JPH08225578A - セファロスポリン中間生成物の新規安定な結晶形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−４−
チアゾリル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシ)−イミノ]アセトアミド]−３
−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフェム−４−カル
ボキシレート(セフタジジム−t−ブチルエステル)の新
規安定な結晶形およびその製造方法を提供すること。 【解決手段】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−
４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカル
ボニル−１−メチルエトキシ)イミノ]−アセトアミド]
−３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフェム−４−
カルボキシレート(セフタジジム−t−ブチルエステル)
の新規結晶性、安定形(β−形)。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式

【化３】 で示される(６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−４−
チアゾリル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシ)−イミノ]アセトアミド]−３
−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフェム−４−カル
ボキシレート(セフタジジム−t−ブチルエステル)の新
規安定な結晶形およびその製造方法に関するものであ
る。

【０００２】

【発明の構成】式(Ｉ)で示される化合物は、セフタジジ
ムの製造において重要な中間生成物である。セフタジジ
ムは、微生物に対して、特にグラム陰性領域に広範囲の
活性を有することによって大きな重要性を示す高活性抗
生物質であって、特に病院における非経口的医薬として
用いられるが、そこではシュードモナス(pseudomonas)
のような問題のある細菌に対する活性がまた重要であ
る。

【０００３】セフタジジムの製造は、チアゾール環のア
ミノ基、側鎖のカルボキシル基、時にはまたチアゾリジ
ン環のカルボキシル基に保護基を含む中間段階を経て、
通常実施される。これらの保護基は一つまたはいくつか
の反応段階で開裂される。

【０００４】式(Ｉ)で示される化合物は、たとえば酸加
水分解によりさらにセフタジジムに加工される際、イソ
ブテンのみしか副産物として生成せず、セフタジジムが
高純度および良好な収率で分離され得るところから、こ
れらの保護されたセフタジジム中間段階で注目に値す
る。国際出願公開ＷＯ８５／４６５９において、式

【化４】 で示される活性チオールエステルのシン形を式

【化５】 で示される化合物と反応させることにより、式(Ｉ)で式
される化合物を製造する特に簡単な方法が記載されてい
る。

【０００５】しかしながら、この出願に示される方法を
用いると、式(Ｉ)で示される化合物は分離することが難
しい無定形でしか得られない。

【０００６】適当な溶媒を用いる場合、式(Ｉ)で示され
る化合物が単なる濾過により、結晶形で、好収率、好純
度で反応混合物より分離され得、その際副産物および不
純物は溶液に残留することが、この発明により見出され
た。

【０００７】適当な溶媒は、ハロゲン化された脂肪族炭
化水素、たとえばジクロロメタンまたはクロロホルム、
低級脂肪族アルコール、たとえばメタノールからn−ブ
タノール、低級脂肪族カルボン酸エステル、たとえば酢
酸エチルまたは酢酸ブチル、ジメチルホルムアミドまた
はジメチルスルホキシドおよびこれら溶媒の混合物であ
る。一方が低級アルコール、ジメチルホルムアミドまた
はジメチルスルホキシド、他方が芳香族炭化水素、たと
えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはアセト
ン、アセトニトリルである混合物も溶媒として用いられ
得る。好ましい溶媒は、一方がジクロロメタン、クロロ
ホルム、酢酸ブチル、酢酸エチル、トルエン、他方がメ
タノールまたはジメチルスルホキシドの混合物である。
混合物の比は通常２０：１および１：２０の間で、最終
生成物の溶解度によって異なる。

【０００８】式(II)で示される活性チオールエステルは
たとえばビス−(ベンゾチアゾール−２−イル)ジスルフ
ィドおよびトリフェニルホスフィンと対応する酸を反応
させることにより既知の方法で製造され、その際反応混
合物はチオールエステルを分離することなく、式(IIIa)
で示される化合物との反応に用いられ得る。しかし、分
離したチオールエステルを使用するとより好ましい好収
率およびより純度の高い生成物が得られる。

