JPS58194871A - 抗生物質の製造における改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質の製造の改良に関する。さらに詳しく
云えばそれはたとえばセファロスポリン類および２−オ
キソアゼチジン類のようなある神のβ−ラクタム抗生物
質の合成に価値ある新規な化合物に関する。

今や７−位置にシン２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（［換オキシイミノ）アセトアミド側＠全
有する多数の抗生物質化合物が知らｔている。かかる抗
生物質の一つであシ、以下において「セフタチジム（ｃ
ｅｆｔａｚｌｉｍｅ刀と称さ扛る（６Ｒ，７Ｒ）　−７
−（（Ｚｉ２−　（２−７ミノチアゾールー４−イル）
−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）ア
セトアミ）’）−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ
−５− ３−エム−４−カルボキシレートはとりわけ本発明者等
による米国特許゛第４，２５８，０４１号明細書に記載
さ扛ておシそしてその製法の詳細はそこに示さ扛ている
。

セフタチジムの製造のための一つの一般法は一連の反応
により７−位置側鎖を形成して側鎖酸またはその反応誘
導体を生成し、ついで７β−アミノセファロスポリン核
と結合させることからなる。７−側鎖酸の保護形態の製
造のための一連のかかる反応は前記米国特許明細書の製
法１〜４に記載されている。これらの製法に記載の保護
さｎた側鎖酸は（Ｚｉ　−２−（２−第３級ブトキシ力
ルポニルゾロプー２−オキシイミノ）−２−（２−トリ
フェニルメチルアミンチアゾール−４−イル）酢酸であ
る。

セフタチジム製造に関する米国特許第４，２５８，０４
１号明細書に記載さｒた一方法ではその側鎖酸が−〇　
− ＰＣｌ３との反応により酸塩化物塩酸塩に変換されそし
てこｎが反応系中において適当な７β−アミノセファロ
スポリンと反応する。このカップリング反応に先だって
、酸塩化物塩酸塩全含有する溶液からアシル化工程を妨
害する可能性のあるすべての過剰なノ・ロゲン化燐化合
物（たとえばオキシ塩化燐）を、その反応混合物を水で
処理することにより除去する必要がある。しかしながら
水も酸塩化物塩酸塩のいくらかを加水分解し、その結果
一定しない未知量の反応性化合物がその後のカップリン
グ反応に介入してくる。このことが結合生成物の収率の
低下および変動をもたらしそしてさらに不純物を含有す
る傾向を生ずる。

今や、本発明者等は（Ｚｌ−２−（２−第５級ブトキシ
カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−）
リフェニルメチルアミノチアゾールー４−イル）アセチ
ルクロライド塩酸塩が容易にしかも一貫して高純度で単
離さ扛うることを見出した。また、この化合物は長期間
にわたる高温度における場合でさえの貯蔵および機械的
操作の両方において非常に良好な安定性を示すことが見
出さｎた。また、本発明者等はその化合物が自由流動性
粒子状物質として単離さｎうることも見出した。

すなわち、−面において、本発明は単離された（ＺＪ　
−２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−２−オ
キシイミノ）−２−（２−）リフェニルメチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセチルクロライド塩酸塩を提供
するものである。

この単離さｎた酸塩化物塩酸塩は好都合なことに実質的
に純粋な形態で得らｎる。本発明による単離さ扛た酸塩
化物塩酸塩は好ましいことに結晶形態で得らｎる。新規
な結晶状の酸塩化物塩酸塩はそのＸ線回折性質によｐ％
徴づけられた。ＯＯＫα放射に１２時間さらすことによ
シデバイーシエーラー粉末回折写真をそしてＯｕＫα放
射に５時間さらすことにより第２の写真を得るのに後記
実施例５の生成物が使用さｎた。得ら扛た結果は以下の
表に示さＩしており、その際すべてのｄ値はオングスト
ローム単位又で記載されている。

