RS57541B1 - Postupci za pripremu inhibitora replikacije virusa gripa - Google Patents

Postupci za pripremu inhibitora replikacije virusa gripa

Info

Publication number
RS57541B1
RS57541B1 RS20180952A RSP20180952A RS57541B1 RS 57541 B1 RS57541 B1 RS 57541B1 RS 20180952 A RS20180952 A RS 20180952A RS P20180952 A RSP20180952 A RS P20180952A RS 57541 B1 RS57541 B1 RS 57541B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
reaction
indicated
Prior art date
Application number
RS20180952A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerald J Tanoury
William Aloysius Nugent
Vadims Dvornikovs
Peter Jamison Rose
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS57541B1 publication Critical patent/RS57541B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/04—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing carboxylic acids or their salts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/44—Allylic alkylation, amination, alkoxylation or analogues
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNE REFERENCE SA SRODNOM PRIJAVOM
[0001] Ova PCT prijava ima prioritet U.S. privremene prijave br. 61/903,893, podnete 13.11.2013. Ovaj dokument je ovim obuhvaćen preko reference u njegovoj celini.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke i intermedijere za pripremu jedinjenja korisnih kao inhibitori replikacije virusa gripa.
OSNOVA PRONALASKA
[0003] Grip se širi svetom u sezonskim epidemijama, rezultujući u smrti stotina hiljada godišnje – miliona u pandemijskim godinama. Na primer, tri pandemije gripa su se javile u 20-tom veku i ubile desetine miliona ljudi, pri čemu je svaka od ovih pandemija uzrokovana pojavom novog soja virusa kod ljudi. Često, ovi novi sojevi su rezultat širenja postojećeg virusa gripa na ljude sa drugih životnjskih vrsta.
[0004] Grip se primarno prenosi sa osobe na osobu preko velikih kapljica koje sadrže virus koje se stvaraju kada osobe kašlju ili kijaju; ove velike kapljice mogu tada da se nasele na mukoznim površinama gornjeg respiratornog trakta podložnih individua koje su blizu (npr. unutar oko 6 stopa) inficiranih osoba. Prenošenje se takođe može javiti preko direktnog kontakta ili indirektnog kontakta sa respiratornim sekrecijama, kao što su dodirivanje površina kontaminiranih virusom gripa i zatim dodirivanjem očiju, nosa ili usta. Odrasli bi mogli biti sposobni da prenose grip na druge od 1 dana pre dobijanja simptoma do približno 5 dana pošto simptomi počnu. Mlađa deca i osobe sa oslabljenim imunim sistemima mogli bi biti infektivni 10 ili više dana posle početka simptoma.
[0005] Virusi gripa su RNK virusi familije Orthomyxoviridae, koja sadrži pet rodova: virus gripa A, virus gripa B, virus gripa C, Isavirus i Thogoto virus.
[0006] Rod virusa gripa A ima jednu vrstu, virus gripa A. Divlje vodene ptice su prirodni domaćini za veliku raznovrsnost gripa A. Povremeno, virusi se prenose na druge vrste i mogu tada da izazovu devastirajuće epidemije kod domaće živine ili da izazovu pandemije humanog gripa. Tip A virusa su najvirulentniji humani patogeni između tri tipa virusa gripa i izazivaju najtežu bolest. Virus gripa A može biti podeljen u različite serotipove na bazi odgovora antitela na ove viruse. Serotipovi koji su potvrđeni kod ljudi, navedeni po redosledu koji odslikava broj poznatih humanih pandemijskih smrti, su: H1N1 (koji je uzrokovao špansku groznicu 1918-te), H2N2 (koji je uzrokovao azijski grip 1957-me), H3N2 (koji je uzrokovao hongkongški grip 1968-me), H5N1 (pandemijska opasnost tokom 2007-08 sezone gripa), H7N7 (koja ima neuobičajeni zoonotički potencijal), H1N2 (endemičan kod ljudi i svinja), H9N2, H7N2, H7N3 i H10N7.
[0007] Rod virusa gripa B ima jednu vrstu, virus gripa B. Grip B skoro isključivo inficira ljude i ređi je od gripa A. Jedina druga životinja za koju je poznato da je podložna infekciji gripom B je foka. Ovaj tip gripa mutira stopom od 2-3 puta sporije od tipa A i posledično je manje genetički raznovrstan, sa samo jednim serotipom gripa B. Kao rezultat ovog nedostataka antigene raznovrsnosti, stepen imuniteta na grip B je obično stečen na ranom stadijumu. Međutim, grip B mutira dovoljno da trajni imunitet nije moguć. Ova snižena stopa antigene promene, kombinovana sa njegovim ograničenim opsegom domaćina (inhibirajući antigeno pomeranje među vrstama), osigurava da se pandemija gripa B ne javlja.
[0008] Rod virusa gripa C ima jednu vrstu, virus gripa C, koji inficira ljude i svinje i može da izazove tešku bolest i lokalne epidemije. Međutim, grip C je ređi od drugih tipova i obično izgleda da izaziva blagu bolest kod dece.
[0009] Virusi gripa A, B i C su veoma slični po strukturi. Virusna čestica je 80-120 nanometara u prečniku i obično približno sferična, iako mogu da se jave i filamentozni oblici. Obično za virus, njegov genom nije jedan komad nukleinske kiseline; umesto toga, on sadrži sedam ili osam komada segmentiranih negativnih-sens RNK. Genom gripa A kodira 11 proteina: hemaglutinin (HA), neuraminidazu (NA), nukleoprotein (NP), M1, M2, NS1, NS2(NEP), PA, PB1, PB1-F2 i PB2.
[0010] HA i NA su veliki glikoproteini na spoljašnjoj strani virusnih čestica. HA je lektin koji posreduje u vezivanju virusa za ciljne ćelije i ulasku virusnog genoma u ciljnu ćeliju, dok je NA uključen u oslobađanje potomstva virusa iz inficiranih ćelija, putem cepanja šećera koji vezuju zrele virusne čestice. Na taj način, ovi proteini su ciljna mesta za antivirusne lekove. Pored toga, oni su antigeni za koje mogu da se uzgajaju antitela. Virusi gripa A su klasifikovani u podtipove na bazi odgovora antitela na HA i NA, formirajući osnovu razlika H i N (vide supra) u, na primer, H5N1.
[0011] Grip proizvodi direktne troškove kao posledicu izgubljene produktivnosti i povezanog medicinskog tretmana, kao i indirektne troškove preventivnih mera. U SAD, grip je odgovoran za ukupne troškove od preko $10 milijardi godišnje, dok je procenjeno da bi buduća pandemija mogla da dovede do direktnih i indirektnih troškova u iznosu od stotina milijardi dolara. Preventivni troškovi su takođe visoki. Vlade širom sveta su potrošile milijarde SAD dolara za pripremu i planiranje potencijalne pandemije H5N1 ptičjeg gripa, sa troškovima povezanim sa nabavkom lekova i vakcina kao i razvojem obuka za katastrofe i strategija za poboljšane kontrole granica.
[0012] Trenutne opcije tretmana za grip obuhvataju vakcinaciju i hemoterapiju ili hemoprofilaksu sa antivirusnim lekovima. Vakcinacija protiv gripa vakcinom se često preporučuje za visoko rizične grupe, kao što su deca i stariji, ili kod ljudi koji imaju astmu, dijabetes ili bolest srca. Međutim, moguće je vakcinisati se i ipak dobiti grip. Vakcina se reformuliše svake sezone za nekoliko specifičnih sojeva gripa, ali ne može da obuhvata sve sojeve koji aktivno inficiraju ljude u svetu za tu sezonu. Potrebno je oko šest meseci da proizvođači formulišu i proizvedu milione doza potrebnih za suočavanje sa sezonskim epidemijama; povremeno, novi soj ili soj koji nije zapažen postaje istaknut tokom tog vremena i inficira ljude iako su vakcinisani (kao kod H3N2 Fujian gripa tokom 2003-2004 sezone gripa). Takođe je moguće inficirati se neposredno pre vakcinacije i oboleti sa tim istim sojem koji je vakcina trebalo da spreči, jer vakcini može biti potrebno nekoliko nedelja da postane efikasna.
[0013] Pored toga, efikasnost ovih vakcina za grip je promenljiva. Kao posledica visoke stope mutacija virusa, određena vakcina protiv gripa pruža zaštitu tokom ne više od nekoliko godina. Vakcina formulisana za jednu godinu može biti neefikasna sledeće godine, s obzirom na to da se virus gripa brzo menja tokom vremena, i različiti sojevi postaju dominantni.
[0014] Takođe, zbog odsustva enzima koji vrše korekciju RNK, RNK-zavisna RNK polimeraza vRNK gripa stvara jednu grešku nukleotidne insercije približno na svakih 10 hiljada nukleotida, što je približna dužina vRNK gripa. Stoga, skoro svaki novo-proizvedeni virus gripa je mutant-antigeni drift. Odvajanje genoma u osam posebnih segmenata vRNK omogućava mešanje ili ponovno sortiranje vRNK ako je više od jedne virusne linije inficiralo jednu ćeliju. Rezultirajuća brza promena u genetici virusa proizvodi antigena pomeranja i omogućava da virus inficira nove vrste domaćina i brzo prevaziđe zaštitni imunitet.
[0015] Antivirusni lekovi takođe mogu biti korišćeni za lečenje gripa, sa inhibitorima neuraminidaze koji su naročito efikasni, ali virusi mogu da razviju otpornost na standardne antivirusne lekove.
[0016] Na taj način, još uvek postoji potreba za lekovima za lečenje infekcija gripa, kao što je za lekovima koji su proširili tretman, i/ili smanjili osetljivost na titar virusa. Pored toga, postoji potreba za postupcima za pripremu takvih lekova efikasno. WO 2010/148197 otkriva neke postupke za pripremu takvih lekova.
REZIME PRONALASKA
[0017] Predmetni pronalazak se generalno odnosi na postupke za pripremu jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i postupke za pripremu određenih intermedijernih jedinjenja za to:
gde X<1>i X<2>su svaki nezavisno -F ili -Cl.
[0018] U jednom primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na postupak za pripremu jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Postupak sadrži
(a) reakciju jedinjenja (X)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (Y)
u prisustvu paladijumovog katalizatora i baze da bi se formiralo jedinjenje (Z)
ili njegova farmaceustki prihvatljiva so; i
(b) deprotekciju Ts (tozil) grupe jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0019] U nekim primerima izvođenja, paladijumski katalizator je formiran in situ. U nekim primerima izvođenja, ovaj paladijumski katalizator je paladijum-XPhos kompleks, pri čemu XPhos je 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil. U drugim primerima izvođenja, paladijum-XPhos kompleks je pripremljen in situ mešanjem Pd(0) ili Pd(II) izvora sa XPhos. I, u nekim primerima izvođenja, Pd(0) ili Pd(II) izvor sadrži Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2, ili bilo koju njihovu kombinaciju, pri čemu dba je dibenzilidenaceton i OAc je acetat. Na primer, paladijum-XPhos kompleks je pripremljen in situ mešanjem Pd(OAc)2i XPhos.
[0020] U drugim primerima izvođenja, baza sadrži fosfatnu bazu ili karbonatnu bazu. Na primer,fosfatna baza ili karbonatna baza je izabrana od Na2CO3, K2CO3, K3PO4ili Na3PO4.
[0021] U nekim primerima izvođenja, reakcija jedinjenja (X) sa jedinjenjem (Y) da bi se generisalo jedinjenje (Z), kao što je obezbeđena u koraku (a), u prethodnom tekstu, je izvedena u sistemu rastvarača koji sadrži vodu i organski rastvarač izabran od 2-metil THF ili THF, ili bilo koje njihove kombinacije.
[0022] U drugim primerima izvođenja, tozil (Ts) deprotekcija jedinjenja (Z), kao što je obezbeđena u prethodnom tekstu u koraku (b), sadrži tretman jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim hidroksidom koji sadrži LiOH, NaOH, KOH ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0023] Neki primeri izvođenja dalje sadrže
(c) reakciju jedinjenja (F)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (G)
da bi se formiralo jedinjenje (H)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<1>je C1-4alkil; i
(d) hidrolizu jedinjenja (H) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (X)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0024] Neki primeri izvođenja dalje sadrže
(e) reakciju jedinjenja (C)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa difenilfosforil azidom i sa benzil alkoholom da bi se formiralo jedinjenje (D)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Cbz je karboksibenzil; i
(f) reakciju jedinjenja (D)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa H2u prisustvu Pd katalizatora na ugljeniku da bi se formiralo jedinjenje (F)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0025] Neki primeri izvođenja dalje sadrže (g) reakciju jedinjenja (A)
sa hininom
i R<1>-OH da bi se formirao adukt hinina i jedinjenja (C-1)
gde R<1>je C1-4 alkil;
(h) razlaganje adukta hinina i jedinjenja (C-1) tretmanom adukta sa HCl da bi se formiralo jedinjenje (C-1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i
(i) epimerizaciju jedinjenja (C-1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (C)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0026] U nekim primerima izvođenja, korak epimerizacije vii) sadrži tretman jedinjenja (C-1) sa C1-6alkoksidom. U nekim primerima izvođenja, C1-6alkoksid sadrži terc-butoksid, tercamilat, ili bilo koju njihovu kombinaciju. U drugim primerima izvođenja, R<1>je etil.
[0027] Neki primeri izvođenja dalje sadrže hidrogenizaciju jedinjenja (S)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu Ph je fenil, u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (F) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu paladijumski katalizator sadrži Pd(0) na uglju (Pd(0)/C), Pd(OH)2na uglju, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0028] Neki primeri izvođenja dalje sadrže reakciju jedinjenja (R)
sa S-(-)-N-benzil-alfa-metilbenzilamino litijumom da bi se formiralo jedinjenje (S)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0029] Neki primeri izvođenja dalje sadrže
(j) reakciju 1,3-cikloheksadiena sa CH≡CHC(O)OR<1>u prisustvu aluminijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (Q)
pri čemu R<1>je C1-4alkil i
(k) hidrogenizaciju jedinjenja (Q) da bi se formiralo jedinjenje (R)
[0030] U nekim primerima izvođenja, R<1>je etil.
[0031] U nekim primerima izvođenja, aluminijumski katalizator sadrži EtAlCl2, Et2AlCl, smešu AlCl3i trioktilaluminijum, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0032] U nekim primerima izvođenja, hidrogenizacija jedinjenja (R) sadrži reakciju jedinjenja (R) sa H2u prisustvu Rh(I) katalizatora ili otrovanog Pd(0) katalizatora.
[0033] U nekim primerima izvođenja, Rh(I) katalizator sadrži (PPh3)3RhCl, smešu (PPh3)3RhCl i etil propiolat, ili bilo koju njihovu kombinaciju, pri čemu Ph je fenil.
[0034] U nekim primerima izvođenja, otrovani Pd(0) katalizator sadrži olovom otrovani Pd(0) katalizator na CaCO3(Pd(Pb)/CaCO3).
[0035] Neki primeri izvođenja dalje sadrže reakciju jedinjenja (O)
sa bis(pinakolato)diborom u prisustvu paladijumskog katalizatora koji sadrži fosfin ligand da bi se formiralo jedinjenje (Y)
[0036] U nekim primerima izvođenja, paladijumski katalizator koji sadrži fosfin ligand je Pd(Ph3P)4.
[0037] Neki primeri izvođenja dalje sadrže tretman jedinjenja (N)
sa brominacionim sredstvom koje sadrži Br2, N-bromosukcinimid, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin ili bilo koju njihovu kombinaciju da bi se formiralo jedinjenje (O).
[0038] Neki primeri izvođenja dalje sadrže
(l) reakciju jedinjenja (J)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jodinacionim sredstvom ili brominacionim sredstvom da bi se formiralo jedinjenje (K)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X<3>je Br ili I;
(m) reakciju jedinjenja (K) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa trimetilsilil acetilenom da bi se formiralo jedinjenje (L)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu TMS je trimetilsilil;
(n) reakciju jedinjenja (L) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa C1-6alkoksidnom bazom da bi se formiralo jedinjenje (P)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(o) reakciju jedinjenja (P) sa kalijum terc-butoksidom, kalijum terc-amilatom ili bilo kojom njihovom kombinacijom da bi se formiralo jedinjenje (M)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i
(p) tozilaciju jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (N)
[0039] U nekim primerima izvođenja, C1-6alkoksidna baza sadrži kalijum terc-amilat, kalijum terc-butoksid, kalijum metoksid, natrijum terc-amilat, natrijum terc-butoksid, natrijum metoksid ili bilo koje njihove kombinacije.
[0040] U nekim primerima izvođenja, reakcija jedinjenja (K) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa trimetilsilil acetilonom je izvedena u prisustvu paladijumskog katalizatora koji sadrži Pd(Ph3P)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2, ili bilo koju njihovu kombinaciju, bakar (I) halogenidnog katalizatora, ili bilo koje njihove kombinacije.
[0041] U nekim primerima izvođenja, reakcija jedinjenja (K) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa trimetilsilil acetilenom izvedena je u prisustvu CuI, Pd(Ph3P)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2, il bilo koje njihove kombinacije.
[0042] U nekim primerima izvođenja, korak tozilacije xiv) je izveden reakcijom jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa TsCl.
[0043] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje (J) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so reagovalo je sa jodinacionim sredstvom koje sadrži I2, ICl, N-jodosukcinimid i pri čemu X<3>je I. U drugim primerima izvođenja, jodinaciono sredstvo je I2.
[0044] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje (J) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je reagovalo sa brominacionim sredstvom koje sadrži Br2, N-bromosukcinimid, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, ili bilo koju njihovu kombinaciju, i pri čemu X<3>je Br. U drugim primerima izvođenja, brominaciono sredstvo je Br2.
[0045] Neki primeri izvođenja dalje sadrže
(q) reakciju jedinjenja (K)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa acetaldehidom u prisustvu paladijumskog katalizatora koji sadrži smešu bis(dibenzilidenaceton) paladijuma i tercijarnog fosfin liganda, PR3, pri čemu R je C1-6alkil ili C5-6cikloalkil da bi se formiralo jedinjenje (M)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<3>je Br ili I; i
(p) tozilaciju jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (N)
[0046] U nekim primerima izvođenja, tercijarni fosfin ligand, PR3sadrži P(tBu)3, PCy3, P(i-Pr)3, P(Bu3), PEt3, PMe3, ili bilo koju njihovu kombinaciju. Na primer, tercijarni fosfin ligand sadrži P(tBu)3.
[0047] Neki primeri izvođenja dalje sadrže tretman jedinjenja (1), posle koraka deprotekcije (b), sa HCl u sistemu rastvarača koji sadrži vodu i jedan ili više organskih rastvarača da bi se formirala HCl so jedinjenja (1), pri čemu je organski rastvarač izabran od acetonitrila, hlorobenzena, hloroforma, cikloheksana, 1,2-dihloroetena, dihlorometana, 1,2-dimetoksietana, N,N-dimentilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioksana, 2-etoksietanola, etilenglikola, formamida, heksana, metanola, 2-metoksietanola, metilbutil ketona, metilcikloheksana, N-metilpirolidona, nitrometana, piridina, sulfolana, tetrahidrofurana (THF), tetralina, toluena, 1,1,2-trihloroetena, ksilena, sirćetne kiseline, acetona, anizola, 1-butanola, 2-butanola, butil acetata, terc-butilmetil etra, kumena, heptana, izobutil acetata, izopropil acetata, metil acetata, 3-metil-1-butanola, metiletil ketona, metilizobutil ketona, 2-metil-1-propanola, dimetil sulfoksida, etanola, etil acetata, etil etra, etil formata, mravlje kiseline, pentana, 1-pentanola, 1-propanola, 2-propanola, propil acetata ili bilo koju njihovu kombinaciju. U nekim primerima izvođenja, organski rastvarači sistema rastvarača su izabrani iz grupe koja se sastoji od 2-etoksietanola, etilenglikola, metanola, 2-metoksietanola, 1-butanola, 2-butanola, 3-metil-1-butanola, 2-metil-1-propanola, etanola, 1-pentanola, 1-propanola, 2-propanola, metilbutil ketona, acetona, metiletil ketona, metilizobutil ketona, butil acetata, izobutil acetata, izopropil acetata, metil acetata, etil acetata, propil acetata, piridina, toluena i ksilena.
[0048] U nekim primerima izvođenja, sistem rastvarača sadrži vodu i aceton, ili vodu i izopropanol.
[0049] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na postupak pripreme jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu postupak sadrži:
(g) reakciju jedinjenja (A)
sa hininom
i etil alkoholom da bi se formirao adukt hinina i jedinjenja (C-1)
gde R<1>je etil;
(h) razlaganje adukta hinina i jedinjenja (C-1) tretmanom adukta sa HCl da bi se formiralo jedinjenje (C-1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(i) apimerizaciju jedinjenja (C-1) u jedinjenje (C)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
(e) reakciju jedinjenja (C) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa difenilfosforil azidom i benzil alkoholom da bi se formiralo jedinjenje (D)
gde Cbz je karboksilbenzil;
(f) reakciju jedinjenja (D) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa H2u prisustvu Pd katalizatora na ugljeniku (Pd(0)/C) da bi se formiralo jedinjenje (F)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(c) reakciju jedinjenja (F) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (G)
da bi se formiralo jedinjenje (H)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(d) hidrolizu jedinjenja (H) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (X)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(a) reakciju jedinjenja (X) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (Y)
u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (Z)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i
(b) deprotekciju Ts grupe jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X<1>i X<2>su nezavisno -F ili -Cl; i svaki R<1>je nezavisno etil.
[0050] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na postupak za pripremu jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu postupak sadrži:
(q) reakciju jedinjenja (K)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa acetaldehidom u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (M)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(p) tozilaciju jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (N)
(s) brominaciju jedinjenja (N) da bi se formiralo jedinjenje (O)
(t) reakciju jedinjenja (O) sa bis(pinakolato)diborom u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (Y)
(a) reakciju jedinjenja (X)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (Y) u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (Z)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i
(b) deprotekciju Ts grupe jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. X<1>i X<2>su nezavisno -F ili -Cl; X<3>je -Br; i svaki R<1>je nezavisno etil.
[0051] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na postupak za pripremu jedinjenja (2):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu postupak sadrži:
(g) reakciju jedinjenja (A)
sa hininom
i etil alkoholom da bi se formirao adukt hinina i jedinjenja (C-1)
(h) razlaganje adukta hinina i jedinjenja (C-1) tretmanom adukta sa HCl da bi se formiralo jedinjenje (C-1);
(i-1) reakciju jedinjenja (C-1) sa C1-6 alkoksidom izabranim od terc-butoksida ili tercamilata da bi se formiralo jedinjenje (C)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(e) reakciju jedinjenja (C) sa difenilfosforil azidom i zatim sa benzil alkoholom da bi se formiralo jedinjenje (D)
(f) reakciju jedinjenja (D) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa H2u prisustvu Pd katalizatora na ugljeniku (Pd(0)/C) da bi se formirala HCl so jedinjenja (F)
(r) reakciju HCl soli jedinjenja (F) sa jedinjenjem (G)
da bi se formiralo jedinjenje (H)
(h-1) hidrolizu jedinjenja (H) da bi se formiralo jedinjenje (X-2)
(l) jodinaciju ili brominaciju jedinjenja (J)
da bi se formiralo jedinjenje (K)
(q-1) reakciju jedinjenja (K) sa trimetilsilil acetilenom da bi se formiralo jedinjenje (L)
(j) reakciju jedinjenja (L) sa C1-6 alkoksidom da bi se formiralo jedinjenje (M)
(k) tozilaciju jedinjenja (M) da bi se formiralo jedinjenje (N)
(s) brominaciju jedinjenja (N) da bi se formiralo jedinjenje (O)
(t) reakciju jedinjenja (O) sa bis(pinakolato)diborom u prisustvu Pd(Ph3P)4da bi se formiralo jedinjenje (Y-2)
(a) reakciju jedinjenja (X-2) sa jedinjenjem (Y-2) u prisustvu kompleksa paladijuma-XPhos i fosfata na karbonatnoj bazi izabranoj od K2CO3ili K3PO4da bi se formiralo jedinjenje (Z-2):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i
(b) deprotekciju Ts grupe jedinjenja (Z-2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i gde: Cbz je karboksilbenzil; XPhos je 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil; svaki R<1>je nezavisno etil; svaki X<1>je nezavisno F; svaki X<2>je nezavisno F; i svaki X<3>je nezavisno Br ili I.
[0052] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na postupak pripreme jedinjenja (C) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji sadrži:
(g) reakciju jedinjenja (A)
sa hininom
i etil alkoholom da bi se formirao adukt hinina i jedinjenja (C-1)
gde R<1>je etil;
(h) razlaganje adukta hinina i jedinjenja (C-1) tretmanom adukta sa HCl da bi se formiralo jedinjenje (C-1);
(i) apimerizaciju jedinjenja (C-1) u jedinjenje (C)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0053] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na postupak za pripremu jedinjenja (N), koji sadrži:
(q) reakciju jedinjenja (K)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa acetaldehidom u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (M)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X<1>je F ili Cl, i X<3>je Br; i
(p) tozilaciju jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (N):
OPIS CRTEŽA
[0054] SL.1 je grafikon koji prikazuje AUC rasejavanja virusa za 1200 mg/600 mg oblika A HCl soli jedinjenja (1)•1/2H2O dozne grupe u modelu izlaganja živom, atenuiranom virusu gripa kod ljudi.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. UOBIČAJENO KORIŠĆENE SKRAĆENICE
[0055]
ACN acetonitril
tBuOAc terc-butil acetat
DABCO 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan
DCM dihlorometan
EtOAc etil acetat
IPAc izo-propil acetat
MIBK metil izo-butil keton
TEA trietilamin
THF tetrahidrofuran
PG zaštitna grupa
LG odlazeća grupa
Ac acetil
TMS trimetilsilil
TBS terc-butildimetilsilil
TIPS tri-izo-propilsilil
TBDPS terc-butildifenilsilil
TOM tri-izo-propilsililoksimetil
DMP Dess-Martin perjodinan
IBX 2-jodoksibenzojeva kiselina
DMF dimetilformamid
MTBE metil-terc-butiletar
TBAF tetra-n-butilamonijum fluorid
d.e. dijastereomerni višak
e.e. enantiomerni višak
d.r. dijastereomerni odnos
DMSO dimetil sulfoksid
TCA trihlorosirćetna kiselina
ATP adenozin trifosfat
EtOH etanol
Ph fenil
Me metil
Et etil
Bu butil
DEAD dietilazodikarboksilat
HEPES 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina DTT ditiotreitol
MOPS 4-morfolinpropansulfonska kiselina
NMR nuklearna magnetna rezonanca
HPLC tečna hromatografija visokog učinka
LCMS tečna hromatografija-masena spektrometrija TLC hromatografija na tankom sloju
Rt vreme zadržavanja
HOBt hidroksibenzotriazol
Ms mezil
Ts tozil
Tf triflil
Bs bezil
Ns nozil
Cbz karboksibenzil
Moz p-metoksibenzil karbonil
Boc terc-butiloksikarbonil
Fmoc 9-fluorenilmetiloksikarbonil
Bz benzoil
Bn benzil
PMB p-metoksibenzil
AUC površina ispod krive
DMPM 3,4-dimetoksibenzil
PMP p-metoksifenil
XRPD rentgenska difrakcija praha
II. PRIPREMA JEDINJENJA
[0056] Navedeno je da koraci koji su ovde navedeni mogu biti izvedeni u bilo kom hronološkom redosledu bez obzira na slovo koraka. Na primer, korak (a) može biti pre ili posle koraka (g), koraka (e), koraka (f) ili koraka (s).
[0057] Jedinjenje (1)
Jedinjenje (2) (gde X<1>i X<2>jedinjenja (1) su oba -F), i njegove farmaceutski prihvatljive soli su inhibitori replikacije virusa gripa, i može se koristiti za lečenje gripa kod pacijenta, kao što je opisano u WO 2010/148197. U jednom specifičnom primeru izvođenja, X<1>je -F i X<2>je -F. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, X<1>je -Cl i X<2>je -F. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, X<1>je -Cl i X<2>je -Cl. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, X<1>je -F i X<2>je -Cl.
[0058] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja (1) i (2), i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi 1: (a) reakcijom jedinjenja (X):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (Y):
u prisustvu kompleksa paladijuma-XPhos i fosfatne ili karbonatne baze da bi se formiralo jedinjenje (Z) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
i (b) deprotekcijom tozil (Ts) grupe jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. X<1>je -F ili -Cl; Ts je tozil; i XPhos je 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil
(gde Cy je cikloheksil i i-Pr je izopropil).
[0059] Kompleks paladijuma-XPhos može biti korišćen kao pretodno pripremljen reagens ili alternativno može biti pripremljen in situ. U jednom specifičnom primeru izvođenja, kompleks paladijuma-Xphos je pripremljen mešanjem Pd(0) ili Pd(II) izvora sa XPhos. Tipični primeri Pd(0) ili Pd(II) izvora obuhvataju Pd2(dba)3, Pd(OAc)2i PdCl2, gde dba je dibenzilidenaceton i OAc je acetat. U jednom specifičnom primeru izvođenja, kompleks paladijuma-XPhos je pripremljen in situ mešanjem Pd(OAc)2i XPhos.
[0060] Reakcija jedinjenja (X) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i jedinjenja (Y) je izvedena u prisustvu fosfatne ili karbonatne baze. Tipični primeri fosfatnih ili karbonatnih baza obuhvataju Na2CO3, K2CO3, K3PO4i Na3PO4. U jednom specifičnom primeru izvođenja, baza obuhvata K2CO3ili K3PO4. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, baza obuhvata K2CO3. U sledećem primeru izvođenja, baza obuhvata K3PO4.
[0061] Reakcija jedinjenja (X) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i jedinjenja (Y) može se izvesti u bilo kom pogodnom sistemu rastvarača. U jednom specifičnom primeru izvođenja, izvedena je u sistemu rastvarača koji obuhvata vodu i organski rastvarač izabran od 2-MetF ili THF, ili njihove kombinacije. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, izvedena je u sistemu rastvarača koji obuhvata vodu i THF. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, izvedena je u sistemu rastvarača koji obuhvata vodu i 2-MetF.
[0062] Korak deprotekcije (b) može biti izveden u bilo kojim pogodnim uslovima poznatim u stanju tehnike za deprotekciju tozil grupe. U jednom specifičnom primeru izvođenja, korak deprotekcije koristi tretman jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim hidroksidom. Tipični primeri pogodnih neorganskih hidroksida obuhvataju LiOH, NaOH i KOH. U jednom specifičnom primeru izvođenja, korišćen je LiOH. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korak deprotekcije (b) koristi LiOH u sistemu rastvarača koji obuhvata THF.
Šema 1
[0063] U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje (2) i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi 1-A: (a) reakcijom jedinjenja (X-2):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (Y-2):
u prisustvu kompleksa paladijuma-XPhos i fosfatne ili karbonatne baze da bi se formiralo jedinjenje (Z-2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
i (b) deprotekcijom tozil (Ts) grupe jedinjenja (Z-2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Pogodni reakcioni uslovi za svaki od koraka (a) i (b) i njihovi specifični primeri, uključujući fosfatnu ili karbonatnu bazu, prikazani su u daljem tekstu za Šemu 1.
Šema 1-A
[0064] U sledećem primeru izvođenja, korak (a) Šema 1 i 1-A (npr., reakcije između jedinjenja (X) i (Y), i između jedinjenja (X-2) i (Y-2)) može dalje da koristi Pd sakupljač (npr., smolu ili ugalj) posle reakcija, ali pre koraka deprotekcije (b) Ts grupe da bi se uklonile ili redukovale količine bilo kog rezidualnog Pd katalizatora. Tipičan primer pogodnih Pd sakupljača obuhvata polistirenom-vezanu trimerkaptotriazin smolu (npr., MP-TMP smolu).
