接圧縮可能なデン粉 活性成分を250μｍのふるいに通し、他の成分
を配合し、混合物を適当な充てん機を使用して２
号硬質ゼラチンカプセルに充てんする。活性成分
濃度をことにするカプセル剤は充てん重量を変
え、必要に応じてカプセルのサイズを適合するよ
うに変えることによつて作ることができる。 シロツプ剤 mg／５mlシロツプ剤 活性成分 10.0 B.P.シヨ糖 2750.0 B.P.グリセリン 500.0 緩衝剤 風味料 着色料 防腐剤 適量 蒸留水 5.0ml 活性成分、緩衝剤、風味料、着色料および防腐
剤を一部の水にとかしグリセリンを加える。残り
の水を80℃に加熱しシヨ糖をとかし冷却する。両
方の溶液を合せ、容積を調整し混合する。生成シ
ロツプはろ過によつて清澄にする。 座 薬 活性成分10.0mgにWitepsol H15（Adeps
Solidus ph.Eur.の特許薬）を加えて1.0ｇにする。
特許試薬中の活性成分の懸濁液を１ｇサイズの座
薬充てん用成形物に適当な充てん機を使用して充
てんする。 静脈投与用注射薬 活性成分が0.2％ｗ／ｖとなるようにB.P.注射
用水を加える。塩化ナトリウムを加えて溶液の滲
透圧を調節することができ、また希酸またはアル
カリを使用することによりあるいは適当な緩衝用
の塩を加えることによつて活性成分の安定性が最
大になり、そして（または）活性成分の溶解を容
易にするためにPHを調節することができる。 溶液を調節し、清澄化し、適当な大きさのアン
プルに充てんし、ガラスを溶融させてシールす
る。注射薬は許容されるサイクルのひとつを使用
してオートクレーブ中で加熱滅菌される。代法と
して溶液をろ過滅菌し、無菌状態で滅菌アンプル
に充てんすることもできる。溶液は窒素の不活性
雰囲気中で充てんすることができる。 吸入用カートリツジ mg／カートリツジ 微粉砕活性成分 1.00 B.P.乳糖 39.00 活性成分を流体エネルギー粉砕機で微粉に粉砕
してから高エネルギーミキサー中で通常の錠剤製
造用品位の乳糖を配合する。配合粉末を適当なカ
プセル製造機を使用して３号ゼラチンカプセルに
充てんする。カートリツジの内容物は粉末吸入器
（たとえばGlaxo Rotahaler）を使用して投与さ
れる。 計量された量を投与する加圧エロゾル
＊＊ 酢酸エチル／シクロヘキサン
実施例 16 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕―N′―メチルチオ尿素、
クレアチニン、硫酸および水（１：１：１：
１）よりなる生成物 (i) Ｎ―〔３―（シアノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕―N′―メチルチオ尿素およ
びエタノール（２：１）よりなる生成物 乾燥アセトニトリル（20ml）中の５―アミノ―
1H―インドール―３―アセトニトリル（１ｇ）
の溶液をかきまぜながらイソチオシアン酸メチル
（0.40ml）を加え、生成する溶液を室温で３日間
かきまぜ、イソチオシアン酸メチル（0.05ml）を
追加し、混合物50℃で５時間加熱した。生成溶液
を真空蒸発して得た高粘度の油状物をエタノール
とエーテルとの混液とすりつぶして固化させ、生
成固体をろ別し真空乾燥して標記化合物のm.
p.103〜110℃の灰白色の結晶状の固体（1.17ｇ）
を得た。 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕―N′―メチルチオ尿素、
クレアチニン、硫酸および水（１：１：１：
１）よりなる化合物 乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中のＮ―〔３
―（シアノメチル）―1H―インドール―５―イ
ル〕―N′―メチルチオ尿素（0.4ｇ）の懸濁液を
窒素中でかきまぜながら18〜20℃で水素化リチウ
ムアルミニウム（0.19ｇ）を少量ずつ加え、添加
が終つたときに生成する黄色懸濁液を２時間還流
加熱した。懸濁液を室温に冷却し、過剰の水素化
リチウムアルミニウムを水とエタノールとの混液
（１：１）（30ml）を慎重に加えることによつて破
壊した。生成した懸濁液をろ過し、ろ液を減圧蒸
発して得た黄色の半固体にエタノール（50ml）お
よび水（10ml）を加え、溶液をろ過して少量の不
溶物を除去した。ろ液を還流加熱し、水（２ml）
中の硫酸クレアチニン（0.6ｇ）の温溶液と処理
し、冷却して標記化合物のm.p.226〜229℃（分
解）の淡黄カツ色固体を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 40.3 5.5 20.1 計算値* 40.2 5.7 20.5* C12H16N4S，C4H7N3O，H2SO4，H2O 実施例 17 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕チオ尿素フマル酸塩半水塩 〔〔〔３―（シアノメチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕アミノ〕チオカルボニル〕カル
バミン酸エチル 乾燥アセトニトリル（50ml）中の５―アミノ―
1H―インドール―３―アセトニトリル（1.7ｇ）
の溶液をかきまぜながらイソチオシアン酸エトキ
シカルボニル（1.2ml）を加え、10分後に生成懸
濁液を水（40ml）で希釈し、20分間かきまぜた。 沈殿をろ別し、乾燥アセトニトリルで洗い、真
空乾燥して標記化合物のm.p.201〜202℃のクリー