【０００９】式(IIIa)で示される化合物は分子内塩また
は有機または無機酸の付加塩として用いられ得る。これ
らの化合物の溶媒和化合物もまた用いられ得る。用いら
れる式(IIIa)で示される化合物の形の例は、二水化物、
塩酸塩一水化物、ジ塩酸塩二水化物、よう化水素酸塩一
水化物およびしゅう酸塩である。酸付加塩を用いる場
合、酸と当量である塩基(たとえばトリエチルアミン)を
おそくとも生成物の濾過前に添加されなければならな
い。

【００１０】式(IIIa)で示される化合物は、それ故一般
に次の様に定義され得る：

【化６】 ここで、ＨＸは有機または無機酸を意味し、ＬＭは水ま
たは有機溶媒を意味し、nおよびmは０、１または２であ
る。

【００１１】反応温度は０℃と室温の間であることが好
ましい。しかしながら、反応はより低温または高温で実
施され得、その際、より長い反応時間または副反応の増
加が考慮されなければならない。

【００１２】生成物の濾過は普通反応と同じ温度で実施
される；生成物の収率を高かめるかまたは純度を改善す
るために、濾過はまたより低温かまたは高温で行なわれ
得る。同じ根拠で(収率、純度)、反応混合物は、既に用
いられる溶媒または別の溶媒により濾過前に希釈してい
てもよく、また用いられる溶媒の一部を蒸溜して除去し
てもよい。

【００１３】既述のように、セフタジジム−t−ブチル
エステルは、結晶形で得られ、偏光顕微鏡下複屈折であ
る小針状の形で得られる。生成物の結晶性は粉末試料の
Ｘ線回折法により確認された：

【００１４】この結晶形を以下α−形と称する。このα
−形は本発明の方法で高収率で得られるが、それぞれ保
存中の安定性は低い。たとえば、この生成物が室温(〜
２５℃)で数日間保存される場合、分解が観察される。
この分解性(ピリジン臭を伴なう)は好ましくなく、乾燥
の問題は別として、保存および別の加工の間中、経費の
増加に関する問題を起す。

【００１５】式(Ｉ)で示される化合物が最高の純度(＞
９７％)で、別の、さらに安定な形で、得られ得ること
がこの発明により見出された。以下β−形と称するこの
新規の結晶性修飾物は、無定形から、または、α−形の
中間分離を経るかまたは経ずしてα−形製造の分離法を
修飾することにより製造され得る。新規の修飾物は、偏
光顕微鏡下で小複屈折性針状結晶として認められ、その
Ｘ線スペクトルがα−形のスペクトルと異なる特性を示
す結晶性粉末として存在する： α(Å) Ｉ ２２.０ m １０.０ w ８.５ m ７.３ w ６.７ m ５.９ md ５.６ m ５.３ wd ４.２ w ３.９４ w w：低位 ３.８２ w m：中位 ３.７ w d：拡散 ３.３ w

【００１６】本発明の本方法に対応している式(Ｉ)で示
される化合物の新規β−形は水相から回収され、その
際、水相はまた水と混合され得る溶媒を含んでいてもよ
い。

【００１７】本発明の方法は、無定形またはα−形で反
応混合物中に含有される式(Ｉ)で示される化合物が、水
または水と混合され得る溶媒と水の混合物による抽出に
より、pＨ値３以下、特にpＨ１.０−２.０で水相に転溶
され、その際少くとも５０％の水が用いられ、この水相
はまた水と混合され得る溶媒を含有し得ることを特徴と
する。この水相から、式(Ｉ)で示される化合物の等電点
の範囲またはその付近すなわち、３.５−７.５、特に
４.２−５.２の範囲にpＨ値を調節することにより、β
−形の式(Ｉ)で示される化合物は結晶化する。式(Ｉ)で
示される化合物は、こうして高結晶性、無色の沈澱物の
形で得られ、濾過により容易に分離され得る。しかしな
がら、無定形またはα−形として分離された化合物もま
た水または水と混合され得る１ないし数種の溶媒と水の
混合物に(有利には高濃度溶液として)所望により約pＨ
２.０または、その付近まで酸を添加して、溶解され
得、次に本発明の新規の結晶性β−形はpＨ値を３.５−
７.５特に４.２−５.２に調節することにより晶出し、
こうして容易に分離され得、高純度の形で(＞９８％)本
発明の式(Ｉ)で示される化合物のβ−形を示す無色の結
晶性沈澱物を得る。

