JPH0149155B2 - - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
本発明は新規なジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導
体に関する。 本発明のジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体は文
献未載の新規化合物であつて、下記一般式(1)で表
わされる。 〔式中Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基を
示す。R1が水素原子を示す場合には、R2は基
体に関する。 本発明のジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体は文
献未載の新規化合物であつて、下記一般式(1)で表
わされる。 〔式中Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基を
示す。R1が水素原子を示す場合には、R2は基
【式】（Ｒは前記に
同じ）を示す。R1が基
【式】（Ｒは前記に
同じ）を示す場合には、R2は水素原子を示す。〕
本発明者等は海藻クロメ（Ecklonia Kurome
Okamura）の抽出物について鋭意研究を重ねて
きた。そして抽出物の中にプラスミンインヒビタ
ー（plasmin inhibitor）の阻害作用を有する化
合物の存在を認め、該化合物を抽出単離すること
に成功し、ここに本発明を完成するに至つた。 本明細書において低級アルカノイル基として
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ヘキサノイル基等を挙げることができる。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
血中の主なプラスミンインヒビターであるアルフ
アー２・プラスミンインヒビター（α2−plasmin
inhibitor）及びアルフアー２・マクログロブリ
ン（α2−macraglobulin）の活性を強く阻害する
生理活性を有している。 血液凝固、線維素溶解現象（線溶）等の種々の
生体反応は、各種蛋白分解酵素により介在されて
いるが、これらの蛋白分解酵素の働きは生体内に
存在する阻害因子蛋白により制御されている。こ
れらの阻害因子蛋白において上記のプラスミンイ
ンヒビターは、線溶系に係るプラスミンの強い阻
害作用を有し、線溶系の阻害因子として働くこと
が知られている。また現在血栓溶解剤として使用
されているウロキナーゼ又はストレプトキナーゼ
投与によるプラスミンの活性化（生成）による線
溶亢進の目論みにおいても上記のプラスミンイン
ヒビターが生成したプラスミンを強く阻害してい
ることが知られている。従つてこれら血中のプラ
スミンインヒビターの作用を阻止することにより
線溶亢進を生じさせ得る薬剤の開発が斯界で強く
望まれている〔青木延雄他：生体内蛋白分解酵素
阻害物質；代謝、第14巻第６号第1099〜1111頁
（1977）、松田保：血液凝固性亢進状態；低分子デ
キストランウロキナーゼ文献集第１〜15頁、編
集・発行 大塚製薬株式会社、昭和54年１月10日
発行 参照〕。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
後記薬理試験結果から明らかな通り、強力な抗プ
ラスミンインヒビー活性を有しており、それ故線
溶亢進による血栓症の予防及び治療剤として有用
であり、さらに従来の血栓症治療剤の補助剤とし
ても有用である。 本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従
い製造される。 本発明化合物のうち下記式（1a）で表わされ
る化合物は、例えば海藻クロメから次のようにし
て抽出、単離される。即ちまず海藻クロメをメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、これら
の含水アルコール、酢酸エチル等の通常の極性溶
媒を用いて抽出し、この抽出液を減圧下に濃縮し
て第一次抽出物とする。該第一次抽出物から一般
式（1a）の化合物を採取する方法としては、特
に限定されず理化学的性状を利用した公知の各種
方法をいずれも採用できる。例えば不純物との溶
解度の差、通常の吸着剤、例えば活性炭、XAD
−２、シリカゲル、イオン交換樹脂、セフアデツ