ム色の固体（1.5ｇ）を得た。 Ｎ―〔３―（シアノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕チオ尿素 2N水酸化ナトリウム溶液（３ml）およびエタ
ノール（10ml）中の〔〔〔３―（シアノメチル）―
1H―インドール―５―イル〕アミノ〕チオカル
ボニル〕カルバミン酸エチル（0.5ｇ）の溶液を
40℃で２時間かきまぜ、生成する沈殿をろ別し、
水（40ml）ですりつぶし、エタノール（約30ml）
で洗い、真空乾燥して標記化合物のm.p212〜214
℃の白色固体（0.25ｇ）を得た。 Ｎ―〔３―（２アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕チオ尿素フマル酸塩半水塩 THF（150ml）中のＮ―〔３―（シアノメチル）
―1H―インドール―５―イル〕チオ尿素（0.6
ｇ）の懸濁液をかきまぜながら窒素中で水素化リ
チウムアルミニウム（0.5ｇ）を少量ずつ加え、
加え終つてから塩化アルミニウム（1.74ｇ）を加
えて生成する灰色の懸濁液をかきまぜながら１時
間還元加熱した。 混合物を氷で冷却し、過剰の試薬をTHF中の
10％水を慎重に加えることによつて分解し、食塩
水（100ml）および酢酸エチル（100mg）を加え、
不溶物をろ別し、水性層を酢酸エチル（100ml）
で抽出した。 抽出した有機溶液を合せて食塩水（100ml）で
洗い、乾燥（Na2SO4）し、真空蒸発して得た淡
黄色の油状物をメタノール（５ml）中のフマル酸
（0.3ｇ）の溶液にとかし、酢酸エチル（250ml）
を添加することによつてフマル酸塩を沈殿させ
た。生成塩をイソプロパノールから結晶させ、メ
タノールおよび酢酸メチルの混液から再結晶させ
て標記化合物のm.p.147〜150℃のクリーム色の固
体（0.15ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 50.1 5.4 15.8 計算値* 50.1 5.3 15.6* C11H14N4S，C4H4O4，0.5H2O 実施例 18 Ｎ―〔１―（３―（２―アミノエチル）―1H
―インドール―５―イル〕エチル〕アセタミ
ド、クレアチニン、硫酸および水（１：１：
１：２）よりなる化合物 (i) ２―〔２―（５―アセチル―1H―インドー
ル―３―イル）エチル〕―1H―イソインドー
ル1.3（2H）―ジオン 酢酸（15ml）中の５―アセチル―1H―インド
ール―３―エタンアミン（1.0ｇ）、無水フタル酸
（0.83ｇ）および酢酸ナトリウム（1.0ｇ）の懸濁
液を３時間還流加熱し、冷却すると標記化合物の
m.p.234〜235℃の灰白色の結晶状の固体（1.5ｇ）
が沈降した。 ２―〔５―〔１―（ヒドロキシイミノ）エチ
ル〕―1H―インドール―３―イル〕―1H―イ
ソインドール―1.3（2H）―ジオン エタノール（20ml）中の２―〔２―（５―アセ
チル―1H―インドール―３―イル）エチル〕―
1H―イソインドール―1.3（2H）―ジオン（1.0
ｇ）の懸濁液を酢酸ヒドロキシラミン〔塩酸ヒド
ロキシラミン（0.5ｇ）および酢酸ナトリウム
（0.5ｇ）を水（５ml）にとかした溶液をエタノー
ル（75ml）で希釈して塩化ナトリウムを沈殿させ
ることによつて製造〕と処理し、反応混合物を
2.5時間還流加熱し、冷却すると標記化合物のm.
p.220〜223℃の黄色固体（1.0ｇ）を得た。 Ｎ―〔１―〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―
1.3―ジオキソ―2H―イソインドール―２―イ
ル）エチル〕―1H―インドール―５イル〕エ
チル〕アセタミド メタノール（150ml）および濃硫酸（0.8ml）中
の２―〔５―〔１―（ヒドロキシイミノ）エチ
ル〕―1H―インドール―３―イル〕―1H―イソ
インドール―1.3（2H）―ジオン（0.8ｇ）の懸濁
液を予備還元した活性炭担持パラジウム触媒
（0.8ｇ）と使用し室温常圧で水素の吸収（120ml）
がやむまで（４時間）水素添加した。触媒をろ別
しメタノールで洗い、ろ液にジメチルホルムアミ
ド（10ml）を加えてからメタノールを減圧蒸発さ
せた。生成するカツ色の溶液を氷浴で冷却し、ピ
リジン（10ml）および無水酢酸（0.8ml）で逐次
処理した。反応混合物を放置して室温にし１晩保
つてから、酢酸エチル（250ml）および2Nの希塩
酸（500ml）の間に分配させた。有機相を水（５
×100ml）で洗い、乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾
固して得られるカツ色ガム状物を溶離液として酢
酸エチルを使用しシリカゲル（Kieselgel60，70
ｇ）でカラムクロマトグラフ処理によつて精製し
標記化合物のm.p224〜226℃の黄色結晶状固体
（0.45ｇ）を得た。 Ｎ―〔１―〔３―（２―アミノエチル）―
1H―インドール―５―イル〕エチル〕アセタ
ミド、クレアチニン、硫酸および水（１：１：
１：２）よりなる化合物 実施例１(ii)に記載の方法に準じてエタノール
（50ml）中のＮ―〔１―〔３―〔２―（1.3―ジヒ
ドロ―1.3―ジオキソ―2H―イソインドール―２
―イル）エチル〕―1H―インドール―５―イル〕
エチル〕アセタミド（0.38ｇ）の溶液を水和ヒド
ラジンと処理して保護基を除去し硫酸クレアチニ
ンを形成し標記化合物のm.p.205〜212℃（分解）
の白色結晶状の固体（0.35ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 43.4 6.15 17.65 計算値* 43.9 6.5 17.1 * C14H19N3O，C4H7N3O，H2SO4，2H2O 実施例 19 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―１―メチ
