JPH01500667A

JPH01500667A - セファロスポリン中間生成物の新規安定な結晶形

Info

Publication number: JPH01500667A
Application number: JP62505355A
Authority: JP
Inventors: プラーゲル、ベルンハルト・クリスチャン; ベゼリー、カール; バイト、ベルナー
Original assignee: ビオヘミー・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1986-09-10
Filing date: 1987-09-09
Publication date: 1989-03-09
Anticipated expiration: 2011-10-02
Also published as: HK78195A; KR880701722A; JPH08225578A; WO1988002001A1; EP0282531B1; EP0282531A1; JP2572563B2; JP2539872B2; DE3778346D1; KR950010085B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】セファロスポリン中間生成物の新規安定な結晶形本発明は、式で示される（６　Ｒ，７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）− （Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）−イミノコアセトアミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（セフクジジム−ｔ−ブチルエステル）の新規安定な結晶形およびその製造方法に関するものである。

式（Ｉ）で示される化合物は、セフタジジムの製造において重要な中間生成物である。セフタジジムは、微生物に対して、特にグラム陰性領域に広範囲の活性を有することによって大きな重要性を示す高活性抗生物質であって、特に病院における非経口的医薬として用いられるが、そこではシュードモナス（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）のような問題のある細菌に対する活性がまた重要である。

セフタジジムの製造は、チアゾール環のアミノ基、側鎖のカルボキシル基、時にはまたチアゾリジン環のカルボキシル基に保護基を含む中間段階を経て、通常実施される。これらの保護基は一つまたはいくつかの反応段階で開裂される。

式（Ｉ）で示される化合物は、たとえば酸加水分解によりさらにセフタジジムに加工される際、イソブチンのみしか副産物として生成せず、セフタジジムが高純度および良好な収率で分離され得るところから、これらの保護されたセフタジジム中間段階で注目に値する。

国際出願公開ＷＯ３５／４６５９において、で示される活性チオールエステルのシン形をで示される化合物と反応させることにより、式（１）で式される化合物を製造する特に簡単な方法が記載されている。

しかしながら、この出願に示される方法を用いると、式（Ｉ）で示される化合物は分離することが難しい無定形でしか得られない。

適当な溶媒を用いる場合、式（Ｉ）で示される化合物が単なる濾過により、結晶形で、好収率、好純度で反応混合物より分離され得、その際副産物および不純物は溶液に残留することが、この発明により見出された。

適当な溶媒は、ハロゲン化された脂肪族炭化水素、たとえばジクロロメタンまたはクロロホルム、低級脂肪族アルコール、たとえばメタノールからｎ−ブタノール、低級脂肪族カルボン酸エステル、たとえば酢酸エチルまたは酢酸ブチル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドおよびこれら溶媒の混合物である。一方が低級アルコール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド、他方が芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはアセトン、アセトニトリルである混合物も溶媒として用いられ得る。好ましい溶媒は、一方がジクロロメタン、クロロホルム、酢酸ブチル、酢酸エチル、トルエン、他方がメタノールまたはジメチルスルホキシドの混合物である。混合物の比は通常２０：１および１：２０の間で、最終生成物の溶解度によって異なる。

式（ＩＩ）で示される活性チオールエステルはたとえばビス−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジスルフィドおよびトリフェニルホスフィンと対応する酸を反応させることにより既知の方法で製造され、その際反応混合物はチオールエステルを分離することなく、式（Ｉ［Ｉａ）で示される化合物との反応に用いられ得る。しかし、分離したチオールエステルを使用するとより好ましい好収率およびより純度の高い生成物が得られる。

式（ＩＩ［ａ）で示される化合物は分子内塩または有機または無機酸の付加塩として用いられ得る。これらの化合物の溶媒和化合物もまた用いられ得る。用いられる式（Ｉ［［ａ）で示される化合物の形の例は、三水化物、塩酸塩−水化物、ジ塩酸塩三水化物、よう化水素酸塩−水化物およびしゅう酸塩である。酸付加塩を用いる場合、酸と当量である塩基（たとえばトリエチルアミン）をおそくとも生成物の濾過前に添加されなければならない。

式（Ｉ［Ｉａ）で示される化合物は、それ故一般に次の様に定義され得ここで、ＨＸは有機または無機酸を意味し、ＬＭは水または有機溶媒を意味し、ｎおよびｍは０１または２である。

反応温度は０℃と室温の間であることが好ましい。しかしながら、反応はより低温または高温で実施され得、その際、より長い反応時間または副反応の増加が考慮されなければヅらない。

