JPH06184265A - 抗血栓性ポリウレタンエラストマーおよび医療用器具 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 抗血栓性化合物が結合されてなる抗血栓性ポ
リウレタンエラストマーおよび当該ポリウレタンエラス
トマーよりなる医療用器具。 【効果】 本発明の抗血栓性ポリウレタンエラストマー
および医療用器具は、機械的強度は少なくとも従来と同
等で、抗血栓性は従来より数倍優れている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は人工血管、人工臓器等の
血液と接触する医療用器具の材料として有用な抗血栓性
ポリウレタンエラストマーおよび当該ポリウレタンエラ
ストマーよりなる医療用器具に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】血液と接
触する医療用器具の材料は、柔軟性、弾性、耐久性、湿
潤強度のような機械的特性が良好であることに加え、抗
血栓性を有することが必要である。さもないと、当該器
具表面で血液が凝固して血栓が形成される。

【０００３】従来、弾性を要求される医療用器具の材料
としては、主としてシリコーン、軟質ポリ塩化ビニルが
使用されてきた。しかし、これらの材料よりなる器具を
直接血液と接触させると、その表面で血液が凝固して血
栓が形成されるため、抗凝血剤（例えばヘパリン等）を
全身投与する必要がある。この場合、何らかの原因で出
血したりすると、止血しなくなるという危険性を伴う。

【０００４】ところで、ポリエチレングリコールと有機
ジイソシアネートと有機ジアミンとから得られるポリウ
レタンを医療用材料として用いることが提案されている
が、これは良好な抗血栓性を示す反面、親水性化した為
に湿潤時の強度が極めて低く、到底実用に供することは
できない。

【０００５】このように、一般に親水性化により抗血栓
性およびその他の生体親和性を向上させると、機械的強
度が低下するのを免れないため、両者のバランスのとれ
た材料を開発することが医療用材料における重要な課題
となっている。

【０００６】このような実情下、医療用材料として使用
可能な機械的特性と抗血栓性とを具備するポリウレタン
として、ポリオキシエチレン(A) とポリオキシプロピレ
ン(B) のＡ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体をポリエーテル
ジオール成分として用いたポリウレタン（特公昭５８−
８７００号公報）、ポリオキシエチレン(A) とポリオキ
シテトラメチレン(B) のＡ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体
をポリエーテルジオール成分として用いたポリウレタン
（特開昭６１−２０４２１９号公報）が提案されてい
る。これらは抗血栓性、機械的強度ともに良好である
が、さらに優れた抗血栓性が要求されている。

【０００７】従って、本発明の目的は、機械的特性は少
なくとも従来と同等に良好で、抗血栓性が一層改善され
た医療用器具の材料として有用なポリウレタンエラスト
マーを提供することである。本発明の他の目的は、機械
的特性は少なくとも従来と同等に良好で、抗血栓性が一
層改善された医療用器具を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らが鋭意研究し
た結果、下記の本発明により上記目的が達成されること
を見出した。即ち、本発明は、ポリオキシエチレン(A)
とポリオキシテトラメチレン(B) のＡ−Ｂ−Ａ型ブロッ
ク共重合体をポリエーテルジオール成分としたポリウレ
タンに、抗血栓性化合物が結合されてなる抗血栓性ポリ
ウレタンエラストマーである。また、本発明は上記抗血
栓性ポリウレタンエラストマーよりなる医療用器具であ
る。

【０００９】本発明におけるポリウレタンエラストマー
は、ポリオキシエチレン(A) とポリオキシテトラメチレ
ン(B) のＡ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体のポリエーテル
ジオール成分と、有機ジイソシアネート、有機ジアミン
からなるポリウレタンエラストマーである。

【００１０】本発明のポリウレタンエラストマーとして
は、例えば下記式

【００１１】

【化１】

【００１２】〔式中、ｎは１以上の整数、Ｒ₁ は

【００１３】

【化２】

【００１４】（ａ，ｂおよびｃはそれぞれ１以上の整数
を示す。）で表されるポリエーテルジオール残基を、Ｒ
₂ は有機ジイソシアネート残基を、Ｒ₃ は有機ジアミン
残基を示す。〕で表される構造を有するもの等が例示さ
れる。