【００１８】上記のように、方法が無定形または分離し
たα−形で始まる場合、α−形は水または中和域または
３.５および７.５の間のpＨ値で水と混合され得る溶媒
と水との混和物によく溶解するから、３.０以下にpＨ値
を定めることは絶対に必要ではない。実際、溶解の際、
発明の式(Ｉ)で示される化合物の新規β−形が、α−形
が全部溶解する前に既に晶出し始めることもあり得る。
このことは、特に高濃度溶液(＞１０％)を用い溶媒を添
加することなく、純水を用いる場合に起る。原則的に、
中間に透明な溶液が得られなかった場合でも、出発物質
が既存の懸濁液(既に沈澱した新規β−形が存在する)に
完全に溶解し、本発明の新規β−形に変換されるから、
本発明の新規のβ−形が沈澱する前に、全てのα−形が
溶液中に入ることが必要ではない。

【００１９】特に、大規模の場合に、これをさらに澄明
化して、安定、澄明な溶液を得るため(異物の濾過また
は精製の目的で活性炭などの補助剤の添加後の濾過の可
能性に備えて)、透明な、耐性の溶液(新規β−形が晶出
することを予想する必要がない)を製造する試みがなさ
れるべきである。このことは、酸を添加することにより
達成され得、その際、式(Ｉ)で示される化合物が酸付加
物(塩)として溶液に保有されるように、少くとも、１当
量の酸を用いることが好適である。本発明の目的とする
新規結晶性β−形を得るためには、あらかじめ添加され
た酸を中和するのに必要とする量の塩基が次に添加さ
れ、その際式(Ｉ)で示される化合物の新規β−形が水溶
液から晶出され、分離され得る。

【００２０】反応混合物からの分離の間、および分離し
たα−形からの変換による新規β−形の製造用に用いら
れる酸類は、全ての既知の無機酸および有機酸、特に硫
酸および塩酸であり得、特に、塩酸が適当である。

【００２１】水と混合され得る溶媒は、アルコール類、
アセトン、アセトニトリルおよび本発明の式(Ｉ)で示さ
れる化合物のβ−形が溶解しないかまたはわずかにしか
溶解しない溶媒であり得る。

【００２２】アルコール類の中では、エタノール、イソ
プロパノール、n−プロパノールおよびまたn−ブタノー
ルが適当であり、一方メタノールは、高濃度では式(Ｉ)
で示される化合物の新規β−形の溶解度が高すぎるか
ら、低濃度でのみ適合している。一般に、水と混合され
得る溶媒の添加は必要ではなく、本発明の式(Ｉ)で示さ
れる化合物の新規β−形の溶解度が最低であるとき最高
の収率が得られるから、抽出または溶解および沈澱の媒
体として水のみを用いることが好適である。下記の実施
例は、本発明を説明するものであり、いかなる意味でも
その範囲を制限するものでなく、全ての温度は摂氏で示
される。比旋光度[α]_D ²⁰は１g／１００mlの濃度で水と
メタノール１：１中で測定された。

【００２３】生成物の同定は核磁気共鳴分析で調べられ
た： プロトン磁気共鳴(９０メガヘルツ、ＤＭＳＯ−d₆／重
水／ＤＣＬ)：８.１−９.１(５Ｈ、ピリジニウム)；７.
１５(１Ｈ、Ｓ、チアゾール)；５.９２(１Ｈ、d、Ｊ＝
５ヘルツ、Ｈ₇)；５.６(２Ｈ、ＣＨ₂−Ｎ)；５.３２(１
Ｈ,d、Ｊ＝５ヘルツ、Ｈ₆)；３.６(２Ｈ、Ｓ−ＣＨ₂)；
１.５５(６Ｈ、Ｓ、Ｃ(ＣＨ₃)₂)；１.４０(９Ｈ、Ｃ(Ｃ
Ｈ₃)₃)。