生成物の濾過は普通反応と同じ温度で実施される；生成物の収率を高かめるかまたは純度を改善するために、濾過はまたより低温かまたは高温で行なわれ得る。

同じ根拠で（収率、純度）、反応混合物は、既に用いられる溶媒または別の溶媒により濾過前に希釈していてもよく、また用いられる溶媒の一部を蒸溜して除去してもよい。

既述のように、セフクジジム−ｔ−ブチルエステルは、結晶形で得られ、偏光顕微鏡下腹屈折である小針状の形で得られる。生成物の結晶性は粉末試料のＸ線回折法により確認された：３．３　Ｗ　ｗ＝低位ｍ＝中位この結晶形を以下α−形と称する。このα−形は本発明の方法で高収率で得られるが、それぞれ保存中の安定性は低い。たとえば、この生成物が室温（〜２５℃ ）で数日間保存される場合、分解が観察される、この分解性（ピリジン臭を伴なう）は好ましくなく、乾燥の問題は別として、保存および別の加工の間中、経費の増加に関する問題を起す。

式（１）で示される化合物が最高の純度（≧−９７％）で、別の、さらに安定な形で、得られ得ることがこの発明により見出された。以下β−形と称するこの新規の結晶性修飾物は、無定形から、または、α−形の中間分離を経るかまたは経ずしてα−形製造の分離法を修飾することにより製造され得る。新規の修飾物は、偏光顕微鏡下で小複屈折性針状結晶として認められ、そのＸ線スペクトルがα −形のスペクトルと異なる特性を示す結晶性粉末として存在する：５．６　ｍ５．３　ｗｄ３．９４　ａｔ　ｗ：低位３．８２　Ｗ　ｍ：中位３．７　ｗ　ｄ：拡散３．３　ｗ本発明の本方法に対応している式（１）で示される化合物の新規β−形は水相から回収され、その際、水相はまた水と混合され得る溶媒を含んでいてもよい。

本発明の方法は、無定形またはα−形で反応混合物中に含有される式（Ｉ）で示される化合物が、水または水と混合され得る溶媒と水の混合物による抽出により、ｐＨ値３以下、特にｐＨ１，０−２，０で水相に転溶され、その際少くとも５０％の水が用いられ、この水相はまた水と混合され得る溶媒を含有し得ることを特徴とする。この水相から、式（１）で示される化合物の等電点の範囲またはその付近すなわち、３．５−７．５、特に４．２−５．２の範囲にｐ）（値を調節することにより、β−形の式（１）で示される化合物は結晶化する。

式（Ｉ）で示される化合物は、こうして高結晶性、無色の沈澱物の形で得られ、濾過により容易に分離され得る。しかしながら、無定形またはα−形として分離された化合物もまた水または水と混合され得る１ないし数種の溶媒と水の混合物に（有利には高濃度溶液として）所望により約ｐＨ２，０または、その付近まで酸を添加して、溶解され得、次に本発明の新規の結晶性β−形はｐＨ値を３．５ −７゜５特に４．２−５．２に調節することにより晶出し、こうして容易に分離され得、高純度の形で（≧−９８％）本発明の式（Ｉ）で示される化合物のβ− 形を示す無色の結晶性沈澱物を得る。

上記のように、方法が無定形または分離したα−形で始まる場合、α−形は水または中和域または３．５および７．５の間のｐＨ値で水と混合され得る溶媒と水との混和物によく溶解するから、３．０以下にｐＨ値を定めることは絶対に必要ではない。実際、溶解の際、発明の式（１）で示される化合物の新規β−形が、 α−形が全部溶解する前に既に晶出し始めることもあり得る。このことは、特に高濃度溶液（＞１０％）を用い溶媒を添加することなく、純水を用いる場合に起る。原則的に、中間に透明な溶液が得られなかった場合でも、出発物質が既存の懸濁液（既に沈澱した新規β−形が存在する）に完全に溶解し、本発明の新規β −形に変換されるから、本発明の新規のβ−形が沈澱する前に、全てのα−形が溶液中に入ることが必要ではない。

特に、大規模の場合に、これをさらに澄明化して、安定、澄明な溶液を得るため（異物の濾過または精製の目的で活性炭などの補助剤の添加後の濾過の可能性に備えて）、透明な、耐性の溶液（新規β−形が晶出することを予想する必要がない）を製造する試みがなされるべきである。このことは、酸を添加することにより達成され得、その際、式（１）で示される化合物が酸付加物（塩）として溶液に保有されるように、少くとも、１当量の酸を用いることが好適である。

本発明の目的とする新規結晶性β−形を得るためには、あらかじめ添加された酸を中和するのに必要とする量の塩基が次に添加され、その際式（Ｉ）で示される化合物の新規β−形が水溶液から晶出され、分離され得る。

反応混合物からの分離の間、および分離したα−形からの変換による新規β−形の製造用に用いられる酸類は、全ての既知の無機酸および有機酸、特に硫酸および塩酸であり得、特に、塩酸が適当である。