ル―1H―インドール―５―イル〕メチル〕ホ
ルムアミド、クレアチニン、硫酸および水
（10：12：11：10）よりなる化合物 Ｎ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3―
ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル〕
エチル〕―1H―インドール―５―イル〕メチ
ル〕ホルムアミド 乾燥ピリジン（25ml）中の２―〔２―〔５―
（アミノメチル）―1H―インドール―３―イル〕
エチル〕―1H―イソインドール―1.3（2H）―ジ
オンのヘミ硫酸塩水和物（0.65ｇ）の氷冷溶液を
かきまぜながら無水ギ酸酢酸（５ml）を１分間に
わたつて加え、10分後に混合物を氷浴から取出し
室温で0.5時間かきまぜた。 次に混合物を氷中で冷却し水（10ml）を加え、
10分後に器壁をこすりながら混合物を徐々に水で
希釈して400mlにしろ過するとm.p.174〜176℃
（一部は145℃で溶融）の黄色針状結晶（0.53ｇ）
を得た。 サンプル（0.14ｇ）を酢酸エチルから再結晶さ
せ標記化合物のm.p.176〜178℃の黄色粉末（0.11
ｇ）を得た。 Ｎ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3―
ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル）
エチル〕―１―メチル―1H―インドール―５
―イル〕メチル〕ホルムアミド半水塩 ジメチルホルムアミド（20ml）の中のＮ―
〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3―ジオキソ―
2H―イソインドール―５―イル〕メチル〕ホル
ムアミド（0.5ｇ）の溶液を窒素中でかきまぜな
がら油に分散させた80％水素化ナトリウムを加
え、30分間かきまぜ続けた。次に溶液をヨウ化メ
チル（0.2ml）と処理し、３時間後に溶液を酢酸
エチル（150ml）で希釈し、10％食塩水（３×50
ml）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過
し、蒸発乾固して得られる黄色固体を酢酸エチル
から結晶させて標記化合物のm.p.189〜191℃の灰
白色の固体（0.2ｇ）を得た。 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―１―メ
チル―1H―インドール―５―イル〕メチル〕
ホルムアミド、クレアチニン、硫酸および水
（10：12：11：10）よりなる化合物 33％メチルアミンを含むエタノール溶液（10
ml）中のＮ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―
1.3―ジオキソ―2H―イソインドール―２―イ
ル）エチル〕―１―メチル―1H―インドール―
５―イル〕メチル〕ホルムアミド（0.3ｇ）の溶
液を室温で２時間保ち、溶媒を真空蒸発して得ら
れる残留物をエタノール（３×50ml）で再蒸発し
た。得られる残留物をエタノール（50ml）と水
（１ml）との熱混合物にとかし、クレアチニンと
硫酸との（１：１）の2N水溶液（0.4ml）を加
え、混合物を冷却してろ過して標記化合物のm.
p.204〜208℃の灰白色固体（0.26ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 43.8 6.1 19.3 計算値* 43.4 6.1 18.8* C13H17N3O，1.2C4H7N3O，1.1H2SO4，H2O 実施例 20 Ｎ―〔〔３―（３―アミノプロピル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕メチル〕ホルムアミド、
クレアチニン、硫酸および水（１：１：１：
２）よりなる化合物 ２―〔３―〔５―（アミノメチル）―1H―
インドール―３―イル〕プロピル〕―1H―イ
ソインドール―1.3（2H）―ジオン硫酸塩 硫酸（0.64ml）を含有する無水メタノール
（100ml）中の３―〔３―（1.3―ジヒドロ―1.3―
ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル）プ
ロピル〕―1H―インドール―５―カルボニトリ
ル（2.0ｇ）および活性炭担持パラジウム触媒の
50％水性ペースト（0.85ｇ）の懸濁液を水素雰囲
気中で25時間かきまぜた。触媒をろ別し、ろ液を
真空蒸発して得られる黄色固体をエーテル（２×
50ml）で洗い、水（10ml）から結晶させ、真空乾
燥して標記化合物のm.p.176〜180℃（分解）の淡
黄色固体（1.77ｇ）を得た。 Ｎ―〔〔３―〔３―（1.3―ジヒドロ―1.3―
ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル）
プロピル〕―1H―インドール―５―イル〕メ
チル〕ホルムアミド 実施例19(i)に記載の方法に準じて２―〔３―
〔５―（アミノエチル）―1H―インドール―３―
イル〕プロピル〕―1H―イソインドール―1.3
（2H）―ジオン硫酸塩（0.75ｇ）の溶液をピリジ
ン（27.5ml）中の無水ギ酸酢酸（15ml）と反応さ
せて得られる反応生成物を酢酸エチルから結晶さ
せて標記化合物のm.p.150〜152℃の黄色固体
（0.49ｇ）を得た。 Ｎ―〔〔３―（３―アミノプロピル）―1H―