クス等に対する吸着親和力の差、二液相間の分配
率の差等を利用する方法等やこれらの方法を組み
合わせることにより実施できる。より具体的には
上記第一次抽出物から溶媒間分配法により酢酸エ
チル、クロロホルム、エーテル等の溶媒を用いて
抽出し、次いでこの抽出液を減圧濃縮した後、セ
ライトカラムクロマト、セフアデツクスLH−20
カラムクロマト等に付し、適当な溶媒例えばエチ
ルエーテル、アセトン、メタノール等の溶媒にて
溶出することにより式（1a）の化合物を得るこ
とができる。 〔式中R1′が水素原子を示す場合には、R2′は基
Okamura）の抽出物について鋭意研究を重ねて
きた。そして抽出物の中にプラスミンインヒビタ
ー（plasmin inhibitor）の阻害作用を有する化
合物の存在を認め、該化合物を抽出単離すること
に成功し、ここに本発明を完成するに至つた。 本明細書において低級アルカノイル基として
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ヘキサノイル基等を挙げることができる。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
血中の主なプラスミンインヒビターであるアルフ
アー２・プラスミンインヒビター（α2−plasmin
inhibitor）及びアルフアー２・マクログロブリ
ン（α2−macraglobulin）の活性を強く阻害する
生理活性を有している。 血液凝固、線維素溶解現象（線溶）等の種々の
生体反応は、各種蛋白分解酵素により介在されて
いるが、これらの蛋白分解酵素の働きは生体内に
存在する阻害因子蛋白により制御されている。こ
れらの阻害因子蛋白において上記のプラスミンイ
ンヒビターは、線溶系に係るプラスミンの強い阻
害作用を有し、線溶系の阻害因子として働くこと
が知られている。また現在血栓溶解剤として使用
されているウロキナーゼ又はストレプトキナーゼ
投与によるプラスミンの活性化（生成）による線
溶亢進の目論みにおいても上記のプラスミンイン
ヒビターが生成したプラスミンを強く阻害してい
ることが知られている。従つてこれら血中のプラ
スミンインヒビターの作用を阻止することにより
線溶亢進を生じさせ得る薬剤の開発が斯界で強く
望まれている〔青木延雄他：生体内蛋白分解酵素
阻害物質；代謝、第14巻第６号第1099〜1111頁
（1977）、松田保：血液凝固性亢進状態；低分子デ
キストランウロキナーゼ文献集第１〜15頁、編
集・発行 大塚製薬株式会社、昭和54年１月10日
発行 参照〕。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
後記薬理試験結果から明らかな通り、強力な抗プ
ラスミンインヒビー活性を有しており、それ故線
溶亢進による血栓症の予防及び治療剤として有用
であり、さらに従来の血栓症治療剤の補助剤とし
ても有用である。 本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従
い製造される。 本発明化合物のうち下記式（1a）で表わされ
る化合物は、例えば海藻クロメから次のようにし
て抽出、単離される。即ちまず海藻クロメをメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、これら
の含水アルコール、酢酸エチル等の通常の極性溶
媒を用いて抽出し、この抽出液を減圧下に濃縮し
て第一次抽出物とする。該第一次抽出物から一般
式（1a）の化合物を採取する方法としては、特
に限定されず理化学的性状を利用した公知の各種
方法をいずれも採用できる。例えば不純物との溶
解度の差、通常の吸着剤、例えば活性炭、XAD
−２、シリカゲル、イオン交換樹脂、セフアデツ
クス等に対する吸着親和力の差、二液相間の分配
率の差等を利用する方法等やこれらの方法を組み
合わせることにより実施できる。より具体的には
上記第一次抽出物から溶媒間分配法により酢酸エ
チル、クロロホルム、エーテル等の溶媒を用いて
抽出し、次いでこの抽出液を減圧濃縮した後、セ
ライトカラムクロマト、セフアデツクスLH−20
カラムクロマト等に付し、適当な溶媒例えばエチ
ルエーテル、アセトン、メタノール等の溶媒にて
溶出することにより式（1a）の化合物を得るこ
とができる。 〔式中R1′が水素原子を示す場合には、R2′は基
【式】を示す。R1′が
基
【式】を示す場合
には、R2′は水素原子を示す。〕
また本発明化合物のうち上記式（1a）で表わ
される化合物以外のもの〔即ち下記式（1b）の