[0065] Postupci prema pronalasku za pripremu jedinjenja (1) i (2), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što su prikazani u Šemama 1 i 1-A, koriste jedinjenja (X) i (Z), od kojih svaki ima slobodnu grupu karboksilne kiseline. Bez namere da se vežemo za određenu teoriju, upotreba jedinjenja (X) i (Z) umesto njihovih odgovarajućih estara može da obezbedi enantiomerno čista jedinjenja (1) i (2), i njihove farmaceutski prihvatljive soli pogodnije i efikasnije, jer jedinjenja (X) i (Z) su tipično čvrsta, dok su njihovi odgovarajući estri ulje. Uljasti materijal je generalno težak za prečišćavanje u poređenju sa čvrstim materijalom, što može da umanji ukupni prinos i/ili enantiomernu čistoću krajnjeg proizvoda naročito u preparatu velkih razmera, kao što je komercijalna proizvodnja jedinjenja (1) i (2) ili njihovih farmaceutskiu prihvatljivih soli. Naročito, odgovarajući estri jedinjenja (X) i (Z) su generalno podvrgnuti epimerizaciji (na primer, u toku Suzuki reakcije jedinjenja (X) u jedinjenje (Z) i u toku detozilacije Ts jedinjenja (Z)), što može da umanji ukupni prinos i/ili enantiomernu čistoću krajnjeg proizvoda.
[0066] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku koriste pripremu jedinjenja (X) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što je opisana u Šemi 2 u daljem tekstu. Priprema sadrži: (c) reakciju jedinjenja (F) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli:
sa jedinjenjem (G):
da bi se formiralo jedinjenje (H):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (d) hidrolizu jedinjenja (H) ili njegove faramceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (X):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. R<1>je C1-4alkil, kao što je etil ili metil. U jednom specifičnom primeru izvođenja, R<1>je etil. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, R<1>je metil.
[0067] Kuplovanje između jedinjenja (G) i jedinjenja (F) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (korak c), i hidroliza jedinjenja (H) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (korak d) mogu se izvesti u bilo kojim pogodnim uslovima poznatim u stanju tehnike. U jednom specifičnom primeru izvođenja, kuplovanje između jedinjenja (F) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i jedinjenja (G) izvedeno je na temperaturi u opsegu od 15°C do 40°C (npr., 25°C do 35°C) u prisustvu baze, kao što je baza amin. Tipični primeri takvih baza amina obuhvataju N,N-diizopropiletil amin, trietilamin, N,N-dietilmetil amin, itd. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, hidroliza jedinjenja (H) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je izvedena u prisustvu baze, kao što je neorganska baza. Tipični primeri takvih neorganskih baza obuhvataju LiOH, NaOH, KOH, itd. U jednom dodatnom specifičnom primeru izvođenja, hidroliza je izvedena tretmanom jedinjenja (H) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa LiOH na temperaturi u opsegu od 20°C do 50°C, kao što je 35°C do 50°C (npr., 45°C).
[0068] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku koriste pripremu jedinjenja (F) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je prikazano u Šemi 3 u daljem tekstu.
[0069] Priprema jedinjenja (F) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sadrži: (e) reakciju jedinjenja (C):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa difenilfosforil azidom (DPPA) i zatim sa benzil alkoholom da bi se formiralo jedinjenje (D):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (f) reakciju jedinjenja (D) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa H2u prisustvu Pd katalizatora na uglju (Pd(0)/C) da bi se formiralo jedinjenje (F)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Cbz je karboksibenzil.
[0070] Reakcija jedinjenja (C) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa DPPA i sa benzil alkoholom da bi se formiralo jedinjenje (D) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može se izvesti u bilo kojim uslovima pogodnim za Curtius rearanžman. Bez namere da se vežemo za određenu teoriju, u toku Curtius rearanžmana, acilnitren intermedijer je formiran reakcijom DPPA sa jedinjenjem (C) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, koji je zatim rearanžiran u izocijanatni intermedijer. Izocijanatni intermedijer reaguje sa benzil alkoholom posle proizvodnje Cbz-zaštićenog amina jedinjenja (D) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom specifičnom primeru izvođenja, Curtius rearanžman je izveden na temperaturi u opsegu od 60°C do 100°C, kao što je 90°C do 100°C ili 95°C do 100°C. U jednom specifičnom primeru izvođenja, reakcija je izvedena u prisustvu baze, kao što je baza amin, tipični primeri takvih baza amina obuhvataju trietilamin, N,N, diizopropiletil amin, N,N dietilmetil amin, itd. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, Curtius rearanžman je izveden upotrebom protočnog aparata na povišenoj temperaturi, kao što je 90°C do 110°C.
[0071] Hidrogenizacija dvogube veze sa deprotekcijom Cbz grupe jedinjenja (D) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može se izvesti u bilo kojim pogodnim uslovima poznatim u stanju tehnike za opštu hidrogenizaciju dvogube veze i deprotekciju Cbz grupe. U jednom specifičnom primeru izvođenja, jedinjenje (D) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so reaguje sa H2u prisustvu Pd(0) katalizatora na uglju (Pd/C), kao što je 10 % (prema težini na suvoj bazi) Pd/C. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, reakcioni proizvod jedinjenja (D) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa H2je dalje tretiran sa HCl u etanolu da bi se formirala HCl so jedinjenja (F).
[0072] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku koriste pripremu jedinjenja (C) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je prikazana u Šemi 4 u daljem tekstu.
Šema 4
[0073] Priprema jedinjenja (C) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sadrži: (g) reakciju jedinjenja (A):
sa hininom:
i R<1>OH da bi se formirao adukt hinina i jedinjenja (C-1):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (h) razlaganje adukta tretmanom adukta sa HCl da bi se formiralo jedinjenje (C-1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>je C1-4alkil (npr., metil, etil, propil, izopopil ili butil); i epimerizaciju jedinjenja (C-1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli do jedinjenja (C) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U specifičnom primeru izvođenja, R<1>je etil. Epimerizacija jedinjenja (C-1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može se izvesti korišćenjem bilo kojih pogodnih uslova poznatih u stanju tehnike. Tipično, izvedena je njegovim tretmanom sa bazom, kao što je alkoksid. U jednom specifičnom primeru izvođenja, C1-6alkoksid (npr., alkalni metal (npr., natrijum ili kalijum) ili zemnoalkalni metal (npr., kalcijum ili magenzijum) C1-6alkoksid) je korišćen. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korišćen je terc-butoksid (npr., kalijum terc-amilat) ili terc-amilat (npr., kalijum terc-amilat).
[0074] U jednom specifičnom primeru izvođenja, postupci prema pronalasku koriste pripremu jedinjenja (X) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što su prikazani u Šemi 5 u daljem tekstu.
Šema 5
[0075] Pogodni reakcioni uslovi za svaki od koraka iz Šeme 5 i njihovi specifični primeri su kao što su opisani u prethodnom tekstu.
[0076] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku koriste pripremu jedinjenja (F) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom specifičnom primeru izvođenja, pripremljena je HCl so jedinjenja (F) (npr., videti Šemu 6). Priprema sadrži hidrogenolizu jedinjenja (S):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde Ph je fenil, u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (F) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Ph je fenil. Tipično, hidrogenoliza označava hemijsku reakciju pomoću koje ugljenik-ugljenik ili ugljenik-hetaroatom (npr., N, O ili S) prosta veza je raskinuta ili se podvrgava "lizi" pomoću vodonika. Bez namere da se vežemo da određenu teoriju, u toku hidrogenolize jedinjenja (S) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, raskinute su ugljenik-azot veze -N(CH2Ph)(CH(CH3)Ph)) jedinjenja (S). Tipično hidrogenoliza je izvedena katalitički upotrebom vodoničnog gasa. Pogodni primeri paladijumskog katalizatora za korak hidrogenolize obuhvataju Pd(0) na uglju (Pd/C), Pd(OH)2na uglju (Pd(OH)2/C), i njihovu kombinaciju.
[0077] U jednom specifičnom primeru izvođenja, korak hidrogenolize je izveden u prisustvu HCl (npr., 37.7 tež. % u vodi) i generiše HCl so jedinjenja (F).
[0078] U sledećem primeru izvođenja, postupci pronalaska koriste pripremu jedinjenja (S) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Priprema sadrži: reakciju jedinjenja (R):
sa S-(-)-N-benzil-alfa-metilbenzilamino litijumom da bi se formiralo jedinjenje (S):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Ova reakcija se može izvesti u bilo kojim reakcionim uslovima poznatim u stanju tehnike. U jednom specifičnom primeru izvođenja, S-(-)-N-benzil-alfa-metilbenzilamino litijum je pripremljen in situ mešanjem S-(-)-N-benzil-alfametilbenzilamina sa alkil litijumom, kao što je n-butil litijum.
[0079] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku koriste pripremu jedinjenja (R). Priprema sadrži: (j) reakciju 1,3-cikloheksadiena sa CH≡CHC(O)OR<1>u prisustvu aluminjumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (Q):
i (k) hidrogenizaciju jedinjenja (Q) da bi se formiralo jedinjenje (R):
R<1>je C1-4alkil. U specifičnom primeru izvođenja, R<1>je etil. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, R<1>je metil.
[0080] Korak (j) iz pretodnog pasusa je Diels-Alder reakcija između 1,3-cikloheksadiena sa CH≡CHC(O)OR<1>. Bilo koji pogodni aluminijumski katalizatori poznati u stanju tehnike za Diels-Alder reakciju mogu se koristiti za korak (j). Pogodni primeri aluminijumskih katalizatora obuhvataju EtAlCl2(Et = etil), Et2AlCl i smešu AlCl3i trioktilaluminijuma. Korak hidrogenizacije (k) iz prethodnog pasusa može biti izveden u bilo kojim pogodnim uslovima poznatim u stanju tehnike za opštu hidrogenizaciju. U jednom specifičnom primeru izvođenja, korak (k) sadrži reakciju jedinjenja (R) sa H2u prisustvu Rh(I) ili otrovanog Pd(0) katalizatora. Pogodni primeri Rh(I) katalizatora obuhvataju (PPh3)3RhCl i smešu (PPh3)3RhCl i etil propiolata, pri čemu Ph je fenil. Otrovani Pd(0) katalizator označava Pd(0) katalizator gde je drugo jedinjenje hemijski vezano za njegova aktivna površinska mesta u cilju modulacije Pd reaktivnosti. Otrovana mesta ne mogu više da ubrzavaju reakciju koju bi katalizator trebalo da katalizuje. Uopšteno, otrovani katalizatori mogu biti korišćeni za poboljšanje selektivnosti reakcija. Pogodan primer otrovanog Pd(0) katalizatora obuhvata olovom otrovani Pd(0) katalizator na CaCO3(Pd(Pb)/CaCO3).
[0081] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku koriste pripremu jedinjenja (Y):
Priprema jedinjenja (Y) sadrži: reakciju jedinjenja (O):
sa bis(pinakolato)diborom u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (Y). Videti, na primer, Šemu 7:
Šema 7
[0082] Tipičan primer pogodnih paladijumskih katalizatora obuhvata Pd(Ph3P)4.
[0083] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku koriste reakciju jedinjenja (O) sa bis(pinakolato)diborom u prisustvu paladijumskog katalizatora za pripremu jedinjenja (Y), i dalje koriste pripremu jedinjenja (O), kao što je prikazana u Šemi 8 u daljem tekstu. Priprema jedinjenja (O) sadrži brominaciju jedinjenja (N):
sa brominacionim sredstvom. Tipični primeri brominacionih sredstava obuhvataju Br2, NBS, i DBDMH, gde NBS je N-bromosukcinimid i DBDMH je 1,3-Dibromo-5,5-dimetilhidantoin. U jednom specifičnom primeru izvođenja, brominaciono sredstvo obuhvata Br2ili NBS. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, brominaciono sredstvo obuhvata NBS. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, brominaciono sredstvo obuhvata Br2.
[0084] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku koriste pripremu jedinjenja (N), kao što je prikazana u Šemi 8.
Šema 8
[0085] Priprema jedinjenja (N) sadrži: (1) reakciju jedinjenja (J):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jodinacionim sredstvom ili brominacionim sredstvom da bi se formiralo jedinjenje (K):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (m) reakciju jedinjenja (K) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa trimetilsilil acetilenom da bi se formiralo jedinjenje (L):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (n) reakciju jedinjenja (L) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa C1-6alkoksidnom bazom da bi se formiralo jedinjenje (M):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (p) tozilaciju jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (N):
gde X<1>je -F ili -Cl; X<3>je -Br ili -I; TMS je trimetilsilil; i Ts je tozil.
[0086] Jodinacija ili brominacija u Šemi 8 može se izvesti upotrebom pogodnih uslova i reagenasa poznatih u stanju tehnike. Tipični primeri brominacionih sredstava obuhvataju Br2, NBS i DBDMH, pri čemu NBS je N-bromosukcinimid i DBDMH je 1,3-Dibromo-5,5-dimetilhidantoin. Tipični primeri jodinacionih sredstava obuhvataju I2, Icl i NIS, gde NIS je N-jodosukcinimid. U jednom specifičnom primeru izvođenja, korišćena je brominacija. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, brominacija je korišćena preko upotrebe Br2. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, brominacija je korišćena preko upotrebe NBS. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korišćena je jodinacija. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, jodinacija je korišćena preko upotrebe I2.
[0087] Reakcija jedinjenja (K) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa trimetilsilil acetilenom može biti izvedena u bilo kojim pogodnim uslovima poznatim u stanju tehnike za Sonogashira kuplovanje između arilhalogenida i trimetilsililacetilena. Tipično, izvedeno je u prisustvu paladijumskog katalizatora i/ili bakar (I) halogenidnog katalizatora. Tipičan primer bakar (I) halogenida obuhvata CuI. Tipični primeri paladijumskih katalizatora obuhvataju Pd(Ph3P)4(Ph = fenil), Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2(dppf = 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen), Pd(acac)2(acac = acetilacetonat), PdCl2(PCy3)2(Cy = cikloheksil), Pd2(dba)3(dba = dibenzilidenaceton) i bilo koju njihovu kombinaciju. U jednom specifičnom primeru izvođenja, izvedeno je u prisustvu paladijumskog katalizatora i/ili bakar (I) halogenidnog katalizatora. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, izveden je u prisustvu baze amina (npr., C1-4 alkilamina, kao što je trietilamin, N,N, diizopropiletil amin, N,N-dietilmetil amin), i paladijumskog katalizatora i/ili bakar (I) halogenidnom katalizatora. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, izveden je u prisustvu CuI i Pd katalizatora izabranog od Pd(Ph3P)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2, ili bilo koju njihovu kombinaciju. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, izveden je u prisustvu C1-4 alkilamina (npr., trietilamina), i CuI i Pd katalizatora izabranog od Pd(Ph3P)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2ili bilo koje njihove kombinacije.
[0088] Korak (n) reakcije jedinjenja (L) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa C1-6alkoksidnom bazom takođe se može izvesti upotrebom pogodnih uslova i reagenasa poznatih u stanju tehnike. Tipični primeri C1-6alkoksida su kao što su opisani u prethodnom tekstu. Specifični primeri obuhvataju terc-amilat, terc-butoksid i metoksid, (kao što je kalijum tercamilat, kalijum terc-butoksid i natrijum metoksid), i bilo koje njihove kombinacije. U jednom specifičnom primeru izvođenja, korišćen je kalijum terc-butoksid. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korak (n) sadrži reakciju jedinjenja (L) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa natrijum metoksidom da bi se formiralo jedinjenje (P):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je zatim reagovalo sa kalijum terc-butoksidom i/ili kalijum terc-amilatom da bi se formiralo jedinjenje (M):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0089] Korak tozilacije (p) se može izvesti u bilo kojim pogodnim uslovima poznatim u stanju tehnike za tozilaciju. U jednom specifičnom primeru izvođenja, korak tozilacije je izveden pomoću reakcije jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa TsCl.
[0090] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak koristi pripremu jedinjenja (N), kao što je prikazana u Šemi 9.
Šema 9
[0091] Priprema sadrži: (q) reakciju jedinjenja (K):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa acetaldehidom u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (M):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X<3>je -Br ili -I; i (p) tozilaciju jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (N):
[0092] Tipični primeri paladijumskih katalizatora za reakciju jedinjenja (K) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa acetaldehidom obuhvataju smeše bis(dibenzilidenaceton) paladijuma i tercijarnog fosfin liganda, PR3, gde R je C1-6alkil ili C5-6cikloalkil. Tipični primeri tercijarnih fosfin liganada, PR3, obuhvataju P(tBu)3, PCy3, P(i-Pr)3, P(Bu3), PEt3, PMe3, ili njihovu smešu. U jednom specifičnom primeru izvođenja, korišćen je P(tBu)3.
[0093] U jednom specifičnom primeru izvođenja, priprema jedinjenja (N), kao što je prikazana u Šemi 10 u daljem tekstu sadrži tretman reakcione smeše jedinjenja (K) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa acetaldehidom sa karbonatnom bazom, kao što je Na2CO3pre koraka tozilacije da bi se formiralo jedinjenje (N).
[0094] Korak tozilacije (p) može se izvesti u bilo kojim pogodnim uslovima poznatim u stanju tehnike za tozilaciju. U jednom specifičnom primeru izvođenja, korak tozilacije je izveden pomoću reakcije jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa TsCl.
[0095] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku koriste pripremu jedinjenja (Y) kao što je prikazana u Šemi 10. Primeri i uslovi za svaki korak Šeme 11 su nezavisno kao što su opisani u prethodnom tekstu.
Šema 10
[0096] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku su za pripremu jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu postupci sadrže: (g) reakciju jedinjenja (A):
sa hininom:
i etil alkoholom da bi se formirao adukt hinina i jedinjenja (C-1):
(h) razlaganje adukta hinina i jedinjenja (C-1) tretmanom adukta sa HCl da bi se formiralo jedinjenje (C-1) ili njegova famraceutski prihvatljiva so; (i) epimerizaciju jedinjenja (C-1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli do jedinjenja (C):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (e) reakciju jedinjenja (C) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa difenilfosforil azidom (DPPA) i sa benzil alkoholom da bi se formiralo jedinjenje (D):
gde Cbz je karboksilbenzil; (f) reakciju jedinjenja (D) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa H2u prisustvu Pd katalizatora na uglju (Pd(0)/C) da bi se formiralo jedinjenje (F) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (c) reakciju jedinjenja (F)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (G):
da bi se formiralo jedinjenje (H):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (d) hidrolizu jedinjenja (H) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (X);
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (a) reakciju jedinjenja (X) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (Y):
u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (Z):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (b) deprotekciju Ts grupe jdinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Svaki od X<1>i X<2>je nezavisno -F ili -Cl; i R<1>je etil. Pogodni uslovi i reagensi, uključujući specifične, za svaki korak su kao što su opisani u prethodnom koraku za Šeme 1-10. U jednom specifičnom primeru izvođenja, korak h) reakcije jedinjenja (X) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (Y) izveden je u prisustvu kompleksa paladijuma-XPhos i fosfatne i karbonatne baze. Specifični primeri fosfatnih i karbonatnih baza su kao što su opisani u prethodnom tekstu. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korak (h) reakcije jedinjenja (X) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (Y) izveden je u sistemu rastvarača koji obuhvata vodu i organski rastvarač izabran od 2-metil THF ili THF ili njihove kombinacije. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korak deprotekcije (i) sadrži tretman jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim hidroksidom izabranim iz grupe koja se sastoji od LiOH, NaOH i KOH. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korak deprotekcije (i) sadrži tretman jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa LiOH u sistemu rastvarača koji obuhvata THF. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korak (d) hidrogenizacije jedinjenja (D) sadrži reakciju jedinjenja (D) sa H2u prisustvu Pd katalizatora na uglju (Pd/C). U sledećem primeru izvođenja, epimerizacija jedinjenja (C-1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli izvedena je tretmanom jedinjenja sa C1-6alkoksidom. Specifični primeri C1-6alkoksida su kao što su opisani u prethodnom tekstu.
[0097] U sledećem specifičnom primeru izvođenja, postupci prema pronalasku su za pripremu jedinjenja (2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu postupci sadrže korake (a) do (i) iz prethodnog pasusa, gde je svaki od X<1>i X<2>nezavisno -F, i R<1>je etil. Pogodni reakcioni uslovi za svaki od koraka i njegove specifične primere su kao što su opisani u prethodnom tekstu za pripremu jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0098] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku su za pripremu jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Postupci sadrže: (q) reakciju jedinjenja (K) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli:
sa acetaldehidom u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (M):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (p) tozilaciju jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (N):
brominaciju jedinjenja (N) da bi se formiralo jedinjenje (O):
(t) reakciju jedinjenja (O) sa bis(pinakolato)diborom u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (Y):
(a) reakciju jedinjenja (X):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (Y) u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (Z):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (b) deprotekciju Ts grupe jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljivce soli da bi se formiralo jedinjenje (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Svaki od X<1>i X<2>je nezavisno -F ili -Cl; i X<3>je -Br. Pogodni uslovi i reagensi, uključujući specifične, za svaki korak su kao što su opisani u prethdonom tekstu za Šeme 1-11. U jednom specifičnom primeru izvođenja, korak (e) reakcije jedinjenja (X) sa jedinjenjem (Y) je izveden u prisustvu kompleksa paladijuma-XPhos i fosfatne ili karbonatne baze. Specifični primeri fosfatnih i karbonatnih baza su kao što su opisani u prethodnom tekstu. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korak (e) reakcije jedinjenja (X) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (Y) je izveden u sistemu rastvarača koji obuhvata vodu i organski rastvarač izabran od 2-metil THF ili THF, ili njihove kombinacije. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korak deprotekcije (f) sadrži tretman jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskih hidroksidom izabranim iz grupe koja se sastoji od LiOH, NaOH i KOH. U sledćem specifičnom primeru izvođenja, korak deprotekcije (f) sadrži tretman jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa LiOH u sistemu rastvarača koji obuhvata THF. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, paladijumski katalizator iz koraka (a) reakcije jedinjenja (K) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa acetaldehidom obuhvata smešu bis(dibenzilidenaceton) paladijuma i tercijarnog fosfin liganda, PR3, gde R je C1-6 alkil ili C5-6 cikloalkil. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, tercijarni fosfin ligand obuhvata P(tBu)3.
[0099] U sledećem specifičnom primeru izvođenja, postupci prema pronalasku su za pripremu jedinjenja (2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu postupci sadrže korake (a) do (f) iz prethodnog pasusa, pri čemu je svaki od X<1>i X<2>nezavisno -F. Pogodni reakcioni uslovi za svaki od koraka i njihove specifične pripreme su kao što su opisani u prethodnom tekstu za pripremu jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0100] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku su za pripremu jedinjenja (2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Postupci sadrže: (g) reakciju jedinjenja (A):
sa hininom:
i etil alkoholom da bi se formirao adukt hinina i jedinjenja (C-1):
(h) razlaganje adukta hinina i jedinjenja (C-1) tretmanom adukta sa HCl da bi se formiralo jedinjenje (C-1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (i) epimerizaciju jedinjenja (C-1) u jedinjenje (C):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (e) reakciju jedinjenja (C) sa difenilfosforil azidom i zatim sa benzil alkoholom da bi se formiralo jedinjenje (D):
(f) reakciju jedinjenja (D) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa H2u prisustvu Pd katalizatora na uglju (Pd(0)/C) da bi se formirala HCl so jedinjenja (F); (r) reakciju HCl soli jedinjenja (F) sa jedinjenjem (G):
da bi se formiralo jedinjenje (H):
(h-1) hidrolizu jedinjenja (H) da bi se formiralo jedinjenje (X-2):
(l) jodinaciju ili brominaciju jedinjenja (J):
da bi se formiralo jedinjenje (K):
(q-1) reakciju jedinjenja (K) sa trimetilsilil acetilenom da bi se formiralo jedinjenje (L):
(j) reakciju jedinjenja (L) sa C1-6 alkoksidom da bi se formiralo jedinjenje (M):
(k) tozilaciju jedinjena (M) da bi se formiralo jedinjenje (N):
(s) brominaciju jedinjenja (N) da bi se formiralo jedinjenje (O):
reakciju jedinjenja (O) sa bis(pinakolato)diborom u prisustvu Pd(Ph3P)4da bi se formiralo jedinjenje (Y-2):
(n) reakciju jedinjenja (X-2) sa jedinjenjem (Y-2) u prisustvu komleksa paladijuma-XPhos i fosfatne ili karbonatne baze izabrane od K2CO3iuli K3PO4da bi se formiralo jedinjenje (Z-2):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (o) deprotekciju Ts grupe jedinjenja (Z-2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Svaki R<1>je nezavisno etil; svaki X<1>je nezavisno -F; svaki X<2>je nezavisno -F; i svaki X<3>je nezavisno -Br ili -I. Pogodni uslovi i reagensi, uključujući specifične, za svaki korak su kao što su opisani u prethodnom tekstu za Šeme 1-11.
[0101] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na postupke za pripremu jedinjenja (C) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Postupci sadrže: (g) reakciju jedinjenja (A):
sa hininom:
i etil alkoholom da bi se formirao adukt hinina i jedinjenja (C-1):
(h) razlaganje adukta hinina i jedinjenja (C-1) tretmanom adukta sa HCl da bi se formiralo jedinjenje (C-1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (i) epimerizaciju jedinjenja (C-1) u jedinjenje (C):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Bez namere da se vežemo za određenu teoriju, adukt hinina i jedinjenja (C) koji ima etil za R<1>istaloži se iz reakcione smeše hinina i jedinjenja (A), koja može da obezbedi jedinjenje (C) u preko 99% enantiomerno čistom obliku.
[0102] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na postupke za pripremu jedinjenja (N). Postupci sadrže: (q) reakciju jedinjenja (K):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa acetaldehidom u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (M):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X<1>je -F ili -Cl, i X<3>je -Br ili -I; i (p) tozilaciju jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (N):
U jednom specifičnom primeru izvođenja, X<1>je -F. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, X<3>je -Br. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, X<1>je -F i X<3>je -Br. Bez namere da se vežemo za određenu teoriju, priprema jedinjenja (N) prema Šemi 9 ima nekoliko prednosti u odnosu na istu iz Šeme 8 (jedinjenja (K) → jedinjenje (N)) po tome što priprema jedinjenja (N) prema Šemi 9 generalno oobezbeđuje bolje prinose i manje ukupne filtracije. Takođe je ekonomična za reakciju u velikim razmerama, kao što je reakcija u komercijalnim razmerama zbog relativno nižih troškova acetaldehida od trimetilsilil acetilena.
[0103] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku dalje koriste tretman jedinjenja (1), posle koraka deprotekcije (b) iz Šeme 1 u prethodnom tekstu, sa HCl da bi se formirala HCl so jedinjenja (1). U jednom specifičnom primeru izvođenja, HCl tretman je izveden u sistemu rastvarača koji obuhvata vodu i jedan ili više organskih rastvarača da bi se formirala HCl so jedinjenja (1), pri čemu su organski rastvarači nezavisno izabrani iz klase II organskih rastvarača izabranih iz grupe koja se sastoji od: hlorobenzena, cikloheksana, 1,2-dihloroetena, dihlorometana, 1,2-dimetoksietana, N,N-dimentilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioksana, 2-etoksietanola, formamida, heksana, 2-metoksietanola, metilbutil ketona, metilcikloheksana, N-metilpirolidona, nitrometana, piridina, sulfolana, tetrahidrofurana (THF), tetralina, toluna, 1,1,2-trihloroetena i ksilena, ili klase III organskih rastvarača izabranih iz grupe koja se sastoji od: sirćetne kiseline, acetona, anizola, 1-butanola, 2-butanola, butil acetata, terc-butilmetil etra, kumena, heptana, izobutil acetata, izopropil acetata, metil acetata, 3-metil-1-butanola, metiletil ketona, metilizobutil ketona, 2-metil-1-propanola, etil acetata, etil etra, etil formata, pentana, 1-pentanola, 1-propanola, 2-propanola i propil acetata. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, organski rastvarači sistema rastvarača su izabrani iz grupe koja se sastoji od: hlorobenzena, cikloheksana, 1,2-dihloroetana, dihlorometana, 1,2-dimetoksietana, formamida, heksana, 2-metoksietanola, metilbutil ketona, metilcikloheksana, nitrometana, tetralina, ksilena, toluena, 1,1,2-trihloroetana, acetona, anizola, 1-butanola, 2-butanola, butil acetata, t-butilmetiletra, kumena, etanola, etil acetata, etil etra, etil formata, heptana, izobutil acetata, izopropil acetata, metil acetata, 3-metil-1-butanola, metiletil ketona, 2-meti-1-propanola, pentana, 1-propanola, 1-pentanola, 2-propanola, propil acetata, tetrahidrofurana i metil tetrahidrofurana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, organski rastvarači sistema rastvarača su izabrani iz grupe koja se sastoji od: 2-etoksietanola, etilenglikola, metanola, 2-metoksietanola, 1-butanola, 2-butanola, 3-metil-1-butanola, 2-metil-1-propanola, etanola, 1-pentanola, 1-propanola, 2-propanola, metilbutil ketona, acetona, metiletil ketona, metilizobutil ketona, butil acetata, izobutil acetata, izopropil acetata, metil acetata, etil acetata, propil acetata, piridina, toluena i ksilena. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, sistem rastvarača obuhvata vodu i aceton, ili vodu i izopropanol.
[0104] U sledećem primeru izvođenja, postupci prema pronalasku dalje koriste tretman jedinjenja (2), posle koraka deprotekcije (b) iz Šeme 1-A u prethodnom tekstu, sa HCl da bi se formirala HCl so jedinjenja (2). Pogodni sistemi rastvarača, uključujući specifične primere, su kao što su opisani u prethodnom tekstu za jedinjenje (1).
[0105] Specifični primeri uslova pogodni za svaki korak iz Šema 1-11, koji svaki i nezavisno mogu biti korišćeni u postupcima prema pronalasku, su opisani u daljem tekstu u delu sa primerima.
[0106] Postupci prema pronalasku koji su opisani u prethodnom tekstu mogu biti korišćeni za pripremu specifičnih čvrstih oblika jedinjenja (1) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Na primer, jedinjenje (1) može da postoji u ili formira različite polimorfne oblike. Kao što je poznato u stanju tehnike, polimorfizam je sposobnost jedinjenja da kristalizuje kao više od jedne posebne kristalne ili "polimorfne" vrste. Polimorf je čvrsta kristalna faza jedinjenja sa najmanje dva različita aranžmana ili polimorfna oblika tog molekula jedinjenja u čvrstom stanju. Polimorfni oblici bilo kog datog jedinjenja koji su definisani istom hemijskom formulom ili kompozicijom su posebni u hemijskoj strukturi kao kristalne strukture dva različita hemijska jedinjenja. Generalno, različiti polimorfi mogu biti okarakterisani analitičkim postupcima kao što je obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD), termogravimetrijska analiza (TGA) i diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) ili preko njihove tačke topljenja, ili drugih tehnika poznatih u stanju tehnike. Kao što je ovde korišćen, termin "polimorfni oblik" obuhvata solvate i čisti polimorfni oblik koji nema nikakve solvate. Navedeno je da jedinjenje (1) i soli jedinjenja (1) mogu biti solvatirani ili nesolvatirani osim ukoliko je naznačeno drugačije. Takođe, navedeno je da jedinjenje (1) i soli jedinjenja (1) mogu biti kristalni ili amorfni osim ukoliko je navedeno drugačije.