水と混合され得る溶媒は、アルコール類、アセトン、アセトニトリルおよび本発明の式（Ｉ）で示される化合物のβ−形が溶解しないかまたはわずかにしか溶解しない溶媒であり得る。

アルコール類の中では、エタノール、イソプロパツール、ｎ−プロパツールおよびまたｎ−ブタノールが適当であり、一方メタノールは、高濃度では式（１）で示される化合物の新規β−形の溶解度が高すぎるから、低濃度でのみ適合している。一般に、水と混合され得る溶媒の添加は必要ではなく、本発明の式（１）で示される化合物の新規β−形の溶解度が最低であるとき最高の収率が得られるから、抽出または溶解および沈澱の媒体として水のみを用いることが好適である。

下記の実施例は、本発明を説明するものであり、いかなる意味でもその範囲を制限するものでなく、全ての温度は摂氏で示される。

比旋光度［α］２０は１ｇ／１００ＩＩ１１２の濃度で水とメタノールｌ：ｌ中りで測定された。

生成物の同定は核磁気共鳴分析で調べられた：　プロトン磁気共鳴（９０メガヘルツ、ＤＭＳＯ−ｄ、／重水／ＤＣＬ）：８．１−９．１（５Ｈ１ピリジニウム）；７．１５（ＩＨ，ｓ、チアゾール）：５．９２（Ｉ　Ｈ１ｄＳＪ＝５ヘルツ、Ｈ７）；５．６（２Ｈ，ＣＨ，−Ｎ）；５．３２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５ヘルツ、Ｈａ）；３　、６　（２Ｈ％Ｓ　ＣＨｔ）；１．５５（６Ｈ，Ｓ。

Ｃ（ＣＨｓ）ｙ）；　１．４０　（９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）。

実施例１：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２− （１−第３級−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノコアセトアミド］−３−（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（α−形）：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−［［１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシコイミノコチオ酢酸−８−ベンゾチアゾール−２−イル−エステル１２ｇ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（ｌ−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・クロリド・−水和物７．７ｇおよびトリエチルアミン３　、８　ｔｏ（１をジクロロメタン７　、５　ｍ１２およびメタノール５ｍ１２の混合物中、０℃で１０時間撹拌する。固体物質を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、室温で真空乾燥する。標記の化合物１０．５ｇを無色の結晶性粉末の形で得る。（＝理論値の７８％）。

純度＝９７％；［αコ”＝−３６，４°。

実施例２：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−ＣＺ”）−２ −（１−１３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（α−形）：実施例１記載の標品をジクロロメタン８０−中で室温で４時間撹拌する。反応懸濁液を４０℃に加温し、固体物質を濾過する。標記の化合物ＪＯｇを結晶性の形で得る（＝理論値の７５％）。

純度：９５％；［αコ”＝−３６，２°。

実施例３：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル＞−＜２）−２− （１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノコアセトアミド］−３−（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（α−形）：実施例１記載の標品をメタノール５０ｍ（２中Ｏ℃で２０時間、次いで一２０℃で２時間撹拌する。固体物質を実施例１記載の通り分離する。標記の化合物９ｇを結晶性形で得る（＝理論値の６７％）。

純度＝９８％；［α］”＝−３５，６°。

実施例４：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル＞−ＣＺ）−２− （１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノコアセトアミド］−３−（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（α−形）：反応を実施例１記載の通り実施するが、ジクロロメタン７０ｍ（ｌおよびジメチルスルフオキシド１０−の混合物中で実施する。標記の化合物８ｇを結晶として得る（＝理論値の６０％）。

純度＝９５％：［α］”＝−３５，８゜実施例５：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２− （１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノコアセトアミド］−３−（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（α−形）：２−（２−アミノ−４−チアゾリル’）−（Ｚ）−２−［（１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチル−１−メチルエトキシ）イミノ］チオ酢酸 −８−ベンゾチアゾール−２−イル−エステル２．４ｇおよび（６Ｒ，７Ｒ）− ７−アミノ−３−（ｌ−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｌ水和物１．３ｇをジクロロメタン１５ｍ（ｌおよびメタノール５ｍ（の混合物中、０℃で６時間撹拌する。固体物質を実施例！記載の通り分離する。

標記の化合物１．９ｇを結晶形で得るに理論値の７５％）。

純度＝９８％：［α］”＝−３６，５°。

実施例６：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２− （第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノコアセトアミド］− ３−（１−ピリジニウム−メチル）−３〜セフェム−４−カルボキシレート（α −形）：２−（２−アミノル４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−［（１−第３級ブトキシカルボニル−夏−メチルエトキシ）イミノ〕チオ酢酸−８−ベンゾチアゾール−２ −イル−エステル１９．１ｇ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−（１− ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・ヨウ化物・−水化物１４．６ｇおよびトリエチルアミン５　、６　ｍＱをジクロロメタン１４２．５− およびメタノール７．５ｍＱの混合物中、０℃で２４時間撹拌する。固体物質を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、室温で真空乾燥する。標記の化合物１６．０ｇを結晶形で得る（−理論値の７９．６％）。純度：９７％：［α］ｔｏ＝−３６，７°。