【００１５】本発明において使用される、ポリオキシエ
チレン(A) とポリオキシテトラメチレン(B) のＡ−Ｂ−
Ａ型ブロック共重合体は、一般式

【００１６】

【化３】

【００１７】（式中、ａ，ｂおよびｃはそれぞれ１以上
の整数を示す。）で表され、抗血栓性、機械的性質の観
点から、数平均分子量は通常３００〜１００００、好ま
しくは５００〜８０００、より好ましくは１０００〜５
０００である。数平均分子量が３００より小さいと、得
られるポリウレタンエラストマーの抗血栓性、弾性特性
が低下する傾向があり、逆に１００００より大きいと、
得られるポリウレタンエラストマーの機械的強度が低下
し、また加工性が低下する傾向がある。

【００１８】また、当該Ａ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体
中のポリオキシエチレン含量は５〜９５モル％、好まし
くは１０〜７０モル％、より好ましくは２０〜６０モル
％である。このポリオキシエチレン含量が５モル％未満
であれば、得られるポリウレタンエラストマーは抗血栓
性に劣る傾向があり、また９５モル％を越えれば、弾
性、柔軟性および湿潤強度に劣る傾向がある。

【００１９】本発明のポリウレタンエラストマーとして
は、好ましくは数平均分子量が約１０００〜６０００、
より好ましくは１５００〜４５００、ポリオキシエチレ
ン含量が１０〜７０モル％、より好ましくは２０〜６０
モル％のポリエーテルジオール成分を用いて得た、分子
量約２００００〜６００００であるものが特に好まし
い。

【００２０】有機ジイソシアネートとしては、従来ポリ
ウレタンの製造に使用されている脂肪族、脂環族および
芳香族ジイソシアネートを使用すれば十分であり、勿論
本発明の目的を達成しえる限り、今後開発されるものを
使用してもよい。具体的には、例えば４，４’−ジフェ
ニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、２，４（また
は２，６）−トリレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、ｐ
−キシリレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソ
シアネート、４，４’−ジシクロヘキシルメタンジイソ
シアネート等が挙げられ、好ましくは４，４’−ジフェ
ニルメタンジイソシアネートが挙げられる。これらは単
独で用いてもよく、また２種以上混合して用いてもよ
い。

【００２１】有機ジアミンとしては、通常のポリウレタ
ン製造の際の鎖延長剤として使用されているものを使用
すれば十分であり、勿論本発明の目的を達成しえる限
り、今後開発されるものを使用してもよい。具体的に
は、例えばエチレンジアミン、プロピレンジアミン、ヘ
キサメチレンジアミン等のアルキレンジアミン、ｐ−キ
シリレンジアミン、ｐ−ジフェニルメタンジアミン等の
芳香族ジアミン等が挙げられ、好ましくはエチレンジア
ミンが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、また
２種以上混合して用いてもよい。

【００２２】上記各成分の配合割合は、通常、ポリエー
テルジオール成分１モルあたり、有機ジイソシアネート
成分は約２モル、有機ジアミン成分は約１モルである
が、硬質のポリウレタンが必要な場合には、さらに有機
ジイソシアネート成分および有機ジアミン成分の配合割
合を増加させればよい。このような場合の各成分の配合
割合は、ポリエーテルジオール成分１モルあたり、有機
ジイソシアネート成分は２〜５モル、有機ジアミン成分
は１〜４モルの範囲で適宜選択される。

【００２３】上記ポリエーテルジオールは、ポリオキシ
テトラメチレングリコール（ＰＴＭＧ）とエチレンオキ
シド（ＥＯ）を用いて、アニオン重合法またはカチオン
重合法によって製造することができる。

【００２４】また、上記ポリウレタンエラストマーの製
造は自体既知の方法で行えばよい。例えば次の如くして
製造される。ポリエーテルジオール成分であるポリオキ
シエチレン(A) とポリオキシテトラメチレン(B) のＡ−
Ｂ−Ａ型ブロック共重合体と有機ジイソシアネートの所
要量とを反応溶媒中に加え、５０〜１００℃に加熱して
反応させる。この際の反応溶媒としては、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジブ
チルエーテル、ジメチルホルムアミド等が用いられる。
また、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0 〕ウンデセン−
７やジラウリン酸ジオクチルスズのような反応促進剤を
用いれば、室温付近で反応させることもできる。次い
で、このようにして得たプレポリマーに所要量の有機ジ
アミンを加え、室温付近で鎖延長反応を行わせると、目
的とするポリウレタンエラストマーが得られる。