[0107] Primer čvrstih oblika jedinjenja (1) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli je polimorfni oblik A HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O. Ovaj oblik je polimorfni oblik HCl soli jedinjenja (1) koji obuhvata vodu kao solvat u pola ekvivalenta po jedinjenju (1). U jednom specifičnom primeru izvođenja, oblik A HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O je okarakterisan tako da ima XRPD sa karakterističnim pikovima merenim u 2-teta (stepeni) na 10.5± 0.2, 5.2± 0.2, 7.4± 0.2 i 12.8± 0.2. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, oblik A HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O je okarakterisan tako da ima XRPD obrazac sa karakterističnim pikovima merenim u 2-teta (stepeni) na sledećim položajima navedenim u Tabeli 3A iz Primera. XRPD obrasci su dobijeni na sobnoj temperaturi upotrebom Cu K alfa zračenja. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, polimorfni oblik A HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O je okarakterisan tako da ima pikove na 29.2, 107.0, 114.0 i 150.7 (± 0.3 ppm) u C<13>SSNMR spektru. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, oblik A HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O je okarakterisan time da ima C<13>SSNMR pikove navedene u Tabeli 3B Primera.
[0108] Sledeći primer čvrstih oblika jedinjenja (1) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli je polimorfni oblik F HCl soli jedinjenja (1)·3H2O. Ovaj oblik je polimorfni oblik HCl soli jedinjenja (1) koji obuhvata vodu kao solvat u tri ekvivalenta po jedinjenju (1). U jednom specifičnom primeru izvođenja, oblik F HCl soli jedinjenja (1)·3H2O je okarakterisan tako da ima XRPD obrazac sa karakterističnim pikovima merenim u 2-teta (stepeni) na 7.1± 0.2, 11.9± 0.2, and 12.4± 0.2. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, oblik F HCl soli jedinjenja ((1)·3H2O je okarakterisan tako da ima XRPD obrazac sa karakterističnim pikovima izraženim u 2-teta (stepeni) na sledećim položajima navedenim u Tabeli 5 Primera. XRPD obrasci su dobijeni na sobnoj temperaturi upotrebom Cu K alfa zračenja. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, polimorfni oblik F HCl soli jedinjenja ((1)·3H2O je okarakterisan tako da ima pikove na 20.7, 27.4, 104.8, 142.5, 178.6 (± 0.3 ppm) u C<13>SSNMR spektru. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, oblik F HCl soli jedinjenja ((1)·3H2O je okarakterisan time da ima C<13>SSNMR pikove navedene u Tabeli 6 Primera.
[0109] Sledeći primer čvrstih oblika jedinjenja (1) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli je polimorfni oblik D HCl soli jedinjenja (1). Ovaj oblik je nesolvatirani oblik HCl soli jedinjenja (1). U jednom specifičnom primeru izvođenja, oblik D HCl soli jedinjenja (1) je okarakterisan time da ima XRPD obrazac sa karakterističnim pikovima merenim u 2-teta (stepeni) na 5.8± 0.2, 17.1± 0.2, i 19.5± 0.2. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, oblik D HCl soli jedinjenja (1) je okarakterisan time da ima XRPD obrazac sa karakterističnim pikovima merenim u 2-teta (stepenima) na položajima navedenim u Tabeli 7 Primera. XRPD obrasci su dobijeni na sobnoj temperaturi upotrebom Cu K alfa zračenja. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, oblik D HCl soli jedinjenja (1) je okarakterisan time da ima pikove na 29.4, 53.4, 113.3, 135.4, 177.8 (± 0.3 ppm) u C<13>SSNMR spektru. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, oblik D HCl soli jedinjenja (1) je okarakterisan time da ima C<13>SSNMR pikove navedene u Tabeli 8 Primera.
[0110] Sledeći primer čvrstih oblika jedinjenja (1) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli je polimorfni oblik A jedinjenja (1). Ovaj oblik je nesolvatiran, oblik slobodne baze jedinjenja (1). U jednom specifičnom primeru izvođenja, oblik A jedinjenja (1) je okarakterisan tako da ima XRPD obrazac sa karakterističnim pikovima merenim u 2-teta (stepenima) na 15.5± 0.2, 18.9± 0.2 i 22.0± 0.2. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, oblik A jedinjenja (1) je okarakterisan time da ima XRPD obrazac sa karakterističnim pikovima merenim u 2-teta (stepenima) na položajima navedenim u Tabeli 10 Primera. XRPD obrasci su dobijeni na sobnoj temperaturi upotrebom Cu K alfa zračenja. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, oblik A jedinjenja (1) je okarakterisan time da ima pikove na 21.0, 28.5, 50.4, 120.8, 138.5 i 176. 2 (± 0.3 ppm) u C<13>SSNMR spektru. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, oblik A jedinjenja (1) je okarakterisan time da ima C<13>SSNMR pikove navedene u Tabeli 11 Primera.
[0111] Sledeći primer čvrstih oblika jedinjenja (1) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli je polimorfni oblik A tozilatne soli jedinjenja (1). Ovaj oblik je nesolvatiran oblik tozilatne soli jedinjenja (1). U jednom specifičnom primeru izvođenja, oblik A tozilatne soli jedinjenja (1) je okarakterisan time da ima XRPD obrazac sa karakterističnim pikovima merenim u 2-teta (stepnima) na sledećim položajima navedenim u Tabeli 14 Primera. XRPD obrasci su dobijeni na sobnoj temperaturi upotrebom Cu K alfa zračenja.
[0112] Drugi primer čvrstih oblika jedinjenja (1) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli su 2-MeTHF solvati jedinjenja (1). U jednom specifičnom primeru izvođenja, solvati obuhvataju 0.5 - 1.5 ekvivalenata 2-MeTHF po jedinjenju (1), kao što je 1 ekvivalent 2-MeTHF po jedinjenju (1). U sledećem specifičnom primeru izvođenja, solvati obuhvataju 1 ekvivalent 2MeTHF i okarakterisani su time što imaju određene XRPD pikove navedene u Tabeli 12 Primera.
[0113] Oblik A HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O može biti pripremljen korišćenjem mešanja (npr., mešanja) hlorovodonika (HCl) sa jedinjenjem (1). Jedinjenje (1) može biti solvatirano, nesolvatirano, amorfno ili kristalno. Rastvor, gusta suspenzija ili suspenzija jedinjenja (1) može biti mešan sa HCl u sistemu rastvarača koji obuhvata vodu i jedan ili više organskih rastvarača, pri čemu sistem rastvarača ima aktivnost vode jednaku ili veću od, 0.05 i jednaku ili manju od 0.85, tj., 0.05 - 0.85. Termin "aktivnost vode" (aw) je ovde korišćen kao što je poznato u stanju tehnike i označava meru statusa energije vode u sistemu rastvarača. Definisana je kao pritisak pare tečnosti podeljen onim od čiste vode na istoj temperaturi.
Specifično, definisana je kao gde je p pritisak pare vode u supstanci, i poje pritisak pare čiste vode na istoj temperaturi ili kao aw= lwx xw, gde lwje koeficijent aktivnosti vode i xoje molarna frakcija vode vodene frakcije. Na primer, čista voda ima vrednost aktivnosti vode od 1.0. Vrednosti aktivnosti vode mogu se tipično dobiti pomoću kapacitivnog higrometra ili kondenzacioni higrometar. Različiti tipovi instrumenata za merenje aktivnosti vode su takođe komercijalno dostupni. Alternativno, vrednosti aktivnosti vode smeša dva ili više rastvarača mogu biti izračunate na osnovu količina rastvarača i poznatih vrednosti aktivnosti vode rastvarača.
[0114] Primer kristalnog jedinjenja (1) obuhvata oblik A jedinjenja (1). Primeri rastvarača jedinjenja (1) obuhvataju solvate 2-MeTHF, N,N- metanol, ksilen, aceton, 2-butanol, metil acetat, 1-pentanol, 2-propanol, tetrahidrofuran, metil tetrahidrofuran, dimetilacetamid N,N-dimetilformamid 1,4-dioksan, 1-pentanol, 2-meti-1-propanol, metiletil keton, 3-metil-1-butanol, heptan, etil format, 1-butanol, sirćetnu kiselinu i etilen glikol. U specifičnom primeru izvođenja, korišćeni su solvati 2-MeTHF (npr., jedinjenje (1)·1(2-MeTHF)).
[0115] Sistemi rastvarača pogodni za pripremu oblika A HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O mogu da se sastoje od velikog broja različitih kombinacija vode i organskih rastvarača gde je aktivnost vode sistema rastvarača jednaka ili veća od 0.05 i jednaka ili manja od 0.85 (0.05-0.85). U specifičnom primeru izvođenja, vrednost aktivnosti vode je 0.4 - 0.6. Pogodni organski rastvarači obuhvataju klasu II ili klasu III organskih rastvarača navedenih u International Conference on Harmonization Guidelines. Specifični primeri pogodnih organskih rastvarača klase II obuhvataju hlorobenzen, cikloheksan, 1,2-dihloroeten, dihlorometan, 1,2-dimetoksietan, N,N-dimentilacetamid, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan, 2-etoksietanol, formamid, heksan, 2-metoksietanol, metilbutil keton, metilcikloheksan, Nmetilpirolidon, nitrometan, piridin, sulfolan, tetrahidrofuran (THF), tetralin, toluen, 1,1,2-trihloroeten i ksilen. Specifični primeri pogodnih organskih rastvarača klase III obuhvataju: sirćetnu kiselinu, aceton, anizol, 1-butanol, 2-butanol, butil acetat, terc-butilmetil etar, kumen, heptan, izobutil acetat, izopropil acetat, metil acetat, 3-metil-1-butanol, metiletil keton, metilizobutil keton, 2-metil-1-propanol, etil acetat, etil etar, etil format, pentan, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol i propil acetat. U jednom specifičnom primeru izvođenja, organski rastvarači sistema rastvarača su izabrani iz grupe koja se sastoji od hlorobenzena, cikloheksana, 1,2-dihloroetana, dihlorometana, 1,2-dimetoksietan, heksan, 2-metoksietanol, metilbutil keton, metilcikloheksan, nitrometan, tetralin, ksilen, toluen, 1,1,2-trihloroetan, aceton, anizol, 1-butanol, 2-butanol, butil acetat, t-butilmetiletar, kumen, etanol, etil acetat, etil etar, etil format, heptan, izobutil acetat, izopropil acetat, metil acetat, 3-metil-1-butanol, metiletil keton, 2-meti-1-propanol, pentan, 1-propanol, 1-pentanol, 2-propanol, propil acetat, tetrahidrofuran i metil tetrahidrofuran. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, organski rastvarači sistema rastvarača su izabrani iz grupe koja se sastoji od 2-etoksietanola, etilenglikola, metanola, 2-metoksietanola, 1-butanola, 2-butanola, 3-metil-1-butanola, 2-metil-1-propanola, etanola, 1-pentanola, 1-propanola, 2-propanola, metilbutil ketona, acetona, metiletil ketona, metilizobutil keton, butil acetata, izobutil acetata, izopropil acetata, metil acetata, etil acetata, propil acetata, piridina, toluena i ksilena. U sledećem primeru izvođenja, organski rastvarači su izabrani iz grupe koja se sastoji od acetona, n-propanola, izopropanola, izo-butilacetata i sirćetne kiseline. U sledećem primeru izvođenja, organski rastvarači su izabrani iz grupe koja se sastoji od acetona i izopropanola. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, sistem rastvarača obuhvata vodu i aceton. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, sistem rastvarača obuhvata vodu i izopropanol.
[0116] Priprema oblika A HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O može biti izvedena na bilo kojoj pogodnoj temperaturi. Tipično, izvedena je na temperaturi od 5°C - 75°C. U specifičnom primeru izvođenja, izvedena je na temperaturi od 15°C - 75°C. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, izvedena je na temperaturi od 15°C - 60°C. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, izvedena je na temperaturi od 15°C - 35°C. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, priprema je izvedena na 5°C - 75°C u sistemu rastvarača koji ima vrednost aktivnosti vode od 0.4-0.6. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, priprema je izvedena na temperaturi od 15°C - 75°C u sistemu rastvarača koji ima vrednost aktivnosti vode od 0.4-0.6. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, priprema je izvedena na temperaturi od 15°C - 60°C u sistemu rastvarača koji ima vrednost aktivnosti vode od 0.4-0.6. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, priprema je izvedena na 15°C -35°C u sistemu rastvarača koji ima vrednost aktivnosti vode od 0.4-0.6.
[0117] Hlorovodonik može biti uveden kao rastvor ili gas. Jedan primer pogodnog izvora hlorovodonika je rastvor hlorovodonika od 30-40 težinskih procenata (npr., 34 tež.% -38 tež.%) u vodi.
[0118] Oblik F HCl soli jedinjenja (1)·3H2O može biti pripremljen mešanjem HCl i jedinjenja (1) u sistemu rastvarača koji obuhvata vodu ili koji obuhvata vodu i jedan ili više organskih rastvarača, pri čemu sistem rastvarača ima aktivnost vode jednaku ili veću od 0.9 (≥ 0.9). Smeša može biti rastvor, gusta suspenzija ili suspenzija. Jedinjenje (1) može biti solvatirano, nesolvatirano, amorfno ili kristalno. Alternativno, može biti pripremljeno mešanjem oblika HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O u sistemu rastvarača koji obuhvata vodu ili koji obuhvata vodu i jedan ili više organskih rastvarača, pri čemu sistem rastvarača ima aktivnost vode jednaku ili ili veću od 0.9. Tipično, čista voda ima vrednost aktivnosti vode od 1.0. Prema tome, sistem rastvarača koji ima aktivnost vode od 0.9-1.0 može biti pogodan za pripremu oblika F HCl soli jedinjenja (1)·3H2O. U specifičnom primeru izvođenja, mešanje je izvedeno na temperaturi sredine (18°C - 25°C). U sledećem specifičnom primeru izvođenja, mešanje je izvedeno na temperaturi od 15°C - 30°C. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, mešanje je izvedeno na temperaturi od 20°C - 28°C (npr., 25 °C). Pogodni organski rastvarači, uključujući specifične primere, za formiranje oblika F HCl soli jedinjenja ((1)·3H2O su kao što su opisani u prethodnom tekstu za oblik A HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, sistem rastvarača obuhvata vodu i aceton. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, sistem rastvarača obuhvata vodu i izopropanol.
[0119] Oblik D HCl soli jedinjenja (1) može biti pripremljen dehidratacijom oblika A HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O. Dehidratacija se može izvesti pomoću bilo kojih pogodnih sredstava, kao što je zagrevanje ili prečišćavanje suvim azotom ili oba.
[0120] Oblik A jedinjenja (1) može biti pripremljen pomoću (a) mešanja smeše amorfnog jedinjenja (1) ili solvata jedinjenja (1) (kao što je 2-MeTHF solvat jedinjenja (1)) u sistemu rastvarača koji obuhvata vodu i etanol. Smeša može biti rastvor ili gusta suspenzija. U specifičnom primeru izvođenja, korak mešanja se izvodi na temperaturi u opsegu od 18°C do 90°C. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korak mešanja (a) se izvodi na refluksujućoj temperaturi sistema rastvarača. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, sistem rastvarača obuhvata vodu u 5-15 tež.%. Primeri solvata jedinjenja (1) su kao što su opisani u prethodnom tekstu. U specifičnom primeru izvođenja, korišćeni su solvati 2-MeTHF (npr., jedinjenje (1)·1 (2-MeTHF)).
[0121] U sledećem primeru izvođenja, postupci za pripremu oblika A jedinjenja (1) dalje sadrže: (b) mešanje amorfnog oblika jedinjenja (1) u nitrometanu da bi se formirala klica kristala oblika A jedinjenja (1); i (c) dodavanje klice kristala oblika A jedinjenja (1) u rezultujuću smešu koraka mešanja (a). U specifičnom primeru izvođenja, postupci dalje sadrže: (b) mešanje amorfnog oblika jedinjenja (1) u nitrometanu da bi se formirala kristalna klica oblika A jedinjenja (1); (c) hlađenje rezultujuće smeše iz koraka mešanja (a) do temperature u opsegu od 18°C do 60°C (npr., 50-55°C ili 55°C); i (d) dodavanje klice kristala oblika A jedinjenja (1) u rezultujuću smešu koraka (c). U sledećem specifičnom primeru izvođenja, postupci dalje sadrže dodavanje vode, pre dodavanja klice kristala oblika A jedinjenja (1), u rezultujuću smešu koja je prošla kroz korak refluksovanja u količini tako da rezultujući sistem rastvarača obuhvata vodu u 15-25 tež.% posle dodavanja vode. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, postupci dalje sadrže dodavanje vode u smešu koja obuhvata klicu kristala oblika A jedinjenja (1) u količini takvoj da rezultujući sistem rastvarača obuhvata vodu u 35-45 tež.% posle dodavanja vode. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, postupci dalje sadrže hlađenje smeše koja obuhvata klicu kristala oblika A jedinjenja (1), posle dodavanja vode, do temperature od 0°C - 10°C.
[0122] U jednom specifičnom primeru izvođenja, klica kristala oblika A jedinjenja (1) može biti pripremljena pomoću 2-MeTHF solvata jedinjenja (1) u nitrometanu. U jednom primeru izvođenja, sistem rastvarača za korak refluksovanja obuhvata vodu u 5-15 tež.%, kao što je 10 tež.%.
[0123] Oblik A tozilatne soli jedinjenja (1) može biti pripremljen mešanjem smeše amorfnog jedinjenja (1) ili solvata jedinjenja (1) ((kao što je 2-MeTHF solvat jedinjenja (1)), ptoluenesulfonske kiseline i sistema rastvarača koji obuhvata acetonitril. U specifičnom primeru izvođenja, korak mešanja je izveden na temperaturi sredine. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korak mešanja je izveden na temperaturi od 15°C -30°C. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korak mešanja je izveden na temperaturi od 20°C - 30°C (npr., 25°C). Pogodni primeri solvata jedinjenja (1), uključujući specifične primere, su kao što su opisani u prethodnom tekstu za pripremu oblika A jedinjenja (1).
[0124] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obuhvata amorfne oblike jedinjenja (1) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što su amorfna HCl so jedinjenja (1) i amorfno jedinjenje (1). U sledećem primeru izvođenja, pronalazak takođe obuhvata oblik B jedinjenja (1) hidrat. Oblik B jedinjenja (1) hidrat je izomorfan sa oblikom A jedinjenja (1), pokazujući iste XRPD pikove kao one za oblik A jedinjenja (1), ali formirane u prisustvu vode, na primer, u sistemu koji ima aktivnost vode veću od 0.6, kao što je 0.6-1.0, na temperaturi sredine.
[0125] Predmetni pronalazak obuhvata polimorfne oblike jedinjenja (1) opisanog u prethodnom tekstu u izolovanom, čistom obliku ili u smeši kao čvrsta kompozicija kada je mešan sa drugim materijalima, na primer drugim oblicima (tj. amorfnim oblikom, oblikom A jedinjenja (1), itd.) jedinjenja (I) ili bilo kojim drugim materijalima.
[0126] U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje polimorfne bolike, kao što je oblik A HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O, Oblik F HCl soli jedinjenja (1)·3H2O, oblik D HCl soli jedinjenja (1), oblik A jedinjenja (1), oblik B jedinjenja (1) hidrat i oblik A tozilatne soli jedinjenja (1), u izolovanom čvrstom obliku. U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje amorfni oblik jedinjenja (1) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što je amorfna HCl so jedinjenja (1) i amorfno jedinjenje (1), u izolovanom čvrstom obliku.
[0127] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje polimorfne oblike, kao što je oblik A HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O, oblik F HCl soli jedinjenja (1)·3H2O, oblik D HCl soli jedinjenja (1), oblik A jedinjenja (1), oblik B jedinjenja (1) hidrat i oblik A tozilatne soli jedinjenja (1), u čistom obliku. Čisti oblik označava da određeni polimorfni oblik sadrži preko 95% (tež./tež.), na primer, preko 98% (tež./tež.), preko 99% (tež./tež.%), preko 99.5% (tež./tež.) ili preko 99.9% (tež./tež.). U sledećem dodatnom aspektu obezbeđeni su amorfni oblici jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u čistom obliku. Čist oblik označava da je amorfni oblik preko 95% (tež./tež.), na primer, preko 98% (tež./tež.), preko 99% (tež./tež.%), preko 99.5% (tež./tež.) ili preko 99.9% (tež./tež.).
[0128] Specifičnije, predmetni pronalazak obezbeđuje da svaki od polimorfnih oblika u obliku kompozicije ili smeše polimorfnog oblika sa jednim ili više drugih kristalnih, solvatnih, amorfnih ili drugih polimorfnih oblika ili njihovih kombinacija. Na primer, u jednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži oblik A HCl soli jedinjenja (1)·1/2H2O zajedno sa jednim ili više drugih polimorfnih oblika jedinjenja (1), kao što je amorfni oblik, solvati, oblik D HCl soli jedinjenja (1), oblik F HCl soli jedinjenja (1)·3 H2O, oblik A jedinjenja (1) i/ili drugi oblici ili njihove kombinacije. Slično, u sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži oblik F HCl soli jedinjenja (1)·3 H2O zajedno sa jednim ili više drugih polimorfnih oblika jedinjenja (1), kao što je amorfni oblik, solvati, oblik A HCl soli jedinjenja (1)·1/2 H2O, oblik D HCl soli jedinjenja (1), oblik A jedinjenja (1), i/ili drugi oblici ili njihove kombinacije. Slično, u sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži oblik D HCl soli jedinjenja (1) zajedno sa jednim ili više drugih polimorfnih oblika jedinjenja (1), kao što je amorfni oblik, solvati, oblik A HCl soli jedinjenja (1)·1/2 H2O, oblik F HCl soli jedinjenja (1)·3 H2O, oblik A jedinjenja (1), i/ili drugi oblici ili njihove kombinacije. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži oblik A jedinjenja (1) zajedno sa jednim ili više polimorfnih oblika jedinjenja (1), kao što je amorfni oblik, hidrati, solvati i/ili drugi oblici ili njihove kombinacije. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži oblik A tozilatne soli jedinjenja (1) zajedno sa jednim ili više drugih polimorfnih oblika jedinjenja (1), kao što su amorfni oblik, hidrati, solvati i/ili drugi oblici ili njihove kombinacije. Specifičnije, kompozicija može da sadrži od količina u tragovima do 100% specifičnog polimorfnog oblika ili bilo koju količinu između, na primer, 0.1% - 0.5%, 0.1% -1%, 0.1% - 2%, 0.1% - 5%, 0.1% - 10%, 0.1% - 20%, 0.1% - 30%, 0.1% - 40% ili 0.1% - 50% prema težini na bazi ukupne količine jedinjenja (1) u kompoziciji. Alternativno, kompozicija može da sadrži najmanje 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99.5% ili 99.9% prema težini specifičnog polimorfnog oblika na bazi ukupne količine jedinjenja (1) u kompoziciji.
[0129] Jedinjenja koja su ovde opisana su ovde definisana pomoću njihovih hemijskih struktura i/ili hemijskih naziva. Tamo gde je jedinjenje označeno pomoću hemijske strukture i hemijskog naziva, i hemijska struktura i hemijski naziv su u konfliktu, hemijska struktura je odlučujuća za identitet jedinjenja.
[0130] Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da u postupcima predmetnog pronalaska može biti potrebno da su određene funkcionalne grupe kao što su hidroksil ili amino grupe u početnim reagensima ili intermedijernim jedinjenjima zaštićene zaštitnim grupama. Na taj način, priprema jedinjenja koja su opisana u prethodnom tekstu mogu da obuhvataju, na različitim stadijumima, dodavanje ili uklanjanje jedne ili više zaštitnih grupa. Zaštita i deprotekcija funkcionalnih grupa opisani su u "Protective Groups in Organic Chemistry." edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) i "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley Interscience, and "Protecting Groups," 3rd edition, P. J. Kocienski, Thieme (2005).
[0131] Za svrhe ovog pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Dodatno, opšti principi organske hemije su opisani u "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, i "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, čiji je celokupan sadržaj ovde obuhvaćen referencom.
[0132] Termin "alifatičan" ili "alifatična grupa", kao što je ovde korišćen, označava linearni (tj., negranati) ili granati, ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali je nearomatičan. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, alifatične grupe sadrže 1-10 alifatičnih atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih atoma ugljenika i u drugim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-4 alifatičnih atoma ugljenika. Alifatične grupe mogu biti linearne ili granate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil ili alkinil grupe. Specifični primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, izopropil, n-propil, sek-butil, vinil, n-butenil, etinil, i terc-butil i acetilen.
[0133] Termin "cikloalifatičan" (ili "karbociklus" ili "karbociklil" ili "karbocikličan") označava ne-aromatičan sistem prstena koji sadrži samo ugljenik koji može biti zasićen ili sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ima tri do četrnaest atoma ugljenika u prstenu. U nekim primerima izvođenja, broj atoma ugljenika je 3 do 10. U drugim primerima izvođenja, broj atoma ugljenika je 4 do 7. U drugim primerima izvođenja, broj atoma ugljenika je 5 ili 6. Termin obuhvata monociklične, biciklične ili policiklične, fuzionisane, spiro ili premošćene karbociklične sisteme prstena. Termin takođe obuhvata policiklične sisteme prstena u kojima karbociklični prsten može biti "fuzionisan" sa jednim ili više ne-aromatičnih karbocikličnih ili heterocikličnih prstenova ili jednom ili više aromatičnih prstenova ili njihovom kombinacijom, pri čemu je radikal ili tačka vezivanja na karbocikličnom prstenu. "Fuzionisani" biciklični sistemi prstena sadrže dva prstena koji dele dva susedna atoma prstena. Premošćena biciklična grupa sadrži dva prstena koji dele tri ili četiri susedna atoma prstena. Spiro biciklični sistemi prstena dele jedan atom prstena. Primeri cikloalifatičnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, cikloalkil i cikloalkenil grupe. Specifični primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, cikloheksil, ciklopropenil i ciklobutil.
[0134] Termin "alkil" kao što je ovde korišćen označava zasićeni linearni ili granati lanac ugljovodonika. U nekim primerima izvođenja, "alkil" je C1-C6alkil ili C1-C4alkil. Termin "cikloalkil" kao što je ovde korišćen označava zasićeni ciklični lanac ugljovodonika. U nekim primerima izvođenja, "cikloalkil" je C3-C8alkil ili C5-C6alkil. Svaki od "alkil" ili "cikloalkil" kao što j eovde korišćeno može biti izborno supstituisan kao što je dato u nastavku.
[0135] Pogodni supstituenti na zasićenom ugljeniku alkil, alifatične, cikloalkil ili cikloalifatične grupe su izabrani iz grupe koja se sastoji od: halogena; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-metilendioksi; 1,2-etilendioksi; fenila (Ph) izborno supstituisanog sa R°; -O(Ph) izborno supstituisanog sa R°; -(CH2)1-2(Ph), izborno supstituisanog sa R°; -CH=CH(Ph), izborno supstituisanog sa -R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)2R°; -S(O)3R°; -SO2N(R°)2; S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)2; ili -(CH2)0-
2NHC(O)R°; gde je svaki nezavisno slučaj R° izabran od vodonika, izborno supstituisanog C1-
6alifatika, nesupstituisanog 5-6 članog heteroaril ili heterocikličnog prstena, fenila, -O(Ph) ili -CH2(Ph), ili, dva nezavisna slučaja R°, na istom supstituentu ili različitim supstituentima, uzetim zajedno sa atomom(atomima) za koji je svaka R° grupa vezana, formiraju 5-8-člani heterociklil, karbociklični aril ili heteroaril prsten ili 3-8-člani cikloalkil prsten, gde navedeni heteroaril ili heterociklil prsten ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Izborni supstituenti na alifatičnoj grupi R° su izabrani od NH2, NH(C1-4alifatika), N(C1-4alifatika)2, halogena, C1-4alifatika, OH, O(C1-4alifatika), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-
4alifatika), O(haloC1-4alifatika) ili haloC1-4alifatika, CHO, N(CO)(C1-4alifatika), C(O)N(C1-4alifatika), gde svaka od gore navedenih C1-4alifatičnih grupa od R° je nesupstituisana. Dodatni supstituenti obuhvataju: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(C1-4 alkil), =NNHSO2(C1-4 alkil) ili =NR*, gde je svaki R* je nezavsino izabran od vodonika ili izborno supstituisanog C1-6 alifatika. Izborni supstituenti na alifatičnoj grupi R* su izabrani od NH2, NH(C1-4alifatika), N(C1-4alifatika)2, halogena, C1-4alifatika, OH, O(C1-
4alifatika), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatika), O(halo C1-4alifatika) ili halo(C1-4alifatika), gde svaka od gore navedenih C1-4alifatičnih grupa od R* je nesupstituisana.
[0136] Kao što je ovde korišćen, termin "alkoksi", kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kao što je prethodno definisana, vezanu za molekul preko atoma kiseonika ("alkoksi" npr., -O-alkil).
[0137] Kao što su ovde korišćeni, termini "halogen", "halo" i "hal" označavaju F, Cl, Br ili I.
[0138] Termini "haloalkil", "haloalkenil", "haloalifatik" i "haloalkoksi" označavaju alkil, alkenil, alifatik ili alkoksi, kao što slučaj može biti, supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Ovaj termin obuhvata perfluorisane alkil grupe, kao što je -CF3i -CF2CF3.
[0139] Kao što su ovde korišeni, "ciklo", "cikličan" ili "ciklična grupa" obuhvataju mono-, bii tri-ciklične sistem prstena uključujući cikloalifatik, heterocikloalifatik, karbociklični aril ili heteroaril, od kojih je svaki prethodno definisan.
[0140] Kao što je ovde korišćen, "bicikličan sistem prstena" obuhvata 8-12 (npr., 9, 10 ili 11) –člane strukture koje formiraju dva prstena, pri čemu dva prstena imaju najmanje jedan zajednički atom (npr., zajednička 2 atoma). Biciklični sistemi prstena obuhvataju bicikloalifatike (npr., bicikloalkil ili bicikloalkenil), bicikloheteroalifatike, biciklične karbociklične arile i biciklične heteroarile.
[0141] Kao što je ovde korišćen, "premošćeni bicikličan sistem prstena" označava bicikličan heterocikloalifatičan sistem prstena ili bicikličan cikloalifatičan sistem prstena u kome su prstenovi premošćeni. Primeri premošćenih bicikličnih sistema prstena obuhvataju, ali bez ograničenja na, adamantanil, norbornanil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.3.1]nonil, biciklo[3.2.3]nonil, 2-oksa-biciklo[2.2.2]oktil, 1-aza-biciklo[2.2.2]oktil, 3-aza-biciklo[3.2.1]oktil i 2,6-dioksa-triciklo[3.3.1.03,7]nonil. Premošćeni bicikličan sistem prstena može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što je alkil (uključujući karboksialkil, hidroksialkil i haloalkil kao što je trifluorometil), alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, karbociklični aril, heteroaril, alkoksi, cikloalkiloksi, heterocikloalkiloksi, (karbociklični aril)oksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, aroil, heteroaroil, nitro, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, (cikloalkilalkil)karbonilamino, (karbocikličan aril)karbonilamino, aralkilkarbonilamino, (heterocikloalkil)karbonilamino, (heterocikloalkilalkil)karbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarbonilamino, cijano, halo, hidroksi, acil, merkapto, alkilsulfanil, sulfoksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, okso ili karbamoil.