インドール―５―イル〕メチル〕ホルムアミ
ド、クレアチニン、硫酸および水（１：１：
１：２）の化合物 33％のメチルアミンを含有するエタノール溶液
（５ml）中のＮ―〔〔３―〔３―（1.3―ジヒドロ
―1.3―ジオキソ―2H―イソインドール―２―イ
ル）プロピル〕―1H―インドール―５―イル〕
メチル〕ホルムアミド（0.2ｇ）の溶液を室温で
2.5時間かきまぜてから５℃以下で真空蒸発乾固
した。得られた灰白色の固体を冷エタノール（25
ml）にとかし、ろ過し、温エタノール（（25ml）
および水（10ml）で希釈してからクレアチニンと
硫酸との（１：１）の2M水溶液（0.25ml）で処
理し、生成物をアセトン水から再結晶させて標記
化合物のm.p.175〜178℃の灰白色固体（0.11ｇ）
を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 42.45 5.8 17.6 計算値* 42.7 6.3 17.6* C13H17N3O，C4H7N3O，H2SO4，2H2O 実施例 21 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕メチル〕アセタミド Ｎ―〔（４―ヒドラジノフエニル）メチル〕
アセタミド塩酸塩 水（1.5ml）および濃塩酸（２ml）中のＮ―
〔（４―アミノフエニル）メチル〕アセタミド、塩
酸塩（0.5ｇ）の懸濁液を０℃以下の温度に保つ
てかきまぜながらこれに水（２ml）中の亜硝酸ナ
トリウム（0.2ｇ）の溶液を0.5時間にわたつて加
え、生成溶液を氷冷しながら40分間かきまぜなが
らこれを水（14ml）中の酢酸ナトリウム（2.3ｇ）
および亜硝酸ナトリウム（1.3ｇ）の氷冷溶液に
かきまぜながら３分間にわたつて加えた。0.5時
間後に氷冷を取去り、混合物を室温で１晩放置し
た。 混合物を濃塩酸で酸性にし、85℃に15分間加温
し、溶媒を真空蒸発し、残留物をエタノール（２
×20ml）を加えて再蒸発し、残留物をエタノール
（２×25ml）で抽出し、抽出した有機相をろ過し、
ろ液を真空蒸発して残留するカツ色ガム状物をエ
タノール（約３ml）を加えて結晶させた。ろ過に
よつてm.p.205〜210℃のクリーム色の結晶状の固
体（0.21ｇ）を得、これをエタノールから再結晶
させて標記化合物のm.p.212〜214℃のベージユ色
の結晶状固体（0.1ｇ）を得た。 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―1Hイン
ドール―５―イルメチル〕アセタミド メタノール（1.5ml）、酢酸（0.3ml）および水
（10滴）の混液中のＮ―〔（４―ヒドラジノフメニ
ル）メチル〕アセタミド塩酸塩（0.05ｇ）４―ク
ロロブタナールジエチルアセタール（0.05ml）お
よび酢酸ナトリウム（0.02ｇ）の溶液を７時間還
流加熱した。 溶離液として酢酸エチル／２―プロパノール／
水／0.88アンモニア（25：15：８：２）を使用し
たシリカによるt.l.c.は主要塩基性生成物としての
標記化合物のRf＝0.3を示した。 実施例 22 Ｎ―〔〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕
―1H―インドール―５―イル〕メチル〕アセ
タミド塩酸塩 ５―（アミノメチル）―Ｎ―メチル―Ｎ―
（フエニルメチル）―1H―インドール―３―エ
タンアミン 乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中の３―
〔２―〔メチル（フエニルメチル）アミノ〕エチ
ル〕―1H―インドール―５―カルボニトリル
（1.3ｇ）の溶液を窒素中で水素化アルミニウムリ
チウム（1.0ｇ）と処理し、３時間還流加熱した。
過剰の水素化アルミニウムリチウムを水分含有テ
トラヒドロフランで破壊し、反応混合物を酢酸エ
チル（200ml）で希釈し、ろ過し、ろ液を真空乾
固して得られる淡黄色油状物は徐々に結晶化され
て標記化合物のm.p.84〜85℃のクリーム色の固体
を得た。 Ｎ―〔〔３―〔２―〔メチル（フエニルメチ
ル）アミノ〕エチル〕―1H―インドール―５
―イル〕メチル〕アセタミド、クレアチニン、
硫酸および水（２：２：２：３）よりなる化合
物 ピリジン（５ml）中の５―（アミノメチル）―
Ｎ―メチル―Ｎ―（フエニルメチル）―1H―イ
ンドール―３―エタンアミン（1.3ｇ）の氷冷溶
液に10分間にわたつて無水酢酸（0.9ml）を滴下
し、溶液を室温で１時間かきまぜてから蒸発乾固
し、得られたカツ色油状物を溶離液として酢酸エ
チル／メタノールの（５：１）の混液を使用しシ
リカ（Kieselgel60，50ｇ）でカラムクロマトグ
ラフ処理で精製し標記化合物の淡カツ色油状の遊
離塩基（1.0ｇ）を得た。この油状物のサンプル
（100ml）をエタノール（８ml）と水（１ml）の熱
混合物にとかしクレアチニンと硫酸との１：１の
2M水溶液（0.15ml）と処理し、冷却し、器壁を
こすると標記化合物のm.p.160〜165℃（約120℃
で発泡を始めた）の灰白色ガム状の固体を沈殿し
た。 Ｎ―〔〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕
―1H―インドール―５―イル〕メチル〕アセ
タミド、塩酸塩 無水エタノール（100ml）中のＮ―〔〔３―〔２
―〔メチル（フエニルメチル）アミノ〕エチル〕
―1H―インドール―５―イル〕メチル〕アセタ
ミド（0.9ｇ）の溶液を活性炭担持10％パラジウ
ム触媒（0.2ｇ，50％の水性ペースト）で室温常
圧で水素の吸収（70ml）がやむまで（４時間）水