【００２４】

【実施例】

実施例１： (６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−第３級−ブトキシカルボニル−１
−メチルエトキシ)イミノ]アセトアミド]−３−(１−ピ
リジニウム−メチル)−３−セフェム−４−カルボキシ
レート(α−形)：２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−
(Ｚ)−２−[[１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシ]イミノ]チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−
２−イル−エステル１２g、(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−
３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフェム−４−カ
ルボン酸・クロリド・一水和物７.７gおよびトリエチル
アミン３.８mlをジクロロメタン７.５mlおよびメタノー
ル５mlの混合物中、０℃で１０時間攪拌する。固体物質
を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、室温で真空乾燥す
る。標記の化合物１０.５gを無色の結晶性粉末の形で得
る。(＝理論値の７８％)。 純度：９７％；[α]_D ²⁰＝−３６.４°。

【００２５】実施例２： (６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ)イミノ]アセトアミド]−３−(１−ピリ
ジニウム−メチル)−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート(α−形)：実施例１記載の標品をジクロロメタン８
０ml中で室温で４時間攪拌する。反応懸濁液を４０℃に
加温し、固体物質を濾過する。標記の化合物１０gを結
晶性の形で得る(＝理論値の７５％)。 純度：９５％；[α]_D ²⁰＝−３６.２°。

【００２６】実施例３： (６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ)イミノ]アセトアミド]−３−(１−ピリ
ジニウム−メチル)−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート(α−形)：実施例１記載の標品をメタノール５０ml
中０℃で２０時間、次いで−２０℃で２時間攪拌する。
固体物質を実施例１記載の通り分離する。標記の化合物
９gを結晶性形で得る(＝理論値の６７％)。 純度：９８％；[α]_D ²⁰＝−３５.６°。

【００２７】実施例４： (６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ)イミノ]アセトアミド]−３−(１−ピリ
ジニウム−メチル)−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート(α−形)：反応を実施例１記載の通り実施するが、
ジクロロメタン７０mlおよびジメチルスルフォキシド１
０mlの混合物中で実施する。標記の化合物８gを結晶と
して得る(＝理論値の６０％)。 純度：９５％；[α]_D ²⁰＝−３５.８。

【００２８】実施例５： (６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ)イミノ]アセトアミド]−３−(１−ピリ
ジニウム−メチル)−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート(α−形)：２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−
(Ｚ)−２−[(１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチ
ル−１−メチルエトキシ)イミノ]チオ酢酸−Ｓ−ベンゾ
チアゾール−２−イル−エステル２.４gおよび(６Ｒ,７
Ｒ)−７−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)−３
−セフェム−４−カルボキシレート・１水和物１.３gを
ジクロロメタン１５mlおよびメタノール５mlの混合物
中、０℃で６時間攪拌する。固体物質を実施例１記載の
通り分離する。標記の化合物１.９gを結晶形で得る(＝
理論値の７５％)。 純度：９８％；[α]_D ²⁰＝−３６.５°。

【００２９】実施例６： (６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(第３級ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシ)イミノ]アセトアミド]−３−(１−ピリジニ
ウム−メチル)−３−セフェム−４−カルボキシレート
(α−形)：２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−
２−[(１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエト
キシ)イミノ]チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イ
ル−エステル１９.１g、(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３
−(１−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフェム−４
−カルボン酸・ヨウ化物・一水化物１４.６gおよびトリ
エチルアミン５.６mlをジクロロメタン１４２.５mlおよ
びメタノール７.５mlの混合物中、０℃で２４時間攪拌
する。固体物質を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、室
温で真空乾燥する。標記の化合物１６.０gを結晶形で得
る(＝理論値の７９.６％)。純度：９７％；[α]_D ²⁰＝−
３６.７°。