[0142] Kao što je ovde korišćen, "premošćen" označava vezu ili atom ili negranati lanac atoma koji povezuje dva različita dela molekula. Dva atoma koja su povezana preko mosta (obično, ali ne uvek, dva tercijarna atoma ugljenika) su označeni kao "premošćeni".
[0143] Kao što je ovde korišćen, termin "spiro" označava sisteme prstena koji imaju jedan atom (obično kvaternarni ugljenik) kao jedini zajednički atom između dva prstena.
[0144] Termin "atom prstena" je atom kao što je C, N, O ili S koji je u prstenu aromatične grupe, cikloalkil grupe ili ne-aromatične heterocikličnog prstena.
[0145] "Atom prstena koji se može supstituisati" u aromatičnoj grupi je atom ugljenika ili azota prstena vezan za atom vodonika. Vodonik može biti izborno zamenjen pogodnom supstituišućom grupom. Na taj način, termin "atom prstena koji se može supstituisati" ne obuhvata atome azota ili ugljenika prstena koji su deljeni kada su dva prstena fuzionisana. Pored toga, "atom prstena koji se može supstituisati" ne obuhvata atome ugljenika ili azota prstena kada struktura prikazuje da su oni već vezani za grupu koja nije vodonik.
[0146] Termin "heteroatom" označava jedan ili više od kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silicijuma (uključujući, bilo koji oksidovani oblik azota, sumpora, fosfora ili silicijuma; kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota ili; azot heterocikličnog prstena koji se može supstituisati, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinil) ili NR<+>(kao u pirolidinilu supstituisanom sa N)).
[0147] Izbor supstituenata i kombinacija supstituenata obuhvaćenih ovim pronalaskom su oni koji imaju za rezultat formiranje stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Termin "stabilan", kao što je ovde korišćen, označava jedinjenja koja nisu značajno promenjena kada su podvrgnuta uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju i, naročito, njihovu izolaciju, prečišćavanje i upotrebu za jednu ili više svrha koje su ovde otkrivene. U nekim primerima izvođenja, stabilno jedinjenje ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono koje nije značajno promenjeno kada se drži na temperaturi od 40°C ili manje, u odsustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih uslova, najmanje nedelju dana. Razmatrani su samo oni izbori i kombinacije supstituenata koji imaju za rezultat stabilnu strukturu. Takvi izbori i kombinacije biće jasni stručnjaku iz date obloasti tehnike i mogu biti određeni bez nepotrebnog eksperimentisanja.
[0148] Termin "zaštitna grupa" kao što je ovde korišćen, označava sredstvo korišćeno da privremeno blokira jednu ili više željenih funkcionalnih grupa u jedinjenju sa višestrukim reaktivnim mestima. U određenim primerima izvođenja, zaština grupa ima jednu ili više, ili naročito sve, od sledećih karakteristika: a) dodata je selektivno funkcionalnoj grupi u dobrom prinosu da bi se dobio zaštićeni supstrat koji je b) stabilan na reakcije koje se javljaju na jednom ili više reaktivnih mesta; i c) selektivno se može ukloniti u dobrom prinosu pomoću reagenasa koji ne napadaju regenerisanu, deprotektovanu funkcionalnu grupu. Kao što će biti jasno stručnjaku iz date oblasti tehnike, u nekim slučajevima, reagensi ne napadaju druge reaktivne grupe u jedinjenju. U drugim slučajevima, reagensi takođe mogu da reaguju sa drugim reaktivnim grupama u jedinjenju. Primeri zaštitnih grupa su detaljno opisani u Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (i druga izdanja knjige), čiji je celokupan sadržaj obuhvaćen ovde referencom. Termin "zaštitna grupa azota", kao što je ovde korišćen, označava sredstvo za privremeno blokiranje jednog ili više željenih azotnih reaktivnih mesta u multifunkcionalnom jedinjenju. Poželjne zaštitne grupe azota takođe poseduju karakteristike ilustrovane za zaštitnu grupu u prethodnom tekstu, i određene ilustrativne zaštitne grupe azota su takođe detaljno opisane u odeljku 7 u Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, čiji je celokupan sadržaj obuhvaćen ovde referencom.
[0149] Kao što je ovde korišćen, termin "grupa koja se može premestiti" ili "odlazeća grupa" označavaju grupu koja je povezana sa alifatičnom ili aromatičnom grupom kao što je ovde definisana i koja se premešta putem nukleofilnog napada pomoću nukleofila.
[0150] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, strukture koje su ovde prikazane su takođe određene tako da obuhvataju sve izomerne (npr., enantiomerne, dijastereomerne, cis-trans, konformacione i rotacione) oblike strukture. Na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) izomeri dvogube veze i (Z) i (E) konformacioni izomeri su uključeni u ovaj pronalazak, osim ukoliko nije samo jedan od izomera specifično nacrtan. Kao što će biti jasno stručnjaku iz date oblasti tehnike, supstituent može slobodno da rotira oko rotirajućih veza. Na primer, supstituent prikazan kao
takođe predstavlja
[0151] Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, dijastereomerne, cis/trans, konformacione i rotacione smeše predstavljenih jedinjenja su unutar obima pronalaska.
[0152] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svi tautomerni oblici jedinjenja prema pronalasku su unutar obima pronalaska.
[0153] Pored toga, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, strukture koje su pvde prikazane su takođe određene tako da obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju predstavljene strukture osim zamene vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamenu ugljenika sa<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom su unutar obima ovog pronalaska. Takva jedinjenja, naročito analozi deuterijuma, takođe mogu biti terapeutski korisna.
[0154] Jedinjenja opisana ovde su ovde definisana njihovim hemijskim strukturama i/ili hemijskim nazivima. Tamo gde je jedinjenje navedeno hemijskom strukturom i hemijskim nazivom, i hemijska struktura i hemijski naziv su u suprotnosti, hemijska struktura je odlučujuća za identitet jedinjenja.
[0155] Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu da sadrže hiralni centar. Jedinjenja formule mogu da postoje u obliku dva različita optička izomera (tj. (+) ili (-) enantiomera). Svi takvi enantiomeri i njihove smeše uključujući racemske smeše su uključeni unutar obima pronalaska. Jedan optički izomer ili enantiomer može biti dobijen pomoću postupka koji je dobro poznat u stanju tehnike, kao što je hiralna HPLC, enzimatsko razdvajanje i pomoćna hiralna sredstva.
[0156] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su obezbeđena u obliku pojedinačnog enantiomera najmanje 95%, najmanje 97% i najmanje 99% bez odgovarajućeg enantiomera.
[0157] U dodatnom primeru izvođenja, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su u obliku (+) enantiomera najmanje 95% bez odgovarajućeg (-) enantiomera.
[0158] U dodatnom primeru izvođenja, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su u obliku (+) enantiomera najmanje 97% bez odgovarajućeg (-) enantiomera.
[0159] U dodatnom primeru izvođenja, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su u obliku (+) enantiomera najmanje 99% bez odgovarajućeg (-) enantiomera.
[0160] U dodatnom primeru izvođenja, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su u obliku (-) enantiomera najmanje 95% bez odgovarajućeg (+) enantiomera.
[0161] U dodatnom primeru izvođenja, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su u obliku (-) enantiomera najmanje 97% bez odgovarajućeg (+) enantiomera.
[0162] U dodatnom primeru izvođenja jedinjenja us kaldu sa predmetnim pronalaskom su u obliku (-) enantiomera najmanje 99% bez odgovarajućeg (+) enantiomera.
III. UPOTREBE JEDINJENJA
[0163] Jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu biti korišćena za inhibiciju replikacije virusa gripa u biološkom uzorku ili u pacijentu, za redukciju količine virusa gripa (redukciju titra virusa) u biološkom uzorku ili u pacijentu i za lečenje gripa kod pacijenta. U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se generalno odnosi na upotrebu jedinjenja koja su ovde otkrivena (npr., u farmaceutski prihvatljivim kompozicijama) za bilo koju od upotreba naznačenih u prethodnom tekstu.
[0164] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu biti korišćena za redukciju titra virusa u biološkom uzorku (npr. inficiranoj ćelijskoj kulturi) ili kod ljudi (npr. titar virusa pluća u pacijentu).
[0165] Termini "stanje posredovano preko virusa gripa", "infekcija gripa", ili "grip", kao što su ovde korišćeni, su korišćeni naizmenično za označavanje bolesti uzorkovane infekcijom virusom gripa.
[0166] Grip je infektivna bolest koja pogađa ptice i sisare uzrokovana virusima gripa. Virusi gripa su RNK virusi familije Orthomyxoviridae, koja sadrži pet rodova: virus gripa A, virus gripa B, virus gripa C, ISA virus i Thogoto virus. Rod virusa gripa A ima jednu vrstu, virus griupa A koji može biti pod-podeljen u različite serotipe na osnovu odgovora antitela na ove viruse: H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 i H10N7. Dodatni primeri virusa gripa A obuhvataju H3N8 i H7N9. Rod virusa gripa B ima jednu vrstu, virus gripa B. Grip B skoro isključivo inficira ljude i ređi je od gripa A. Rod virusa gripa C ima jednu vrstu, virus gripa C, koja inficira ljude i svinje i može izazvati tešku bolest i lokalne epidemije. Međutim, virus gripa C je ređi od drugih tipova i obično izgleda da izaziva blagu bolest kod dece.
[0167] U nekim primerima izvođenja pronalaska, influenca ili influenca virusi su povezani sa Influenca virusom A ili B. U nekim primerima izvođenja pronalaska, influenca ili influenca virusi su povezani sa Influenca virusom A. U nekim specifičnim primerima izvođenja pronalaska, Influenca virus A je H1N1, H2N2, H3N2 ili H5N1. U nekim speifičnim primerima izvođenja pronalaska, Influenca virus A je H1N1, H3N2, H3N8, H5N1, i H7N9. U nekim specifičnim primerima izvođenja pronalaska, Influenca virus A je H1N1, H3N2, H3N8, i H5N1.
[0168] Kod ljudi, uobičajeni simptomi gripa su drhtavica, groznica, faringitis, bolovi u mišićima, jaka glavobolja, kašalj, slabost i opšta nelagodnost. Kod ozbiljnih slučajeva, grip izaziva pneumoniju, koja može biti fatalna, naročito kod mlađe dece i starijih. Iako se često meša sa običnom prehladom, grip je mnogo teža bolest i uzrokovan je različitim tipom virusa. Grip može da proizvede mučninu i povraćanje, naročito kod dece, ali ovi simptomi su karakterističniji za nepovezani gastroenteritis, koji je nekada označen kao "stomačni grip" ili "24-časovni grip".
[0169] Simptomi gripa mogu da počnu prilično iznenada jedan do dva dana posle infekcije. Obično su prvi simptomi drhtavica ili osećaj hladnoće, ali groznica je takođe uobičajena rano tokom infekcije, sa telesnim temperaturama u opsegu od 38-39°C (približno 100-103°F). Mnogi ljudi su toliko bolesni da su vezani za krevet nekoliko dana, sa bolovima u celom telu, koji se pogoršavaju u leđima i nogama. Simtomi gripa mogu da obuhvataju: bolove u telu, naročito zglobovima i grlu, ekstremnu hladnoću i groznicu, umor, glavobolju, iritirane vodnjave oči, crvenilo očiju, kože (naročito lica), usta, grla i nosa, abdominalni bol (kod dece sa gripom B). Simptomi gripa su ne-specifični, preklapaju se sa mnogim patogenima (bolest slična gripu). Obično, laboratorijski rezultati su potrebni u cilju potvrde dijagnoze.
[0170] Termini, "bolest", "poremećaj", i "stanje" se mogu koristiti naizmenično ovde za označavanje medicinskog ili patološkog stanja posredovanog preko virusa gripa.
[0171] Kao što su ovde korišćeni, termini "subjekat" i "pacijent" su korišćeni naizmenično. Termini "subjekat" i "pacijent" označavaju životinju (npr., pticu kao što je kokoška, prepelica ili ćurka, ili sisar), naročito "sisar" uključujući ne-primata (npr., kravu, svinju, konja, ovcu, zeca, zamorče, pacova, mačku, psa i miša) i primata (npr., majmuna, šimpanzu i čoveka), i naročito čoveka. U jednom primeru izvođenja, subjekat je ne-humana životinja kao što je životinja sa farme (npr., konj, krava, svinja ili ovca), ili kućni ljubimac (npr., pas, mačka, zamorče ili zec). U poželjnom primeru izvođenja, subjekat je "čovek".
[0172] Termin "biološki uzorak", kao što je ovde korišćen, obuhvata, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte; materijal dobijen biopsijom od sisara ili njegove ekstrakte; krv, pljuvačku, urin, feces, semenu tečnost, suze, ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte.
[0173] Kao što je ovde korišćen, "multiplicitet infekcije" ili "MOI" je odnos infektivnih agenasa (npr. faga ili virusa) prema ciljnim mestima infekcije (npr. ćeliji). Na primer, kada navodimo grupu ćelija inokulisanu sa infektivnim virusnim česticama, multiplicitet infekcije ili MOI je odnos definisan brojem infektivnih virusnih čestica nagomilanih u komorici podeljen brojem ciljnih ćelija prisutnih u toj komorici.
[0174] Kao što je ovde korišćen termin "inhibicija replikacije virusa gripa" obuhvata smanjenje količine replikacije virusa (npr. smanjenje za najmanje 10 %) i potpuno zaustavljanje replikacije virusa (tj., 100% smanjenje u količini replikacije virusa). U nekim primerima izvođenja, replikacija virusa gripa je inhibirana za najmanje 50%, najmanje 65%, najmanje 75%, najmanje 85%, najmanje 90%, ili najmanje 95%.
[0175] Replikacija virusa gripa može biti merena pomoću bilo kog pogodnog postupka poznatog u tehnici. Na primer, može biti meren titar virusa gripa u biološkom uzorku (npr. inficiranoj ćelijskoj kulturi) ili kod ljudi (npr. titar virusa pluća kod pacijenta). Naročito, za analize na bazi ćelija, u svakom slučaju ćelije su kultivisane in vitro, virus je dodat u kulturu u prisustvu ili odsustvu test agensa, i posle pogodnog vremena procenjena je krajnja tačka zavisna od virusa. Za tipične analize, mogu se koristiti Madin-Darby ćelije bubrega psa (MDCK) i soj gripa adaptiran na standardnu kulturu tkiva, A/Puerto Rico/8/34. Prvi tip ćelijske analize koji se može koristiti u pronalasku zavisi od smrti inficiranih ciljnih ćelija, proces pod nazivom citopatski efekat (CPE), gde virusna infekcija izaziva isrcrpljivanje ćelijskih resursa i konačno lizu ćelije. U prvom tipu ćelijske analize, niska frakcija ćelija u komoricama mikrotitarske ploče je inificirana (tipično 1/10 do 1/1000), virus je ostavljen sa prođe kroz nekoliko ciklusa replikacije tokom 48-72 časa, zatim je merena količina ćelijske smrti upotrebom smanjenja u sadržaju ćelijskog ATP-a u poređenju sa neinficiranim kontrolama. Drugi tip ćelijske analize koji se može koristiti u pronalasku zavisi od multiplikacije RNK molekula specifičnih za virus u inficiranim ćelijama, sa nivoima RNK koji se direktno mere upotrebom postupka hibridizacije granatog lanca DNK (bDNK). U drugom tipu ćelijske analize, nizak broj ćelija je početno inficiran u komoricama mikrotitarske ploče, pri čemu je omogućeno da se virus replicira u inficiranim ćelijama i prenosi na dodatne runde ćelija, zatim su ćelije lizirane i meren je sadržaj virusne RNK. Ova analiza je rano zaustavljena, obično posle 18-36 časova, dok su sve ciljne ćelije još uvek vijabilne. Virusna RNK je kvantitativno određena hibridizacijom sa specifičnim oligonukleotidnim probama fiksiranim za komorice ploče za analizu, zatim amplifikacijom signala putem hibridizacije sa dodatnim probama vezanim za reporter enzim.
[0176] Kao što je ovde korišćen, "titar virusa" je mera koncentracije virusa. Testiranje titra može da koristi serijsko razblaženje za dobijanje približne kvantitativne informacije iz analitičkog postupka koja suštinski samo procenjuje kao pozitivan ili negativan. Titar odgovara najvećem faktoru razblaženja koji i dalje proizvodi pozitivno očitavanje; na primer, pozitivna očitavanja u prvih 8 serijskih dvostrukih razblaženja prevode se u titar od 1:256. Specifičan primer je titar virusa. Da bi se odredio titar, biće pripremljeno nekoliko razblaženja, kao što su 10<-1>, 10<-2>, 10<-3>, 10<-4>, 10<-1>, 10<-6>, 10<-7>, 10<-8>. Najniža koncentracija virusa koja još uvek inficira ćelije je titar virusa.
[0177] Kao što su ovde korišćeni, termini "lečiti", "tretman" i "lečenje" označavaju terapeutske i profilaktičke tretmane. Na primer, terapeutski tretmani obuhvataju smanjenje ili poboljšanje napredovanja, težine i/ili trajanja stanja posredovanih preko virusa gripa, poboljšanje jednog ili više simptoma (naročito, jednog ili više primetnih simptoma) stanja posredovanih preko virusa gripa, koje je rezultat primene jedne ili više terapija (npr., jednog ili više terapeutskih sredstava kao što je jedinjenje ili kompozicija prema pronalasku). U speifičnim primerima izvođenja, terapeutski tretman obuhvata poboljšanje najmanje jednog merljivog fizičkog parametra stanja posredovanog preko virusa gripa. U drugim primerima izvođenja terapeutski tretman obuhvata inhibiciju napredovanja stanja posredovanog preko virusa gripa, bilo fizički pomoću, npr., stabilizacije primetnog simptoma, fiziološki putem, npr., stabilizacije fizičkog parametra, ili oba. U drugim primerima izvođenja terapeutski tretman obuhvata smanjenje ili stabilizaciju infekcija posredovanih preko virusa gripa. Antivirusni lekovi mogu biti korišćeni u zajednici za lečenje ljudi koji su već imali grip za smanjenje težine simptoma i smanjenje broja dana tokom kojih su bolesni.
[0178] Termin "hemoterapija" označava upotrebu lekova, npr. lekova malih molekula (pre nego "vakcina") za lečenje poremećaja ili bolesti.
[0179] Termini "profilaksa" ili "profilaktička upotreba" i "profilaktički tretman" kao što su ovde korišćeni, označavaju bilo koju medicinsku ili zdravstvenu proceduru čija je svrha da spreči, pre nego leči ili izleči bolest. Kao što su ovde korišćeni, termini "sprečiti", "prevencija" i "sprečavanje" označavaju redukciju rizika od sticanja ili razvijanja datog stanja ili redukciju ili inhibiciju ponovne pojave navedenog stanja kod subjekta koji nije bolestan, ali koji je bio ili može biti blizu osobe sa bolešću. Termin "hemoprofilaksa" označava upotrebu lekova, npr. lekova malih molekula (pre nego "vakcina") za prevenciju poremećaja ili bolesti.
[0180] Kao što je ovde korišćena, profilaktička upotreba obuhvata upotrebu u situacijama u kojima je detektovana epidemija, za sprečavanje zaraze ili širenja infekcije u mestima gde mnogo ljudi koji su u riziku od ozbiljnih komplikacija od gripa žive u bliskom kontaktu sa svakim drugim (npr. u bolničkom odeljenju, centru dnevne nege, zatvoru, staračkom domu, itd). Ona takođe obuhvata upotrebu među populacijama koje zahtevaju zaštitu od gripa, ali koje ili nisu dobile zaštitu posle vakcinacije (npr. zbog slabog imunog sistema), ili kada im je vakcina nedostupna, ili kada nisu primili vakcinu zbog sporednih efekata. Ona takođe obuhvata upotrebu u toku dve nedelje posle vakcinacije, uzimajući u obzir to da u toku tog vremena vakcina je još uvek neefikasna. Profilaktička upotreba takođe može da obuhvata lečenje osobe koja nije bolesna od gripa ili za koju se smatra da nije u visokom riziku za komplikacije, u cilju smanjenja šansi od dobijanja infekcije gripa i njenog prenošenja na osobu koja je u visokom riziku, a u bliskom kontaktu sa njim (na primer, zdravstveni radnici, radnici u staračkom domu, itd).
[0181] Prema US CDC, "epidemija" gripa je definisana kao iznenadno povećanje akutne febrilne respiratorne bolesti (AFRI) koja se javlja unutar perioda od 48 do 72 časa, u grupi ljudi koji su u međusobnoj neposrednoj blizini (npr. u istoj oblasti objekta za život uz tuđu pomoć, u istom domaćinstvu, itd.) iznad normalne osnovne stope ili kada je bilo koji subjekat u populaciji koji se analizira pozitivan na test za grip. Jedan slučaj potvrđenog gripa pomoću bilo kog postupka testiranja smatra se epidemijom.
[0182] "Klaster" je definisan kao grupa od tri ili više klasa AFRI koji se javljaju unutar perioda od 48 do 72 časa, u grupi ljudi koji su u međusobnoj neposrednoj blizini (npr. u istoj oblasti objekta za život uz pomoć, u istom domaćinstvu, itd).
[0183] Kao što je ovde korišćen, "indeksni slučaj", "primarni slučaj" ili "pacijent nula" je početni pacijent u uzorku populacije epidemiološkog ispitivanja. Kada je korišćen generalno za označavanje takvih pacijenata u epidemiološkim istraživanjima, termin nije označen velikim slovima. Kada je termin korišćen za specifičnu osobu umesto imena te osobe u izveštaju o specifičnom ispitivanju, termin je označen velikim početnim slovima kao Pacijent Nula. Često naučnici traže indeksni slučaj da bi odredili kako se bolest raširila i koji rezervoar drži bolest između epidemija. Obratiti pažnju da je indeksni slučaj prvi pacijent koji ukazuje na postojanje epidemije. Raniji slučajevi mogu biti nađeni i obeleženi su kao primarni, sekundarni, tercijarni, itd.
[0184] U jednom primeru izvođenja, postupci prema pronalasku su preventivni ili peventivna mera za pacijenta, naročito čoveka, koji ima predispoziciju za komplikacije koje su rezultat infekcije virusom gripa. Termin "preventivna" kao što je ovde korišćen kao na primer u preventivnoj upotrebi, "preventivno", itd, je profilaktička upotreba u situacijama u kojima je potvrđen "indeksni slučaj" ili "epidemija", u cilju sprečavanja širenja infekcije kod ostatka zajednice ili populacione grupe.
[0185] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su za upotrebu kao "preventivna" mera za članove zajednice ili populacione grupe, naročito ljude, u cilju sprečavanja širenja infekcije.
[0186] Kao što je ovde korišćena, "efikasna količina" označava količinu dovoljnu da izazove željeni biološki odgovor. Željeni biološki odgovor je inhibicija replikacije virusa gripa, smanjenje količine virusa gripa ili smanjenje ili poboljšanje težine, trajanja, napredovanja, ili početka infekcije virusom gripa, sprečavanje napredovanja infekcije virusima gripa, sprečavanje ponovne pojave, razvoja, početka ili napredovanja simptoma povezanog sa infekcijom virusom gripa, ili pojačanje ili poboljšanje profilaktičkog ili terapeutskog efekta (efekata) druge terapije korišćene protiv infekcija gripa. Tačna količina jedinjenja primenjenog na subjekta zavisiće od načina primene, tipa i težine infekcije i od karakteristika subjekta, kao što su opšte zdravstveno stanje, starost, pol, telesna težina i tolerancija na lekove. Stručnjak iz date oblasti tehnike će moći da odredi odgovarajuće doze u zavisnosti od ovih i drugih faktora. Kada se ko-primenjuje sa drugim antivirusnim sredstvima, npr., kada se koprimenjuje sa lekovima protiv gripa, "efikasna količina" drugog sredstva će zavisiti od tipa leka koji se koristi. Pogodne doze su poznate za odobrena sredstva i može ih podesiti stručnjak iz date oblasti tehnike prema stanju subjekta, tipa stanja (jednog ili više) koje leči i količine jedinjenja koje je ovde opisano koja se koristi. U slučajevima gde količina nije izričito navedena, trebalo bi pretpostaviti efikasnu količinu. Na primer, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti primenjivana na subjekta u opsegu doza od između približno 0.01 do 100 mg/kg telesne težine/dan za terapeutski ili profilaktički tretman.
[0187] Generalno, režimi doziranja mogu biti izabrani u skladu sa različitim faktorima uključujući poremećaj koji se leči i težinu poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifičnu kompoziciju koja se koristi; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu pacijenta; vreme primene, put primene i stopu izlučivanja specifičnog jedinjenja koje se koristi; funkciju bubrega i jetre subjekta; i određeno jedinjenje ili njegovu so koja se koristi, trajanje tretmana; lekove korišćene u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim korišćenim jedinjenjem, i slične faktore koji su dobro poznati u medicinskoj nauci. Stručnjak iz date oblasti tehnike može lako da odredi i prepiše efikasnu količinu jedinjenja opisanih ovde potrebnih za lečenje, prevenciju, inhibiciju (potpunu ili delimičnu) ili zaustavljanje napredovanja bolesti.
[0188] Doze jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti u opsegu od između 0.01 do 100 mg/kg telesne težine/dan, 0.01 do 50 mg/kg telesne težine/dan, 0.1 do 50 mg/kg telesne težine/dan, ili 1 do 25 mg/kg telesne težine/dan. Razume se da se ukupna količina na dan može primenjivati u jednoj dozi ili se može primenjivati u višestrukim dozama, kao što je dva puta na dan (npr., svakih 12 časova), tri puta na dan (npr., svakih 8 časova) ili četiri puta na dan (npr., svakih 6 časova).
[0189] U nekim primerima izvođenja, doze jedinjenja koja su ovde opisana (npr., jedinjenje (1) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, uključujući različite črste oblike) su u opsegu od 100 mg do 1,600 mg, kao što je 400 mg do 1,600 mg ili 400 mg do 1,200 mg. Svaka doza može bitiuzeta jednom na dan (QD), dva puta na dan (npr., svakih 12 časova (BID)), ili tri puta na dan (npr., svakih 8 časova (TID)). Navedeno je da se mogu koristiti bilo koje kombinacije QD, BID i TID, kako je željeno, kao što je BID na dan 1, a zatim QD.
[0190] U jednom specifičnom primeru izvođenja, doze jedinjenja koja su ovde opisana su od 400 mg do 1,600 mg, od 400 mg do 1,200 mg ili od 600 mg do 1,200 mg jednom na dan. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, doze jedinjenja koja su ovde opisana su od 400 mg do 1,600 mg, od 400 mg do 1,200 mg ili od 300 mg do 900 mg dva puta na dan. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, doze jedinjenja koja su ovde opisana su od 400 mg do 1,000 mg jednom na dan. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, doze jedinjenja koja su ovde opisana su od 600 mg do 1,000 mg jednom na dan. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, doze jedinjenja koja su ovde opisana su od 600 mg do 800 mg jednom na dan. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, soze jedinjenja koja su ovde opisana su od 400 mg do 800 mg dva puta na dan (npr., od 400 mg do 800 mg svakih 12 časova). U sledećem specifičnom primeru izvođenja, doze jedinjenja koja su ovde opisana su od 400 mg do 600 mg dva puta na dan.
[0191] U nekim primerima izvođenja, korišćen je režim početne doze. U jednom specifičnom primeru izvođenja, početna doza od 400 mg do 1,600 mg je korišćena na dan 1 tretmana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, početna doza od 600 mg do 1,600 mg je korišćena na dan 1 tretmana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, početna doza od 800 mg do 1,600 mg je korišćena na dan 1 tretmana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, početna doza od 900 mg do 1,600 mg je korišćena na dan 1 tretmana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, početna doza od 900 mg do 1,200 mg je korišćena na dan 1 tretmana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, početna doza od 900 mg je korišćena na dan 1 tretmana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, početna doza od 1,000 mg je korišćena na dan 1 tretmana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, početna doza od 1,200 mg je korišćena na dan 1 tretmana.
[0192] U jednom specifičnom primeru izvođenja, režim doze jedinjenja koja su ovde opisana koristi početnu dozu od 600 mg do 1,600 mg na dan 1 i sa regularnom dozom od 300 mg do 1,200 mg za ostatak trajanja tretmana. Svaka regularna doza može biti uzeta jednom na dan, dva puta na dan ili tri puta na dan, ili u bilo kojoj njihovoj kombinaciji. U dodatnom specifičnom primeru izvođenja, korišćena je početna doza od 900 mg do 1,600 mg, kao što je 900 mg, 1,200 mg ili 1,600 mg. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, korišćena je početna doza od 900 mg do 1,200 mg, kao štoje 900 mg ili 1,200 mg. U sledećem dodatnom specifičnom primeru izvođenja, regularna doza od 400 mg do 1,200 mg, kao što je 400 mg, 600 mg ili 800 mg, je korišćena tokiom ostatka trajanja tretmana. U sledećem dodatnom specifičnom primeru izvođenja, regularna doza od 400 mg do 1,000 mg tokom ostatka trajanja tretmana. U sledćeem dodatnom specifičnom primeru izvođenja, regularna doza od 400 mg do 800 mg je korišćena tokom ostatka trajanja tretmana. U sledećem dodatnom primeru izvođenja, korišćena je regularna doza od 300 mg do 900 mg dva puta na dan. U sledećem dodatnom specifičnom primeru izvođenja, korišćena je regularna doza od 600 mg do 1,200 mg jednom na dan. U sledećem dodtanom specifičnom primeru izvođenja, regularna doza od 600 mg dva puta na dan na dan 2, a zatim 600 mg jednom na dan tokom ostatka trajanja tretmana.
[0193] Za terapeutski tretman, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti primenjivana na pacijenta unutar, na primer, 48 časova (ili unutar 40 časova, ili manje od 2 dana, ili manje od 1.5 dan, ili unutar 24 časa) od početka simptoma (npr., nazalna kongestija, bol u grlu, kašalj, bolovi, umor, glavobolja i drhtavica/znojenje). Alternativno, za terapeutski tretman, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se primenjivati na pacijenta u roku od, na primer, 96 časova od početka simptoma. Terapeutski tretman može da traje bilo koje pogodno vreme trajanja, na primer, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 7 dana, 10 dana, 14 dana, itd. Za profilaktički tretman u toku epidemije u zajednici, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti primenjivana na pacijenta unutar, na primer, 2 dana od početka simptoma u indeksnom slučaju, i može se nastaviti sa primenom tokom bilo kog pogodnog trajanja, na primer, 7 dana, 10 dana, 14 dana, 20 dana, 28 dana, 35 dana, 42 dana, itd., do cele sezone gripa. Sezona gripa je vremenski period koji se ponavlja jednom godišnje okarakterisan prevalencijom epidemije gripa. Aktivnost gripa se nekada može predvideti i čak pratiti geografski. Dok početak glavne aktivnosti gripa u svakoj sezoni varira prema lokaciji, na bilo kojoj specifičnoj lokaciji za ove manje epidemije obično je potrebno 3-4 nedelje da dođu do maksimuma i još 3-4 nedelje da se značajno smanje. Tipično, Centers for Disease Control (CDC) sakuplja, sastavlja i analizira informacije o aktivnosti gripa tokom cele godine u SAD i proizvodi nedeljni izveštaj od oktobra do sredine maja.