【００２５】本発明における抗血栓性化合物としては、
抗血栓性の生理活性物質およびその誘導体が例示され、
具体的にはヘパリン、４−ヘパリン、ヘパリン金属塩、
４−ヘパリン金属塩、コンドロイチン硫酸、デキストラ
ン硫酸等が挙げられ、好ましくはヘパリンである。

【００２６】抗血栓性化合物を上記ポリウレタンエラス
トマーに結合させる方法としては、イソシアネート、塩
化シアヌル、チオホスゲン、カルボジイミド、臭化シア
ノジエン、グルタルアルデヒド等を用いる共有結合法、
または塩化ベンザルコニウム、トリドデシルメチルアン
モニウムクロライド等の塩基性界面活性剤を吸着させ、
ヘパリン等をイオン的に結合させるイオン結合法等が挙
げられる。

【００２７】具体的には、ポリウレタンエラストマーを
成形後、表面にグルタルアルデヒドを用いてヘパリンを
結合させるか、もしくは、表面にトリドデシルメチルア
ンモニウムクロライドを吸着させ、ヘパリンをイオン結
合させることによって製造される。

【００２８】本発明の医療用器具としては、好適には血
液と接触しえるものが例示され、具体的には、例えば血
管カテーテル、人工腎臓用Ａ−Ｖシャント、人工心肺用
膜、人工血管、人工心臓血液ポンプ、大動脈バルーンポ
ンプ、心臓カテーテル、血液バッグ等が例示される。

【００２９】

【実施例】以下、本発明を詳細に説明するため実施例を
挙げるが、本発明はこれら実施例によって何ら限定され
るものではない。

【００３０】実施例１ 市販のポリオキシテトラメチレングリコール（ＰＴＭ
Ｇ、数平均分子量1830）を、理論量より少し過剰の金属
カリウムと、乾燥気流下１３０℃で４時間反応させ、Ｐ
ＴＭＧのカリウムアルコラートを生成させた。反応系は
冷却すると固化する。これに、重合後のポリエーテルジ
オール中のポリオキシエチレン含量が３０モル％となる
ように、エチレンオキシド（ＥＯ）を冷却時に仕込み、
ＰＴＭＧのカリウムアルコラートを重合開始剤として、
４５℃で４時間かけてＥＯを重合させた。その後、ベン
ゼンで希釈して、塩酸性イソプロパノールを加えて重合
を停止し、生成する塩化カリウムを濾過し、ロータリー
エバポレーターでベンゼン、イソプロパノール、塩酸、
水を除去した。さらにジエチルエーテルで抽出し、ＥＯ
の単独重合体を除去し、減圧乾燥して、ポリエーテルジ
オールを得た。このポリエーテルジオール０．０２モル
および４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート
０．０４モルをジメチルスルホキシド２００mlに均一に
溶解させ、乾燥窒素ガスを導入しながら８０℃にて撹拌
しながら５時間反応させた後、冷却した。この反応液
に、エチレンジアミン０．０２モルを含むジメチルスル
ホキシドの溶液１５０mlを滴下して室温〜３０℃で７時
間撹拌して反応させた。この反応液を水中に注ぎ、生成
したポリウレタンを沈澱させて濾別し、さらにソックス
レー抽出器を用いてアセトンにて低分子化合物を除去
し、残部を室温で真空乾燥させてポリウレタンエラスト
マーを得た。

【００３１】こうして得られたポリウレタンエラストマ
ーの１０％ジメチルアセトアミド溶液から、減圧下、溶
媒を蒸発させて得たポリウレタンエラストマーを０．５
％ヘパリン水溶液に室温で２４時間浸漬し、続いて３％
グルタルアルデヒド溶液に室温で２４時間浸漬した。こ
れを蒸留水で洗浄して、室温にて真空乾燥し、抗血栓性
ポリウレタンエラストマーを得た。