実施例７：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２− （１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（ β−形）：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２− （１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（α−形）４０ｇを水４００ｍ（！に溶解する。

この溶液にβ−形の結晶を注入する。その際無色の結晶性沈澱物を生成する。約＋４℃に冷却後、結晶を分離し、水で洗浄および乾燥後、β−形２７ｇを得る。

実施例８：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２− （１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノコアセトアミトコ−３−（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カルボギシレート（β−形）：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−［１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノコチオ酢酸−８−ベンゾチアゾール−２−イル−エステル２４ｇ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１− ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・クロリド１５．４ｇおよびトリエチルアミン７．６−をジクロロメタン１５０−およびメタノール５ｍＣの混合物中で、０℃で２０時間撹拌する。次に、水１００ｍ１２および濃塩酸２０＋ｎ１２を反応混合物に添加し、相を分離する。冷水相を濾過し、次に溶液のｐＨ値を３Ｎ水酸化ナトリウムで４．８−５．０に調節する。その際温度は２０−２２℃に上昇し、標記の化合物が晶出する。２時間約４℃で冷却後、結晶を濾過し、少量の冷水で洗浄し、真空乾燥後、標記の化合物１６ｇをβ−形で得る。

実施例９：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２− （１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（β−形）：（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）− （Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノコアセトアミド］−３−（１−ピリジニウム−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（α−形：８５％）７０ｇを濃塩酸２５−および氷水５００ｍｆ２の混合物に添加する。約ｐＨｉ、ｓの透明な溶液を得る。ｐＨ値を次に２Ｎ水酸化ナトリウムで４．８−５．０に調節し、温度は１８−２２℃に上昇する。標記の化合物は無色の沈澱物の形で晶出する。ついで冷却は＋４℃で２時間行ない、次に結晶を分離し、冷水で洗浄し、湿ったケーキを４５−５０℃の空気により、流動床上で乾燥する。この方法で、β−形の高純度（≧９８％）で含水量８．６％の標記の化合物５２ｇを得る。

国際調査報告ＳＡ　１ε６３１

Claims

【特許請求の範囲】（１）Ｘ線スペクトル α（Å）Ｉ１７．０ｗ１５．５ｍ５．９ｗ５．０ｗ４．１５ｗｗ＝低位３．８４ｗｎ＝中位３．３ｗを有している式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）で示される（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（１−第３級プトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）−イミノ］アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートの新規結晶性、安定形（α −形）。（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で示される化合物のシン形を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［ここで、ＨＸは有機または無機酸を意味し、ＬＭは水または有機溶媒を意味し、ｎおよびｍは０、１または２である。］で示される化合物と所望により塩基を加えて反応させることによる、式（Ｉ）で式される（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（１−第３級プトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセトアミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートの新規結晶性、安定形（α−形）の製造方法であって、反応を式（Ｉ）で示される化合物溶解の溶解性が小さい溶媒または溶媒混合物、たとえばハロゲン化炭化水素、低級脂肪族カルボン酸エステル、低級脂肪族アルコール、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドまたはこれらの溶媒の混合物中で実施し、反応直後、式（Ｉ）で示される化合物を反応混合物から津過することを特徴とする方法。（３）用いる溶媒が、一方が低級脂肪族アルコール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド、他方が芳香族炭化水素、アセトンまたはアセトニトリルの混合物でありうることを特徴とする請求の範囲２記載の方法。（４）ジクロロメタンおよびメタノールの混合物を用いることを特徴とする請求の範囲２記載の方法。（５）Ｘ線スペクトル α（Å）Ｉ２２．０ｍ１０．０ｗ８．５ｍ７．３ｗ６．７ｍ５．９ｍｄ５．６ｍ５．３ｗｄ４．２ｗ３．９４ｗｗ：低位３．８２ｗｍ：中位３．７ｗｄ：拡散３．３ｗを有している式（Ｉ）で示される（６Ｒ．７Ｒ）−７−［［２−（２−アミノ− ４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（１−第３級プトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ］−アセトアミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−３− セフェム−４−カルボキシレート（セフタジジム−ｔ−ブチルエステル）の新規結晶性、安定形（β−形）。（６）式（Ｉ）で示される化合物をｐＨ３．５−７，５で水性溶液から晶出させることを特徴とする請求の範囲５記載の式（Ｉ）で示される化合物の新規結晶性、安定形（β−形）の製造方法。