[0194] U jednom primeru izvođenja, terapeutski tretman traje 1 dan do cele sezone gripa. U jednom specifičnom primeru izvođenja, terapeutski tretman traje 3 dana do 14 dana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, terapeutski tretman traje 5 dana do 14 dana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, terapeutski tretman traje 3 dana do 10 dana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, terapeutski tretman traje 4 dana do 10 dana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, terapeutski tretman traje 5 dana do 10 dana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, terapeutski tretman traje 4 dana do 7 days (npr., 4 dana, 5 dana, 6 dana, ili 7 dana). U sledećem specifičnom primeru izvođenja, terapeutski tretman traje 5 dana do 7 dana (npr., 5 dana, 6 dana, ili 7 dana). U jednom specifičnom primeru izvođenja, profilaktički tretman traje do cele sezone gripa.
[0195] U jednom specifičnom primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su primenjivana na pacijenta u trajanju od 3 dana do 14 dana (npr., 5 dana do 14 dana) sa početnom dozom od 900 mg do 1,600 mg na dan 1 i sa regularnom dozom od 300 mg do 1,200 mg tokom ostatka trajanja tretmana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su primenjivana na pacijenta u trajanju od 3 dana do 14 dana (npr., 5 dana do 14 dana) sa početnom dozom od 900 mg do 1,200 mg na dan 1 i sa regularnom dozom od 400 mg do 1,000 mg tokom ostatka trajanja tretmana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su primenjivana na pacijenta u trajanju od 3 dana do 14 dana (npr., 5 dana do 14 dana) sa početnom dozom od 900 mg do 1,200 mg na dan 1 i sa regularnom dozom od 400 mg do 800 mg tokom ostatka trajanja tretmana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su primenjivana na pacijenta u trajanju od 3 dana do 14 dana (npr., 5 dana do 14 dana) sa početnom dozom od 900 mg do 1,200 mg na dan 1 i sa regularnom dozom od 400 mg do 800 mg tokom ostatka trajanja tretmana. Svaka doza može biti uzimana jednom na dan, dva puta na dan ili tri puta na dan, ili u bilo kojoj njihovoj kombinaciji.
[0196] U jednom specifičnom primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su primenjivana na pacijenta u trajanju od 3 dana do 14 dana sa početnom dozom od 900 mg do 1,600 mg na dan 1 i sa regularnom dozom od 600 mg do 1,000 mg jednom na dan tokom ostatka trajanja tretmana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su primenjivana na pacijenta u trajanju od 3 dana do 14 sana sa početnom dozom od 900 mg do 1,200 mg na dan 1 i sa regularnom dozom od 600 mg do 800 mg (npr., 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg ili 800 mg) jednom na dan tokom ostatka trajanja tretmana. U nekim primerima izvođenja, trajanje tretmana je 4 dana do 10 dana, 5 dana do 10 dana ili 5 dana do 7 dana.
[0197] U jednom specifičnom primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su primenjivana na pacijenta u trajanju od 3 dana do 14 dana sa početnom dozom od 900 mg do 1,600 mg na dan 1 i sa regularnom dozom od 400 mg do 800 mg dva puta na dan tokom ostatka trajanja tretmana. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su primenjivana na pacijenta u trajanju od 3 dana do 14 dana sa početnom dozom od 900 mg do 1,200 mg na dan 1 i sa regularnom dozom od 400 mg do 600 mg (npr., 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, ili 600 mg) dva puta na dan tokom ostatka trajanja tretmana. U nekim primerima izvođenja, trajanje je 4 dana do 10 dana, 5 dana do 10 dana ili 5 dana do 7 dana.
[0198] U jednom specifičnom primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su primenjivana napacijenta tokom 4 dana ili 5 dana sa početnom dozom od 900 mg do 1,200 mg (npr., 900 mg ili 1,200 mg) na dan 1 i sa regularnom dozom od 400 mg do 600 mg (npr., 400 mg ili 600 mg) dva puta na dan tokom ostatka trajanja tretmana (npr., dani 2 do 4, ili dani 2 do 5). U sledećem specifičnom primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su primenjivana napacijenta tokom 4 dana ili 5 dana sa početnom dozom od 900 mg do 1,200 mg (npr., 900 mg ili 1,200 mg) na dan 1 i sa regularnom dozom od 600 mg do 800 mg (npr., 600 mg ili 800 mg) jednom na dan tokom ostatka trajanja tretmana.
[0199] Različiti tipovi postupaka primene mogu biti korišćeni u pronalasku i opisani su detaljno u daljem tekstu u odeljku pod naslovom "Postupci primene".
IV. KOMBINOVANA TERAPIJA
[0200] Efikasna količina se može postići u postupku ili farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku koji koristi jedinjenje prema pronalasku (uključujući farmaceutski prihvatljivu so ili solvat (npr., hidrat)) pojedinačno ili u kombinaciji sa dodatnim pogodnim terapeutskim sredstvom, na primer, antivirusnim sredstvom ili vakcinom. Kada je korišćena "kombinovana terapija", efikasna količina se može postići upotrebom prve količine jedinjenja prema pronalasku i druge količine dodatnog pogodnog terapeutskog sredstva (npr. antivirusnog sredstva ili vakcine).
[0201] U sledećem primeru izvođenja prema ovom pronalasku, jedinjenje prema pronalasku i dodatno terapeutsko sredstvo, su svako primenjeni u efikasnoj količini (tj., svako u količini koja bi bila terapeutski efikasna ako je primenjena pojedinačno). U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku i dodatno terapeutsko sredstvo, su svaki primenjeni u količini koja pojedinačno ne obezbeđuje terapeutski efekat (podterapeutska doza). U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku se može primenjivati u efikasnoj količini, dok je dodatno terapeutsko sredstvo primenjeno u pod-terapeutskoj dozi. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku se može primenjivati u pod-terapeutskoj dozi, dok se dodatno terapeutsko sredstvo, na primer, pogodno terapeutsko sredstvo za kancer je primenjeno u efikasnoj količini.
[0202] Kao što su ovde korišćeni, termini "u kombinaciji" ili "ko-primena" mogu se koristiti naizmenično za označavanje upotrebe više od jedne terapije (npr., jednog ili više profilaktičkih i/ili terapeutskih sredstava). Upotreba termina ne ograničava redosled u kome se terapije (npr., profilaktička i/ili terapeutska sredstva) primenjuju na subjekta.
[0203] Koprimena obuhvata primenu prve i druge količine jedinjenja koprimene na uglavnom istovremeni način, kao što je u jednoj farmaceutskoj kompoziciji, na primer, kapsuli ili tableti koja ima fiksirani odnos prve i druge količine, ili u višestrukim, posebnim kapsulama ili tabletama za svaku od količina. Pored toga, takva koprimena takođe obuhvata upotrebu svakog jedinjenja na uzastopni način po bilo kom redosledu.
[0204] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren na postupke kombinovane terapije za inhibiciju replikacije virusa gripa u biološkim uzorcima ili pacijentima, ili za lečenje ili prevenciju infekcija virusa gripa kod pacijenata upotrebom jedinjenja koja su ovde opisana. Prema tome, farmaceutske kompozicije prema pronalasku takođe obuhvataju one koje sadrže inhibitor replikacije virusa gripa prema ovom pronalasku u kombinaciji sa anti-virusnim jedinjenjem koje ispoljava aktivnost protiv virusa gripa.
[0205] Postupci za upotrebu jedinjenja koja su ovde opisana i kompozicija prema pronalasku takođe obuhvataju kombinaciju hemoterapije sa jedinjenjem ili kompozicijom prema pronalasku, ili sa kombinacijom jedinjenja ili kmpozicije prema ovom pronalasku sa drugim sredstvom protiv virusa i vakcinacijom sa vakcinom protiv gripa.
[0206] Kada ko-primena obuhvata posebnu primenu prve količine jedinjenja prema pronalasku i drugu količinu dodatnog terapeutskog sredstva, jedinjenja se primenjuju dovoljno vremenski blizu da bi imala željeni terapeutski efekat. Na primer, vremenski period između svake primene koji može da ima za rezultat željeni terapeutski efekat, može da se kreće u opsegu od nekoliko minuta do nekoliko časova i može se odrediti uzimajući u obzir osobine svakog jedinjenja kao što su potencija, rastvorljivost, biodostupnost, polu-život u plazmi i kinetički profil. Na primer, jedinjenje prema pronalasku i drugo terapeutsko sredstvo mogu se primenjivati po bilo kom redosledu unutar oko 24 časa međusobno, unutar oko 16 časova međusobno, unutar oko 8 časova međusobno, unutar oko 4 časa međusobno, unutar oko 1 časa međusobno ili unutar oko 30 minuta međusobno.
[0207] Naročito, prva terapija (npr., profilaktičko ili terapeutsko sredstvo kao što je jedinjenje prema pronalasku) može se primenjivati pre (npr., 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 čas, 2 časa, 4 časa, 6 časova, 12 časova, 24 časa, 48 časova, 72 časa, 96 časova, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja ili 12 nedelja pre), istovremeno sa ili posle (npr., 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 čas, 2 časa, 4 časa, 6 časova, 12 časova, 24 časa, 48 časova, 72 časa, 96 časova, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja ili 12 nedelja posle) primene druge terapije (npr., profilaktičko ili terapeutsko sredstvo kao što je sredstvo protiv kancera) na subjekta.
[0208] Podrazumeva se da postupak ko-primene prve količine jedinjenja prema pronalasku i druge količine dodatnog terapeutskog sredstva može imati za rezultat pojačani ili sinergistički terapeutski efekat, pri čemu je kombinovani efekat veći od aditivnog efekta koji bi bio rezultat posebne primene prve količine jedinjenja prema pronalasku i druge količine dodatnog terapeutskog sredstva.
[0209] Kao što je ovde korišćen, termin "sinergistički" označava kombinaciju jedinjenja opisanog ove i druge terapije (npr., profilaktičko ili terapeutsko sredstvo), koja je efikasnija od aditivnih efekata terapija. Sinergistički efekat kombinovanih terapija (npr., kombinacije profilaktičkih ili terapeutskih sredstava) može da omogući upotrebu nižih doza jedne ili više terapija i/ili ređu primenu navedenih terapija na subjekta. Sposobnost da se koriste niže doze terapije (npr., profilaktičko ili terapeutsko sredstvo) i/ili da se navedena terapija primenjuje ređe može da smanji toksičnost povezanu sa primenom navedene terapije na subjekta bez smanjenja efikasnosti navedene terapije u prevenciji, menadžmentu ili lečenju poremećaja. Pored toga, sinergistički efekat može imati za rezultat poboljšanu efikasnost sredstava u prevenciji, menadžmentu ili lečenju poremećaja. Konačno, sinergistički efekat kombinovanih terapija (npr., kombinacija profilaktičkih ili terapeutskih sredstava) može da izbegne ili smanji štetne ili neželjene sporedne efekte povezane sa upotrebom bilo koje od terapija pojedinačno.
[0210] Kada je kombinovana terapija koja koristi predmetni pronalazak u kombinaciji sa vakcinom protiv gripa, oba terapeutska sredstva se mogu primenjivati tako da vremenski period između svake primene može biti duži (npr. dani, nedelje ili meseci).
[0211] Prisustvo sinergističkog efekta može biti određeno upotrebom pogodnih postupaka za procenu interakcije sa lekom. Pogodni postupci obuhvataju, na primer, sigmoidnu-Emax jednačinu (Holford, N.H.G. i Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), jednačinu Loewe aditivnosti (Loewe, S. i Muischnek, č., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) i jednačinu srednjeg-efekta (Chou, T.C. i Talalay, P., Adv. Enzyme Regul.
22: 27-55 (1984)). Svaka jednačina navedena u prethodnom tekstu može biti primenjena sa eksperimentalnim podacima da bi se generisao odgovarajući grafikon da bi se pomoglo u proceni efekata kombinacije leka. Odgovarajući grafikoni koji odgovaraju grafikonima povezanim sa jednačinama navedenim u prethodnom tekstu su krive koncentracije-efekta, izobologram kriva i kriva kombinovanog indeksa, respektivno.
[0212] Specifični primeri koji mogu biti ko-primenjivani sa jedinjenjem opisanim ovde obuhvataju inhibitore neuraminidaze, kao što je oseltamivir (Tamiflu®) i Zanamivir (Rlenza®), blokatore virusnih jonskih kanala (M2 protein), kao što su amantadin (Symmetrel®) i rimantadin (Flumadine®), i antivirusne lekove opisane u WO 2003/015798, uključujući T-705 koji je u razvoju od strane Toyama Chemical of Japan. (videti takođe Ruruta et al., Antiviral Reasearch, 82: 95-102 (2009),"T-705 (flavipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections.") U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti ko-primenjivana sa trandicionalnom vakcinom protiv gripa. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti ko-primenjena sa zanamivirom. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti ko-primenjena sa oseltamivirom. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti ko-primenjena sa T-705. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana mogu bit ko-primenjena sa amantadinom ili rimantadinom. Oseltamivir se može primenjivati u režimu doze naznačenom u njegovoj etiketi. U nekim specifičnim primerima izvođenja, primenjen je 75 mg dva puta na dan, ili 150 mg jednom na dan.
V. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0213] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti formulisana u farmaceutske kompozicije koje dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, adjuvant ili prenosilac. U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku opisano u prethodnom tekstu, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, adjuvant ili prenosilac. U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak je farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, adjuvant ili prenosilac. Farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju, na primer, farmaceutske razblaživače, ekscipijente ili nosače pogodno izabrane u odnosu na nameravani oblik primene, i u skladu sa uobičajenom farmaceutskom praksom.
[0214] "Efikasna količina" obuhvata "terapeutski efikasnu količinu" i "profilaktički efikasnu količinu ". Termin "terapeutski efikasna količina" označava količinu efikasnu u lečenju i/ili ublažavanju infekcije virusom gripa kod pacijenta inficiranog gripom. Termin "profilaktički efikasna količina" označava količinu koja je efikasna u prevenciji i/ili značajnom slabljenju šansi ili veličine epidemije infekcije virusom gripa. Specifični primeri efikasnih količina su opisani u prethodnom tekstu u delu pod naslovom Upotrebe opisanih jedinjenja.
[0215] Farmaceutski prihvatljiv nosač može da sadrži inertne sastojke koji neopravdano ne inhibiraju biološku aktivnost jedinjenja. Farmaceutski prihvatlivi nosači bi trebalo da su biokompatibilni, npr., netoksični, neinflamatorni, neimunogeni ili bez drugih neželjenih reakcija ili sporednih efekata posle primene na subjekta. Mogu biti korišćene standardne tehnike farmaceutske formulacije.
[0216] Farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvant ili prenosilac, kao što su ovde korišćeni, obuhvataju bilo koji i sve rastvarače, razblaživače, ili druge tečne prenosioce, pomoćna sredstva za disperziju ili suspenziju, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje ili emulgujuća sredstva, konzervanse, čvrsta vezujuća sredstva, lubrikante i slično, kao što je pogodno za određeni željeni oblik doze. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) opisuje različite nosače korišćene u formulaciji farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznatih tehnika za njihovu pripremu. Osim ukoliko je bilo koje uobičajeni nosački medijum nekompatibilan sa jedinjenjem opisanim ovde, kao što je proizvodnjom bilo kog nepoželjnog biološkog efekta ili na drugi način interakcijom na štetan način sa bilo kojom drugom komponentom (komponentama) farmaceutski prihvatljive kompozicije, njegova upotreba je razmatrana da je unutar obima ovog pronalaska. Kao što je ovde korišćen, izraz "sporedni efekti" obuhvata neželjene i štetne efekte terapije (npr., profilaktičkog ili terapeutskog sredstva). Sporedni efekti su uvek neželjeni, ali neželjeni efekti nisu neophodno štetni. Štetni efekat od terapije (npr., profilaktičkog ili terapeutskog sredstva) mogao bi biti štetan ili neugodan ili rizičan. Sporedni efketi obuhvataju, ali bez ograničenja na groznicu, drhtavicu, letargiju, gastrointestinalne toksičnosti (uključujući želudačne i crevne ulceracije i erozije), mučninu, povraćanje, neurotoksičnosti, nefrotoksičnosti, renalne toksičnosti (uključujući takva stanja kao što su papilarna nekroza i hronični intersticijalni nefritis), hepatične toksičnosti (uključujući povišene nivoe enzima jetre u serumu), mijelotoksičnosti (uključujući leukopeniju, mijelosupresiju, trombocitopeciju i anemiju), suva usta, metalni ukus u ustima, produženje gestacije, slabost, pospanost, bol (uključujući bol u mišićima, bol ukostima i glavobolju), gubitak kose, asteniju, vrtoglavicu, ekstra-piramidalne simptome, akatiziju, kardiovaskularne poremećaje i polnu disfunkciju.
[0217] Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju, ali bez ograničenja na, jonske izmenjivače, aluminu, aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma (kao što je humani serum albumin), puferske supstance (kao što su twin 80, fosfati, glicin, sorbinska kiselina ili kalijum sorbat), delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite (kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid ili soli cinka), koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilati, voskove, polietilenpolioksipropilen-blok polimere, metilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu, lanolin, šećere kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobove kao što su kukuruzni skrob i skrob od krompira; celulozu i njene derivate kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; tragant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijente kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije; ulja kao što su ulje od kikirikija, ulje pamuka; ulje šafranike; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikole; kao što su propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; puferujuća sredstva kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotoničan fiziološki rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol, i rastvori fosfatnog pufera, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivač, sredstvo za poboljšanje ukusa i parfemišuća sredstva, konzervansi i antioksidansi takođe mogu biti prisutni u kompoziciji, prema proceni formulatora.
VI. POSTUPCI PRIMENE
[0218] Jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije opisane u prethodnom tekstu mogu biti primenjivane na ljude i druge životinje oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao preko prahova, masti ili kapljica), bukalno, kao oralni ili nazalni sprej, ili slično, u zavisnosti od težine infekcije koja se leči.
[0219] Tečni oblici doze za oralnu primenu obuhvataju, ali bez ograničenja na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni oblici doze mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u tehnici kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizujuća sredstva i emulgatori kao šti je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito, ulja pamuka, kikirikija, kukuruza, klicina, maslinova, ricinusova i susamova), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiseline i sorbitana, i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije takođe mogu da obuhvataju adjuvante kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori i suspendujuća sredstva, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i parfemišuća sredstva.
[0220] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu biti formulisane prema poznatoj tehnici upotrebom pogodnih dispergujućih sredstava ili sredstava za vlaženje i suspendujućih stredstava. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, masna ulja su uobičajeno korišćena kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu bilo koje blago masno ulje se može koristiti uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što su oleinska kiselina su korišćene u pripremi injektabilnih preparata.
[0221] Injektabilne formulacije mogu biti sterilizovane, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili inkorporacijom sterilizujućih sredstava u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili dispergovane u sterilnoj vodi ili drugom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
[0222] U cilju produženja efekta jedinjenja koje je ovde opisano, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Stopa apsorpcije jedinjenja tada zavisi od njegove stope rastvaranja koja, zatim, može da zavisi od veličine kristala i oblika kristala. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika jedinjenja je postignuta rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljanom nosaču. Injektabilni depo oblici su pripremljeni formiranjem mikroinkapsulirajućih matrica jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru i prirode određenog polimera koji je korišćen, stopa oslobađanja jedinjenja se može kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera obuhvataju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije su takođe pripremljene hvatanjem jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa telesnim tkivima.
[0223] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su naročito supozitorije koje mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja opisanh ovde sa pogodnim neiritirajućim ekscipijentima ili nosačima kao što su kako puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na temperaturi sredine, ali tečni na telesnoj temperaturi i prema tome se tope u rektumu ili vaginalnoj duplji i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0224] Čvrsti oblici doze za oralnu primenu obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim oblicima doze, aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) puniocima ili ekstenderima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) vezujućim sredstvima kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i akacija, c) ovlaživačima kao što je glicerol, d) sredstvima za raspadanje kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, skrob od krompora ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) sredstvima za smanjivanje rastvaranja što je parafin, f) sredstvima za ubrzavanje apsorpcije kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja, g) sredstvima za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, č) apsorbentima kao što su kaolin i bentonit glina, i i) lubrikantima kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblik doze može takođe da sadrži puferujuća sredstva.
[0225] Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe mogu biti korišćene kao punioci u mekano- i tvrdo- punjenim želatinskim kapsulama upotrebom takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine i slično. Čvrsti oblici doze tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa omotačima i ljuskama kao što su gastrorezistentni omotači i drugi omotači dobro poznati u tehnici farmaceutske formulacije. Oni izborno mogu da sadrže sredstva za zamućivanje i takođe mogu biti takvog sastava da oslobađaju samo aktivni sastojak (sastojke), ili poželjno, u određeni deo crevnog trakta, izborno, na odloženi način. Primeri kompozicija za ugrađivanje koje mogu biti korišćene obuhvataju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe mogu biti korišćene kao punioci u mekano i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama upotrebom takvih ekcipijenata kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine i slično.
[0226] Aktivna jedinjenja takođe mnogu biti u mikroinkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenata kao što su naznačeni u prethodnom tekstu. Čvrsti oblici doze tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa omotačima i ljuskama kao što su gastrorezistentni omotači, omotači koji kontrolišu oslobađanje i drugi omotači dobro poznati u tehnici farmaceutske formulacije. U takvim čvrstim oblicima doze aktivno jedinjenje može biti mešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takvi oblici doze takođe mogu da sadrže, kao što je normalna praksa, dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr., tabletirajuće lubrikante i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što su magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici doze takođe mogu da sadrže puferujuća sredstva. Oni takođe mogu da sadrže sredstva za zamućivanje i mogu takođe biti takvog sastava da oslobađaju samo aktivni sastojak (sastojke), ili poželjno, u određeni deo intestinalnog trakta, izborno, na odloženi način. Primeri kompozicija za ugrađivanje koje se mogu koristiti obuhvataju polimerne supstance i voskove.
[0227] Oblici doze za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja koje je ovde opisano obuhvataju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta je pomešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima kao što može biti potrebno. Oftalmička formulacija, kapi za uši, i kapi za oči su takođe razmatrane kao unutar obima ovog pronalaska. Pored toga, predmetni pronalazak razmatra upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu korist obezbeđivanja kontrolisanog oslobađanja jedinjenja na telo. Takvi oblici doze mogu biti pripremljeni rastvaranjem ili sipanjem jedinjenja u odgovarajući medijum. Sredstva za pojačanje apsorpcije takođe mogu biti korišćena za povećanje fluksa jedinjenja kroz kožu. Stopa može biti kontrolisana putem obezbeđivanja membrane koja kontroliše stopu oslobađanja ili putem dispergovanja jedinjenja u polimerni matriks ili gel.
[0228] Kompozicije koje su ovde opisane mogu biti primenjivane oralno, parenteralno, pomoću spreja za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. Termin "parenteralno" kao što je ovde korišćen obuhvata, ali bez ograničenja na, subkutanu, intravensku, intramuskularnu, intra-artikularnu, intra-sinovijalnu, intrasternalnu, intratekalnu, intrahepatičku, intralezionu i intrakranijalnu injekciju ili tehnike infuzije. Naročito, kompozicije se primenjuju oralno, intraperitonealno ili intravenski.
[0229] Sterilni injektabilni oblici kompozicija opisanih ovde mogu biti vodena ili uljana suspenzija. Ove suspenzije mogu biti formulisane prema tehnikama poznatim u stanju tehnike upotrebom pogodnih dispergujućih ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno-prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, masna ulja su konvencionalno korišćena kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu, može se koristiti bilo koje blago masno ulje uključujući sintetičke mono- ili di-gliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni gliceridni derivati su korisni u pripremi injektabilnih preparata, kao što su prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u njihovom polioksietilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije takođe mogu da sadrže dugolančani alkoholni razblaživač ili disperzant, kao što je karboksimetil celuloza ili slična dispergujuća sredstva koja se obično koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih oblika doze uključujući emulzije i suspenzije. Drugi uobičajeno korišćeni surfaktanti, kao što su Tweens, Spans i druga emulgujuća sredstva ili sredstva za povećanje biodostupnosti koji su uobičajeno koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih ili drugih oblika doze takođe se mogu koristiti za svrhe formulacije.
[0230] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu biti oralno primenjene u bilo kom oralno prihvatljivom obliku doze uključujući, ali bez ograničenja na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se obično koriste obuhvataju, ali bez ograničenja na, laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikaciona sredstva, kao što je magnezijum stearat, se takođe tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači obuhvataju laktozu i osušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak se kombinuje sa emulgujućim i suspendujućim sredstvima. Ako je poželjno, takođe se mogu dodati određeni zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa ili boje.
[0231] Alternativno, farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu biti primenjivane u obliku supozitorija za rektalnu primenu. One mogu biti pripremljene mešanjem sredstva sa pogodnim neiritirajućim ekscipijentom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i prema tome će se topiti u rektumu da oslobađa lek. Takvi materijali obuhvataju, ali bez ograničenja na, kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
[0232] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane takođe mogu biti primenjivane topikalno, naročito kada cilj tretmana obuhvata oblasti ili organe lako dostupne za topikalnu primenu, uključujući bolesti oka, kože ili donjeg dela intestinalnog trakta. Pogodne topikalne formulacije su lako pripremljene za svaku od ovih oblasti ili organa.
[0233] Topikalna primena za donji deo intestinalnog trakta može biti postignuta u formulaciji rektalne supozitorije (videti u gorenjem tekstu) ili u pogodnoj formulaciji klistira. Topikalnotransdermalni flasteri takođe mogu biti korišćeni.
[0234] Za topikalne primene, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u pogodnoj masti koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Nosači za topikalnu primenu jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilen jedinjenje, emulgujući vosak i vodu. Alternativno, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u pogodnom losionu ili kremi koja sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Pogodni nosači obuhvataju, ali bez ograničenja na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil estre vosak, cetearil alkohol, 2 oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
[0235] Za oftalmičku upotrebu, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom, fiziološkom rastvoru sa podešenom pH, ili, naročito, kao rastvori u izotoničnom fiziološkom rastvoru sa podešenom pH, sa ili bez konzervansa kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, za oftalmičke upotrebe, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u masti kao što je vazelin.
[0236] Farmaceutske kompozicije takođe mogu biti primenjene pomoću nazalnog aerosola ili inhalacije. Takve kompozicije su pripremljene prema tehnikama koje su dobro poznate u tehnici farmaceutske formulacije i mogu biti pripremljene kao rastvori u fiziološkom rastvoru, korišćenjem benzil alkohola ili drugih pogodnih konzervanasa, sredstava za stimulaciju apsorpcije za povećanje biodostupnosti, fluorougljenika i/ili drugih konvencionalnih solubilizujućih ili dispergujućih sredstava.
[0237] Jedinjenja mogu biti formulisana u obliku jedinične doze. Termin "oblik jedinične doze" označava fizički posebne jedinice pogodne kao jedinična doza za subjekte koji se podvrgavaju tretmanu, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat, izborno u vezi sa pogodnim farmaceutskim nosačem. Oblik jedinične doze može biti za jednu dnevnu dozu ili jednu od višestrukih dnevnih doza (npr., 1 do 4 ili više puta na dan). Kada su korišćene višestuke dnevne doze, oblik jedinične doze može biti isti ili različit za svaku dozu.
VII. PRIMERI
Primer 1: Priprema 2-amino-3-bromo-5-fluoropiridina (jedinjenja 2a)
[0238]
[0239] Postupak A: U gustu suspenziju 2-amino-5-fluoropiridina (6 kg, 53.6 mol) u vodi (24 L) na 14°C tokom 10 minuta je dodavana 48% bromovodonična kiselina (18.5 kg, 110 mol). Reakcija je bila egzotermna i temperatura je dostigla 24°C. Smeša je ponovo hlađena do 12°C zatim je dodat brom (9 kg, 56.3 mol) u devet porcija tokom 50 minuta (egzotermna, održavana na 20°C). Smeša je mešana na 22°C preko noći, i praćena pomoću<1>HNMR ugašene alikvote (ugašenih 5 kapi u mešavinu 1 ml 20% K2CO3, 0.3 ml 10% Na2S2O3i 0.7 ml DCM. Organski sloj je isparavan i analiziran). Smeša je hlađena do 10°C, zatim je ugašena dodavanjem natrijum bisulfita (560 g, 5.4 mol) u vodi (2 L), i dodatno hlađena do 0°C. Ova smeša je dodata u hladnu (-4°C) smešu DCM (18 L) i 5.4M natrijum hidroksida (35 L, 189 mol). Dno ~35 L je filtrirano kroz čep od celita i zatim je napravljen fazni prekid. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM (10 L). Organske materije su filtrirane kroz čep od 3 kg magnezola, ispiranjem sa DCM (8 L). Filtrat je isparavan, triturisan sa heksanom i filtriran.
[0240] Uprkos analizi tokom procesa koja pokazuje da je reakcija 97% završena, ovaj početni proizvod iz sva četiri ciklusa tipično je sadržao ~10% početnog materijala. Oni su kombinovani i triturisani u heksanu (2 L po kg materijala) na 50°C, zatim hlađeni do 15°C i filtrirani da bi se dobilo jedinjenje 2a (30.0 kg, ~95% čistoće, 149 mol, 67%). Ishodne tečnosti iz početne trituracije i ponovnog prečišćavanja su podvrgnute hromatografiji (20 kg silike, eluent 25-50% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo dodatno jedinjenje 2a (4.7 kg, ~99% čistoća, 24.4 mol, 11%).
[0241] Postupak B: Alternativno brominacija je izvedena upotrebom HOAc umesto HBr. U jednom specifičnom primeru, aminopiridin (952 g, 8.49 mmol) je rastvoren u HOAc (7 L) i tretiran sa NaOAc (1.04 kgs, 12.7 mmol), nakon čega je sledilo ukapavanje Br2(sa levkom za dodavanje-led je korišćen za hlađenje reakcije). Posle dodavanja Br2reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu i napravljena baznom uz dodavanje 6N NaOH. Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc. Značajna količina čvrste supstance nije se rastvorila u organskoj ili vodenoj fazi. Celokupna smeša je filtrirana i faze su odvojene. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran preko SiO2čepa eluiranjem sa EtOAc. Filtratje isparavan da bi se dobila braon čvrsta supstanca, 889 g.
[0242] Postupak C: Alternativno brominacija je izvedena upotrebom H2SO4. U jednom specifičnom primeru, u 93% sumpornu kiselinu (12.5 kg, 119 mol) u vodi (26 L) u 50-L reaktoru dodat je 2-amino-5-fluoropiridin(6.5 kg, 58 mol). Temperatura je podešena do 30°C, zatim je brom (10 kg, 63 mol) dodavan u deset porcija tokom tri časa. Smeša je mešana na 45°C u trajanju od 18 časova, zatim na 50°C u trajanju od 5 časova. Smeša je hlađena do 15°C za obradu u 400-L reaktoru.
[0243] Četiri od gore navedenih reakcija (4 x 6.5 kg) su kombinovane i ugašene u smeši od 50% natrijum hidroksida (110 kg, 1375 mol) i natrijum thiosulfata (1.8 kg, 11.4 mol) u vodi (100 L) na -3°C tokom jednog časa. Temperatura je podešena do 32°C i gusta suspenzija je filtrirana i isprana vodom (80 L) da bi se dobio vodom ovlaženi sirovi proizvod (62 kg). Drugi ciklus tri reakcije (3 x 6.5 kg početnog materijala) je slično izveden da bi se dobio sirovi proizvod ovlažen vodom (41 kg). Sirovi proizvodi (103 kg) su rastvoreni (izvesne nerastvorljive supstance) u toluenu (280 kg) na 25-30°C. Fiziološki rastvor (20 kg) je dodat, ali fazni prekid nije bio moguć zbog čvrstih supstanci. Smešća je filtrirana kroz čep od celita, ispiranjem toluenom i slojevi su zatim odvojeni. Organski su koncentrovani do 347 L zapremine do azeotropa preostala voda za upotrebu preparata jedinjenja 3a. Alikvota je korišćena za određivanje koncentracije proizvoda kao 181 g po litru rastvora. Prinos = 62.8 kg. Dodatnih 600 g je izolovano ekstrakcijom sloja vode/fiziološkog rastvora sa etil acetatom (10 L), i kasnijom filtracijom kroz čep od magnezola, isparavanjem i trituracijom sa heksanom. Ukupni prinos je 82%.