【００３２】実施例２ 実施例１のポリウレタンエラストマーの１０％ジメチル
アセトアミド溶液から、減圧下、溶媒を蒸発させて得た
ポリウレタンエラストマーを５％トリドデシルメチルア
ンモニウムクロライド溶液に室温で２４時間浸漬し、続
いて０．５％ヘパリン水溶液に室温で２４時間浸漬し
た。これを蒸留水で洗浄して、室温にて真空乾燥し、抗
血栓性ポリウレタンエラストマーを得た。

【００３３】比較例１ 実施例１のヘパリンを結合させる前のポリウレタンエラ
ストマーを得た。

【００３４】実験例１ 上記各実施例および比較例の各試料を用いて、以下に説
明するリーホワイト試験により血液凝固時間を測定し
た。その結果を表１に示す。実施例１のヘパリンを結合
させる前のポリウレタンエラストマーの１０％ジメチル
アセトアミド溶液１mlを、内径１０mm、長さ１０cmのす
り合わせ蓋付試験管に入れ、ロータリーエバポレーター
に接続して、減圧回転下、その内壁に均一にコーティン
グする。次いで、実施例１，２については、それぞれ上
記の方法でヘパリンを結合させる。各試料につきそれぞ
れ２本ずつ上記試験管を作製し、それらに採取直後の健
康人血液を１mlずつ入れ、３７℃に保ちながら、５分間
経過後から３０秒ごとにこの試験管の１本を４５度傾斜
させて流動状態を観察し、血液が全く流動しなくなって
から、他の１本について同様な操作を行い、この試験管
内の血液が全く流動しなくなるまでの経過時間をもって
試料の凝固時間とする。また、ポリウレタンエラストマ
ーをコーティングしないガラス試験管２本について、上
記と同じ操作でガラス表面での凝固時間を評価したとこ
ろ、個体差はあるが通常８〜１４分である。ガラスおよ
び各試料について５回以上のテストにより得られた値の
平均値をもって凝固時間とする。抗血栓性の指標として
は、ガラス表面での凝固時間を１として、各ポリウレタ
ンエラストマーの凝固時間の相対値で比較した。

【００３５】実験例２ 上記実施例および比較例で得られたポリウレタンエラス
トマーの１０％ジメチルアセトアミド溶液を、水銀平面
上に置いた水平シャーレに注ぎ、減圧下、徐々に溶媒を
蒸発させ、均一なフィルムを調製した。この厚さ約０．
３mmのフィルムを短冊状に切断して、２０℃、引張速度
５０mm／分の下でＪＩＳ Ｋ６３０１に記載の方法に準
じて引張試験を行い、フィルムの抗張力と破断時の伸び
を測定した。その結果を表１に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】実施例３ 実施例１のヘパリンを結合させる前のポリウレタンエラ
ストマーの１０％ジメチルアセトアミド溶液中に直径４
mmの研磨したステンレス棒を浸漬して取り出し、６０℃
で乾燥させて棒表面にポリウレタン皮膜を形成させる操
作を繰り返して所望の厚さにした後、エタノールに浸漬
してステンレス棒を抜取り、チューブを得た。このチュ
ーブに実施例１と同様の方法でヘパリンを結合させ、抗
血栓性チューブ（人工血管）を得た。

【００３８】実施例４ 実施例３と同様にして得たチューブに、実施例２と同様
の方法でヘパリンを結合させ、抗血栓性チューブを得
た。

【００３９】

【発明の効果】本発明の抗血栓性ポリウレタンエラスト
マーおよび当該ポリウレタンエラストマーよりなる医療
用器具は、機械的強度は少なくとも従来と同等で、抗血
栓性は従来より数倍優れている。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ポリオキシエチレン(A) とポリオキシテ
   トラメチレン(B) のＡ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体をポ
   リエーテルジオール成分としたポリウレタンに、抗血栓
   性化合物が結合されてなる抗血栓性ポリウレタンエラス
   トマー。
2. 【請求項２】 請求項１記載の抗血栓性ポリウレタンエ
   ラストマーよりなる医療用器具。