化合物〕は、式（1a）の化合物から反応行程式
−１に示す方法に従い製造される。 反応行程式 １ 〔式中R1′及びR2′は前記に同じ。R1″が水素原
子を示す場合には、R2″は基
される化合物以外のもの〔即ち下記式（1b）の
化合物〕は、式（1a）の化合物から反応行程式
−１に示す方法に従い製造される。 反応行程式 １ 〔式中R1′及びR2′は前記に同じ。R1″が水素原
子を示す場合には、R2″は基
【式】（R′は低級ア
ルカノイル基）を示す。R1″が基
プラスミンインヒビターとして人血漿よりリン
デルネヒト（H.Rinderknecht）らの方法
〔Biochem.Med.，14，162（1975）〕により調製し
たアルフアー２・マクログロブリンを使用した。 アルフアー２・マクログロブリン17μｇを0.1M
塩化ナトリウム含有0.05Mトリス・塩酸緩衝液
（PH＝7.4）0.3ml中で各種濃度の供試化合物の10
％メタノール水溶液0.1mlと混合し、37℃下で20
分間保持した。次いで10μｇ／mlの牛トリプシン
（シグマ化学社製、Type）0.1mlを上記混合物
に加え、これを37℃下で２分間保持した。２％硫
酸プロタミン（シグマ化学社製、Grade ）の
上記緩衝液0.5mlを加え、更に30分間放置した。
18％トリクロル酢酸水溶液３mlを加えて反応を停
止させ、１時間放置後遠心分離し、上清50μを
試験管に取り、これに0.01％８−ヒドロキシキノ
リンの1.5N−水酸化ナトリウム水溶液４ml、0.1
％ブロムコハク酸イミド水溶液１mlを加えて撹拌
し呈色させ、500nmに於ける吸光度を測定した。
プラスミンインヒビター活性阻害率（％）を下記
式により算出した。 阻害率（％）＝Ｃ−Ｂ／Ａ−Ｂ×100 Ａ：アルフアー２・マクログロブリン及び供試化
合物を含まない場合の吸光度 Ｂ：供試化合物を含まず、アルフアー２・マクロ
グロブリンを含む場合の吸光度 Ｃ：アルフアー２・マクログロブリン及び供試化
合物を含む場合の吸光度 上記により求めた阻害率が50％となる供試化合
物の濃度（50％阻害濃度）を求めた結果を第１表
に示す。 供試化合物 No.１ ８，8′−ビス−〔１−（３，５−ジヒドロキ
シフエノキシ）−２，４，７，９−テトラヒ
ドロキシ−ジベンゾ−ｐ−ジオキシン〕 No.２ ６，6′−ビス−〔１−（３，５−ジヒドロキ
シフエノキシ）−２，４，７，９−テトラヒ
ドロキシ−ジベンゾ−ｐ−ジオキシン〕
デルネヒト（H.Rinderknecht）らの方法
〔Biochem.Med.，14，162（1975）〕により調製し
たアルフアー２・マクログロブリンを使用した。 アルフアー２・マクログロブリン17μｇを0.1M
塩化ナトリウム含有0.05Mトリス・塩酸緩衝液
（PH＝7.4）0.3ml中で各種濃度の供試化合物の10
％メタノール水溶液0.1mlと混合し、37℃下で20
分間保持した。次いで10μｇ／mlの牛トリプシン
（シグマ化学社製、Type）0.1mlを上記混合物
に加え、これを37℃下で２分間保持した。２％硫
酸プロタミン（シグマ化学社製、Grade ）の
上記緩衝液0.5mlを加え、更に30分間放置した。
18％トリクロル酢酸水溶液３mlを加えて反応を停
止させ、１時間放置後遠心分離し、上清50μを
試験管に取り、これに0.01％８−ヒドロキシキノ
リンの1.5N−水酸化ナトリウム水溶液４ml、0.1
％ブロムコハク酸イミド水溶液１mlを加えて撹拌
し呈色させ、500nmに於ける吸光度を測定した。
プラスミンインヒビター活性阻害率（％）を下記
式により算出した。 阻害率（％）＝Ｃ−Ｂ／Ａ−Ｂ×100 Ａ：アルフアー２・マクログロブリン及び供試化
合物を含まない場合の吸光度 Ｂ：供試化合物を含まず、アルフアー２・マクロ
グロブリンを含む場合の吸光度 Ｃ：アルフアー２・マクログロブリン及び供試化
合物を含む場合の吸光度 上記により求めた阻害率が50％となる供試化合
物の濃度（50％阻害濃度）を求めた結果を第１表
に示す。 供試化合物 No.１ ８，8′−ビス−〔１−（３，５−ジヒドロキ
シフエノキシ）−２，４，７，９−テトラヒ
ドロキシ−ジベンゾ−ｐ−ジオキシン〕 No.２ ６，6′−ビス−〔１−（３，５−ジヒドロキ
シフエノキシ）−２，４，７，９−テトラヒ
ドロキシ−ジベンゾ−ｐ−ジオキシン〕
プラスミンインヒビターとしてアルフアー２・
プラスミンインヒビターを使用した。 アルフアー２・プラスミンインヒビターは人血
漿よりウイマン（B.Wiman）らの方法〔Eur.J.