Priprema jedinjenja 3a
[0244]
[0245] Postupak A: U inertni 400-L reaktor sipano je 2a (27.5 kg, 96% čistoće, 138 mol), Pd(PPh3)4(1044 g, 0.90 mol) i CuI (165 g, 0.87 mol), a zatim toluen (90 kg). Smeša je deoksigenovana sa tri ciklusa vakuuma-azota, zatim je dodat trietilamin (19.0 kg, 188 mol). Smeša je deoksigenovna sa još jednim ciklusom vakuuma-azota, zatim je dodat TMS-acetilen (16.5 kg, 168 mol). Smeša je zagrevana do 48°C u trajanju od 23 časa (početna egzoterma je dovela temperaturu do 53°C maksimuma), zatim je hlađena do 18°C. Suspenzija je filtrirana kroz čep od celita i isprana toluenom (80 kg). Filtrat je ispran sa 12% Na2HPO4(75 L), zatim je filtriran kroz čep od silike (25 kg), ispiranjem sa 1:1 heksanom:MTBE (120 L). Ovaj filtrat je isparavan do braon ulja i zatim rastvoren u NMP za sledeći korak. Težina rastvora jedinjenja 3a - 58 kg, ~50tež.%, 138 mol, 100%.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.90 (s, 1H); 7.33-7.27 (m, 1H); 4.92 (s, NH2), 0.28 (s, 9H) ppm.
[0246] Postupak B: 2-Amino-3-bromo-5-fluoropiridin (2a: 10.7 g, 56 mmol) je tretiran sa CuI (1.72 g, 9.03 mmol), Pd (dppf)Cl2(2.87 g, 3.92 mmol), TMS acetilenom (8.25 g, 11.8 mL, 84 mmol), THF (200 mL) i Et3N (190 mL) i zagrevan do refluksa preko noći. Pomoću TLC je procenjeno da je reakcija kompletna i sipana je u vodu (200 mL). Faze su odvojene i faze su ekstrahovane sa EtOAc (3 x 200 mL). Organske faze su kombinovane i sušene (MgSO4), filtrirane i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo ulje koje je očvrslo na vakuumu. Čvrsta supstanca je rastvorena u CH2Cl2i propuštena kroz čep od SiO2eluiranjem sa CH2Cl2da bi se dobila žuta čvrsta supstanca, 11.7 g, 93% prinos.
Priprema jedinjenja 4a
[0247]
[0248] U inertni 400-L reaktor sipan je kalijum t-butoksid (17.5 kg, 156 mol) i NMP (45 kg). Smeša je zagrevana do 54°C, zatim je dodavan rastvor jedinjenja 3a (29 kg, 138 mol) u NMP (38 kg) tokom 2.75 časova i ispirani sa NMP (6 kg) (egzotermna, održavana na 70-77°C). Reakcija je mešana na 74°C u trajanju od 2 časa i zatim hlađena do 30°C i rastvor tozil hlorida (28.5 kg, 150 mol) u NMP (30 kg) je dodavan tokom 1.5 časa i ispiran sa NMP (4 kg). Reakcija je bila egzotermna i održavana na 30-43°C. Reakcija je mešana u trajanju od 1 časa uz hlađenje do 20°C, zatim je dodavana voda (220 L) tokom 35 minuta (egzotermna, održavana na 18-23°C). Smeša je mešana na 20°C u trajanju od 30 minuta, zatim je filtrirana i isprana vodom (100 L). Čvrste supstance su izdestilovane sa filtera sa DCM (250 kg), odvojene od preostale vode i organske materije su filtrirane kroz čep od magnezola (15 kg, vrh) i silike (15 kg, dno), ispiranjem sa dodatnim DCM (280 kg). Filtrat je koncentrovan do guste suspenzije (~50 L zapremina) zatim je dodat MTBE (30 kg) uz nastavak destilacije na konstantnoj zapremini (krajnja temperatura destilata od 51°C). Dodata je nova količina MTBE (10 kg) i gusta suspenzija je hlađena do 15°C, filtrirana i isprana sa MTBE (40 L) da bi se dobilo jedinjenje 4a (19.13 kg, 95% čistoća, 62.6 mol, 45%). Delimično koncentrovanje filtrata dalo je drugi prinos (2.55 kg, 91% čiotoća, 8.0 mol, 6%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.28-8.27 (m, 1H); 8.06-8.02 (m, 2H); 7.77 (d, J= 4.0 Hz, 1H); 7.54-7.50 (m, 1H); 7.28-7.26 (m, 2H); 6.56 (d, J= 4.0 Hz, 1H); 2.37 (s, 3H) ppm.
Priprema jedinjenja 5a
[0249]
[0250] Postupak A: U gustu suspenziju N-bromosukcinimida (14.16 kg, 79.6 mol) u DCM (30 kg) na 15°C sipan je rastvor jedinjenja 4a (19.13 kg, 95% čistoća i 2.86 kg, 91% čistoće, 71.6 mol) u DCM (115 kg), ispiranjem sa DCM (20 kg). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 18 časova, i zatim hlađena do 9°C i ugašena dodavanjem rastvora natrijum tiosulfata (400 g) i 50% natrijum hidroksida (9.1 kg) u vodi (130 L). Smeša je zagrevana do 20°C i slojevi su odvojeni i organske materije su isprane sa 12% fiziološkim rastvorom (40 L). Vodeni slojevi su uzastopno ponovo ekstrahovani sa DCM (4 x 50 kg). Organske materije su kombinovane i 40 L destilovano do azeotrop vode, zatim je rastvor filtriran kroz čep od silike (15 kg, dno) i magenzol (15 kg, vrh), ispiranjem sa DCM (180 kg). Filtrat je koncentrovan do guste suspenzije (~32 L zapremina) zatim je dodat heksan (15 kg). Dodat je dodatni heksan (15 kg) uz nastavljanje destilacije na konstantnoj zapremini (krajnja temperatura destilata 52°C). Suspenzija je hlađena do 16°C, filtrirana i isprana heksanom (25 kg) da bi se dobilo jedinjenje 5a (25.6 kg, 69.3 mol, 97%).<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.34-8.33 (m, 1H); 8.07 (d, J= 8.2Hz, 2H); 7.85 (s, 1H); 7.52-7.49 (m, 1H); 7.32-7.28 (m, 2H); 2.40 (s, 3H) ppm.
[0251] Postupak B: Rastvor Br2(115 mL, 1.15 ekv.) u CH2Cl2(1 L) je dodat ukapavanjem, u rastvor jedinjenja 4a (566 g, 1.95 mol) u CH2Cl2(4 L) tokom 90 minuta. U toku dodavanje temperatura se povećala od 16 do 23°C i reakciona smeša je hlađena sa ledeno-slanim kupatilom do 10°C. Pošto je dodavanje završeno temperatura je dostigla 12°C. Suspenzija (narandžasta čvrsta supstanca se formirala u toku dodavanja) je mešana u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperatrui preko noći. Zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(4 L) je dodavan, pažljivo, tokom 5-10 minuta. Reakciona smeša je snažno mešana u trajanju od 1 časa i omogućeno je da se slojevi odvoje. Dobijeni rastvor je filtriran preko filtera. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2 L) i fiziološkim rastvorom (2x 1 L), sušen preko Na2SO4i ispran preko silike (2 kg), eluiranjem sa CH2Cl2(~~10 L ukupno). Rastvarači (~20 L) su uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 5a (580 g) kao bela čvrsta supstanca. Proizvod je ponovo rastvoren u CH2Cl2(2.5 L) i filtriran preko drugog filtera sa silikom (2 kg), eluiranjem sa CH2Cl2. Pošto su rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom jedinjenje 5a (568 g, 79% prinos) je dobijeno kao prljavo bela čvrsta supstanca. Posle test reakcije za sledeći korak preostali materijal je ispran heptanima (23) i sušen da bi se dobili bolji rezultati u sledećem koraku. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.34-8.33 (m, 1H); 8.07 (d, J= 8.2Hz, 2H); 7.85 (s, 1H); 7.52-7.49 (m, 1H); 7.32-7.28 (m, 2H); 2.40 (s, 3H) ppm.
Priprema jedinjenja 6a: BEFTAI reakcija
[0252]
[0253] U inertan 400-L reaktor sipano je jedinjenje 5a (25.6 kg, 69.3 mol), bis(pinakolato)dibor (19 kg, 74.8 mol), kalijum acetat (19 kg, 194 mol), paladijum acetat (156 g, 0.69 mol) i trifenilfosfin (564 g, 2.15 mol), a zatim dioksan (172 kg), koji je posebno deoksigenovan upotrebom ciklusa vakuuma-azota (x 3). Smeša je mešana i deoksigenovana upotrebom ciklusa vakuuma-azota (x 2), zatim zagrevana do 100°C u trajanju od 15 časova. Smeša je hlađena do 35°C zatim je filtrirana, ispiranjem sa 30°C THF (75 kg). Filtrat je isparavan i ostatak je rastvoren u DCM (~90 L). Rastvor je mešan sa 1 kg uglja i 2 kg magnezola u trajanju 45 minuta zatim je filtrirana kroz čep od silike (22 kg, dno) i magnezol (10 kg, vrh), ispiranjem sa DCM (160 kg). Filtrat je koncentrovan do guste suspenzije (~40 L zapremina), zatim triturisan na 35°C i dodat je heksan (26 kg). Suspenzija je hlađena do 20°C, filtrirana i isprana mešavinom DCM (5.3 kg) i heksana (15 kg), zatim heksanom (15 kg) i sušena pod azotom na filteru da bi se dobilo jedinjenje 6a (23.31 kg, 56.0 mol, 81%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H-NMR je u skladu sa željenim proizvodom, HPLC 99.5%, paladijum test 2 ppm.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.25 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.09-8.02 (m, 2H); 7.91-7.83 (m, 1H); 7.30-7.23 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 1.38 (s, 12H) ppm.
Priprema jedinjenja 8a i 9a
[0254]
[0255] Jedinjenje 8a: Anhidrid 7a (24.6 kg, Apex) i hinin (49.2 kg, Buchler) su dodati u reaktor, a zatim je usledilo dodavanje anhidrovanog PhMe (795.1 kg). Reaktor je zatim hlađen do -16°C i dodavan je EtOH (anhidrovani, 41.4 kg) takvom stopom da se održava unutrašnja temperatura reaktora < -12°C. Maksimalna zabeležena reakciona temp. za ovaj eksperiment je bila -16°C. Reakciona smeša je zatim mešana u trajanju od 16 časova na -16°C. Uzorak je uklonjen i filtriran. Čvrsta supstanca je sušena i procenjena pomoću<1>H-NMR koja je pokazala da nije ostalo anhidrida. Sadržaj reaktora je filtriran. Reaktor i kasniji vlažni kolač su isprani sa PhMe (anhidrovani, 20 kg). Dobijena čvrsta supstanca je postavljena u sušač na < 45°C sa protokom N2u trajanju od najmanje 48 časova. U ovom eksperimentu, stvarna temperatura je bila 44°C i vakuum je bio -30 inHG. Materijal je uzorkovan posle 2.5 dana sušenja i pokazao je 3% PhMe pomoću NMR. Posle dodatnih 8 časova, analizirana količina PhMe pokazala je prisutnih istih 3% PhMe i sušenje je zaustavljeno. Težina bele čvrste supstance bila je 57.7 kg, 76% prinos.<1>H-NMR je pokazala da je u skladu sa strukturom i hiralna SFC analiza je pokazala materijal >99% de.
[0256] Jedinjenje 9a: Reaktor je napunjen sa hinin soli 8a (57.7 kg) i PhMe (250.5 kg, Aldrich ACS kvalitet, >99.5%) i mešalica je pokrenuta. Sadržaj je hlađen do <15°C i tretiran sa 6N HCl (18 kg H2O je tretirano sa 21.4 kg konc. HCl) uz održavanje temperature <25°C. Smeša je mešana u trajanju od 40 min i vizuelno ispitana da bi se potvrdilo da nisu prisutne čvste supstance. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se stalože i faze su odvojene. Vodene faze su ponovo ekstrahovane sa PhMe (160 kg; tipično korišćena količina je bila mnogo manja, izrač.43 kg. Međutim, za efikasno mešanje zbog minimalne zapremine, dodata je nova količina PhMe. Organske faze su spojene. Organska faza je uzorkovana i izvedena je HPLC analiza da bi se osiguralo da je proizvod prisutan; samo za informativni test.
[0257] Organske faze su ohlađene do <5°C (0-5°C) i u njih je dodat natrijum sulfat (anhidrovani, 53.1 kg) uz mešanje u trajanju od 8 časova (u ovom slučaju 12 časova). Sadržaj reaktora koji sadrži organsku fazu je propušten kroz filter koji sadrži natrijum sulfat (31 kg, anhidrovani) i u očišćen i osušen reaktor. Reaktor je ispran sa PhMe (57.4 kg), propušten kroz filter u reaktor 201. Mešalica je pokrenuta i dodata je nova količina PhMe (44 kg) i reakciona smeša je hlađena do -20°C. Na toj temperaturi PhMe rastvor kalijum terc-pentoksida je dodavan tokom 2 časa uz održavanje temperature između -15 i -22°C. Reakciona smeša je održavana na približno -20°C dodatnih 30 min pre uzorkovanja. Uzorkovanje je izvedeno uklanjanjem alikvote sa neposrednim gašenjem u 6N HCl.
[0258] Kada je dostignut ciljni odnos (96:4 (trans:cis), reaktor je napunjen sirćetnom kiselinom (2.8 kg) tokom 6 min. Temperatura je održavana na -20°C. Temperatura je zatim podešena do -5°C i dodat je vodeni rastvor 2N HCl (65.7 kg voda tretirane sa 15.4 kg konc. HCl). Sadržaj je zagrevan do 5°C /- 5°C, mešan u trajanju od 45 min pre zagrevanja do 20°C /- 5°C uz mešanje u trajanju od 15 min. Mešalica je zaustavljena i faze su ostavljene da se stalože. Vodeni sloj je uklonjen. Organska faza je isprana vodom (48 kg, pitka), mešana u trajanju od 15 min i faze su ostavljene da se stalože (najmanje 15 min) i vodeni sloj je uklonjen i dodat u vodeni sloj. 1/3 puferskog rastvora (50 L) koji je pripremljen (7.9 kg NaH2PO4, 1.3 kg Na2HPO4i 143.6 kg vode) je dodato u organsku fazu i mešano najmanje 15 min. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se odvoje najmanje 15 min. donji sloj je odbačen. Sledeći deo puferisanog rastvora (50 L) je korišćen za ispiranje organskog sloja kao što je prethodno opisano. Ispiranje je izvedeno treći put kao što je opisano u prethodnom tekstu.
[0259] Vakuumska destilacija PhMe faze (150 L) je započeta na 42°C/-13.9 psig i destilovana do ulja približno zapremine od 20 L. Posle značajne redukcije u zapremini, smeša je prebačena u manju posudu da bi se završila destilacija. Dodati su heptani (13.7 kg) i smeša je zagrevana do 40 /- 5°C u trajanju od 30 min, zatim je sadržaj hlađen do 0-5°C tokom 1.5 časa. Čvrste supstance su filtrirane i reaktor je ispran sa približno 14 kg ohlađenih (0-5°C) heptana. Čvrste supstance su ostavljene da se suše pod vakuumom pre postavljanja u peć na <40°C pod internim vakuumom (-28 psig) dok LOD nije bilo <1%.15.3 kg, 64%, 96% HPLC čistoća.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.45 (br. s, 1H), 6.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2Hz), 1.12 (m, 1H).
Priprema jedinjenja 10a
[0260]
[0261] Posuda sa tri grlića opremljena sa mehaničkom mešalicom, temperaturnom sondom, refluksnim kondezatorom, levkom za dodavanje i ulazom za azot je napunjena jedinjenjem 9a (145.0 g, 1 ekviv.) i anhidrovanim toluenom (Aldrich, kat# 244511) (1408 g, 1655 ml) pod atmosferom azota. Zatim je u porcijama dodavan trietilamin (Aldrich, kat# 471283) (140 g, 193 ml, 2.14 ekviv.) u trajanju od 5 minuta u mešani rastvor u toku čega je zabeležena egzoterma do maksimalne temperature od 27°C. Započeto je sakupljanje podataka pomoću ReactIR. Reakciona smeša je zatim zagrevana do 95°C tokom 70 minuta. Zatim je dodavan difenil fosforil azid (Aldrich, kat# 178756) (176.2 g; 138.0 ml, 0.99 ekviv.) pomoću levka za dodavanje u porcijama tokom ukupnog vremena od 2.25 časova.
[0262] Posle završetka dodavanja difenil fosforil azida (levak za dodavanje ispran malom količinom toluena), dobijena smeša je zagrevana na 96°C dodatnih 50 minuta. Uzorak reakcione smeše razblažen u toluenu je analiziran pomoću GC/MS koja je pokazala potrošnju difenil fosforil azida. Zatim je dodat benzil alkohol (Aldrich, kat# 108006) (69.9 g, 67.0 ml, 1.0 ekviv.) pomoću levka za dodavanje tokom 5-10 minuta. Dobijena smeša je zatim zagrevana na 97°C preko noći (u trajanju od približno 19 časova). Uzorak reakcione smeše razblažen u toluenu pomoću GC/MS pokazao je formiranje proizvoda (m/e =330). Reakciona smeša je zatim hlađena do 21°C nakon čega je voda (870 g, 870 ml) dodavana u porcijama (zabeležena mala egzoterma do maksimalne temperature od 22°C). Reakciona smeša je prvo ugašena dodavanjem 500 g vode i mehanički je mešana u trajanju od 10 minuta. Smeša je zatim prebačena u levak za odvajanje koji sadrži preostalih 370 g vode i zatim je ručno mešana. Posle mešanja i odvajanja faza, organski i vodeni slojevi su odvojeni (vodeni je isečen na pH od ~10). Organski sloj je zatim ispran dodatnom porcijom vode (870 g; 1 3 870 ml). Organski i vodeni slojevi su odvojeni (vodeni je isečen na pH od ~10). Sakupljena organska faza je zatim koncentrovana do sušenja pod sniženim pritiskom (vodeno kupatilo na 45-50°C) dajući 215 g sirovog jedinjenja 10a (približna zapremina od 190 ml).<1>H NMR i GC/MS su bili u skladu sa jedinjenjem 10a (sa rezidulanim toluenom i benzil alkoholom).
Priprema jedinjenja 11a
[0263]
a.) Priprema HCl u etanolu: Posuda sa tri grlića opremljena temperaturnom sondom, ulazom za azot i magnetnom mešalicom je napunjena etanolom (1000 ml, 773 g) pod atmosferom azota. Rastvor je mešan i hlađen u kupatilu sa suvim ledom/acetonom sve dok se nije dostigla unutrašnja temperatura od -12°C. Zatim je anhidrovana HCl (~80 g, 2.19 mola) lagano barbotirana u ohlađeni rastvor (zabeležena temperatura od -24 do -6°C u toku dodavanja) tokom 2 časa. Posle dodavanja, rastvor je prebačen u staklenu bocu i ostavljen da se zagreva do temperature sredine. Uzorak rastvora je podvrgnut titraciji dajući koncentraciju od 2.6 M. Rastvor je zatim čuvan u hladnoj sobi (približno 5°C) preko noći.
b.) Hidrogenizacija/formiranje HCl soli: Stakleni umetak u Parr autoklav od 2 galona je napunjen paladijumom na uglju (Pd/C (Aldrich, kat# 330108), 10 % suve baze; (50 % vlažne), 13.11 g, 0.01 ekviv. na bazi jedinjenja 10a) pod atmosferom azota i zatim ovlažen etanolom (93 g; 120 ml). Zatim je rastvor sirovog jedinjenja 10a (212 g, 1 ekv.) u etanolu (1246 g; 1600 ml) dodat u stakleni umetak (malo ispiranje sa etanolom da bi pomoglo sa transferom). Stakleni umetak je postavljen u autoklav nakon čega je dodat HCl u etanolu (pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu; 2.6 M; 1.04 ekviv. na bazi jedinjenja 10a; 223 g; 259 ml). Autoklav je zaptiven i zatim prečišćen sa vodonikom (33 at 20 psi). Hidrogenizacija je zatim započeta pod primenjenim pritiskom vodoničnog gasa (15 psi) u trajanju od 3 časa u koje vreme pritisak vodonika je bio konstantan. Anliza alikvote reakcione smeše pomoću<1>H NMR i GC/MS pokazala je potrošnju početnog materijala/formiranje proizoda. Dobijena smeša je zatim filtrirana preko sloja od Celita (192 g) nakon čega sloj celita je ispran dodatnim etanolom (3 x; ukupno 1176 g etanola je korišćeno u toku ispiranja). Filtrat (zelene boje) je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom (vodeno kupatilo na 45°C) do ~ 382 g ((~435 ml; 2.9 zapremina na bazi teorijskog prinosa jedinjenja 11a. Zatim je dodat izopropil acetat (1539 g; 1813 ml (12 zapremina na bazi teorijskog prinosa jedinjenja 11a je dodato u ostatak. Dobijeni rastvor je destilovan pod vakuumom sa postepenim povećanjem u temperaturi.
[0264] Destilacija je zaustavljena nakon čega je preostali rastvor (370 g, ~365 ml ukupna zapremina; braonkaste boje) ostavljen da odstoji na temperaturi sredine tokom vikenda. Smeša je filtrirana (izopropil acetat korišćen da bi se pomoglo sa filtracijom) i sakupljene čvrste supstance su isprane dodatnim izopropil acetatom (2 x 116 ml; svako ispiranje je bilo približno 100 g). Čvrsta supstanca je zatim sušena pod vakuumom na 40°C (maksimalna zabeležena temperatura od 42°C) preko noći da bi se dobilo 118 g (78.1 % u dva koraka) jedinjenja 11a. 1H NMR materijala bila je u skladu sa strukturom jedinjenja 11a, i GC/MS je pokazao 99% čistoću.
Priprema jedinjenja 13a
[0265]
[0266] Postupak A: Smeša 5-fluoro-2,4-dihloropirimidina (12a, 39.3 g, 235 mmol, 1.1 ekviv.) i HCl amin soli (11a, 50 g, 214 mmol) je tretirana sa CH2Cl2(169 mL) i smeša je zagrevana do 30°C. Smeša je zatim tretirana lagano sa DIEA (60.8 g, 82 mL, 471 mmol, 2.2 ekviv.) preko špric pumpe tokom 3 časa. Maksimalna temp je bila do 32°C. Reakcija je mešana u trajanju od 20 časova, reakciona smeša je ocenjena kao kompletna pomoću HPLC i hlađena do sobne temperature. Dobijena reakciona smeša je ispirana redom vodom (211 mL, pH = 8-9), 5% NaHSO4(211 mL, pH = 1-2), zatim sa 5% vodenim rastvorom NaCl (211 mL, pH = 5-6).
[0267] Organska faza je zatim destilovana pod sniženim pritiskom do 190 mL. PhMe je sipan (422 mL) i temperatura je podešena na 70 -80°C i untrašnja temp na 60-65°C dok zapremina nije vraćena do 190 mL. Smeša je ostavljena da se hladi do približno 37°C uz mešanje, posle približno 10 min, kristalizacija je počela da se javlja i zabeleženo je da je temperatura počela da raste do približno 41°C. Posle ekvilibracije na 37°C, u suspenziju je sipan n-heptan (421 mL) tokom 3.5 časa, nakon čega je usledilo hlađenje do 22°C tokom 1 časa. Smeša je ostavljena da se meša preko noći na toj temperaturi pre filtracije. Dobijena čvrsta supstanca na filteru je isprana sa 10% PhMe u rastvoru n-heptana (2 x 210 mL). Čvrsta supstanca je zatim sušena u peći pod vakuumom sa prečišćavanjem sa N2na 50°C preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je imala težinu 62 g (88% prinos).
[0268] Postupak B: Posuda sa tri grlića opremljena mehaničkom mešalicom, temperaturnom sondom, refluksnim kondenzatorom, ulazom za azot i levkom za dodavanje je napunjena sa jedinjenjem 11a (51.2 g) i jedinjenjem 12a (40.2 g) pod atmosferom azota. Dodat je dihlorometan (173 ml, 230 g) i dobijena smeša je mešana uz zagrevanje do unutrašnje temperature od 30°C. Zatim je N,N-diizopropiletilamin (85 ml, 63.09 g) lagano dodavan preko levka za dodavanje tokom 2.5-3 časa u toku kog vremena je zabeležena egzoterma do maksimalne zabeležene temperature od 33.5°C. Pošto je dodavanje završeno, dobijeni rastvor je mešan na 30-31°C preko noći pod atmosferom azota (tokom približno 19 časova).
[0269] 100 ml uzorak reakcione smeše je razblažen dihlorometanom do ukupne zapremine od 10 ml i rastvor je dobro mešan. Uzorak razblažene alikvote je analizran pomoću GC/MS koja je pokazala da je reakcija završena pomoću GC/MS; zabeleženo je formiranje proizvoda (m/e = 328)). Reakciona smeša je hlađena do 26°C i prebačena u levak za odvajanje (potpomognuto sa dihlorometanom). Smeša je zatim redom ispirana vodom (211 ml, 211 g; pH vodenog sloja je bila ~8; mali otpadni sloj je prebačen sa vodenim slojem), 5 % vodeni rastvor NaHSO4((pripremljen upotrebom 50 g natrijum bisulfat monohidrata (Aldrich kat. # 233714) i 950 g vode) 211 ml, 216 g; pH vodenog sloja je bila ~2) i zatim 5 % vodenog rastvora NaCl ((pripremljen upotrebom 50 g natrijum hlorida (Aldrich kat. # S9888) i 950 g vode) 211 ml, 215 g; pH vodenog sloja je bila ~4-5). Sakupljena organska faza je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom (vodeno kupatilo na 35°C) do ~190 ml (2.7 zapremina na bazi teorijskog prinosa jedinjenja 13a nakon čega je dodat toluen (Aldrich kat. # 179418, 422 ml, 361 g). Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom (vodeno kupatilo na 55-65°C) do ~190 ml (2.7 zapremina na bazi teorijskog prinosa jedinjenja 13a). Analiza uzorka rastvora na ovom stadijumu pomoću<1>H NMR pokazala je odsustvo dihlorometana. Preostala smeša je ostavljena da se hladi do 37°C (upotrebom vodenog kupatila na 37°C na rotovapu uz mešanje). U toku tog vremena zabeležena je izražena kristalizacija. Smeša je zatim mehanički mešana i zagrevana do približno 37°C (spoljašnji izvor toplote podešen do 38°C) nakon čega je n-heptan (430 ml, 288 g; Aldrich kat# H2198) lagano dodavan pomoću levka za dodavanje tokom 3 časa. Posle dodavanja, zagrevanje je zaustavljeno i dobijena gusta suspenzija je mehanički mešana uz hlađenje do temperature sredine preko noći. Dobijena smeša je zatim filtrirana i sakupljene čvrste supstance su isprane sa 10 % toluenom u n-heptanu (2 x 210 ml; svako ispiranje je pripremljeno mešanjem 21 ml (16 g) toluena i 189 ml (132 g) n-heptana). Vakuum je primenjenivan sve dok nije zabeleženo veoma malo filtrata.
Čvrste supstance su zatim dalje sušene pod vakuumom na 50°C uz ispuštanje azota do konstantne težine (3.5 časova) dajući 64.7 g (90 %) jedinjenja 13a. Analiza uzorka čvrste supstance pomoću<1>H NMR pokazala je da je materijal u skladu sa strukturom i LC analiza je pokazala 99.8 % čistoće upotrebom dopremljenog LC postupka.
Priprema jedinjenja 14a
[0270]
[0271] Etil estar 13a (85 g, 259 mmol) je rastvoren u THF (340 mL) i tretiran rastvorom LiOH (2M, 389 mL, 778 mmol) tokom 10 min (temp od 21 do 24°C). Smeša je zagrevana do 45°C uz mešanje u trajanju od 17 časova u koje vreme reakcije je ocenjena kao kompletna pomoću HPLC (nije zabeležen početni materijal). Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodat je CH2Cl2(425 mL). Rastvor limunske kiseline (2 M, 400 mL) je zatim lagano dodavan tokom 45 min (temp do 26°C). Zabeleženo je da su se u toku punjenja formirale izvesne bele čvrste supstance, ali su se brzo rastvorile uz mešanje. Reakciona smeša je mešana dodatnih 15 min pre nego što je omogućeno da se faze odvoje. Pošto su se faze odvojile, pH vodene faze je izmerena pH = 4.0. Organska faza je isprana (15 min mešanje) sa vodom (255 mL), i omogućeno je da se faze odvoje. Donji sloj (organski) koji sadrži željeni proizvod je zatim čuvan u frižideru preko noći.
[0272] Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom (posuda podešana na 65°C) do približno 150 mL (procenjeno 1.76 zapr wrt SM). Sipan je IPA (510 mL) i destilovan pod sniženim pritiskom (85°C temp. Podešavanje čilera) do 255 mL (3 zapremine). Nivo rastvarača je doveden do približno 553 mL (6.5 zapr.) dodavanjem IPA (298 mL). Zatim je dodata voda (16 mL) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa (77°C) uz dobro mešanje koje je rastvorilo čvrste supstance istaložene na zidovima posude. Reakciona smeša je lagano hlađena do 65°C (tokom 60 min) i održavana na toj temperaturi - sav materijal je još uvek bio u rastvoru (uzorak je uzet za analizu rezidualnog rastvrača). Rekcija je dalje hlađena do 60°C i reakciona smeša je izgledala neznatno mutna. Posle mešanja u trajanju od 15 min dalje je mešana do 55°C. Dok se još proizvoda taloži, smeša je još uvek retka i lako se meša. Voda (808 mL) je dodata veoma lagano (2.5-3 časa) uz održavanje temperature oko 55C. Smeša je zatim hlađena do 22°C tokom 2 časa i ostavljena da se meša preko noći. Materijal je zatim filtriran i ispran smešom vode: IPA (75:25, 2 x 255 mL). Kiselina je sušena u vakuumskoj peći na 55°C preko noći. Dobijeno je 69 g kiseline 14a, 88% prinos bele čvrtste supstance. Analizirani mmaterijal >99% čistoće pomoću HPLC.
