JPH0149408B2

JPH0149408B2 -

Info

Publication number: JPH0149408B2
Application number: JP60046757A
Authority: JP
Inventors: Iwao Yamashita; Noboru Yamamoto; Kazuko Hayashi; Shinzo Yamashita; Shinzo Koja
Original assignee: Agency of Industrial Science and Technology
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 1985-03-08
Filing date: 1985-03-08
Publication date: 1989-10-24
Also published as: JPS61204219A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、人工血管、人工臓器の材料として好
適な抗血栓性医療用材料に関するものである。従来の技術血液と接触する医療用材料、例えば血管カテー
テル、人工腎臓用Ａ―Ｖシヤント、人工心肺用
膜、人工血管、人工心臓血液ポンプ、大動脈バル
ーンポンプなどの材料は、柔軟性、弾性、耐久
性、湿潤強度のような機械的性質に加え、抗血栓
性のような生体適合性を有することが必要であ
る。これまで、弾性を要求される医療用材料として
は、主としてシリコーン、軟質ポリ塩化ビニルが
使用されてきた。しかし、これらの材料を直接血
液と接触するとその表面で血液が凝固し、血栓を
形成するため、これを用いる場合には、抗凝血剤
例えばヘパリンを全身投与する必要があるが、こ
のような抗凝血剤の使用は、なんらかの原因で出
血したとき、止血しなくなるという危険性を伴
う。ところで、ポリウレタンやポリウレタンとシリ
コーンのブロツク共重合体は、他の汎用高分子材
料に比べ抗血栓性がよいことが知られ、医療用材
料として市販されているが、これらは、加工法に
より抗血栓性が変化したり、あるいは製造工程が
複雑になるなどの問題があり、必ずしも満足しう
るものとはいえない。他方、ポリエチレングリコールと有機ジイソシ
アネートと有機ジアミンとから得られるポリウレ
タンを医療用材料として用いることも提案されて
いるが、このものは、良好な抗血栓性を示す反
面、湿潤時の強度が極めて低く、とうてい実用に
供することはできない。このように、一般に親水性化により抗血栓性そ
の他の生体親和性を向上させると、機械的強度が
低下するのを免れないため、両者のバランスのと
れた材料を開発することが、医療用材料における
重要な課題となつている。そして、医療用材料として十分使用可能な機械
的性質と抗血栓性を兼ね備えたポリウレタンとし
て、例えば、ポリオキシエチレン(A)とポリオキシ
プロピレン(B)のＡ―Ｂ―Ａ型ブロツク共重合体
を、ポリエーテルジオール成分として用いたポリ
ウレタンが提案されている（特公昭58―8700号公
報）。このものは、抗血栓性とともに、かなり高
い機械的強度を有するので、各種の医療用材料と
して広く使用可能であるが、使用目的によつて
は、さらに高い機械的強度が要求されている。発明が解決しようとする問題点本発明の目的は、従来知られている医療用ポリ
ウレタンについて、抗血栓性その他の生体親和性
をいつそう改善するとともに、その機械的性質を
さらに向上させ、医療用材料としての利用分野を
より拡大することにある。問題点を解決するための手段本発明者らは、前記の目的を達成するために鋭
意研究を重ねた結果、ポリオキシエチレン(A)とポ
リオキシテトラメチレン(B)のＡ―Ｂ―Ａ型ブロツ
ク共重合体を、ポリエーテルジオール成分とした
ポリウレタンが、従来のものに比べ、より優れた
抗血栓性及び機械的性質を示すことを見出し、こ
の知見に基づいて本発明をなすに至つた。すなわち、本発明は、一般式 HO―（CH₂CH₂O）_a―〔（CH₂）₄O〕_b―
（CH₂CH₂O）_c―Ｈ …（）（式中のａ，ｂ及びｃは１以上の整数である）で表わされる、数平均分子量500〜8000、ポリオ
キシエチレン含量10〜50モル％のポリエーテルジ
オール１モルに、有機ジイソシアナート２〜５モ
ルと、有機ジアミン１〜４モルとを反応させるこ
とを特徴とする抗血栓性ポリウレタンエラストマ
ーの製造方法を提供するものである。本発明のポリウレタンにおける、一般式（）
のポリエーテルジオール成分は、数平均分子量が
500〜8000の範囲にあることが必要である。数平