Biochem.，78，19（1977）〕により調製したもの
を、またヒトプラスミンは人血漿よりダツチ
（D.G.Doutsch）らの方法〔Science，170，1095
（1970）〕により調製したヒトプラスミノーゲンを
諸井（M.Moroi）らの方法〔J.Biol.Chem.，251，
5956（1976）〕によりウロキナーゼ結合セフアロー
スで活性化し、試験に供した。 アルフアー２・プラスミンインヒビター3μｇ
を含む0.09M塩化ナトリウム含有0.06Mトリス・
塩酸緩衝液（PH＝7.4）0.7mlに、10％メタノール
に溶解した各種濃度の供試化合物を0.1mlを加え、
37℃下20分間保持した。次いで25％グリセリン含
有0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液（PH＝7.4）に溶
解した0.5カゼイン単位／mlのヒトプラスミン溶
液0.1mlを加え、37℃，30秒間加温した後、基質
として濃度3mMのＳ−2251水溶液（Ｈ−Ｄ−
Val−Ｌ−Leu−Ｌ−Lys−ｐ−nitroanilide；第
一化学）0.1mlを加え更に37％℃で３分間反応し
た。反応は0.1mlの50％酢酸水溶液を加えること
により停止させた。反応液の405nmにおける吸光
度を測定して下記式によりプラスミンインヒビタ
ー活性阻害率（％）を算出した。 阻害率（％）＝Ｃ−Ｂ／Ａ−Ｂ×100 Ａ：アルフアー２・プラスミンインヒビター及び
供試化合物を含まない場合の吸光度 Ｂ：供試化合物を含まず、アルフアー２・プラス
ミンインヒビター単独を含む場合の吸光度 Ｃ：アルフアー２・プラスミンインヒビター及び
供試化合物を含む場合の吸光度 上記方法により求めた供試化合物のアルフアー
２・プラスミンインヒビターに対する阻害率が50
％となる濃度（50％阻害濃度）を下記第２表に示
す。
プラスミンインヒビターを使用した。 アルフアー２・プラスミンインヒビターは人血
漿よりウイマン（B.Wiman）らの方法〔Eur.J.
Biochem.，78，19（1977）〕により調製したもの
を、またヒトプラスミンは人血漿よりダツチ
（D.G.Doutsch）らの方法〔Science，170，1095
（1970）〕により調製したヒトプラスミノーゲンを
諸井（M.Moroi）らの方法〔J.Biol.Chem.，251，
5956（1976）〕によりウロキナーゼ結合セフアロー
スで活性化し、試験に供した。 アルフアー２・プラスミンインヒビター3μｇ
を含む0.09M塩化ナトリウム含有0.06Mトリス・
塩酸緩衝液（PH＝7.4）0.7mlに、10％メタノール
に溶解した各種濃度の供試化合物を0.1mlを加え、
37℃下20分間保持した。次いで25％グリセリン含
有0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液（PH＝7.4）に溶
解した0.5カゼイン単位／mlのヒトプラスミン溶
液0.1mlを加え、37℃，30秒間加温した後、基質
として濃度3mMのＳ−2251水溶液（Ｈ−Ｄ−
Val−Ｌ−Leu−Ｌ−Lys−ｐ−nitroanilide；第
一化学）0.1mlを加え更に37％℃で３分間反応し
た。反応は0.1mlの50％酢酸水溶液を加えること
により停止させた。反応液の405nmにおける吸光
度を測定して下記式によりプラスミンインヒビタ
ー活性阻害率（％）を算出した。 阻害率（％）＝Ｃ−Ｂ／Ａ−Ｂ×100 Ａ：アルフアー２・プラスミンインヒビター及び
供試化合物を含まない場合の吸光度 Ｂ：供試化合物を含まず、アルフアー２・プラス
ミンインヒビター単独を含む場合の吸光度 Ｃ：アルフアー２・プラスミンインヒビター及び
供試化合物を含む場合の吸光度 上記方法により求めた供試化合物のアルフアー
２・プラスミンインヒビターに対する阻害率が50
％となる濃度（50％阻害濃度）を下記第２表に示
す。
【表】
以下に実施例及び製剤例を挙げる。
実施例 １
(1) 新鮮なクロメ（高知県入野にて採取）600Kg
をメタノールで室温下に抽出した。抽出液を減
圧下に濃縮してガム状の第１次抽出物を得た。
これを酢酸エチル−水（１：1V／Ｖ）にて上
層が無色になるまで抽出を繰り返し得られた上
層を減圧下濃縮して第２次抽出物5.7Kgを得た。 (2) 前記で得た第２次抽出物1.7Kgをセライト
（Johns Manvills製）3.4Kgと混合し、減圧下に
乾燥した。得られた固型物を微細に粉砕し、ガ