素添加した。触媒をろ別し、エタノールで洗い、
ろ液を蒸発して小容積にし、塩化水素のエーテル
溶液、次にエーテルと処理しエタノールから再結
晶させて標記化合物のm.p.240〜242℃（220℃で
暗色となる）の白色結晶状の固体（0.24ｇ）を得
た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 59.6 7.1 14.75 計算値* 59.7 7.15 14.9 * C14H19N3O，Hcl 実施例 23 Ｎ―〔〔３―〔２―（シクロペンチルアミノ）
エチル〕―1H―インドール―５―イル〕メチ
ル〕ホルムアミド、クレアチニン、硫酸および
水（４：６：５：６）よりなる化合物 無水エタノール（40ml）中のＮ―〔〔３―（２
―アミノエチル）―1H―インドール―５―イル〕
メチル〕ホルムアミド（0.3ｇ）およびシクロペ
ンタノン（１ml）の溶液を予備還元した活性炭担
持10％酸化パラジウム触媒（0.3ｇ，50％水性ペ
ーストとして使用）で室温常圧で水素の吸収がや
むまで水素添加した。 触媒をろ別しエタノール（20ml）で洗い、ろ液
を真空蒸発して残留する淡黄色の油状物を酢酸エ
チル（20ml）と2N塩酸（１×20ml，２×10ml）
に分配し、水性層を固体の炭酸ナトリウムで塩基
性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル
（１×20ml，８×10ml）で抽出し、有機抽出相を
合せて乾燥（Na2SO4）で乾燥し蒸発乾固した。 残留する白色ガム状物（0.22ｇ）をアセトン
（15ml）と水（２ml）との温混合物にとかし、ク
レアチニンと硫酸との１：１の2Mの水溶液
（0.35ml）を加え、冷却し器壁をこすりつけて標
記化合物のm.p.196〜198℃（190℃で収縮）の淡
黄色の固体（0.25ｇ）が晶出した。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 45.4 6.7 17.2 計算値* 45.7 6.5 17.4* C17H23N3O―1.5C4H7N3O―1.25H2SO4―
1.5H2O 実施例 24 〔３―（２―アミノエチル）―1H―インドー
ル―５―イル〕カルバミン酸２―メチルプロピ
ル、塩酸塩 〔３―（シアノメチル―1H―インドール―
５―イル〕カルバミン酸２―メチルプロピル、
１／４水和物 乾燥DMF（20ml）中の５―アミノ―1H―イン
ドール―３―アセトニトリル（1.7ｇ）の溶液を
かきまぜながらクロロギ酸イソブチル（1.5ml）
を滴下し、10分後に溶液を水（150ml）で希釈し、
30分間かきまぜ続けた。生成溶液を酢酸エチル
（２×100ml）で抽出し、有機相を合せて10％食塩
水（100ml）、次に水（100ml）で洗い、乾燥
（Na2SO4）し、真空蒸発してカツ色油状の粗生
成物を得た。溶離液としてエーテルを使用して粗
生成物をシリカゲル（Kieselgel60，100ｇ）でカ
ラムクロマトクラフ処理によつて精製し、貯蔵中
に暗色になりカツ色のガム状物になる無色ガム状
の標記化合物（1.08ｇ）を得た。この物質は通常
の有機溶媒から結晶させることができなかつた。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 65.8 6.4 14.7 計算値* 65.3 6.4 15.2* C15H17N3O2，0.25H2O 〔３―（２―アミノエチル）―1H―インド
ール―５―イル〕カルバミン酸２―メチルプロ
ピル、塩酸塩 無水エタノール（30ml）に濃塩酸（８滴）を加
えた混合物中の〔３―（シアノメチル）―1H―
インドール―５―イル〕カルバミン酸２―メチル
プロピル、塩酸塩（0.5ｇ）の溶液を活性炭担持
10％パラジウム触媒（１ｇ）を使用し室温常圧で
24時間水素添加してから触媒を取換え（0.5ｇ）、
さらに４時間水素添加して水素の吸収（90ml）が
やんでから触媒をろ別し、無水エタノールで洗
い、ろ液を真空蒸発して得られる粗製塩酸塩のピ
ンク色の固体をメタノールと酢酸エチルとの混液
から結晶させて標記化合物のm.p.258〜260℃の白
色固体（0.15ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 57.7 7.0 13.1 計算値* 57.8 7.1 13.5* C15H21N3O2，Hcl 実施例 25 Ｎ―〔〔３―〔２―（フエニルメチリデンアミ
ノ）エチル〕―1H―インドール―５―イル〕
メチル〕ホルムアミド、トルエンおよび水
（６：２：３）よりなる化合物 乾燥トルエン（15ml）中のベンズアルデヒド
（0.15ｇ）の溶液をかきまぜながらこれに無水エ
タノール（１ml）中のＮ―〔〔３―（２―アミノ
エチル）―1H―インドール―５―イル〕メチル〕
ホルムアミド（0.3ｇ）の溶液を滴下し、混合物
を５分間かきまぜてから減圧蒸発乾固した。残留
物にトルエン（15ml）を加え混合物を再蒸発して
標記化合物の暗カツ色の油状物（0.35ｇ）を得
た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 73.9 6.5 12.0 計算値* 74.2 6.6 12.2* C19H19N3O，１／3C7H8，１／2H2O
（DMSO） 1.7（1H，ｓ）Ｎ＝ＣＨph 実施例 26 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕―N′，N′―ジメチルスル
フアミド、マレイン酸塩 Ｎ―〔３―（シアノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕―N′，N′―ジメチルスルフ
