JPH0516429B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規１，
８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびそ
の塩に関する。 更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式 （式中、Ｘはフツ素原子を意味し、R₁はアミ
ノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、アミ
ノ低級アルキル基、あるいはモノまたはジ低級ア
ルキルアミノ低級アルキル基を意味し、R₂は水
素原子または低級アルキル基を意味し、R₃，R₄
およびR₅は同一または異なつて、水素原子また
はハロゲン原子を意味し、ｎは整数４を意味す
る。ただし、R₁がアミノ基、モノまたはジ低級
アルキルアミノ基であるとき、R₂は低級アルキ
ル基である。） で表わされる１，８−ナフチリジン誘導体、その
エステルおよびその塩である。 本明細書において、ハロゲン原子とフツ素、塩
素、臭素またはヨウ素を意味し、低級アルキル基
とは炭素原子１ないし３個を有するアルキル基を
意味する。また後記式〔〕で表わされる環状ア
ミンとは、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリ
ジンを意味する。 本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、
グルコン酸等の有機酸との塩、アスパラギン酸、
グルタミン酸等のアミノ酸との塩、或いは塩酸、
リン酸等の無機酸との塩、或いは〔〕の化合物
のナトリウム、カリウム、亜鉛、銀等の金属塩、
或いは有機塩基との塩である。 式〔〕の化合物のエステルとは、化合物
〔〕のメチルエステル、エチルエステル等の低
級アルキルエステル、或いは加水分解することに
より又は生体内で容易に脱離されて化合物〔〕
になる様な公知のエステル、例えばピバロイルオ
キシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル、ジメチルアミノエチルエステル
や１−ピペリジニルエチルエステル等のアミノエ
チルエステル類、５−インダニルエステル、フタ
リジルエステル等を意味する。 本発明の化合物は、また水和物としても存在し
うる。従つて、この様な形のものも当然本発明の
化合物に包含される。 本発明の化合物は、その７位の置換基に不斉炭
素原子を有するので、光学異性体として存在し得
る。従つて、これらの光学異性体は本発明の化合
物に包含される。 更にまた、本発明化合物のある種のものは、そ
の７位の置換基に２個の不斉炭素原子を有するこ
とができ、従つて異なる立体異性体（シス型、ト
ランス型）として存在し得る。これらの立体異性
体もまた、本発明の化合物に包含される。 本発明の化合物の製造法につき以下に説明す
る。 本発明の化合物は、下記一般式 （式中Ｚは後記環状アミン誘導体と置換しうる
官能基を意味し、Ｘ，R₃，R₄およびR₅は前掲と
同じ。） で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好
ましくは低級アルキルエステル）と下記一般式 （式中R₁，R₂およびｎは前掲と同じ。） で表わされる環状アミン誘導体を反応せしめ、生
成物を常法により単離することにより製造するこ
とができる。 式〔〕のＺで示した反応性官能基としては、
ハロゲン原子、アリールスルホニル、アリールス
ルフイニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
イニル、アリールスルホニルオキシ、低級アルキ
ルスルホニルオキシ等が挙げられる。 本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシ
レンの如き不活性溶媒中、10〜180℃、好ましく
は20〜150℃において、原料化合物〔〕または
そのエステルと〔〕とを５〜120分間、通常は
20〜60分間混合攪拌することにより実施できる。
原料化合物〔〕の原料化合物〔〕またはその
エステルに対する使用量は当量ないしやゝ過剰量
である。原料化合物〔〕またはそのエステルの
Ｚの官能基の種類により、反応の結果塩酸等の酸
が副生するので、かかる場合には酸受容体を使用
するのが一般的であるが、原料化合物〔〕を過
剰に用い、酸受容体としての役割を兼ねさせても
よい。 また、本反応で使用される原料化合物〔〕
は、可能ならば、そのR₁部をアセチル等で保護
した形で用い、反応完了後常法によりその保護基
を除去してもよい。 原料化合物〔〕またはそのエステルは、参考
例１および２に記載の方法あるいはこれに準じた
方法で製造し得る。原料化合物〔〕は参考例３
および４に記載の方法あるいはこれに準じた方法
で製造し得る。 上記方法により得られる本発明の化合物がエス
テルである場合、そのエステル部分を常法により
加水分解することにより、式〔〕の化合物に変
換することができる。更には、必要に応じ式
〔〕の化合物を常法によりエステル化し、式
〔〕の化合物のエステルに導くこともできる。 この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形
で得られるが、これらは、目的に応じて相互に変
換され、目的とする形の本発明の化合物が製造さ
れる。 本発明の化合物の立体異性体（シス型、トラン
ス型）は、通常の方法、例えば分別結晶、クロマ
トグラフイ分離等により、互いに分離することが
できる。尚、シス型あるいはトランス型の配置を
有する化合物〔〕を用い、上記方法によつて、
それぞれシス型、トランス型の配置を有する本発
明の化合物を製造することもできる。 本発明の化合物の光学異性体は、公知の方法を
適用することによつて、分離することが可能であ
る。 かくして得られる化合物〔〕、そのエステル
およびその塩はいずれも新規化合物である。特に
化合物〔〕は極めて優れた抗菌活性を示すの
で、抗菌剤として価値あるものである。化合物
〔〕またはその塩はこれを人体および、動物用
医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤
等としても使用することが可能である。また、化
合物〔〕のエステル体は化合物〔〕の合成原
料として勿論価値あるものであるが、その他にこ
の化合物が生体内において容易に化合物〔〕に
変換する場合には、化合物〔〕と同等の作用効
果を発揮しうるので、製剤的見地からも有用な化
合物である。 次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下
にデーターを挙げる。