均分子量がこれよりも小さいものを用いると、得
られるポリウレタンエラストマーの抗血栓性、弾
性的性質などが全般にわたつて低下するし、また
これよりも大きいものを用いると得られるポリウ
レタンエラストマーの機械的強度が低下し、かつ
加工性も劣つたものとなる。次にこのポリエーテルジオール中のポリオキシ
エチレン含量すなわち（ａ＋ｃ）／（ａ＋ｂ＋ｃ）×100 で示される量は、10〜50モル％の範囲にあること
が必要である。この量が10モル％未満のものを用
いると、得られるポリウレタンは十分な抗血栓性
を示さないし、また50モル％超えるものを用いる
と弾性、柔軟性及び湿潤強度が劣つたものとな
る。長期間血液と接触する医療用材料としては、
数平均分子量が約1000〜6000の範囲で、ポリオキ
シエチレン含量10〜40モル％のものを用いて得た
分子量約20000〜60000をもつポリウレタンエラス
トマーが好ましい。前記した一般式（）のポリエーテルジオール
は、以下に示すアニオン重合法又はカチオン重合
法のいずれかによつて製造することができる。 (1) アニオン重合法ポリオキシテトラメチレングリコール
（PTMG，HO―〔（CH₂）₄O〕_b―Ｈ，ｂは１以上
の整数）を窒素気流下で、金属カリウムと反応さ
せて得られるPTMGのカリウムアルコラート
（KO〔（CH₂）₄O〕_b―Ｋ）を生成させ、これをアニ
オン重合開始剤として、エチレンオキシド（EO）
の重合を行い、塩酸性イソプロパノールで重合を
停止して、一般式（）のポリエーテルジオール
を製造する。これを化学式で示すと次のようにな
る。 HO―〔（CH₂）₄O〕_b―Ｈ＋2K→ KO―〔（CH₂）₄O〕_b―Ｋ＋nEO→ KO―〔（CH₂CH₂O）_a―〔（CH₂）₄O〕_b ―（CH₂CH₂O）_c―ＫHCl ―――→ HO―（CH₂CH₂O）_a―〔（CH₂）₄O〕_b―
（CH₂CH₂O）_c―Ｈ（化学式中のａ，ｂ，ｃ，ｎは１以上の整数、
また、ｎ＝ａ＋ｃであり、ａｃである。） (2) カチオン重合法トリフルオロメタンスルホン酸無水物〔（CF₃SO₂）₂O〕をカチオン重合開始剤とし
て、テトラヒドロフラン（THF）の開環重合を
行い、そのあとその重合反応系にEOを加えて重
合し、その後、希薄水酸化ナトリウム水溶液を加
えて、重合を停止し所望の一般式（）のポリエ
ーテルジオールを製造するこれらを化学式で示す
と次のようになる。（式中のａ，ｂ及びｃは前記と同じ意味をも
つ）次に、このようなポリエーテルジオール成分と
反応させる有機ジイソシアネート成分としては、
これまでポリウレタンの製造に使用されていた、
脂肪族、脂環族及び芳香族ジイソシアネートの中
から任意に選んで用いることができる。このようなものの例としては、４，4′―ジフエ
ニルメタンジイソシアネート（MDI）、２，４
（又は２，６）―トリレンジイソシアネート
（TDI）、ｐ―キシリレンジイソシアネート、ヘキ
サメチレンジイソシアネート、４，4′―ジシクロ
ヘキシルメタンジイソシアネートなどがあり、特
に好ましいのは４，4′―ジフエニルメタンジイソ
シアネートである。これらは単独で用いてもよい
し２種以上混合して用いてもよい。また、有機ジアミン成分としては、通常のポリ
ウレタン製造の際の鎖延長剤として使用されてい
るものの中から任意に選んで用いることができ
る。このようなものの例としては、エチレンジアミ
ン、プロピレンジアミン、ヘキサメチレンジアミ
ンのようなアルキレンジアミン、ｐ―キシリレン
ジアミン、ｐ―ジフエニルメタンジアミンのよう
な芳香族ジアミンなどが挙げられるが、特に好ま
しいのはエチレンジアミンである。これらは単独
で用いてもよいし、２種以上混合して用いてもよ
い。これらの、有機ジイソシアネート成分及び有機
ジアミン成分は、通常、ポリエーテルジオール成
分１モル当り、それぞれ約２モル、約１モルの割
合で用いられるが、硬質のポリウレタンエラスト
マーが必要な場合には、さらに有機ジシアネート
成分及び有機ジアミン成分の使用割合を増加させ
る。このような場合の各成分の割合は、ポリエー
テルジオール成分１モル当り、有機ジイソシアネ
ート成分2.1〜５モル、有機ジアミン成分1.1〜４
モルの範囲で適宜選ばれる。本発明のポリウレタンを製造するには、例えば
一般式（）のポリエーテルジオールとジイソシ
アネートの所要量を反応溶媒中に加え、50〜100
℃に加熱して反応させる。この際の反応溶媒とし
ては、例えばＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、ジブチルエーテル、ジメチ
ルホルムアミドなどが用いられる。また、１，８
―ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン―７やジ
ラウリン酸ジオクチルスズのような反応促進剤を
用いれば室温付近で反応させることもできる。次いで、このようにして得たプレポリマーに、
所要量の有機ジアミンを加え、室温付近で鎖延長
反応を行わせると、目的とする抗血栓性ポリウレ
タンエラストマーが得られる。発明の効果本発明のポリウレタンエラストマーは、抗血栓
性、生体親和性、柔軟性、弾力性、耐久性、耐加
水分解性、湿潤強靭性に優れ、医療用材料とくに
血液接触機器用材料として好適である。また、そ
の使用態様としては、例えば本発明のポリウレタ
ンエラストマーを母体材料として各種医療機器の
形状に成形してもよいし、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等の可溶溶媒に溶解
し、各種機器に塗布してその表被膜としてもよ
い。さらにシート状やフイルム状に成形し、２次
加工品に供することもできる。実施例次に実施例により本発明をさらに詳細に説明す
る。参考例（ポリエーテルジオールの製造）ａアニオン重合法市販のポリオキシテトラメチレングリコール
（PTMG、数平均分子量1830）を、乾燥気流下、
130℃で、理論量より過剰気味の金属カリウムと
４時間反応させ、PTMGのカリウムアルコラー
トを生成させる。反応系は冷却すると固化する。
これに所定量のエチレンオキシド（EO）を冷却
時に仕込み、PTMGのカリウムアルコラートを
重合開始剤として、45℃で、EOを重合させる、
重合時間は通常４時間行う。その後、ベンゼンで
希釈して、塩酸性イソプロパノールを加えて、重
合を停止し、生成する塩化カリウムを過し、ロ
ータリーエバポレーターで、ベンゼン、イソプロ
パノール、塩酸、水を除去する。さらにジエチル
エーテルで抽出し、EOの単独重合体を除去し、
減圧乾燥して、所望のポリエーテルジオールを得
る。仕込みEO量を変えて行つた実験で得られた
３種のポリエーテルジオールのキヤラクタリゼー
シヨンの結果を、第１表の実験No.１，２及び３に
示した。ｂカチオン重合法二つ口なす型フラスコに充分脱水精製したテト
ラヒドロフラン（THF）150ｇに触媒トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物〔（CF₃SO₂）₂O〕6.2ｇ
を加え、０℃にてはげしくかきまぜながら、10分
間重合する、フラスコを−64℃に冷却して、反応
液を一部抜き取つて、２％水酸化ナトリウム水溶
液中に加えて抜取り液の重合を停止する。これよ
り、THFの単独重合体（ポリオキシテトラメチ
レングリコール）が得られる。他方、重合フラス
コを液体チツ素にて凍結させ、脱水精製した
EO100ｇを真空蒸留仕込みする。フラスコは、25
℃まで昇温させて、EOの重合を続ける。所定の
時間後、反応液に、大量の２％水酸化ナトリウム
水溶液を注いで重合の停止を行う。このEOの重
合時間は長短により、ポリエーテルジオール中の
EO含量を変えることができる。生成するポリエーテルジオールは、そのEO連
鎖部分に若干のTHF単位の混入していることが
NMRスペクトルの測定から分つた。これは、お
そらくEOの重合時にTHFモノマーが残存してい
るため、EOとTHFの共重合が一部起つたものと
思われる。しかし、実質的には、一般式（）の
ポリエーテルジオールが得られている。このカチオン重合法で得られたポリエーテルジ
オールのキヤラクタリゼーシヨンの一例を第１表
の実験No.４に示した。

【表】実施例参考例で得たポリエーテルジオール0.02モル及
び４，4′―ジフエニルメタンジイソシアネート
（0.04モル）をジメチルスルホキシド200mlに均一
に溶解させ、乾燥窒素ガスを導入しながら80℃に
て、かきまぜながら５時間反応させたのち、冷却
する。この反応液に、反応液と同種のエチレンジ
アミン0.02モルを含む溶液150mlを滴下して、室
温〜30℃で７時間かきまぜて反応させる。この反応液を水中に注ぎ生成したポリウレタン
を沈殿させ、別し、さらにソツクスレー抽出器
を用いてアセトンにて低分子化合物を除去し、残
部を室温で真空乾燥させて目的物のポリウレタン
エラストマーを得た。こうして得たポリウレタンエラストマーの15％
ジメチルホルムアミド溶液を水銀平面上に置いた
フラツトシヤーレに注ぎ、減圧下、徐々に溶剤を
気化させて均一なフイルムを調製した。この厚さ
約0.3mmのフイルムをたんざく状に切断して、20
℃における破断時強度、破断時伸度及び100％モ