アミド トリエチルアミン（2.8ml）を含有する乾燥ジ
メチルホルムアミド（50ml）中の５―アミノ―
1H―インドール―３―アセトニトリル（1.7ｇ）
の溶液をかきまぜながらこれに塩化ジメチルスル
フアモイル（1.2ml）を滴下し３時間後に生成懸
濁液を水（20ml）で希釈し30分間かきまぜ、生成
する溶液を水（100ml）に注下し、酢酸エチル
（２×100ml）で抽出した。有機抽出相を合せて水
（100ml）次に食塩水（２×100ml）で洗い
Na2SO4で乾燥し、真空蒸発して得られる暗カツ
色の油状物を溶離液としてエーテルと酢酸エチル
との９：１の混液を使用しシリカ（Kieselgel60，
100ｇ）でカラムクロマトグラフ処理によつて精
製して標記化合物のm.p.147〜150℃の白色固体
（0.75ｇ）を得た。 Ｎ―〔３―（２―アミノエチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕―N′，N′―ジメチルス
ルフアミド、マレイン酸塩 濃塩酸（６滴）を含有する無水エタノール（50
ml）中のＮ―〔３―（シアノメチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕―N′，N′―ジメチルスル
フアミド（0.3ｇ）の溶液を活性炭担持10％パラ
ジウム触媒（0.2ｇ）で室温常圧で24時間水素添
加してから触媒（0.5ｇ）を取替えさらに４時間
水素添加すると水素の吸収（60ml）がやんだ。触
媒をろ別し、エタノールで洗い、ろ液を真空蒸発
して得られるカツ色油状物を酢酸エチル（２×20
ml）および2Nの炭酸ナトリウム溶液（10ml）に
分配し、有機抽出相を合せてNa2SO4で乾燥し真
空蒸発して淡黄カツ色の発泡体を得た。発泡体を
メタノール（４ml）中のマレイン酸（0.16ｇ）の
溶液にとかし、溶液に酢酸エチル（100ml）およ
びエーテル（150ml）を加えることによつてマレ
イン酸塩が沈殿した。沈殿した塩をメタノールお
よび酢酸エチルの混液から結晶させて標記化合物
のm.p.138〜142℃の淡黄カツ色固体（0.06ｇ）を
得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 48.3 5.5 13.8 計算値* 48.2 5.6 14.1* C12H18N4O2S，C4H4O4 実施例 27 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―イン
ドール―５―イル〕メチル〕―N′，N′―ジメ
チルスルフアミド、クレアチニン、硫酸および
水（１：１：１：１）よりなる化合物 Ｎ―〔〔３―〔２―（1.3―ジヒドロ―1.3―
ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル）
エチル〕―1H―インドール―５―イル〕メチ
ル〕―N′，N′―ジメチルスルフアミド、半水
塩 ピリジン（40ml）中の２―〔２―〔５―アミノ
メチル）―1H―インドール―３―イル〕エチル〕
―1H―イソインドール―1.3（2H）―ジオン、ヘ
ミ硫酸塩水和物（2.0ｇ）の氷冷懸濁液に５分間
にわたつて塩化ジメチルスルフアモイル（0.75
ｇ）を滴下し、溶液を放置して室温にした。16時
間後オレンジ色の溶液を水（100ml）中に注下し、
酢酸エチル（３×70ml）で抽出し、有機抽出相を
合せて硫酸銅の飽和溶液（７×50ml）、次に2N炭
酸ナトリウム溶液（２×40ml）で洗い、乾燥し、
真空濃縮し、得られたオレンジ色の油状物（1.3
ｇ）を溶離液としてクロロホルムを使用しシリカ
（Kieselgel60，50ｇ）でカラムクロマトグラフ処
理して標記化合物のm.p.174〜176℃の淡黄固体
（0.62ｇ）を得た。 Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―イ
ンドール―５―イル〕メチル〕―N′，N′―ジ
メチルスルフアミド、クレアチニン、硫酸およ
び水（１：１：１：１）よりなる化合物 エタノール（20ml）中のＮ―〔〔３―〔２―
（1.3―ジヒドロ―1.3―ジオキソ―2H―イソイン
ドール―２―イル）エチル―1H―インドール―
５―イル〕メチル〕―N′，N′―ジメチルスルフ
アミド、半水塩（0.45ｇ）および水和ヒドラジン
（0.2ml）の溶液を２時間還流加熱し、ろ液を真空
濃縮し、得られるクリーム色の固体を酢酸エチル
（30ml）および2N炭酸ナトリウム溶液（25ml）に
分配し、水性相を酢酸エチル（１×25ml，２×15
ml）で再抽出した。有機抽出相を合せ水（３×25
ml）で洗い、乾燥し、真空濃縮して得られた淡黄
色油状のアミンから硫酸クレアチニン塩に形成し
て標記化合物のm.p.220〜222℃の白色結晶状固体
（0.3ｇ）を得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 分析値 38.9 5.8 18.4 計算値* 38.9 6.0 18.7* C13H20N4O2S，C4H7N3O，H2SO4，H2O 製剤実施例 錠 剤 錠剤は直接圧縮法および湿式造粒法によつて製
造することができる。直接圧縮法の方が好ましい
が、活性成分の投与量と物理的性質とに左右され
るのですべての場合に適するとはいえない。 Ａ 直接圧縮法 mg／錠 活性成分 10.0 B.P.C.微晶性セルロース 89.5 ステマリン酸マグネシユウム 0.5 100.0 活性成分を250μｍのふるいに通し、賦形剤を
配合し、6.0mmのポンチを使用して圧縮する。活