表 １５．５５　　　　　ｇ　　　　　　　４．２６　　　
　　６１３．７１　　　　　ｖｗ　　　　　　４．１０
　　　　　ｗ８．９８　　　　　ｖθ　　　　　３．８
５　　　　　　ｓ６．５２　　　　　ｍ　　　　　　　
３．６８　　　　　ｍｄ６．２４　　　　　ｍ　　　　
　　　３．！１０　　　　　ｍｄ５゜９２　　　　　ｗ
ｄ　　　　　　５．１５　　　　　ｗｃ１５．４７　　
　　　ｍｄ２．８７　　　　　ｗｄ４．６１　　　　　
ｍ　　　　　　　２．６０　　　　　　ｖｗｄ４．４３
　　　　　ｍ　　　　　　　２．５４　　　　　ｖｗｄ
Ｓ−強い、ｍ＝中等度、Ｗ−弱い、■＝非常に、ｄ−拡
散　９− 単離さ扛た酸塩化物塩酸塩はアミノβ−ラクタムとのカ
ップリング反応に使用さ扛て、反応系中における活性化
化合物を経て進む反応の場合よｐも一層高くしかも一層
一定した収率で良質のカップリング生成物を与えること
ができ、したがってその後の保護基除去さ扛た最終生成
物全一層高い収率で得らｎる。活性化工程をカップリン
グ工程から分離しそして活性化さ扛た中間体全単離させ
るとアシル化で使用さ扛る酸塩化物塩酸塩の童が正確に
測定でき、そのため反応をよシよく歳整しうる。さらに
単離さ扛た酸塩化物塩酸＃：Ａを使用することによシ、
活性化作用試薬から生ずるカップリング生成物中の不純
物は実際上排除さｒしる。したがって単離さｔた酸塩化
物塩酸塩は＋Ｚ＋−２−（２−γミノテアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシゾロブー２−オキシイミ
ノ）アセトアミド側鎖を一１〇− 含有するβ−ラクタム抗生物質の製造に重要な利点を有
する。

さらに別の面において、本発明は％　ＩＺｌ　−２−（
２−第３級ブトキシ力ルポニルプロゾー２−オキシイミ
ノ）−２−（２−）リフェニルメチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸またはそ扛の溶媒化物オたは塩をカル
ボキシル基金クロロカルボニル基に変換する作用をなす
塩素化剤と反応させ、その反応中に塩化水素を遊離させ
るかあるいは別にそｌｒＬ全導入して所望の酸塩化物の
塩酸塩全生成させ、ついで単１４１することからなる単
離さｊした状態の酸塩化物塩酸塩の製法を提供するもの
である。

カルボン酸を酸塩化物に変換するのに通常使用さｔＬる
塩素化剤は反応中に塩化水素を遊離させる。かかる試桑
の例としてはたとえば五塩化燐、三塩化燐およびチオニ
ルクロジイドがあげらｆる。反応は使用する反応条件下
で不活性な無水有機溶媒の存在下において実施するのが
好都合である。使用されうる溶媒の例としてはたとえば
ジクロロメタンのような無水ノ・ロゲン化炭化水素があ
げらする。反応は一５０〜＋５０℃、好ましくは０℃以
下たとえば一２０〜０℃の温度で実施するのが都合よい
。

塩素化剤との反応に続いて所望の生成物がたとえば沈殿
によシ反応媒体から直接単離さ牡うる。所望生成物の収
率を最大にするためには、反応混合物を酸塩化物塩酸塩
がほとんど溶解しないたとえばジイソプロピルエーテル
のようなさらに別の無水有機溶媒と接触させることによ
シ沈殿を実質的に児全にすることが有利であシうる。

一般に、本発明の化合物の製造は生成物の加水分解を避
けるために無水条件下で実施さｎるべきである。″また
、この酸塩化物塩酸塩と反応しうるたとえば水酸基、ア
ミノ基またはメルカプト基のような基を含有する溶媒の
使用を避けることが望ましい。

そｎよυそ扛の酸塩化物塩酸塩が製造さ扛うる（Ｚｌ　
−２−（２−第６級ブトキシカルボニルプロプ−２−オ
キシイミノ）−２−（）リフェニルメチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸はそｎ自体棹々の合成経路によシ
製造さｔうる。