【表】

【表】 本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場
合、その投与量は、年令、体重、症状、投与経
路、投与回数等により異なるが、１日当り５mg〜
5gを１回ないし数回に分けて投与することが推
奨される。投与経路は経口、非経口のいずれでも
よい。 本発明の化合物は原末のままでよいが、通常製
剤用担体と共に調製された形で投与される。その
具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤、散剤、シロツプ剤、注射剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従つて調製される。経
口用製剤担体としては、デンプン、マンニツト、
結晶セルロース、CMC Na等の製剤分野におい
て常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物
質が用いられる。注射用担体としては、水、生理
食塩水、グルコース溶液、輸液剤等の注射剤の分
野で常用される担体が挙げられる。 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物
の製造法を更に具体的に説明する。 参考例 １ ７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル (1) 公知化合物、２，６−ジクロロ−５−フルオ
ロニコチノニトリル60gを濃硫酸中65〜75℃で
１時間加熱する。水を加えてさらに100〜110℃
で２時間加熱して、２，６−ジクロロ−５−フ
ルオロニコチン酸59.8gを得る。m.p.155−156
℃。 (2) この化合物45.2gを塩化チオニルで処理して、
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸ク
ロリド47.5gを油状物として得る。 (3) この化合物47.5gを無水エーテル中、エトキ
シマグネシウムマロン酸ジエチルと反応させ
て、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノ
イルマロン酸ジエチルを油状物として得る。こ
れに水と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加
え、140℃で２時間加熱して、２，６−ジクロ
ロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチル46g
を得る。m.p.69−70℃。 (4) この化合物40gをオルトギ酸エチルと無水酢
酸で処理して、２−（２，６−ジクロロ−５−
フルオロニコチノイル）−３−エトキシアクリ
ル酸エチル42gを油状物として得る。 (5) この化合物6.0gをエタノールに溶かし、室温
で４−フルオロアニリンと反応させて、２−
（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイ
ル）−３−（４−フルオロフエニルアミノ）アク
リル酸エチル7.0gを得る。m.p.111−112℃。 (6) この化合物6.0gを無水ジオキサン中でカリウ
ムｔ−ブトキシドと反応させて、７−クロロ−
６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル5.1gを得る。
m.p.227−228℃。 参考例 ２ 参考例１の方法に準じて、以下の化合物を得
る。 (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−フル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル、m.p.212−213℃。 (2) ７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフエ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル、m.p.212−213℃。 (3) ７−クロロ−１−（３，４−ジフルオロフエ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル、m.p.246−247℃。 (4) ７−クロロ−１−（４−クロロフエニル）−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル、m.p.197−198℃。 (5) ７−クロロ−６−フルオロ−１−フエニル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル、m.p.221−
222℃。 (6) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−フル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル、m.p.242−243℃。 参考例 ３ ３−アセチルアミノ−４−メチルピロリジン−
３−アミノ−１−ベンジル−４−メチルピロリジ
ン（特開昭55−22699参照）に無水酢酸を反応さ
せて、３−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−
メチルピロリジンを油状物として得る。IRスペ
クトル：3300，1650cm^-1。この化合物を５％パラ
ジウム−炭素の存在下に接触還元して、３−アセ
チルアミノ−４−メチルピロリジンを油状物とし
て得る。 また、上記で得た３−アセチルアミノ−１−ベ
ンジル−４−メチルピロリジンをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイにより分離精製して、トラン
ス−３−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メ
チルピロリジン（m.p.62−63℃）とシス−３−ア
セチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルピロリ
ジンン（m.p.96−97℃）を得る。これらの化合物
を、それぞれ、５％パラジウム−炭素の存在下に
接触還元して、対応するトランス−３−アセチル
アミノ−４−メチルピロリジンとシス−３−アセ
チルアミノ−４−メチルピロリジンンを油状物と
して得る。 参考例 ４ ３−アセチルアミノ−３−メチルピロリジン１
−ベンジル−３−ピロリドン（J.Org.Chem.，
30，740（1965）参照）に臭化メチルマグネシウム
を反応させて、１−ベンジル−３−ヒドロキシ−
３−メチルピロリジンを油状物として得る。b.