ラスカラムに充填して、ベンゼン（18）、塩
化メチレン（36）、エチルエーテル（54）
にて順次溶出後、メタノールで溶出した。エチ
ルエーテルで溶出した552ｇをセフアデツクス
LH−20（3.5Kg）カラムクロマトに付しアセト
ン（15）で溶出し、2000mlづつのフラクシヨ
ンを得た。 (3) 前記(2)で得られるフランクシヨンNo.６を減圧
下に濃縮して残渣150ｇを得た。これをセフア
デツクスLH−20（3.5Kg）カラムクロマトに付
し、メタノール（20）で溶出して3000mlづつ
のフランクシヨンを得た。フラクシヨンNo.４を
減圧下に濃縮して得た粗結晶を、水より再結晶
して８，8′−ビス〔１−（３，５−ジヒドロキ
シフエノキシ）−２，４，７，９−テトラヒド
ロキシ−ジベンゾ−ｐ−ジオキシン〕10ｇを得
た。 融点 300℃以上、淡褐色粒状晶 λMeOH nax：231（ε，63000），246（sh），295（ε，
8800） IR（νKBr nax）：3250，1595，1465，1450，1410，
1250，1200，1140，1110，1080，1050，
1000，960，810cm-1 PMR（200MHs，DMSO−d6，ppm）：5.75（2H，
ｄ，Ｊ＝2.1），5.81（1H，ｔ，Ｊ＝2.1），
5.97（1H，ｓ），6.17（1H，ｓ），7.92（1H，
ｓ），8.78（1H，ｓ），9.14（1H，ｓ），9.18
（1H，ｓ），9.46（1H，ｓ） CMR（100MHz，DMSO−d6，ppm）：94.0，
94.1，96.5，98.4，122.7，123.3，123.5，
137.3，141.5，141.9，144.6，146.0，
151.8，158.8，160.5 実施例 ２ 前記実施例１(3)で得たフラクシヨンNo.１を減圧
下に濃縮して得た粗結晶を水より再結晶して６，
6′−ビス〔１−（３，５−ジヒドロキシフエノキ
シ）−２，４，７，９−テトラヒドロキシ−ジベ
ンゾ−ｐ−ジオキシン〕10ｇを得た。 融点 300℃以上、無色針状晶 λMeOH nax：233（sh），295（ε，11000）nm IR（νKBr nax）：3300，1600，1480，1460，1360，
1260，1230，1180，1140，1115，1080，
1050，1020，1005，810cm-1 MSスペクトル FDMS（ｍ／ｚ）：742（M+，C36H22O18），618，
600，494 PMR（400MHs，DMSO−d6，ppm）：5.72（2H，
ｄ，Ｊ＝2.1），5.81（1H，ｔ，Ｊ＝2.1），
6.05（1H，ｓ），6.09（1H，ｓ），8.63（1H，
ｓ），9.07（1H，ｓ），9.13（1H，ｓ），9.15
（2H，ｓ），9.27（1H，ｓ） CMR（100MHz，DMSO−d6，ppm）：94.0，
96.3，98.0，98.1，99.8，122.4，123.0，
123.9，137.3，141.4，141.7，144.4，
145.3，151.2，158.7，160.4 実施例 ３ 前記実施例１で得た８，8′−ビス−〔１−（３，
５−ジヒドロキシフエノキシ）−２，４，７，９
−テトラヒドロキシ−ジベンゾ−ｐ−ジオキシ
ン〕100mg、ピリジン0.5ml及び無水酢酸0.2mlの
混合物を室温３時間反応後、反応液を氷水中に加
え、得られた沈殿物を別し、エタノールより再
結晶して８，8′−ビス−〔１−（３，５−ジアセチ
ルオキシフエノキシ）−２，４，７，９テトラア
セチルオキシ−ジベンゾ−ｐ−ジオキシン〕120
mgを得た。 融点 230〜232℃、無色板状晶 IR（νKBr nax）：3075，2925，1760，1595，1480，
1455，1360，1320，1290，1180，1115，
1100，1075，1050，1020，975，920，880，
750，690，660，580，550，520，490cm-1 EIMS（ｍ／ｚ）：1162（M+−42），1120，1078，
1036，994，952，723，43 実施例 ４ 実施例２で得た６，6′−ビス−〔１−（３，５−
ジヒドロキシフエノキシ）−２，４，７，９−テ
トラヒドロキシ−ジベンゾ−ｐ−ジオキシン〕よ
り実施例３と同様にして６，6′−ビス−〔１−
（３，５−ジアセチルオキシフエノキシ）−２，
４，７，９−テトラアセチルオキシ−ジベンゾ−