一つのかかる経路は米国特許第４，２５８，０４１号明
細書に記載さ扛ている。

前述のように、本発明による単離状態の酸塩化物塩酸塩
はアミノβ−ラクタム化合物とのカップリング反応に有
利に使用できる。

すなわち、さらに別の面において、本発明は、本発明に
よる単離された状態の酸塩化物塩酸塩をアミノβ−ラク
タム化合物と反応させ、つい１３− で保護基を除去して所望のβ−ラクタム抗生物質を回収
することからなるＩＺｌ　−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド側鎖を有するβ−ラクタム抗
生物質の製法全提供するものである。アミノβ−ラクタ
ムのＮ−アシル化および引続いての保護基の除去はたと
えば米国特許第４，２５８，０４１号明細書に記載のよ
うな慣用手段により実施さｎうる。

本発明方法の倦に好ましい生成物はセフタチジム（ｃｅ
ｆｔａｚｉｄｉｍｅ　）であり、その場合カップリング
反応のための原料アミノβ−ラクタム化合物は７β−ア
ミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム
ー４−カルボキシレート″！、ｌこはその塩好ましくは
ジ喝酸塩である。カップリング反応は米国特許第４，２
５８，０４１号明細書に記載のように実施さｎうる。

１４− カップリング反応により製造さ扛うるさらに別のβ−ラ
クタム抗生物質化合物の例としてはたとえば英国特許第
２０７１６５０Ａ号明細書に記載のｌ：３ｓ−［５α（
Ｚ）４β））−３−（２−＜　２−アミノチアゾール−
４−イル）　−２”　（２−カルボキシプロブ−２−オ
キシイミノ）アセトアミドクー４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジンスルホン酸（［アズスレオナム（ａｚ
ｔｈｒｅｏｎａｍ）Ｊとして知ら扛ている）万らびに７
−側鎖が（Ｚｌ　−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド部分である本発明渚的による英国制約
第２０２９８２４Ａ号、同第２０２４８０８Ａ号、同第
２０２７６９１Ａ号、同第２０４０９２１Ａ号、同第２
０３６７２４Ａ号、同第２０３７２８１Ａ号、同第２０
４３６４１Ａ号および同第２０４６２６１Ａ号各明細曹
に記載の化合物をあげることができる。

以下に本発明を実施例によシ説明するが、本発明はこ扛
らに限定されるものではない。すべての温度は℃で表わ
さ扛ている。

実施例　１ （Ｚｌ　−１−（２−７８５級ブトキシカルボ′ニルプ
ロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリフェニルメ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセチルクロライド
塩酸塩 五塩化燐（０，７６ｆ　）およびジクロロメタン（７ｒ
ｎ１．）の混合物を撹拌しついで一２０°に冷却し、こ
扛に＋Ｚ＋　−２−（２−第６級ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリフェニルメ
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（２，０７ｆ）
′ｆｔ加えた。その温度全３０分間−５６に維持しつい
でその溶液をジイソプロピルエーテル（２５ｍ）に加え
た。沈殿を濾過により集めついでジイソプロピルエーテ
ルで洗浄しそして乾燥させて表題化合物（１，８１ｆ）
全得た。νｍａＸ（ヌジョール）は１７８５ｃ＋＋＋−
１（−ａｏｃｔ）を含有する。τ（ＯＤＯＬ５　）　−
１，９（−Ｎ）り、２．６８（）すＩチルプロトン）、
３．５８（アミノチアゾール環フロトン）、ａ２９（ジ
ェムジメチルプロトン）、８．５２（第３級ブチルプロ
トン）。

実施例　２ （Ｚｌ−２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−
２−オキシイミノ）−２−（２−）リフェニルメチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセチルクロライド塩酸塩 ジクロロメタン（３００ｍ／）中における（Ｚｌ　−２
−（２−第３９ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシ
イミノ）−２−（２−トリフェニルメチルアミンチアゾ
ール−４−イル）酢酸（８０Ｆ）全攪拌しついで一１５
°に冷却した。こｔに五塩化燐（５０，１？　）　’に
加え、その混合物を５０分１７− 間−５＠で攪拌した。そｎｆ−１０’に冷却し、こ扛に
ジイソプロピルエーテル（１２００ｍ／　）ｅ１７分か
けて添加した。沈殿を沖過により集めそしてジインプロ
ピルエーテルで洗浄して表題化合物（８１，４ｆ　）を
得た。