p.106℃／0.5mmHg。この化合物を、氷冷下にア
セトニトリルと濃硫酸の混合溶液で処理して、３
−アセチルアミノ−１−ベンジル−３−メチルピ
ロリジンを得る。m.p.105−106℃。これを５％パ
ラジウム−炭素の存在下に接触還元して、３−ア
セチルアミノ−３−メチルピロリジンを油状物と
して得る。 実施例 １ ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸 (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル900mg、３−アセチルアミノ−３−メチル
ピロリジン630mg、トリエチルアミノ１ml、ア
セトニトリル15mlの混合物を室温で１時間攪拌
する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイで分離精製す
る。得られる粗結晶を酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して、７−（３−アセ
チルアミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）
−６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチル1.05gを得
る。m.p.141−143℃。 (2) 上記エステル610mgを20％塩酸６mlに溶かし、
４時間加熱還流する。活性炭処理した後、反応
液に水20mlを加える。析出する結晶を濾取し、
水洗後乾燥して、７−（３−アミノ−３−メチ
ル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−
（４−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸塩酸塩420mgを得る。m.p.300℃以上。 (3) 上記塩酸塩370mgを1N水酸化ナトリウム水溶
液に溶かし、10％酢酸水溶液で中和する。析出
する結晶を濾取し、水洗後乾燥して、７−（３
−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸230mgを得る。m.
p.273−277℃（分解）。 実施例１と同様にして実施例２の化合物を得
る。 実施例 ２ (1) ７−（３−アセチルアミノ−３−メチル−１
−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフ
エニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル、m.p.239−241℃ (2) ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリ
ジニル）−１−（２，４−ジフルオロフエニル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メ
タンスルホン酸塩、m.p.300℃以上。 実施例 ３ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル1.28gと３−アセチルアミノ−４−メチル
ピロリジン800mgを実施例１−(1)と同様に反応
処理して、７−（３−アセチルアミノ−４−メ
チル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１
−（４−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル1.05gを得る。クロロホルム−
酢酸エチルから再結晶する。m.p.251−252℃ 本化合物は、ピロリジン環上のアミノ基とメチ
ル基の位置関係に起因する立体異性体（cis型，
trans型）のどちらか一方である。 (2) 上記エステル850mgを実施例１−(2)と同様に
反応処理して、７−（３−アミノ−４−メチル
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（４
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸塩酸塩720mgを得る。m.p.300℃以上（分
解）。 実施例３と同様にして実施例４の化合物を得
る。 実施例 ４ (1) ７−（トランス−３−アセチルアミノ−４−
メチル−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジ
フルオロフエニル）−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル、m.p.246−248℃ (2) ７−（トランス−３−アミノ−４−メチル−
１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロ
フエニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸塩酸塩、m.p.232−238℃ 実施例 ５ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸塩酸塩 (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル800mg、３−アセチルアミノメチルピロリ
ジン470mg、炭酸水素ナトリウム370mg、アセト
ニトリル25mlの混合物を１時間加熱還流する。
反応液を減圧で濃縮乾固した後、残渣に水を加
え、クロロホルムで抽出する。有機層を分け、
水洗後乾燥する。クロロホルムを留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイで分離精
製する。得られる粗結晶を酢酸エチルから再結
晶して、７−（３−アセチルアミノメチル−１
−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（４−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル500mgを得る。m.p.219−220℃。 (2) 上記エステル400mgを20％塩酸６mlに溶かし、
４時間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮乾固
した後、エタノールを加え、結晶を濾取して、
７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸塩酸塩300mgを得る。
エタノールから再結晶する。m.p.223−225℃。 実施例 ６ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−
１−（２，４−ジフルオロフエニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 (1) ７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフエ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル1.2gと３−アセチルアミノメチルピ
ロリジン660mgを実施例５−(1)と同様に反応処
理して、７−（３−アセチルアミノメチル−１
−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフ
エニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル800mgを得る。エタノールから再
結晶する。m.p.130−131℃。 (2) 上記エステル400mgを実施例５−(2)と同様に
反応して、７−（３−アミノメチル−１−ピロ
リジニル）−１−（２，４−ジフルオロフエニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸塩酸塩300mgを得る。水−エタノールから再
結晶する。m.p.297−300℃以上。 実施例６と同様にして実施例７の化合物を得
る。 実施例 ７ (1) ７−（３−アセチルアミノメチル−１−ピロ
リジニル）−１−（３，４−ジフルオロフエニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル、m.p.131−132℃。 (2) ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）
−１−（３，４−ジフルオロフエニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩、
m.p.280−283℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｘはフツ素原子を意味し、R₁はアミ
   ノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、アミ
   ノ低級アルキル基、あるいはモノまたはジ低級ア
   ルキルアミノ低級アルキル基を意味し、R₂は水
   素原子または低級アルキル基を意味し、R₃，R₄
   およびR₅は同一または異なつて、水素原子また
   はハロゲン原子を意味し、ｎは整数４を意味す
   る。ただし、R₁がアミノ基、モノまたはジ低級
   アルキルアミノ基であるとき、R₂は低級アルキ
   ル基である。） で表わされる１，８−ナフチリジン誘導体、その
   エステルおよびその塩。