Priprema jedinjenja 15a: Suzuki kuplovanje
[0273]
[0274] U 14a (91.4 g, 305 mmol), 6a (158.6 g, 381 mmol, 1.25 ekviv.), Pd(OAc)2(0.34 g, 1.5 mmol, 0.5 mol%), Xphos (1.45 g, 3.0 mmol, 1.0 mol%) i K2CO3(168.6 g, 1220 mmol, 4 ekviv.) dodat je THF (731 mL, 8 zapremina) i voda (29 mL, 0.32 vol). Reakciona smeša je poprskana sa N2u trajanju od 30 min, zatim zagrevana do 65-70°C i mešana u trajanju od 5 časova. HPLC analiza reakcione smeše je pokazala 99.3% konverziju. Reakciona smeša je hlađena do 22-25°C i dodata je voda. smeša je mešana, omogućeno je da se faze odvoje i vodena faza je odlivena. Rastvor 18 tež.% NaCl u vodi (polu-zasićeni vodeni rastvor NaCl) je dodat u organsku fazu i pH smeše je podešena do 6.0-6.5 upotrebom 2N HCl. Faze su ostavljene da se odvoje i vodena faza je odlivena. Organska faza je koncentrovana do minimalne zapremine i dodat je acetonitril. Postupak je ponovljen još jednom i dodat je acetonitril da bi se ukupna zapremina dovela do 910 mL (10 zapr.). Gusta suspenzija je zagrevana do 80-85°C u trajanju od 6 časova, zatim hlađena do 20-25°C. Gusta suspenzija je mešana u trajanju od 2 časa, zatim filtrirana. Čvrste supstance su isprane acetonitrilom da bi se dobio 15a (161 g, 89% prinos).
Priprema jedinjenja (2): Korak detozilacije
[0275]
[0276] U 15a (25 g, 45.2 mmol) dodat je THF (125 ml, 5 zapr.), zatim MP-TMT smola (6.25 g, 25 tež.%). Smeša je mešana na 20-25°C u trajanju od 16 časova i filtrirana, ispiranjem sa 1 zapr. THF. Postupak tretmana smolom i filtracija su ponovljeni. THF rastvor je koncentrovan do 5 zapr. U smešu na 22-25°C je dodat vodeni rastvor 2M LiOH (90.3 mL, 4 ekviv.). Reakciona smeša je zagrevana do 40-45°C i mešana u trajanju od 5 časova. HPLC analiza je pokazala 99.7% konverziju. Reakciona smeša je hlađena do 22-25°C i dodat je MTBE (50 mL, 2 zapr.). Javilo se odvajanje faza. Donja vodena faza je sakupljena. Vodena faza je ekstrahovana sa MTBE. Donja vodena faza je sakupljena. U vodenu fazu je dodat 2-MetF i smeša je mešana. pH smeše je podešena do 6.0-6.5, i donja vodena faza je odlivena. Organska faza je isprana sa pH 6.5 puferom. Organska faza je koncentrovana do 85 mL, razblažena sa 2-MetF (150 mL) i koncentrovana do krajnje zapremine od 180mL. Dobijena suspenzija je zagrevana do 70-75°C i mešana sve dok rastvaranje nije završeno, zatim je hlađena do 45-50°C da bi se dobila gusta suspenzija. Suspenzija je mešana u trajanju od 1 časa, zatim je dodat heptan (180 mL). Gusta suspenzija je hlađena do 20-25°C tokom 1 časa i mešana u trajanju od 16 časova. Šarža je filtrirana, ispiranjem čvrstih supstanci heptanom. Čvrste supstance su sušene da bi se dobilo sirovo jedinjenje (2)·2-MetF solvat, 79% prinos.
Priprema hemihidrata HCl soli jedinjenja (2): Formiranje soli
[0277]
[0278] Postupak A: Jedinjenje (2)·2-MetF (953 g, 2.39 mol) je postavljeno u 30L obloženog reaktor i tretirano sa IPA (15 L) i vodom (0.57 L). Mešalica je pokrenuta i reakciona smeša je zagrevana do 73°C da bi se sve dovelo u rastvor i zatim je hlađena do 50-55°C. Na 50-55°C reakciona smeša je tretirana sveže pripremljenim HCl u IPA (0.83 M, 4.34 L) preko sporog dodavanja tokom 4 časa. Reakcija je uzorkovana, da bi se proverio ispravan oblik pomoću XRPD. Posle dodavanja, čiler je porgramiran da zadržava 0°C tokom 480 min uz mešanje. Posle potvrde oblika pomoću XRPD analize, suspenzija je filtrirana u dva filtera. Reaktor je ispran sa 3 L IPA i svaki filter kolač je ispran sa ~1.5 L IPA iz IPA ispiranja iz reaktora. Kolači su ostavljeni da se suše na vazduhu uz usisavanje preko noći. Kolači su zatim postavljeni u sušač bez zagrevanja pod vakuumom sa čišćenjem sa N2(22 u Hg) tokom 24 časa. Analiza preostalog rastvarača i vode pokazala je 505 ppm IPA, 8 ppm 2-Me-THF i približno 2.15% H2O. Materijal je izvađen iz peći i ko-samleveni da bi se uklonili ugrušci da bi se dobilo 805 g HCl soli jedinjenja (2)·1/2 H2O.
[0279] Postupak B: Alternativno, korišćen je aceton umesto IPA , ali na sličan način kao što je opisano u prethodnom tekstu u postupku A da bi se formirala HCl so jedinjenja (2)·1/2 H2O.
Primer 2: Alternativne pripreme određenih jedinjenja i uslovi Suzuki reakcije
A. Priprema jedinjenja 3a Primera 1
[0280]
Korak 1: 5-Fluoro-3-jodopiridin-2-amin (2b)
[0281] H2SO4(120 mL) je dodavan ukapavanjem u rastvor 2-amino-5-fluoropiridina (1 kg, 8.9 mol) u AcOH (4 L) i H2O (1 L) tokom 5 minuta. Perjodna kiselina (H5IO6; 450 g, 1.97 mol, 0.22 ekv.) i I2(1 kg, 3.94 mol, 0.44 ekv.) su dodati i reakciona smeša je mešana na 82°C (unutrašnja) preko noći. Uzorak (razblažen sa H2O, napravljen alkalan sa 30% NaOH, ekstrahovan sa EtOAc, konc.) pokazao je 13-15% početnog materijala. Još H5IO6(80 g) i I2(180 g) su dodati i mešanje je nastavljeno na 80 °C preko noći. Spoljašnje zagrevanje je uklonjeno reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Reakciona smeša je sipana preko ledvoda (8 L), napravljena alkalnom sa 33% vod. NaOH (~6.5 L potrebno) i mešana 2 č. Istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, i ispran sa vrućom H2O (83 3L). Filter ispiranje je ostavljeno preko noći nakon čega je proizvod ispran sa heptanima (3x). Proizvod je osušen u posudi na 45 °C tokom vikenda. Jedinjenje 2b (1390 g, 65% prinos) dobijeno je kao crna čvrsta supstanca. H2O je dodata heptanskom sloju i ostavljeno je preko vikenda. Tamni vodeni sloj je odvojen od svetlo žutog organskog sloja, koji je koncentrovan do sušenja. Još jedinjenja 2b (95 g, 70% ukupan prinos) je tako dobijeno kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.95-7.88 (m, 2H) ppm.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.95-7.90 (m, 1H); 7.68-7.62 (m, 1H); 4.85 (s, NH2) ppm.
Korak 2: 5-Fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-amin (3a)
[0282]
[0283] Rastvor jedinjenja 2b (790 g, 3.3 mol) u THF (2.9 L) je degazioran (33), korišćenjem N2(g)/vakuum ciklusi. Proćišćavanje sa N2(g) je započeto nakon čega je dodat CuI (6.32 g, 0.01 ekv), PdCl2(PPh3)2(23.4 g, 0.01 ekv) i Et3N (1.4 L, 3 ekv). Pročišćavanje je nastavljeno 10 minuta i reakciona smeša je jednom degazirana, nakon čega je u kapima dodat trimetilsililacetilen (605 mL, 1.3 ekv) tokom 40-45 minuta. Tokom dodavanja egzotermna reakcija nije započela sama po sebi i reakcija je zagrevana do ~45 °C. Eksterno zagrevanje je uklonjeno. Do ovog vremena je počela egzotermna reakcija i temperatura je dostigla ~66 °C (40 minuta nakon što je dodavanje završeno). Dozvoljeno je da se reakciona smeša meša dodatna 2 č nakon čega je temperaturra spuštena na 26 °C. Uzorak (filtriran preko Celita, konc.) pokazao je kompletnu konverziju i reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (3 L). Rastvor je filtriran preko silika (2 Kg), eluiranjem sa EtOAc (9 L ukupno). Rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 3a (642 g, 93% prinos) kao tamno ulje.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.90 (s, 1H); 7.33-7.27 (m, 1H); 4.92 (s, NH2), 0.28 (s, 9H) ppm.
B. Priprema jedinjenja 4a iz Primera 1
[0284]
Korak 1: 5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin (3b)
[0285]
[0286] U 500 mL bocu pod pritiskom pročišćenu sa azotom napunjen je 3-bromo-5-fluoropiridin-2-amin (Jedinjenje 2a) (20 g, 104.7 mmol, 1 ekviv), DABCO (17.6 g, 157.0 mmol, 1.5 ekviv), i tetrabutilamonijum bromid (3.38 g, 10.5 mmol, 0.1 ekviv). Boca je napunjena sa dimetil sulfoksidom (anhidrovani, 40 mL) i etil acetatom (anhidrovani, 120 mL) i rezultujuća smeša je prskana sa azotom 30 min. Bis(dibenzilidenaceton) paladijum (0) (3.01 g, 5.24 mmol, 0.05 ekviv), 10% tež/tež rastvor tri-terc-butilfosfina u heksanu (21.2 g, 10.47 mmol, 0.1 ekviv) i acetaldehid (5.08 g, 115.2 mmol, 1.1 ekviv) su napunjeni i boca je zaptivena. Smeša je mešana 1 č na sobnoj temperaturi zatim zagrevana na uljanom kupatilu na 76.5 °C 5 č. Šarža je ohlađena i uzorkovana za HPLC analizu. Nakon što je uočena potpuna konverzija u Jedinjenje 3b (tipično 100% konverzije nakon 5 č), šarža je ugašena sa vodom (40 mL). Vodena faza je povratno ekstrahovana sa etil acetatom (40mL) i kombinovani organski slojevi su filtrirani kroz jastučić od celita da bi se ulonile fine čvrste supstance. Celit je ispran sa etil acetatom (40 mL) i rezultujući rastvor sirovog proizvoda je napunjen sa 5% Na2CO3(60 mL) i poprskan sa azotom 30 min uz mešanje. Rezultujuća organska faza je isprana sa vodom (60 mL) i koncentrovana na < 30 °C do 43 mL. Prinos rastvora bio je 13.1 g (92%) od 3-bromo-5-fluoropiridin-2-amina na osnovu standarda HPLC.
Korak 2: 5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (4a)
[0287]
[0288] Rastvoru sirovog Jedinjenja 3b (pretpostavljeno 14.26 g (100% iz Koraka 1), 1 ekviv) u etil acetatu iz Koraka 1 napunjen je aceton (71.2 mL), DABCO (5.8 g, 52.35 mmol, 0.5 ekviv) i trietilamin (29.4 mL, 209.4 mmol, 2 ekviv) i reakciona boca je pročišćena sa azotom. U zasebnoj boci, pripremljen je rastvor tozil hlorida (29.9 g, 157.0 mmol, 1.5 ekviv) u acetonu (35.6 mL). Rastvor tozil hlorida je dodat rastvoru Jedinjenja 3b tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcija je analizirana sa HPLC u odnosu na % konverzije nakon 4 č. Kada je < 0.2% AUC, Jedinjenja 3b preostalo (tipično nakon 4 č), reakcija je ugašena sa vodom (10 mL), mešana 30 min i napunjen sa HCl (80 mL) i dihlorometan (144 mL). Šarža je mešana 30 min. Vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (43 mL) i kombinovani organski delovi su isprani 5% NaCl (72 mL). Prinos rastvora Jedinjenja 4a za ovaj korak bio je 27.0 g (97%) zasnovan na HPLC standardima.
Korak 3: izolacija 5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (4a)
[0289] Rastvor sirovog Jedinjenja 4a iz Koraka 2 je koncentrovan pod vakuumom do 57 mL, napunjen sa 2-propanolom (184 mL) i koncentrovan do 120.8 mL. Rezultujuća smeša je zagrevana do 83.6 °C. Nakon mešanja na toj temperaturi 1 č, smeša je ohlađena do 22.5 °C tokom 2 č i održavana na toj temperaturi 20 č. Suspenzija je zatim filtrirana i reaktor i sakupljena čvrsta supstanca isprani su sa 25/75 voda/2-propanol (2 3 80 mL). Materijal je osušen pod vakuumom sa čišćenjem azotom na 56 °C 7 č. Jedinjenje 4a je izolovano u 81% prinosu (24.5 g) iz 3-bromo-5-fluoropiridin-2-amina (3 koraka uključujući izolaciju) i 98.4% AUC čistoće.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.28-8.27 (m, 1H); 8.06-8.02 (m, 2H); 7.77 (d, J= 4.0 Hz, 1H); 7.54-7.50 (m, 1H); 7.28-7.26 (m, 2H); 6.56 (d, J= 4.0 Hz, 1H); 2.37 (s, 3H) ppm.
C. Priprema Jedinjenja 4a iz Primera 1
[0290]
[0291] Postupak A: Jedinjenje 3b (280 g, 2 mol) je rastvoreno u THF (6 L) i rastvor je ohlađen do <10 °C u ledenom kupatilu. Dodata je disperzija 60% NaH (95 g, 57 g NaH, 1.15 ekv) u mineralnom ulju, u delovima, tokom 30 minuta. Temperatura je održavana između 510 °C. Reakciona smeša je mešana 40 minuta. U kapima je dodat rastvor para-toluen sulfonilhlorida (408 g, 1.04 ekv) u THF (2.5 L ukupnog rastvora), tokom 40 minuta. Spoljašnje hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 70 minuta za koje vreme je temperatura dostigla 8 °C. NMR analiza uzorka (razblažen sa EtOAc, ispran sa zas. NaHCO3i koncentrovan) pokazala je da je reakcija kompletna. Reakciona smeša je ugašena sa zas. vod. NaHCO3(2 L) i razblažena sa EtOAc (8 L). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je podeljen u dve šarže. Svaka šarža je isprana sa zas. vod. NaHCO3(23 1.5 L) i fiziološkim rastvorom (2 3 1 L). Šarže su kombinovane, osušene preko Na2SO4i filtrirane preko silika (2 Kg), eluiranjem sa EtOAc (~10 L ukupno). Rastvarači (~28 L) su uklonjeni pod sniženim pritiskom i rezultujuća čvrsta supstanca (628 g) je preneta na filter i isprana sa heptanima (23). Napomena: prvo ispiranje sa heptanima imalo je narandžastu-crvenu boju a drugo je bilo skoro bezbpjno. Nakon sušenja, čisto jedinjenje 4a (566 g, 94.6% prinos) dobijeno je kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>HNMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.28-8.27 (m, 1H); 8.06-8.02 (m, 2H); 7.77 (d, J= 4.0 Hz, 1H); 7.54-7.50 (m, 1H); 7.28-7.26 (m, 2H); 6.56 (d, J= 4.0 Hz, 1H); 2.37 (s, 3H) ppm.
Postupak B:
[0292]
Korak 1: Priprema Jedinjenja 3c
[0293] Inertnom 400-L reaktoru koji sadrži rastvor toluena Jedinjenja 2a (185 L, ~33.5 kg, 175 mol) napunjen je Pd(PPh3)4(1215 g, 1.05 mol) i CuI (200 g, 1.05 mol). Smeša je deoksigenovana sa dva vakuum-azot ciklusa, zatim je dodat trietilamin (23 kg, 227 mol). Smeša je de-oksigenovana sa još jednim vakuum-azot ciklusom, zatim je dodat TMS-acetilen (19 kg, 193 mol). Smeša je zagrevana do 50 °C 22 časa zatim do 54 °C dodatnih 9 časova i ohlađena do 25 °C preko noći. Dodato je 25 tež% natrijum metoksida u metanolu (41.6 kg, 193 mol) u jednom delu i smeša je mešana na 25 °C 40 minuta. Smeša je ohlađena do 20 °C zatim je dodata sirćetna kiselina (2 L, 35 mol) u jednom delu i mešana 1 čas. Suspenzija je filtrirana kroz Celit jastučić, isprana sa toluenom (30 kg), i filtrat je zadržan za izolaciju proizvoda. Drugo izvođenje od ~ 29.8 kg toluen rastvora Jedinjenja 2a (156 mol) slično je izvedeno.
[0294] Filtrati iz oba izvođenja su koncentrovani do ~220 L zapremine (da bi se upario metanol) i razblaženi do ~290 L sa svežim toluenom. Ovaj rastvor je filtriran kroz magnezol jastučić (20 kg), ispiranjem sa MTBE (240 L). Filtrat je uparen do guste suspenzije (~75 L zapremine) zatim je dodat heksan (65 kg) na ~35 °C. Suspenzija je ohlađena do 20 °C. Kada je pokušana filtracija, čvrste supstance nisu izlazile iz reaktora ali je tečnost lako izašla. Nakon oceđivanja tečnosti, čvrste supstance u rezervoaru su isprane sa heksanom (93 kg). Ponovo su čvrste supstance ostale u rezervoaru i tečnost za ispiranje je izažla napolje. Čvrste supstance su osušene u rezervoaru sa vakuumom (~95% čist, 249 mol, 75% prinos).
[0295] Filtrat je koncentrovan i ostatak je podeljen između DCM (25 L) i 2 M HCl (30 L). Gornji vodeni sloj je ispran sa DCM (5 L). Organski slojevi su sekvencijalno re-ekstrahovani sa 2 M HCl (6 L). Vodeni slojevi su mešani sa DCM (25 L) i pH je podešena na ~8 dodavanjem K3PO4(1 kg) zatim 8 M NaOH (8.3 L). Slojevi su podeljeni (proizvod je u organskom sloju) i vodeni su re-ekstrahovani sa DCM (5 L). Organski slojevi su filtrirani preko magnezol jastučića (3 kg), ispiranjem sa DCM (7 L). Filtrat je koncentrovan do sušenja, triturisan sa heksanom (4 L) na 45 °C, ohlađen do 20 °C, filtriran i ispran sa heksanom da bi se dobio dodatni korak 2 (8.25 kg, ~95% čist, 58 mol, 17%) kao narandžasta-braon čvrsta supstanca.
Korak 2: Priprema Jedinjenja 4a
[0296] U inertni 400-L reaktor napunjen je NMP (80 kg) i kalijum t-butoksid (40 kg, 357 mol). Smeša je zagrevana do 59 °C zatim je dodat rastvor iz koraka 2 (44 kg, ~95% čist, 307 mol) u NMP (80 kg) tokom 2 časa i mešan sa NMP (10 kg) (egzoterma, održavana 70-83 °C). Reakcija je mešana na 75 °C 1 čas. Uzorak ugašen u DCM/NaHCO3pokazao je da nije ostao početni materijal sa NMR. Uzorak ugašen sa viškom TsCl i zatim obrađen sa DCM/NaHCO3pokazao je da je preostalo ~ 4% N-H. Smeša je ohlađena do 48 °C i dodato je još kalijum tbutoksida (2 kg, 18 mol). Smeša je dodatno hlađena do 37 °C i dodat je rastvor tozil hlorida (62 kg, 326 mol) u NMP (60 kg) tokom 1.5 časa i ispran sa NMP (4 kg) (egzoterma, održavana 30-45 °C). Reakcija je mešana 1 čas uz hlađenje do 20 °C.
[0297] Uzorak ugašen u DCM/NaHCO3pokazao je da je preostalo ~ 9% N-H. Dodato je još tozil hlorida (3 kg, 16 mol) i smeša je mešana na 20 °C preko noći, zatim preneta na inertni 800-L reaktor, sa ispiranjem sa NMP (10 kg). Dodata je voda na 5 °C (500 L) tokom 2.5 časa (egzoterma, održavana 17-23 °C). Smeša je mešana na 17 °C 30 minuta. Kada je pokušana filtracija, smeša nije mogla da izađe iz reaktora. Nakon dozvoljavanja da se smiri, tečnost je usisana sa vrha (preko filtera). Čvrste supstance u rezervoaru su natopljene sa vodom (100 L, nije se moglo mešati) zatim je tečnost ponovo usisana sa vrha. Ovo je ponovljeno sa dodatnih 100 L (dozvoljavajući da odstoji preko noći) i zatim 200 L vode (dozvoljavajući da odstoji 7 časova). Reaktor je podešen sa sporim curenjem azota kroz čvrste supstance i kroz donji ventil (preko filtera) tokom vikenda. Rezultujuće čvrste supstance su rastvorene u DCM (400 kg) i razdvojene od rezidualne vode. Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa DCM (50 kg). Kombinovani organski slojevi su destilovani da bi se uklonilo ~30 L rastvarača (i azeotropska rezidualna voda) i zatim filtriran kroz magnezol jastučić (30 kg) i zatim silika jastučić (50 kg), ispiranjem sa dodatnim DCM (~600 kg). Filtrat je koncentrovan do guste suspenzije (~110 L zapremina) zatim je dodat MTBE (65 kg) u delovima uz nastavak destilacije do konačne tempearature uparavanja od 50 °C (finalna zapremina 145 L). Suspenzija je ohlađena do 15 °C, filtrirana i dva puta isprana sa MTBE (65 kg) da bi se dobio proizvod (43.46 kg, 150 mol, 49%) kao bledo narandžasta čvrsta supstanca. Delimično koncentrovanje filtrata dalo je drugi prinos (2.65 kg, ~93% čistoća, 8.5 mol, 3%). Ovaj filtrat je koncentrovan do sušenja zatim podeljen između DCM (60 L) i 2.2 M NaOH (35 L). Organski sloj je ispran sa vodom (23 30 L) zatim fiziološkim rastvorom (20 L) i filtriran preko jastučića silika (35 kg), eluiranjem sa DCM. Filtrat je koncentrovan i ostatak je triturisan sa MTBE (20 L) i filtriran da bi se dobio treći prinos (3.72 kg, 12.8 mol, 4%).
D. Priprema Jedinjenja 11a iz Primera 1
[0298]
Priprema Jedinjena 20a: Diels-Alder reakcija
[0299] AlCl3(380.6 g, 2.85 mol, 0.7 ekviv) je napunjen u 10-L Chemglass obloženi reaktor sa podnom drenažom sa N2čišćenjem nakon čega je sledio heptan (1.6 L, 4 zapr). Smeša je ohlađena do 0 °C. Trioktilaluminijum (2.99 L, 1.43 mol, 0.35 ekviv, 25 tež% u heksanima) dodat je preko levka za dodavanje tokom 40 min. Bledo zelena svetla suspenzija je mešana 1 č. Etil propiolat (400 g, 413 mL, 1.0 ekviv) je dodat tokom 1 č. Temperatura na kraju dodavanja je bila 6.0 °C.1,3-Cikloheksadien (425 g, 494 mL, 1.3 ekviv) je dodat tokom 3 č. Ostavljeno je da se reakcija meša 16 č. Izgled reakcije se promenio od svetle suspenzije narandžaste boje do homogenog narandžastog rastvora. Reakcija je ohlađena do 0 °C. 9% rastvor oksalne kiseline u vodi je stavljen u 30-L Chemglass obloženi reaktor sa podnom drenažom pod atmosferom N2i ohlađen do 0 °C. Reakciona smeša je preneta iz 10-L reaktora u 30-L reaktor za gašenje u delovima tokom 1 č.10-L reaktor je ispran sa heptanom (800 mL, 2 zapr) i isprani deo je prenet u 30-L reaktor za gašenje. Ugašena reakciona smeša je zagrejana do 22.5 °C uz mešanje. Mešanje je zaustavljeno i dozvoljeno je da se faze razdvoje. Donja vodena faza je drenirana. Voda (800 mL, 2 vol) je napunjena u 30-L reaktor za gašenje i smeša je mešana 30 min. Mešanje je zaustavljeno i dozvoljeno je da se faze razdvoje. Donja vodena faza je drenirana i gornja organska faza je koncentrovana na rotacionom evaporatoru (temperatura kupatila je bila 40-50 °C) zajedno sa rastvorom proizvedenim u drugoj šarži pod identičnim uslovima i veličini. Težina koncentrovanog materijala bila je 1771 g i nađeno je da sadrži 83% proizvoda (balans je bio rezidualni oktan). Prino s je izračunat do 101%. HPLC čistoća bila je 99.39% AUC.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 1H), 6.37 (ddd, J = 7.5, 6.2, 1.5 Hz, 1H), 6.26 (ddd, J = 7.3, 5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 1.40 - 1.19 (m, 7H).
Priprema Jedinjenja 27a
[0300] Wilkinson-ov katalizator Rh(PPh3)3Cl (22.97 g, 25 mmol, 0.005 ekviv) dodat je sirovom Jedinjenju 20a (1068 g, 83 tež. %, 4.97 mol, 1 ekviv). Suspenzija je preneta u 3-L Buchi hidrogenator sa temperaturom omotača podešenom na 20 °C. Boca koja je sadržala početni materijal isprana je sa acetonom (885 mL, 1 zapr) i preneta je u hidrogenator. Dodat je etil propiolat (19.49 g, 20.2 mL, 200 mmol, 0.04 ekviv). Reakcija je mešana na 4 bara gasovitog vodonika na 20 °C 17 č.99.6% AUC konverzija u željeno Jedinjenje 21a je uočena.
697 g sirovog Jedinjenja 20a je obrađeno preko istih uslova i postignuta je praktično identična konverzija. Oba sirova rastvora Jedinjenja 21a su koncentrovana na rotovap sa temepraturom kupatila od 40-50 °C. Dobijeno je 1913 g sirovog proizvoda. Tež/tež test sa prečišćenim standardom doveo je do izračunavanja aktivnog sadržaja od 70.9%: 1357 g aktivnog proizvoda, 92% prinos preko dva koraka.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.69-2.73 (m, 1H), 1.54-1.60 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23-1.27 (m, 4H).
Priprema Jedinjenja 22a
[0301] S-(-)-N-Benzil-α-metilbenzilamin (585 g, 579 mL, 2.77 mol, 1.1 ekviv) je napunjen u 22-L bocu sa ravnim dnom nakon čega je sledio anhidrovani THF (5.1 L, 11 zapr). Mešanje je započeto i boca je ohlađena sa kupatilom sa suvim ledom/acetonom na 0 °C. n-BuLi (1.1 L, 2.77 mol, 1.1 ekviv., 2.5 M u heksanima) je dodat tokom 50 min. Reakcija je mešana 15 min. Reakciona smeša je ohlađena do -42.2 °C u kupatilu sa suvim ledom/acetonom tokom 10 min. Jedinjenje (R) (640 g, 70.9 tež. %, 454 g aktivno, 2.52 mol, 1.0 ekviv) u toluenu (640 mL, 1.4 zapr) je dodato tokom 30 min održavajući unutrašnju temepraturu na -45 do -40 °C. Reakcija je mešana 1 č. Rastvor t-BuOH (186 g, 240 mL, 2.52 mol, 1.0 ekviv) u anhidrovanom THF (95 mL, 0.2 vol) je dodat tokom 20 min praćeno sa rastvorom t-BuOK (1.26 L, 1.26 mol, 0.5 ekviv, 1.0 M u THF) dodatom tokom 20 min. Održavajući unutrašnju temperaturu od -45 do -40 °C. Reakcija je dovedena do sobne temperature i dozvoljeno je mešanje 18 č. Reakcija je ohlađena do 0 °C i dodat je rastvor natrijum hlorida (160 g) u vodi (3.0 L). Smeša je zagrejana do 20 °C i dozovljeno je da se faze razdvoje. Donji vodeni sloj je dreniran. Voda (3 L) je napunjena u reaktor uz mešanje. Temperatura je povećana od 21 °C do 26 °C. Smeša je mešana 30 min, zatim je mešanje zaustavljeno i dozvoljeno je da se faze smire 30 min. Gornja organska faza je sakupljena. Rastvor pripremljen u ovoj šarži je uparavan na rotovap zajedno sa rastvorima dve druge ranije šarže koje su izvedene pod istim uslovima i sličnom veličinom. Ukupna težina sirovog proizvoda (žuto ulje) bila je 3630 g. Materijal je prenet u sledeći korak.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.14 (m, 8H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.21 (m, 7H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (q, J = 7.2 Hz, 3H). Priprema Jedinjenja 11a
[0302] Pearlman-ov katalizator (Pd(OH)2/C, 20 tež. % na podlozi, 50% voda, 500 g ukupno, 50 g aktivni, 0.36 mol, 0.095 ekviv) napunjen je u 20-L Buchi hidrogenator sa temperaturom postavljenom na 20 °C. Jedinjenje 22a (1815 g stvarne težine, 1468 g pretpostavljeno aktivno, 3.75 mol, 1.0 ekviv) je dodato praćeno sa EtOH (7.5 L, 5.1 zapr na osnovu pretpostavljenog aktivnog punjenja). Konc. HCl (37.7 tež. % u vodi, 305 mL, 363 g, 137 g aktivno, 3.75 mol, 1.0 ekviv) dodata je tokom 20 min. pH reakcije je merena sa pH papirom i zabeležena je kao 1. Reakcija je hidrogenovana pod 1 barom H2i zagrevana do 50 °C. Kada je dostignuto 50 °C reaktor je dodatno stavljen pod pritisak sa H2do 4 bara. Reakcija je držana pod prethodno postavljenim uslovima 96 č. Katalizator je otfiltriran na celitu, hidrogenator je ispran sa EtOH (2 L) i ispiranje je takođe korišćeno da se ispere celitni sloj i kombinovan je sa glavnim filtratom. Etanolni rastvor sirovog proizvoda, Jedinjenje 11a, koncentrovano je na rotacionom evaporatoru zajedno sa prethodnom šaržom koja je pripremljena pod suštinski istim uslovima i identičnoj veličini. Proizvedena je gusta pasta. Dodat je izo-propil acetat (2 L) u rotovap bubanj koji je sadržao proizvod iz prethodnog koraka. Bubanj je zatim rotiran na atmosferskom pritisku N230 min da bi se suspendovala čvrsta supstanca. Rastvarač je destilovan pod vakuumom. Drugi deo izo-propil acetata (2 L) je dodat i bubanj je rotiran pod atmosferskim pritiskom N2da bi se suspendovala čvrsta supstanca. Suspenzija je preneta u 30-L Chemglass obloženi reaktor. Bubanj je ispran sa izo-propil acetatom (2 L) i ispiranje je dodato u reaktor. Dodat je izo-propil acetat (12 L, ukupno 16 L, 5.5 zapr na osnovu pretpostavljenog aktivnog Jedinjenja 11a). Žuta suspenzija je mešana 20 č na sobnoj temperaturi od 24.4 °C. Suspenzija je filtrirana na porcelanskom filteru sa filter papirom. Reaktor je ispran sa izo-propil acetatom (4 L) i ispiranje je korišćeno da se ispere filter kolač. Beli gusti filter kolač je dobijen. Dozvoljeno je da ostane pod vakuumom nekoliko časova. Kolač je osušen u vakuum peći na 40 °C sa N2curenjem 20 č. Količina dobijenog proizvoda bila je 924 g (3.95 mol, 48% prinos od etil propiolata). Čistoća (GC) bila je 98.31% AUC.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 4H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOH-d4) δ 174.03, 62.37, 52.00, 48.89, 29.58, 28.96, 25.94, 25.05, 21.48, 19.28, 14.56.
F. Skrining uslova Suzuki reakcije za pripremu Jedinjenja (Z-2)
[0303] Trinaest 1 g priprema Jedinjenja (Z-2) je izvedeno i kompletirano sa različitim katalitičkim sistemima, uključujući upotrebu Pd(OAc)2/X-Phos kombinacije za svrhe određivanja referentnih vrednosti. U poređenju sa drugim katalizatorima izgledalo je da je Pd(OAc)2/X-Phos kombinacija superiorna.