ｐ−ジオキシン〕を得た。 融点 300℃以上、無色板状晶 IR（νKBr nax）：3075，2925，1760，1600，1490，
1450，1420，1365，1320，1285，1180，
1126，1110，1070，1020，885，700，550
cm-1 EIMS（ｍ／ｓ）：1204（M+−42），1162，1120，
1078，1036，994，952，910，869，826，
741，562，510，478，43 製剤例 １ 実施例１で得られる化合物のナトリウム塩
500mg ブドウ糖 250mg 注射用蒸留水 適 量 全 量 ５ml 注射用蒸留水に実施例１で得られる化合物のナ
トリウム塩及びブドウ糖を溶解させた後５mlのア
ンプルに注入する。窒素で置換後121℃で15分間
加圧滅菌を行い、注射剤を得る。 製剤例 ２ 実施例２で得られる化合物 150.0ｇ クエン酸 1.0ｇ ラクトース 33.5ｇ リン酸二カルシウム 70.0ｇ プロンＦ−68（Pluronic Ｆ−68） 30.0ｇ ナトリウムラウリルサルフエート 15.0ｇ ポリビニルピロリドン 15.0ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス
1500） 4.5 ポリエチレングリコール（カルボワツクス
6000） 45.0ｇ コンスターチ 30.0ｇ 乾燥ナトリウムラウリルザルフエート 3.0ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ エタノール 適 量 実施例２で得られる化合物、クエン酸、ラクト
ース、リン酸二カルシウム、プロンＦ−68および
ナトリウムラウリルサルフエートを混合する。 上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500及び6000か
らなるアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コンスターチを添加し、均一な粒子が
形成されるまで混合を続ける。No.10スクリーンを
通過させ、トレイに入れ100℃のオーブンで12〜
14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンでふ
るい乾燥ナトリウムラウリルサルフエートおよび
乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打
錠機で所望の形状に圧縮する。 上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被
覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするため
にさらに下塗層および平滑被覆が適用される。所
望の色合が得られるまで着色被覆を行う。乾燥
後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。
をメタノールで室温下に抽出した。抽出液を減
圧下に濃縮してガム状の第１次抽出物を得た。
これを酢酸エチル−水（１：1V／Ｖ）にて上
層が無色になるまで抽出を繰り返し得られた上
層を減圧下濃縮して第２次抽出物5.7Kgを得た。 (2) 前記で得た第２次抽出物1.7Kgをセライト
（Johns Manvills製）3.4Kgと混合し、減圧下に
乾燥した。得られた固型物を微細に粉砕し、ガ
ラスカラムに充填して、ベンゼン（18）、塩
化メチレン（36）、エチルエーテル（54）
にて順次溶出後、メタノールで溶出した。エチ
ルエーテルで溶出した552ｇをセフアデツクス
LH−20（3.5Kg）カラムクロマトに付しアセト
ン（15）で溶出し、2000mlづつのフラクシヨ
ンを得た。 (3) 前記(2)で得られるフランクシヨンNo.６を減圧
下に濃縮して残渣150ｇを得た。これをセフア
デツクスLH−20（3.5Kg）カラムクロマトに付
し、メタノール（20）で溶出して3000mlづつ
のフランクシヨンを得た。フラクシヨンNo.４を
減圧下に濃縮して得た粗結晶を、水より再結晶
して８，8′−ビス〔１−（３，５−ジヒドロキ
シフエノキシ）−２，４，７，９−テトラヒド
ロキシ−ジベンゾ−ｐ−ジオキシン〕10ｇを得
た。 融点 300℃以上、淡褐色粒状晶 λMeOH nax：231（ε，63000），246（sh），295（ε，
8800） IR（νKBr nax）：3250，1595，1465，1450，1410，