ジユラスを測定した。その結果を第２表に示す。別に、比較のために、ポリエーテル成分とし
て、PTMG（平均分子量1830）、ポリオキシエチ
レン(A)とポリオキシプロピレン(B)のＡ―Ｂ―Ａ型
ブロツク共重合体（EPEと略す、特公昭58―
8700号公報参照）をポリエーテル成分として、上
記実施例と同じ方法で製造したポリウレタンの機
械的性質を第２表に記載した、また市販医用ポリ
ウレタンであるバイオマー（米国エチコン社）に
ついて第２表に示した。第２表より本発明による
ポリウレタンは、その機械的強度において、
PTMGより作られたポリウレタンやバイオマー
と同等であり、EPEより作られたポリウレタン
より優れていることが分る。なお、数平均分子量8500EO含量74％のポリエ
ーテルジオールを用いて作られたポリウレタン
は、フイルム形成性が悪く、機械的性質の測定に
至らなかつた。さらに、これらのポリウレタンエラストマーフ
イルムの耐疲労性を評価するために、50％伸長
し、±10％の伸縮変形を５ヘルツの速度で与え、
昼夜連続で23日間の疲労試験を、37℃の生理食塩
水中で行つた（繰返し伸縮変形回数約１千万回）。
その結果、破断するものはなかつた。以上の結果から、これらのポリウレタンエラス
トマーは、その医療用材料として要求される機械
的強度、弾力性、湿潤時の耐疲労性に優れている
ことが分つた。

【表】次に各試料について、以下の方法に従つて抗血
栓性を調べた。ポリウレタンエラストマーの10％のジメチルア
セトアミド溶液１mlを直径12mm、長さ10cmのすり
合せふた付試験管に入れ、ロータリーエバポレー
ターに接続して減圧回転下、その内壁に均一にコ
ーテイングする。採取直後の健康人血液１mlづつ２本の試験管に
入れ、37℃に保ちながら、５分間経過後から30秒
ごとにこの試験管１本を45度傾斜させて流動状態
を観察し、血液が全く流動しなくなつてから、他
の１本について同様な操作を行い、この試験管内
の血液が全く流動しなくなるまでの経過時間をも
つて試料の凝固時間とする。他方、ポリウレタン
エラストマーをコーテイングしないガラス試験管
２本について、同じ操作で、ガラスの凝固時間を
評価する。ガラスの凝固時間は、個体差はある
が、通常８〜14分である。ガラス及び試料ポリウ
レタンエラストマーについて５回以上のテストに
より得られた値の平均値をもつて凝固時間とす
る。抗血栓性の指標としては、ガラスの凝固時間
を１として各ポリウレタンエラストマーの凝固時
間の相対値で比較した。これらの結果を第３表に
示す。なお、比較のため、EOを含有しないPTMG
（数平均分子量1830）とMDI及びエチレンジアミ
ンから作つたポリウレタンエラストマー及び市販
の医用ポリウレタン、バイオマー（米国エチコン
社製）についても試験した。本発明のポリウレタ
ンエラストマーの抗血栓性が優れていることは明
らかである。さらに、EPEから作つたポリウレタンのリー
ホワイト試験結果と比べても、本発明のポリウレ
タンは、同等の抗血栓性を有していることが分
る。別に、試料ポリウレタンエラストマーの10重量
％ジメチルアセトアミド溶液中に直径４mmの研磨
されたステンレス棒を浸せきして取出し、60℃で
乾燥させて、ステンレス棒表面にポリウレタン被
膜を形成させる操作を繰り返し行つて、所望の厚
さにした後、エタノール液中に浸せきして、ステ
ンレス棒を抜き去り、短かいチユーブを作成す
る。肉厚0.5mm、長さ17mm、内径４mmのチユーブを、
成犬のけい静脈及び大たい部静脈中に埋入し、ド
ツプラー血流計にて、埋入チユーブが、血液凝固
にともなう血栓形成により閉塞するまでの時間
（開存時間）を測定した。抗血栓性の指標として
は、比較例として試験したポリオキシテトラメチ
レングリコール（PTMG、数平均分子量1830）
とMDI及びエチレンジアミンから製造されたポ
リウレタンの開存時間（40分以内）を１とした相
対値により比較した。これらを第３表に示す。以上の生体外及び生体内試験結果から、本発明
のポリウレタンエラストマーの抗血栓性が優れて
いることが分る。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 HO―（CH₂CH₂O）_a―〔（CH₂）₄O〕_b―
（CH₂CH₂O）_c―Ｈ（式中のａ，ｂ及びｃはそれぞれ１以上の整数
である）で表される、数平均分子量500〜8000、ポリオキ
シエチレン含量10〜50モル％のポリエーテルジオ
ール１モルに、有機ジイソシアナート２〜５モル
と、有機ジアミン１〜４モルとを反応させること
を特徴とする抗血栓性ポリウレタンエラストマー
の製造方法。