笑測値　６０．８６　５．２２　１１．３　６．３９　
０．０５７　５．０５水含有ｉ１：０．ＩＸ（カールフ
ィッシャー）τ（ＯＤＯ６３）値は実施例１のものと同
様である。

実施例　３ （Ｚｌ−２−（２−ｍ３級ブトキシカルボニルプロプ−
２−オキシイミノ）−２−（２−トリフェニルメチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセチルクロライド塩酸塩 一２０°においてジクロロメタ７　（６０ｎｒｌ　）　
中における五塩化燐（６，０８ｆ　）の攪拌懸濁液に１
８− ｔＺｌ−２−（２−ｍ５級ブトキシカルボニルプロプ−
２−オキシイミノ）−２−（２−トリフェニルメチルア
ミンチアゾール−４−イル）酢酸（１６，５ｒ）を加え
た。温度が上昇しそしてその溶液全６０分間−５°で攪
拌した。溶液を一１０’に冷却し、こｒにジインプロピ
ルエーテル（２４０ｍｅ　）　ｆ　１５分かけて加えた
。沈殿した固体全７濾過によυ集め、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄しついで乾燥させて表題化合物（１５，４
５＆）を得た。

裏側イｉｆ　　　６ｔ　　　　５．３２　６．７　　　
＜０．０５　１１．３　５．１５τ（ＣＤＣｌ２）値は
実施例１のものと同様である。

デバイ−シェラ−粉末Ｎ折Ｘ線写真はその物質が結晶性
であることを示した。

実施例　４ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚｌ−２−（２−）リフェ
ニルメテルアミノチアゾール−４−イル）　−２−（２
−第６級ブトギシ力ルポ゛ニルプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）
セフ−６−エムー４−カルボキシレートＮ、Ｎ−ジメチ
ルボルムアミド温媒化物前記実施例２のようにして製造
さｔた（Ｚｌ　−２−＜２−ＷＳＳジブトキシカルボニ
ルゾロブー２オキシイξ））−２−（２−）リフェニル
メチルアミノテアゾール−４−イル）アセチルクロライ
ド塩酸塩（ａ２６ｒ）のジクロロメタン（５４ｎｒｌ　
）中における溶液を最初には一２０°において工業用変
性アルコール（３０＃＋７りオヨヒジクロロメタン（５
０ｍｌ）中における（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−６−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−６−エムー４−カル
ポキシレートジ塩酸堪二水化物（４，８Ｆ）およびトリ
エチルアミン（ａ３８ｒｎｔ）の撹拌混合物に３分かけ
て加えた。

０°で３０分経過後、この溶液を６分間にわたって水（
１３５ｄ）で処理した。各相を分離し、その有機相を５
分間水（５，０ｄ）と共に攪拌した。こｎらの相を再び
分離した。水性洗液全−緒にし、こｌｒＬを少量のジク
ロロメタンで抽出し、その抽出物を有機相に加えた。そ
の有機相を乾燥させ（Ｎａ、２ＳＯ４）、ついで減圧下
で蒸発させた。

残留する泡状物（フオーム）をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４４ｍｌ）中に溶解しそして表題化合物の細結
晶を加えた。晶出が十分に進んだらその攪拌混合物にジ
イソプロピルエーテル（７０ｉ）ｆｆｉ３０分かけて加
えた。固体１ｃ（濾過により年離し、洗浄しついで乾燥
させて１０．９３２の表ね化合物を得た。

Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミド含Ｍｉ−１７％ｍ／
ｍ　（気−液クロマトグラフイー試験による）。

２１− Ｃｃｒｌｇｏ−２９，８°（メタノール中ｃ　−１，０
）６τ（ＤＭＳＯ−ｒ］６）値は２．５〜２．９（ｍ、
トリフェニルメチル）、３、５５　（８、アミノチアゾ
ール環プロトン）、０．６．１．４７．１．９（ピリジ
ニウムプロトン）　、−４，３〜４．５　（ｍ、０−７
プロトン）、４．９６（ｄ。