1250，1200，1140，1110，1080，1050，
1000，960，810cm-1 PMR（200MHs，DMSO−d6，ppm）：5.75（2H，
ｄ，Ｊ＝2.1），5.81（1H，ｔ，Ｊ＝2.1），
5.97（1H，ｓ），6.17（1H，ｓ），7.92（1H，
ｓ），8.78（1H，ｓ），9.14（1H，ｓ），9.18
（1H，ｓ），9.46（1H，ｓ） CMR（100MHz，DMSO−d6，ppm）：94.0，
94.1，96.5，98.4，122.7，123.3，123.5，
137.3，141.5，141.9，144.6，146.0，
151.8，158.8，160.5 実施例 ２ 前記実施例１(3)で得たフラクシヨンNo.１を減圧
下に濃縮して得た粗結晶を水より再結晶して６，
6′−ビス〔１−（３，５−ジヒドロキシフエノキ
シ）−２，４，７，９−テトラヒドロキシ−ジベ
ンゾ−ｐ−ジオキシン〕10ｇを得た。 融点 300℃以上、無色針状晶 λMeOH nax：233（sh），295（ε，11000）nm IR（νKBr nax）：3300，1600，1480，1460，1360，
1260，1230，1180，1140，1115，1080，
1050，1020，1005，810cm-1 MSスペクトル FDMS（ｍ／ｚ）：742（M+，C36H22O18），618，
600，494 PMR（400MHs，DMSO−d6，ppm）：5.72（2H，
ｄ，Ｊ＝2.1），5.81（1H，ｔ，Ｊ＝2.1），
6.05（1H，ｓ），6.09（1H，ｓ），8.63（1H，
ｓ），9.07（1H，ｓ），9.13（1H，ｓ），9.15
（2H，ｓ），9.27（1H，ｓ） CMR（100MHz，DMSO−d6，ppm）：94.0，
96.3，98.0，98.1，99.8，122.4，123.0，
123.9，137.3，141.4，141.7，144.4，
145.3，151.2，158.7，160.4 実施例 ３ 前記実施例１で得た８，8′−ビス−〔１−（３，
５−ジヒドロキシフエノキシ）−２，４，７，９
−テトラヒドロキシ−ジベンゾ−ｐ−ジオキシ
ン〕100mg、ピリジン0.5ml及び無水酢酸0.2mlの
混合物を室温３時間反応後、反応液を氷水中に加
え、得られた沈殿物を別し、エタノールより再
結晶して８，8′−ビス−〔１−（３，５−ジアセチ
ルオキシフエノキシ）−２，４，７，９テトラア
セチルオキシ−ジベンゾ−ｐ−ジオキシン〕120
mgを得た。 融点 230〜232℃、無色板状晶 IR（νKBr nax）：3075，2925，1760，1595，1480，
1455，1360，1320，1290，1180，1115，
1100，1075，1050，1020，975，920，880，
750，690，660，580，550，520，490cm-1 EIMS（ｍ／ｚ）：1162（M+−42），1120，1078，
1036，994，952，723，43 実施例 ４ 実施例２で得た６，6′−ビス−〔１−（３，５−
ジヒドロキシフエノキシ）−２，４，７，９−テ
トラヒドロキシ−ジベンゾ−ｐ−ジオキシン〕よ
り実施例３と同様にして６，6′−ビス−〔１−
（３，５−ジアセチルオキシフエノキシ）−２，
４，７，９−テトラアセチルオキシ−ジベンゾ−
ｐ−ジオキシン〕を得た。 融点 300℃以上、無色板状晶 IR（νKBr nax）：3075，2925，1760，1600，1490，
1450，1420，1365，1320，1285，1180，
1126，1110，1070，1020，885，700，550
cm-1 EIMS（ｍ／ｓ）：1204（M+−42），1162，1120，
1078，1036，994，952，910，869，826，
741，562，510，478，43 製剤例 １ 実施例１で得られる化合物のナトリウム塩
500mg ブドウ糖 250mg 注射用蒸留水 適 量 全 量 ５ml 注射用蒸留水に実施例１で得られる化合物のナ
トリウム塩及びブドウ糖を溶解させた後５mlのア
ンプルに注入する。窒素で置換後121℃で15分間
加圧滅菌を行い、注射剤を得る。 製剤例 ２ 実施例２で得られる化合物 150.0ｇ クエン酸 1.0ｇ ラクトース 33.5ｇ リン酸二カルシウム 70.0ｇ プロンＦ−68（Pluronic Ｆ−68） 30.0ｇ ナトリウムラウリルサルフエート 15.0ｇ ポリビニルピロリドン 15.0ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス
1500） 4.5 ポリエチレングリコール（カルボワツクス
6000） 45.0ｇ コンスターチ 30.0ｇ 乾燥ナトリウムラウリルザルフエート 3.0ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ エタノール 適 量 実施例２で得られる化合物、クエン酸、ラクト
ース、リン酸二カルシウム、プロンＦ−68および
ナトリウムラウリルサルフエートを混合する。 上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500及び6000か
らなるアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コンスターチを添加し、均一な粒子が
形成されるまで混合を続ける。No.10スクリーンを
通過させ、トレイに入れ100℃のオーブンで12〜
14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンでふ
るい乾燥ナトリウムラウリルサルフエートおよび
乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打
錠機で所望の形状に圧縮する。 上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被
覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするため
にさらに下塗層および平滑被覆が適用される。所
望の色合が得られるまで着色被覆を行う。乾燥
後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基を
示す。R1が水素原子を示す場合には、R2は基
【式】（Ｒは前記に 同じ）を示す。R1が基
【式】（Ｒは前記に 同じ）を示す場合には、R2は水素原子を示す。〕 で表わされるジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体及
びその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56212979A JPS58118581A (ja) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56212979A JPS58118581A (ja) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58118581A JPS58118581A (ja) | 1983-07-14 |
| JPH0149155B2 true JPH0149155B2 (ja) | 1989-10-23 |
Family
ID=16631455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56212979A Granted JPS58118581A (ja) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58118581A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100363112B1 (ko) * | 2000-04-27 | 2002-12-05 | 벤트리 주식회사 | 감태로부터 분리된 신규 물질, 이의 추출 및 정제방법, 및항산화제로 사용하는 용도 |
| KR100666471B1 (ko) | 2003-12-05 | 2007-01-09 | 이행우 | 치매의 예방과 개선 및 기억력 증진용 조성물 및 이를포함하는 건강보조식품 |
| KR100708486B1 (ko) | 2005-07-19 | 2007-04-18 | 이행우 | 섬유근육통증후군의 증상 개선 및 예방용 조성물 |
-
1981
- 1981-12-29 JP JP56212979A patent/JPS58118581A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58118581A (ja) | 1983-07-14 |
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