性成分濃度をことにする錠剤は圧縮荷重およびこ
れに合つたポンチを変えることによつて製造する
ことができる。 Ｂ 湿式造粒法 mg／錠 活性成分 10.0 B.P.乳糖 74.5 B.P.殿粉 10.0 予備ゼラチン化したトウモロコシ殿粉 5.0 B.P.ステアリン酸マグネシユウム 0.5 圧縮重量100.0 活性成分を250μｍのふるいに通し、乳糖、デ
ン粉および予備ゼラチン化したデン粉を配合す
る。混合粉末を精製した水で湿らせ造粒、乾燥、
ふるいに通し、ステアリン酸マグネシウムを配合
する。潤滑剤を加えた顆粒を直接圧縮製剤法の場
合に述べたように圧縮して錠剤に成形する。 錠剤は標準法を使用して適当な造膜剤たとえば
メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの膜で被覆することができる。代法
として錠剤を糖依錠にすることができる。 カプセル剤 mg／カプセル 活性成分 10.0 デン粉1500* 89.5 B.P.ステアマリン酸マグネシウム 0.5 充てん重量100.0* Coloron Ltd.（Orpingtou，Keut）から供給
される直接圧縮可能なデン粉 活性成分を250μｍのふるいに通し、他の成分
を配合し、混合物を適当な充てん機を使用して２
号硬質ゼラチンカプセルに充てんする。活性成分
濃度をことにするカプセル剤は充てん重量を変
え、必要に応じてカプセルのサイズを適合するよ
うに変えることによつて作ることができる。 シロツプ剤 mg／５mlシロツプ剤 活性成分 10.0 B.P.シヨ糖 2750.0 B.P.グリセリン 500.0 緩衝剤 風味料 着色料 防腐剤 適量 蒸留水 5.0ml 活性成分、緩衝剤、風味料、着色料および防腐
剤を一部の水にとかしグリセリンを加える。残り
の水を80℃に加熱しシヨ糖をとかし冷却する。両
方の溶液を合せ、容積を調整し混合する。生成シ
ロツプはろ過によつて清澄にする。 座 薬 活性成分10.0mgにWitepsol H15（Adeps
Solidus ph.Eur.の特許薬）を加えて1.0ｇにする。
特許試薬中の活性成分の懸濁液を１ｇサイズの座
薬充てん用成形物に適当な充てん機を使用して充
てんする。 静脈投与用注射薬 活性成分が0.2％ｗ／ｖとなるようにB.P.注射
用水を加える。塩化ナトリウムを加えて溶液の滲
透圧を調節することができ、また希酸またはアル
カリを使用することによりあるいは適当な緩衝用
の塩を加えることによつて活性成分の安定性が最
大になり、そして（または）活性成分の溶解を容
易にするためにPHを調節することができる。 溶液を調節し、清澄化し、適当な大きさのアン
プルに充てんし、ガラスを溶融させてシールす
る。注射薬は許容されるサイクルのひとつを使用
してオートクレーブ中で加熱滅菌される。代法と
して溶液をろ過滅菌し、無菌状態で滅菌アンプル
に充てんすることもできる。溶液は窒素の不活性
雰囲気中で充てんすることができる。 吸入用カートリツジ mg／カートリツジ 微粉砕活性成分 1.00 B.P.乳糖 39.00 活性成分を流体エネルギー粉砕機で微粉に粉砕
してから高エネルギーミキサー中で通常の錠剤製
造用品位の乳糖を配合する。配合粉末を適当なカ
プセル製造機を使用して３号ゼラチンカプセルに
充てんする。カートリツジの内容物は粉末吸入器
（たとえばGlaxo Rotahaler）を使用して投与さ
れる。 計量された量を投与する加圧エロゾル
【表】
メタン
活性成分を流体エネルギー粉砕機で微粉粒度範
囲まで微粉砕する。オレイン酸を10〜15℃の温度
でトリクロロフルオロメタンと混合し、この溶液
に高せん断混合機を使用して微粉砕医薬を混合し
た懸濁液の一定量をアルミニウムのエロゾル罐に
充てんし、１回に懸濁液85mgを配合する適当な計
量バルブを罐に巻締し、ジクロロジフルオロメタ
ンを計量バルブを通して罐に圧入する。 試験法 等効力濃度比 ５―ヒドロキシトリプタミンに対する本発明の
化合物の濃度比をW.Feinink.P.P.A.Humphreyお
よびA.D.Wattsによつて記載された方法（Br.J.
Pharmacol.，1981，73．1918〜1928ページ）に
よつて測定した。 心臓収縮期の血圧 AH被覆したリスター／PVG種のオスのネズミ
に酢酸デオキシコルチコステロンの75mgを含有す
る錠剤を移植することによつてメタコルチコイド
性高血圧を誘発した。適宜に0.89％の食塩水を使
用した。10mg／Kgの投与量の活性化合物を腹腔内
に注射投与し１時間後の心臓収縮時の血圧を測定
した。 生物学的結果 イヌから摘出された伏在血管片で試験したとき
実施例１〜３，５〜10，11(C)，11(e)，12(C)、およ
び14〜17の製品はヒドロキシトリプタミンの10〜
100倍の効力を示した。 本発明の化合物を投与後ネズミの心臓収縮時の
血圧に有意的な変化はなかつた。 一般に本発明の化合物を10mg／Kgの投与量でネ
ズミに腹腔内注射によつて投与したとき、化合物
は毒作用を示さなかつた。
活性成分を流体エネルギー粉砕機で微粉粒度範
囲まで微粉砕する。オレイン酸を10〜15℃の温度
でトリクロロフルオロメタンと混合し、この溶液
に高せん断混合機を使用して微粉砕医薬を混合し
た懸濁液の一定量をアルミニウムのエロゾル罐に
充てんし、１回に懸濁液85mgを配合する適当な計
量バルブを罐に巻締し、ジクロロジフルオロメタ
ンを計量バルブを通して罐に圧入する。 試験法 等効力濃度比 ５―ヒドロキシトリプタミンに対する本発明の
化合物の濃度比をW.Feinink.P.P.A.Humphreyお
よびA.D.Wattsによつて記載された方法（Br.J.