Ｊ　＝　５　Ｈｚｔ　Ｏ−６プロトン）、８．６５（プ
ロピル基プロトンおよび第６級ブチル基プロトン）全包
含する。

この表題化合物はたとえば米国特許第４，２５８，０４
１号明細書の実施例１３（ｂｌに記載のように保設基全
除去さ扛て（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［ｔＺｌ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
シゾロブー２−オキシイミノ）アセトアミド〕−ｓ−＜
１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エムー４−カルボ
キシレートジ塩酸塩になることができる。

２２−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）単離さｎた（Ｚｌ　−２−（２−第３級ブトキシカ
   ルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−）リ
   フェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセチル
   クロライド塩酸塩。 ２）実質的に純粋な形態における前記特許請求の範囲第
   １項の記載による単離化合物。 ３）自由流動性粒子状物質の形態における前記特許請求
   の範囲第１項の記載による単離化合物。 ４）　　ＯｏＫα放射およびＯｕＫα放射を使用するデ
   バイーシエーラーＸ線粉末同折に付すると実質的に以下
   のｄ値および強度 ｄ値（ＡＩ　　　強度　　　ｄ値（？）　　　強度１５
   ．５５　　　　ｓ　　　　　４．２６　　　　ｓ１３．
   ７１　　　　ＶＷ　　　　　４．１０　　　　Ｗａ９８
   　　　　ｖθ　　　　５．８５　　　　ｓ６、５２　　
   　　ｍ　　　　　３．６８　　　　ｍ（１６゜２４　　
   　　ｍ　　　　　３．３０　　　”（１５，９２Ｗ（１
   ３，１５ｗｄ ５．４７　　　　ｍｄ　　　　　２．８７　　　　ｗｄ
   ４．６１　　　　　ｍ　　　　　　　２．６０　　　　
   　ｖｗｄ４．４３　　　　ｍ　　　　　２．５４　　　
   　ｖｗｄＳ−強い、ｍ＝中等度、Ｗ−弱い、■＝非常に
   、ｄ＝拡散を表わす結晶形態の前記特許請求の範囲第１
   項の記載による単離化合物。 ５）（Ｚｌ−２−（２−第６級ブトキシカルボニルプロ
   プ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリフェニルメチ
   ルアミンチアゾール−４−イル）酢酸またはその溶媒化
   物または塩をカルホキシル基金クロロカルボニル基に変
   換する作用をなす塩素化剤と反応させ、その反応中に塩
   化水素を遊離させるかあるいは別にそ扛を導入して所望
   の酸塩化物の塩酸塩を生成させ、ついで単離することか
   らなる前記特許請求の範囲第１項の記載による単離化合
   物の製法。 ６）塩素化剤が五塙化燐、三塩化燐およびチオニルクロ
   ライドから選択さする前記特許請求の範囲第５項の記載
   による方法。 ７）反応全使用さ扛る反応条件下で不活性な無水有機溶
   媒の存在下において実施しそして所望の生成物全沈殿に
   よシ反応媒体から直接単離させ、その際沈殿はその反応
   媒体を所望生成物がほとんど可溶性でないさらに別の無
   水有機溶媒と接触させることによシ実質的に完成さ扛る
   前ｈ１％Ｗｆ紬求の範囲第５；！Ｊｌまたは第６項に記
   載の方法。 ８）前記特許請求の範囲第１〜４項の記載にょる単離化
   合物をアミノβ−ラクタム化合物と反応させついで保禰
   基を除去し、その後に所望のβ−ラクタム抗生物質を回
   収することからなる（Ｚｌ　−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
   オキシイミノ）アセトアミド側鎖を有するβ−ラクタム
   抗生物質化合物の製法。 ９）　ＷＬ料アミノβ−ラクタム化合物が７β−アミノ
   −６−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エムー４
   −カルボキシレートまたはその塙である（６Ｒ，７Ｒ）
   　−７−（（Ｚｉ　２−　（２−アミノチ′アゾールー
   ４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
   イミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウムメチ
   ル）セフ−５−エムー４−カルボキシレートの製造のた
   めの前記特許請求の範囲第８項の記載による方法。