【００３０】実施例７： (６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ)イミノ]アセトアミド]−３−(１−ピリ
ジニウムメチル)−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト(β−形)：(６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−４
−チアゾリル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシ)イミノ]アセトアミド]−３
−(１−ピリジニウム−メチル)−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート(α−形)４０gを水４００mlに溶解す
る。この溶液にβ−形の結晶を注入する。その際無色の
結晶性沈澱物を生成する。約＋４℃に冷却後、結晶を分
離し、水で洗浄および乾燥後、β−形２７gを得る。

【００３１】実施例８： (６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ)イミノ]アセトアミド]−３−(１−ピリ
ジニウム−メチル)−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート(β−形)：２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−
(Ｚ)−２−[１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシ)イミノ]チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−
２−イル−エステル２４g、(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−
３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフェム−４−カ
ルボン酸・クロリド１５.４gおよびトリエチルアミン
７.６mlをジクロロメタン１５０mlおよびメタノール５m
lの混合物中で、０℃で２０時間攪拌する。次に、水１
００mlおよび濃塩酸２０mlを反応混合物に添加し、相を
分離する。冷水相を濾過し、次に溶液のpＨ値を３Ｎ水
酸化ナトリウムで４.８−５.０に調節する。その際温度
は２０−２２℃に上昇し、標記の化合物が晶出する。２
時間約４℃で冷却後、結晶を濾過し、少量の冷水で洗浄
し、真空乾燥後、標記の化合物１６gをβ−形で得る。

【００３２】実施例９： (６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ)イミノ]アセトアミド]−３−(１−ピリ
ジニウム−メチル)−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート(β−形)：(６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−
４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカル
ボニル−１−メチルエトキシ)イミノ]アセトアミド]−
３−(１−ピリジニウム−メチル)−３−セフェム−４−
カルボキシレート(α−形；８５％)７０gを濃塩酸２５m
lおよび氷水５００mlの混合物に添加する。約pＨ１.５
の透明な溶液を得る。pＨ値を次に２Ｎ水酸化ナトリウ
ムで４.８−５.０に調節し、温度は１８−２２℃に上昇
する。標記の化合物は無色の沈澱物の形で晶出する。つ
いで冷却は＋４℃で２時間行ない、次に結晶を分離し、
冷水で洗浄し、湿ったケーキを４５−５０℃の空気によ
り、流動床上で乾燥する。この方法で、β−形の高純度
(＞９８％)で含水量８.６％の標記の化合物５２gを得
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カール・ベゼリー オーストリア国アー−6330クフスタイン、 シュツツェンストラッセ12番 (72)発明者 ベルナー・バイト オーストリア国アー−6330クフスタイン、 カイゼルイェーゲルストラッセ27番

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｘ線スペクトル α(Å) Ｉ ２２.０ m １０.０ w ８.５ m ７.３ w ６.７ m ５.９ md ５.６ m ５.３ wd ４.２ w ３.９４ w w：低位 ３.８２ w m：中位 ３.７ w d：拡散 ３.３ w を有している式 【化１】 で示される(６Ｒ,７Ｒ)−７−[[２−(２−アミノ−４−
   チアゾリル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカルボニ
   ル−１−メチルエトキシ)イミノ]−アセトアミド]−３
   −(１−ピリジニウムメチル)−３−セフェム−４−カル
   ボキシレート(セフタジジム−t−ブチルエステル)の新
   規結晶性、安定形(β−形)。
2. 【請求項２】 式 【化２】 で示される化合物をpＨ３.５−７.５で水性溶液から晶
   出させることを特徴とする、Ｘ線スペクトル α(Å) Ｉ ２２.０ m １０.０ w ８.５ m ７.３ w ６.７ m ５.９ md ５.６ m ５.３ wd ４.２ w ３.９４ w w：低位 ３.８２ w m：中位 ３.７ w d：拡散 ３.３ w を有している上記式(Ｉ)で示される化合物の新規結晶
   性、安定形(β−形)の製造方法。