Pharmacol.，1981，73．1918〜1928ページ）に
よつて測定した。 心臓収縮期の血圧 AH被覆したリスター／PVG種のオスのネズミ
に酢酸デオキシコルチコステロンの75mgを含有す
る錠剤を移植することによつてメタコルチコイド
性高血圧を誘発した。適宜に0.89％の食塩水を使
用した。10mg／Kgの投与量の活性化合物を腹腔内
に注射投与し１時間後の心臓収縮時の血圧を測定
した。 生物学的結果 イヌから摘出された伏在血管片で試験したとき
実施例１〜３，５〜10，11(C)，11(e)，12(C)、およ
び14〜17の製品はヒドロキシトリプタミンの10〜
100倍の効力を示した。 本発明の化合物を投与後ネズミの心臓収縮時の
血圧に有意的な変化はなかつた。 一般に本発明の化合物を10mg／Kgの投与量でネ
ズミに腹腔内注射によつて投与したとき、化合物
は毒作用を示さなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） で示される化合物〔式中R1は基CHO―CO―R8，
CO2R8，CONR9R10，CSN―R9R10または
SO2NR9R10（式中R8はアルキル、シクロアルキ
ル、アリールまたはアルキル基を表わし、R9は
水素原子またはアルキル基を表わし、R10は水素
原子またはアルキル、シクロアルキル、アリール
またはアルキル基を表わす）を表わし、R2，R3，
R4，R6およびR8は同一または異なり、それぞれ
水素原子またはアルキル基を表わし、R5は水素
原子またはアルキル、シクロアルキル、アルケニ
ルまたはアルアルキル基を表わし、あるいはR4
およびR5が一緒になつてアルアルキリデン基を
形成し、あるいはR4およびR5がこれらの基を結
合する窒素原子と一緒になつて飽和５〜７員の単
環を形成し、ｎはゼロまたは１であり、Alkは非
置換または２基以下のC1〜C3アルキル基で置換
された２〜３炭素原子を含むアルキレン鎖を表わ
す。ただしｎがゼロであり(i)R4およびR5がとも
にアルキル基を表わすとき、R1は基CHOまたは
COR8を表わすことはなく、またｎがゼロである
とき、(ii)R1は基SO2NH2を表わすことはない〕
および生理学的に許容されるそれらの塩、および
溶媒和物。 ２ Alkは２炭素原子を含む非置換アルキレン鎖
を表わす特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ R4およびR5が同一または異なり、それぞれ
水素原子またはメチルまたはエチル基を表わし、
R6およびR7がそれぞれ水素原子を表わす特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ R3が水素原子を表わす特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ５ R2が水素原子またはメチル基を表わす特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ 一般式（ａ） で示される化合物〔式中R1aは基CHO，CONH2，
COR8aまたはCO2R8a〔式中R8aは１〜４炭素原子
を含むアルキル基またはトリフルオロメチル基で
ある）を表わし、R2aは水素原子またはメチル基
を表わし、ｎ＝０〜１，R4aおよびR5aは同一ま
たは異なり、それぞれ水素原子またはメチルまた
はエチル基を表わす。ただしR4aおよびR5a中の
炭素原子の総数は２原子を越えることがなく、ｎ
がゼロであり、R1aが基CHOまたはCOR8aを表わ
すとき、R4aは水素原子を表わす〕および生理学
的に許容されるそれらの塩、および溶媒和物であ
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７ 一般式（ｂ） で示される化合物〔式中R1bは基CHO，CONH2
またはCO2R8b（式中R8bはメチル、エチルまたは
イソブチル基である）を表わし、R2bは水素原子
またはメチル基を表わし、R4bおよびR5bは同一
または異なり、それぞれ水素原子またはメチルま
たはエチル基を表わす。ただしR4bおよびR5bを
一緒にしたときの炭素原子の総数は２原子を越え
ることはなく、またR1bが基CHOであるとき、
R4bは水素原子を表わす〕および生理学的に許容
されるそれらの塩、および溶媒和物よりなる特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８ 一般式（ｃ） で示される化合物〔式中R1cは基CHOまたは
COR8c（式中R8cは１〜３炭素原子を含むアルキル
基である）を表わし、R2cは水素原子またはメチ
ル基であり、R4cおよびR5cは同一または異なり、
それぞれ水素原子またはメチルまたはエチル基を
表わす。ただしR4cおよびR5cを一緒にしたときの
炭素原子の総数は２原子を越えない〕および生理
学的に許容されるそれらの塩、および溶媒和物よ
りなる特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９ エチル〔３―（２―アミノエチル）―1H―
インドール―５―イル〕カルバメート、２―メチ
ルプロピル〔３―（２―アミノエチル）―1H―
インドール―５―イル〕カルバメートおよびＮ―
〔〔３―（２―アミノエチル）―1H―インドール
―５―イル〕メチル〕アセタミドおよび生理学的
に許容されるそれらの塩、および溶媒和物よりな
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０ 生理学的に許容される塩が塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、フマル酸塩またはマレイン酸塩
よりなる特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8026287 | 1980-08-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56125413A Granted JPS5759865A (en) | 1980-08-12 | 1981-08-12 | Heterocyclic compounds, manufacture and medicinal compound containing same |
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