[0304] 40 mL reakcionia vijalica opremljena sa septumom na zavrtanje napunjena je sa jedinjenjem (X-2) (1.0 g, 3.3 mmol, 1.0 ekviv), Jedinjenjem (Y-2) (1.7 g, 4.2 mmol, 1.25 ekviv), katalizatorom (0.25 mol%), i kalijum karbonat (1.8 g, 13.3 mmol, 4.0 ekv) praćeno sa THF (8 mL, 8 vol). Nakon započinjanja agitacije, gusta suspenzija je degazirana sa 3 vakuum/azot ciklusa i zagrevana do 60-65 °C. Kada je postignuta željena temperatura, degazirana voda je dodata (0.32 mL, 0.3 vol) tokom perioda od 15 minuta. Nakon što je završeno dodavanje vode, dozvoljeno je da se reakciona smeša meša na postavljenoj temperaturi i HPLC testovi su urađeni u različitim vremenskim tačkama (Tabela 1).
Tabela 1: Skrining katalizatora za pripremu Jedinjenja (Z-2).
Primer 3: Formiranje polimorfa HCl soli Jedinjenja (1) 3A: Priprema Oblika A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O
[0305] Oblik A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O pripremljen je mešanjem 2-metil tetrahidrofuran (2-MetF) solvata (1 ekvivalent) Jedinjenja (1) (Jedinjenje (1)·1 (2-MetF)) sa hlorovodonikom u smeši vode i organskog rastvarača (ili više njih), pri čemu je smeša vode i organskog rastvarača (ili više njih) imala aktivnost vode od 0.05-0.85. Naročiti korišćeni reakcioni uslovi su rezimirani u Tabeli 2 u nastavku.
Tabela 2: Korišćeni reakcioni uslovi za pripremu Oblika A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O.
[0306] Alternativno, Oblik A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O takođe je pripremljen sledećim procedurama:
Procedura A: Jedinjenje (1)·2-MetF (953 g, 2.39 mol) je stavljeno u 30L obloženi reaktor i tretirano sa IPA (15 L) i vodom (0.57 L). Pokrenuta je mešalica i reakciona smeša je zagrevana do 73 °C da bi se sve pretvorilo u rastvor zatim ohladilo do 50-55 °C. Na 50-55 °C reakciona smeša je tretirana sa sveže pripremljenim HCl u IPA (0.83 M, 4.34 L) sporim dodavanjem tokom 4 č. Reakcija je uzorkovana, da bi se proverio ispravan oblik sa XRPD. Nakon dodavanja, hladnjak je programiran na 0 °C tokom 480 min uz mešanje. Nakon potvrde oblika sa XRPD analizom, suspenzija je filtrirana u dva filtera. Reaktor je ispran sa 3 L IPA i svaki filter kolač je ispran sa ~1.5 L IPA iz IPA isprianog iz reaktora. Dozvoljeno je da se kolači preko noći osuše na vazduhu uz sukciju. Kolači su zatim postavljeni u sušionicu bez grejanja pod vakuumom sa N2pročišćavanjem (22 u Hg) 24 č. Analiza rezidulanog rastvarača i vode pokazala je 505 ppm IPA, 8 ppm 2-Me-THF i približno 2.15% H2O. Materijal je izvađen iz pećnice i samleven da bi se uklonile grudve i obezbedilo 805 g HCl soli Jedinjenja (2)·1/2 H2O. Prcedura B: Alternativno, korišćen je aceton umesto IPA, ali na sličan način kao što je pretodno opisano u Proceduri A za formiranje HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O.
[0307] Određeni uočeni XRPD pikovi C<13>SSNMR pikovi su rezimirani u Tabelama 3A i 3B, respektivno.
Tabela 3A: XRPD pikovi Oblika A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O.
Tabela 3B: C<13>SSNMR Oblika A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O.
[0308] Pronađeno je da je pripremljeni Oblik A HCl soli Jedinjenja (1)•1/2H2O stabilan u sledećim sistemima rastvarača (ali nije ograničen na): hlorobenzen, cikloheksan, 1,2-dihloroetan, dihlorometan, 1,2-dimetoksietan, heksan, 2-metoksietanol, metilbutil keton, metilcikloheksan, nitrometan, tetralin, ksilen, toluen, 1,1,2-trihloroetan, aceton, anizol, 1butanol, 2-butanol, butil acetat, t-butilmetiletar, kumen, etanol, etil acetat, etil etar, etil format, heptane, izobutil acetat, izopropil acetat, metil acetat, 3-metil-1-butanol, metiletil keton, 2-meti-1-propanol, pentan, 1-propanol, 1-pentanol, 2-propanol, propil acetat, tetrahidrofuran, metil tetrahidrofuran. Specifično, za rastvorljivost i testove rastvorljivosti za Oblik A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O, uzorci jedinjenja su napunjeni u 2 mL HPLC vijalice sa 500 ml rastvarača. Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi 2 nedelje i zatim filtrirana centrifugom. Rezultujuće čvrste supstance su analizirane sa XRPD, rastvori su analizirani u odnosu na rastvorljivost sa kvantitativnom NMR nasuprot hidrohinon standarda. Rezultati su rezimirani u Tabeli 4.
Tabela 4: Rezime podataka o obliku i rastvorljivosti za Oblik A HCl soli Jedinjenja (1).
[0309] Podaci termograma su dobijeni (podaci nisu prikazani) postavljanjem uzorka u posudu za uzorkovanje od platnine i zagrevanjem na 10 °C/min do 300 °C od sobne temperature. Termogram podaci pokazali su gubitak težine od 2.1% od 30° do 170 °C što je bilo u saglasnosti sa teoretskim hemihidratom (2.0%).
[0310] DSC termogram podaci su dobijeni (podaci nisu prikazani) zagrevanjem uzorka 10 °C/min do 300 °C od sobne temperature. DSC termogram je pokazao početnu temperaturu dehidratacije od 50-100 °C praćeno sa početnom temperaturom topljenja/raspadanja od 200-260 °C.
3B: Priprema Oblika F HCl soli Jedinjenja (1)·3 H2O
[0311] Oblik F HCl soli Jedinjenja (1)·3 H2O može se formirati taloženjem Oblika A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O u izo-propanolu i vodi, ili acetonu i vodi, ili vodi (sa vrednošću vodene aktivnosti jednake, ili veće od, 0.9).
[0312] Na primer, talog 100 mg Oblik A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O u 5 mL izopropanol/voda ili aceton/voda sa vodenom aktivnošću od 0.9 mešan je na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Dekantovanje supernatanta i pažljivo sušenje na vazduhu rezultujućeg čvrstog materijala obezbedilo je Oblik F HCl soli Jedinjenja (1)·3 H2O.
[0313] Određeni uočeni XRPD pikovi i C<13>SSNMR pikovi su rezimirani u Tabelama 5 i 6, respektivno.
Tabela 5: XRPD pikovi Oblika F HCl soli Jedinjenja (1)·3 H2O.
Tabela 6: C<13>SSNMR Pikovi Oblika F HCl soli Jedinjenja (1)•3 H2O
[0314] MDSC termogram je dobijen (podaci nisu prikazani) zagrevanjem uzorka na 2 °C/min do 350 °C od -20 °C i modulisano na ± 1 °C svakih 60 sek. MDSC termogram je pokazao dehidrataciju ispod 150 °C, topljenje i rekristalizaciju između 150 °C i 200 °C, i degradaciju preko 250 °C.
[0315] Takođe je izvedena termogravimetrijska analiza (TGA) oblika. Termogram je pokazao gubitak težine od 12% do 125 °C koji je bio blizu teoretskom trihidratu (11%). Drugi korak gubitka težine ispod 200°C bio je indikovan sa TGA-MS kao gubitak HCl. Početak topljenja/ raspadanja bio je oko 270-290°C.
3C: Priprema Oblika D HCl soli Jedinjenja (1)
[0316] Anhidrovani Oblik D HCl soli Jedinjenja (1) generalno se može napraviti dehidratacijom Oblika A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O. Dehidratacija se može izvesti zagrevanjem ili pročišćavanjem suvim azotom, ili kombinacijom ova dva. Na primer, 2 mg Oblika A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O je zagrevano na toploj ploči, stvarajući anhidrovani oblik D na približno 85 °C.
[0317] Određeni uočeni XRPD pikovi i C<13>SSNMR pikovi su rezimirani u Tabelama 7 i 8, respektivno.
Tabela 7: XRPD Pikovi Oblika D anhidrovane HCl soli Jedinjenja (1).
Tabela 8: C<13>SSNMR Pikovi Oblika D anhidrovane HCl soli Jedinjenja (1).
3D: Testovi aktivnosti vode
[0318] Studija kompetitivnog taloženja Oblika A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O zasejanog sa Oblikom F HCl soli Jedinjenja (1)•3 H2O, na aktivnosti vode od 0.0 do 0.8 izopropil alkohol/voda pokazala je da je Oblik A najstabilniji oblik od Oblika D anhidrovane HCl soli Jedinjenja (1), Oblika F HCl soli Jedinjenja (1)•3 H2O, Oblika A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O., nakon približno 2 nedelje mešanja pod ambijentalnim uslovima. Na IPA/voda aktivnosti od 0.9, Oblik HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O je pretvoren u Oblik F HCl soli Jedinjenja (1)·3 H2O. Rezultati iz ovih studija su rezimirani u Tabeli 9 u nastavku.
Tabela 9: Testovi aktivnosti vode na HCl so Jedinjenja (1)·1/2 H2O u IPA/voda smešama.
3F: Amorfna HCl so Jedinjenja (1)
[0319] Amorfna HCl so Jedinjenja (1) može se formirati tretiranjem Me2NEt soli Jedinjenja (1) (1.985 g) u vodi i 2-MetF sa 1.05 ekv. NaOH, nakon čega sledi tretman sa HCl da bi se uklonio amin i izdvojio iz vodenog sloja (pH 2-3). Rezultujući talog je koncentrovan da bi se uklonile bilo koje organske materije i zatim je filtriran. Rezultujuća čvrsta supstanca je isprana sa malim porcijama vode i osušena. Me2NEt so Jedinjenja (1) je pripremljena prema WO 2010/148197, nakon čega je sledila uobičajena hiralna separacija i prečišćavanje: SCF hiralna hromatografija sa modifikatorom koji je uključivao Me2Net (koji je stvorio Me2NEt so Jedinjenja (1)).
Primer 4: Formiranje polimorfa slobodne baze Jedinjenja (1)
4A: Priprema Oblika A slobodne baze Jedinjenja (1)
[0320] Oblik A slobodne baze Jedinjenja (1) proizveden je sledećom procedurom: Sirova amorfna slobodna baza Jedinjenja (1) (približno 135g) preneta je u 4L obloženi reaktor i rekator je napunjen sa etanolom (2.67 L) i vodom (0.325 L) (10% vodeni rastvor). Smeša je zagrevana do refluksa. Voda (300 mL) je dodata rezultujućoj smeši iz koraka 2) da bi se napravio 20% vodeni rastvor. Rezultujuća smeša je zatim ohlađena do 55 °C (stopa= -1°C/min) i nakon toga držana 30 minuta. U rashlađenu smešu su zatim dodate klice kristala slobodne baze Oblika A Jedinjenja (1) (1.5 g, 3.756 mmol), i rezultujuća smeša je držana 30 minuta dok se proizvod istaložio. Klica kristala slobodne baze Oblika A Jedinjenja (1) proizvedena je taloženjem amorfne slobodne baze Jedinjenja (1) (20 mg) u nitrometanu (0.5 mL). Dodatni materijali klice kristala slobodne baze Oblika A Jedinjenja (1) su proizvedeni taloženjem amorfne slobodne baze Jedinjenja (1) (900 mg) u acetonitrilu (10 mL) sa klicom dobijenom korišćenjem nitrometana. U smešu koja sadrži slicu kristala slobodne baze Oblika A Jedinjenja (1) polako je dodata voda (795.0 mL) da bi se napravio 40% vodeni rastvor. Rezultujuća smeša je polako ohlađena do 0°C (~ -10°C/čas), i nakon toga držana 2 časa. Čvrsti materijali su zatim filtrirani i osušeni na vazduhu, i zatim dodatno osušeni u pećnici na 60°C 18 časova.
[0321] Alternativno, 2-metil THF solvat slobodne baze Jedinjenja (1) umesto amorfne slobodne baze Jedinjenja (1) je korišćen i Oblik A slobodne baze Jedinjenja (1) je takođe dobijen na sličan način kao što je prethodno opisano.
[0322] Pronađeno je da je pripremljeni Oblik A Jedinjenja (1) stabilan u sledećim sistemima rastvarača (ali nije ograničen na): acetonitril, hlorobenzen, hloroform, cikloheksan, 1,2-dihloroetan, dihlorometan, 1,2-dimetoksietan, etilene glikol, formamid, heksan, metilbutil keton, metilcikloheksan, N-metilpirolidinon, nitrometan, tetralin, toluen, 1,1,2-trihloroetan, sirćetna kiselina, anizol, 1-butanol, butil acetat, kumen, etil acetat, etil etar, etil format, heptan, izobutil acetat, izopropil acetat, 3-metil-1-butanol, 2-meti-1-propanol, pentan, propil acetat, voda, voda-izo-propanol (1:3 zapr/zapr), i voda-acetonitril (1:1 zapr/zapr; 1:3 zapr/zapr).
[0323] Određeni uočeni XRPD pikovi i C<13>SSNMR pikovi su rezimirani u Tabelama 10 i 11, respektivno.
Tabela 10: XRPD Pikovi Oblika A Jedinjenja (1).
Tabela 11: C<13>SSNMR Pikovi Oblika A Jedinjenja (1).
[0324] Termogravimetrijska anlaliza proizvoda, Oblika A Jedinjenja (1), izvedena je (podaci nisu prikazani ovde) na TA Instruments TGA model Q500 postavljanjem njegovog uzorka u posudu za uzorkovanje od platine i nakon toga zarevanjem posude na 10 °C/min do 300 °C od sobne temperature. Termogram je pokazao početak raspadanja oko 293 °C.
[0325] DSC termogram za Oblik A Jedinjenja (1) je takođe dobijen korišćenjem TA Instruments DSC Q200. Uzorak oblika je zagrevan na 10 °C/min do 350 °C. DSC termogram pokazao je da je temperatura topljenja oko 278 °C.
4B: Priprema Oblika Form B hidrata slobodne baze Jedinjenja (1)
[0326] Hidratisani oblik slobodne baze Jedinjenja (1) bio je izomorfan kao Oblik A slobodne baze Jedinjenja (1)-Oblika A slobodne baze Jedinjenja (1) moga se slobodno pretvoriti u hidratisani oblik B kada je bio izložen visokoj vlažnosti i pretvoriti se nazad kada je spuštena vlažnost. Prema promenama faze određenim DSC eksperimentima (podaci nisu prikazani), tranziciona temperatura bila je blizu ambijentalne temperature i varirala je sa aktivnošću vode. Na primer, na ambijentalnoj temperaturi, hidratni oblik je uočen gde je aktivnost vode bila veća od 0.6, kao što je 0.6-1.0.
4C: Priprema amorfne slobodne baze Jedinjenja (1)
[0327]
[0328] Suzuki kuplovanje j izvedeno ubacivanjem hloropirimidina, Jedinjenja 13a, boronskog estra Jedinjenja 6a, katalizatora Pd(OAc)2, i liganda (X-Phos) u 10 zapr 2-MetF. Ova smeša je zagrevana do 65 °C i dodato je 2 zapr 50% vodenog rastvora K3PO4pri stopi koja je održavala reakcionu smešu na 65 °C. Obe reakcije išle su do potpune konverzije i zatim su ohlađene do 20 °C i filtrirane kroz celit. Vodeni slojevi su razdvojeni da bi se uklonili, organski slojevi su isprani sa 5 % vodenim rastvorom NaCl, i zatim koncentrovani do sušenja da bi se dobilo približno 3.5 kg tamno zelene paste za svaki. Sirovo ulje je podeljeno na 4 jednaka dela, istaloženo sa 400 g SiO2i 500 g Florisil, i eluirano kroz 2.3 kg SiO2kolonu sa heptanom/EtOAc (5:1 do 3:1, 2L frakcije) kombinujući sve frakcije koje sadrže proizvod. Ove frakcije su koncentrovane do sušenja da bi se dobilo približno približno 2.9 kg Jedinjenja 21a.
[0329] Jedinjenje 21a je rastvoreno u 10 zapr (25 L) CH3CN i tretirano sa 4 ekv. HCl (4.31 L 4N HCl u 1,4-dioksanu) na 70 °C 15 č. Procenjeno je da je reakcija 100% kompletna sa HPLC i redak talog je ohlađen do 20 °C u toku 1č. TBME (28 L, 11 vol) je dodat na 0.5 L/min uz šta je talog postao veoma gust (želatinozan) na kraju dodavanja. Nakon 4 - 5 č mešanja, talog je postao dosta ređi. Rezultujuće čvrste supstance su sakupljene sukcionom filtracijom i isprane sa 33 5 L TBME dajući kolač sa malom gustinom, i osušene pod strujom N23 dana da bi se dobilo 1.71 kg (86 % prinos, 98.9% AUC čistoća) Jedinjenja 22a·HCl.
[0330] Rastvor NaOH (55.60 mL 2M, 111.2 mmol) dodat je suspenziji Jedinjenja 22a·HCl (10g, 22.23 mmol) u 2-MetF (100.00 mL) na 20 °C. Reakciona smeša je mešana na 60 °C 5 č, i zatim dodatno na 67 °C. Posle približno 22 časa mešanja, 100 mL (10 zapr) 2-MetF dodato je rezultujućoj smeši. Serija je zatim ohlađena do 0 °C. HCl je dodata rezultujućoj smeši da bi se podesila pH do pH 6.6 da bi se proizvela sirova slobodna baza Jedinjenja (1). Sirovi materijal u 60 mL (6 zapr) 2-Me-THF je zagrevan do 50 °C. 50 mL (5 zapr) n-heptana je dodato u rezultujuću smešu tokom 1 časa. Serija je zatim ohlađena do 20 °C. Čvrsti proizvod je filtriran, i čvrsti proizvod je dalje prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/heptan 2:1 do 4:1). Njegovi XRPD podaci su indikovali amorfnu slobodnu bazu Jedinjenja (1).
[0331] Alternativno, amorfna slobodna baza Jedinjenja (1) je uočena iz smeše Oblika A slobodne baze Jedinjenja (1) i rastvarača izabranog od 2-etoksietanol, 2-metoksietanol, tbutilmetiletar, mravlja kiselina, ili metiletil keton (npr., videti Tabelu 13 u nastavku), koja je mešana na ambijentalnoj temperaturi.
4D: Priprema 2-MetF solvata slobodne baze Jedinjenja (1)
[0332] Jedinjenje (1)·1(2-MetF) je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 2 prethodno. Određeni uočeni XRPD pikovi jedinjenja su rezimirani u Tabeli 12.
Tabela 12: XRPD Pikovi Jedinjenja (1)·1(2-MetF).
4F: Podaci o rastvorljivosti i stabilnosti Oblika A slobodne baze Jedinjenja (1) i amorfnog Jedinjenja (1) u različitim sistemima rastvarača
[0333] Rastvorljivost i stabilnost Oblika A slobodne baze Jedinjenja (1) ("Oblik A") i amorfnog jedinjenja (1) ("amorfno") u različitim sistemima rastvarača testirana je na ambijentalnoj temperaturi na sličan način kao što je opisano prethodno za one Oblika A HCl soli Jedinjenja (1). Rezultujući podaci su rezimirani u Tabeli 13.
Tabela 13: Podaci rastvorljivosti i stabilnosti Oblika A slobodne baze Jedinjena (1) ("Oblik A") i amorfnog Jedinjenja (1) ("Amorfno").
Primer 5: Priprema Oblika A tozilat soli Jedinjenja (1)
[0334] Oblik A tozilat soli Jedinjenja (1) pripremljen je taloženjem amorfne slobodne baze Jedinjenja (1) (500 mg) i p-toluensulfonske kiseline u acetonitrilu (20 ml). Uzorci su mešani preko noći. Određeni uočeni XRPD pikovi jedinjenja su rezimirani u Tabeli 14.
[0335] Alternativno, 2-metil THF solvat slobodne baze Jedinjenja (1) umesto amorfne slobodne baze Jedinjenja (1) može se koristiti za pripremu Oblika A tozilat Jedinjenja (1) na sličan način kao što je prethodno opisano.
Tabela 14: XRPD Pikovi Oblika A tozilat soli Jedinjenja (1).
Primer 6: Formulacije Jedinjenja (1)
A. Tablete Jedinjenja (1)
Kompozicije
[0336] Oblik A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O (ovde jednostavno Jedinjenje (1) za Primer 6) korišćen je za formiranje tableta. Svi ekscipijensi su bili u saglasnosti sa trenutnim monografijama Evropske farmakopeje i USP/NF i kupljene su od odobrenih dobavljača.
[0337] Kompozicija formulacije i veličina serije za pregranulacionu mešavinu i rastvor za granulaciono vezujuće sredstvo dati su u Tabeli 15A. Veličina serije rastvora vezujućeg sredstva uključivala je 100% višak za kalibraciju pumpe i prajmovanje linija rastvora. Teoretska kompresiona mešavina za kompoziciju je takođe data u Tabeli 15B. Stvarne količine serije su izračunate na osnovu prinosa osušenih granula. Kompozicija i približna veličina serije suspenzije za oblaganje filmom data je u Tabeli 15B i uključivala je 100% viška za kalibraciju pumpe i prajming linija suspenzije. Ciljna količina film obloge bila je 3.0% tež/tež težine tablete.
Tabela 15A: Kompozicije tableta Jedinjenja (1).
Tabela 15B: Kompozicija suspenzije film obloge i približna veličina serije.
Pripremanje rastvora vezujućeg sredstva
[0338] Rastvor za vezivanje sastojao se od Povidona i vode. Rastvor je pripremljen na bazi 40% sadržaja vode u finalnoj granulaciji. Stoga, ukupna količina čvrstih supstanci u rastvoru (Povidon) bila je 3.6% (tež/tež). 100% količinski višak pripremljen je za linije za prajming, itd. Na osnovu vizualnog pregleda početka granulacije, pripremljeni su dodatni stok rastvori od /- 2% (38-42%) vode u finalnoj granulaciji. Tipično, 87.00 g Povidon K30, i 2320.00 g prečišćene (DI) vode su izmereni, i pod konstantnim mešanjem dodat je Povidon K30 u spremnik u kojem se nalazi DI voda. Nakon dodavanja, spremnik je zapečaćen da bi se minimizovalo ispravanje, i rastvor je mešan dok sve prisutne čvrste supstance nisu potpuno rastvorene.
Tok procesa vlažne granulacije
[0339] Vlažna granulacija je izvedena procedurama opisanim u nastavku: Višak (10%) Jedinjenja (1), Avicel PH-101, Fastflo laktoza i kroskarmeloza natrijum su izmereni (videti Tabelu 15A). Izvršeno je njihovo prosejavanje korišćenjem ručne mreže veličine 20 ili konusnog mlina opremljenim sa 813 mm mrežom na 1000 rpm (za U5 Quadro Comill). Nakon prosejavanja materijali su stavljeni u pojedinačne kese ili psremnike. Materijali su zatim preneti u blender, i blendirani su 15 minuta tipično na 15 RPM. Blendirani materijali su mleveni korišćenjem U5 Quadro konusnog mlina opremljenog sa mrežom sa kvadratnim otvorima od 4mm na 1000 rpm. Mleveni materijali su ponovo blendirani, ponavljajući korak blendiranja. Re-blendirani materijali su zatim stavljeni u „twin screw“ granulator. Rinfuzna vlažna granulacija je stavljena u granulator korišćenjem Loss in Weight feeder (K-tron ili slično). Rezultujući materijali su zatim granulisani. Tečnost vezujućeg sredstva (videti Tabelu 15A) injektirana je u „twin screw“ granulator korišćenjem peristaltičke pumpe. Odnos stope punjenja rastvorom prema stopi punjenja praškom bio je 0.4095. Na primer, ukoliko je stopa punjenja praška bila 15.00 g/min, stopa punjenja rastvora bila je 0.4095*15.00 = 6.14 g/min, sa sadržajem vode od 40% (na osnovu suve mase). Subserije granula su sakupljene u pretarovane poslužavnike. Sakupljeni materijali su ravnomerno naneti sprejem na poslužavnik i materijal je osušen u pećnici da bi se formirale osušene granule. Osušene granule su stavljene u K-tron za pauzu kontinuiranog punjenja konusnog mlina i nakon toga su mlevene.
Proces ekstra-granularnog mešanja i kompresije
[0340] Postupci ekstra granualrnog mešanja i kompresije izvedeni su procedurama opisanim u nastavku: Izmerena je količina ekstragranularnih ekscipijenasa na osnovu kompozicije kompresovane mešavine. Izmereni ekscipijensi su prosejani korišćenjem U5 Comil sa 32C sitom i „round bar“ impelerom na1000 rpm. Samlevene granule Jedinjenja (1) su prvo dodate u blender koji sadrži prosejani Avicel PH-102 i Ac-Di-Sol. Mešani su 8 minuta na 16 RPM. Natrijum stearil (SSF) je prosejan kroz ručno sito 50 u odgovarajući spremnik. Deo ekstragranularne mešavine do ugrubo 10 puta po masi količine SSF stavljen je u spremnik sa SSF i mešan u kesi 30 sekundi pre dodavanja smeše u blender sa spremnikom. Svi materijali su zatim blendirani 2 minuta na 16 rpm. Finalna mešavina je zatim kompresovana do propisanih parametara za proces kompresije tablete.
Proces oblaganja filmom
[0341] Obloga u vidu filma je primenjena na jezgro tableta u Vector VPC 1355 pan oblagaču kao 15% tež/tež Opadry II white # 33G vodena suspenzija. Ciljno oblaganje bilo je 3.0% tež/tež težine jezgra tablete, sa prihvatljivim opsegom od 2.5% to 3.5%. Da bi se ovo postiglo, količina suspenzije za oblaganje ekvivalentna 3.2% dobije težine je primenjena sprejem, što je dalo 3.0% obloge podrazumevajući efikasnost oblaganja od 95%.
Intravenske (IV) formulacije Jedinjenja (1)
[0342] Oblik A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O (ovde jednostavno Jedinjenje (1) u Primeru 6) obezbeđeno je kao 2 mg/mL rastvor za intravensku (IV) primenu. Kompozicija rastvora zajedno sa referentnim kvalitetom i funkcijom svake komponente obezbeđena je u Tabelama 16A i 16B.
Tabela 16A: Kompozicija vehikuluma rastvora<a>.
Tabela 16B: Sastav intravenskog rastvora Jedinjenja (1)<a>.
Primer 7: In Vivo test za kombinaciju Jedinjenja (1) sa ili bez Oseltamivir
[0343] Inficirani miševi su tretirani sa vehikulumom ili povećanjem nivoa doze Oblika A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O u kombinaciji sa klinički relevantnom dozom Oseltamivir sa početkom 48 časova nakon inficiranja sa influenca A ili 2 časa pre Influenca B inficiranja.
[0344] Postupci: U ovim studijama, Oblik A HCl soli Jedinjenja (1) hemihidrata (ovde jednostavno Jedinjenje (1) za Primer 7) formulisan je u vehikulumu koji sadrži 0.5% (tež/zapr) MC (Sigma-Aldrich, St Louis, MO), dajući homogenu suspenziju, i doza jedinjenja je zasnovana na HCl soli Jedinjenja (1) hemihidrata. Oseltamivir je formulisan u destilovanoj dejonizovanoj vodi dajući homogenu suspenziju. Kombinacija Jedinjenja (1) sa oseltamivir je formulisana u vehikulum koji sadrži 0.5% (tež/zapr) MC. Kombinovane formulacije su pripremljene na početku svake studije i uskladištene na 4°C do 10 dana sa mešanjem u mraku. Sve formulacije i vehikulumi su primenjeni na miševe preko oralne gavaže sa zapreminom doze od 10 mL/kg.
[0345] Mužjaci Balb/c miševa (5-7 nedelja, 17-19 grama) su anestezirani i inokulisani sa letalnom dozom za miševe prilagođenog influenca virusa A/PR/8/34 ili B/Mass/3/66 intranazalnom instilacijom. Uključeno je osam miševa po eksperimentalnoj grupi. Tretmani su započeti 48 časova nakon inokulacije za influenca A ili 2 časa pre inokulacije za influenca B. Vehikulum (10 mL/kg) i Jedinjenje (1) na dozama od 0.1 - 10 mg/kg bio je primenjen zasebno ili u kombinaciji sa 10 mg/kg Oseltamivir oralno (PO) dva puta na dan (BID) 10 dana u influenca A studiji. Vehikulum (10 mL/kg) i Jedinjenje (1) na dozama od 1 -10 mg/kg primenjen je zasebno ili u kombinaciji sa 10 mg/kg Oseltamivir oralno (PO) dva puta na dan (BID) 10 dana u influenca B studiji. Miševi su mereni i posmatrani dnevno u odnosu na znake morbiditeta 21 dan nakon infekcije. Dodatno je praćena funkcija pluća preko nekontrolisane WBP (Buxco, Troy, NY).
[0346] Influenca A/PR/8/34 (VR-1469) i Influenca B/Mass/3/66 (VR-523) su dobijeni od ATCC (Manassas, VA). Stokovi su pripremljeni standardnim postupcima poznatim u tehnici.
Ukratko, virus je pasažiran na niskom multiplicitetu infekcije u Madin-Darby ćelijama bubrega psa (MDCK ćelije, CCL-34, ATCC), supernatant je sakupljen nakon približno 48 časova i centrifugiran na 650 x g 10 minuta. Stokovi virusa su zamrznuti na -80 °C do korišćenja. Titri virusa (TCID50/ml) su izračunati Spearman-Karger postupkom nakon serijskog razblaženja uzorka virusa, inficiranjem replikata MDCK kultura, i merenjem citopatskog efekta (CPE) na osnovu ATP sadržaja na 96 časova (CellTiter-Glo, Promega, Madison WI).
[0347] Miševi su mereni dnevno 21 dan nakon infekcije. Podaci telesne težine su analizirani korišćenjem dvofaktorske ANOVA i Bonferoni post hoc testa za poređenje grupa. P-vrednosti manje od 0.05 smatrane su značajnim.
[0348] Miševi su posmatrani dnevno 21 dan nakon infekcije influencom. Bilo koji miš koji je imao pozitivan rezultat za četiri od sledećih šest posmatranja (>35% BW gubitak, raščupano krzno, pogrbljen stav, respiratorni distres, smanjenu pokretljivost, ili hipotermiju) smatrano je da je na samrti, zatim je eutanaziran i bodovan kao smrt u skladu sa smernicama ustanovljenim pri Vertex Institutional Animal Care and Use Committee. Podaci za preživljavanje su analizirani korišćenjem Kaplan Meier postupka.
[0349] Miševi su podvrgnuti nekontrolisanom WBP (Buxco, Troy, NY). Funkcija pluća je izražena kao povećana pauza (Penh), izračunata vrednost bez jedinice koja odražava plućnu rezistenciju. Ova vrednost je izvedena iz promena pritiska u spremniku koji fluktuira kao posledica promena u obrascu disanja životinje. Bronhokonstrikcija disajnih puteva životinje utiče na protok vazduha i, stoga, pritisak u spremniku za životinje. Promene u pritisku su praćene tokom izdisaja (PEP) i udisaja (PIP). Penh vrednosti su izračunate prema formuli Penh = pauza x PEP/PIP, gde "pauza" odražava tajming izdisaja. Miševi su aklimatizovani u pletizmografskoj komori 15 minuta, zatim su podaci prikupljeni u intervalima od jednog minuta, sa prosekom u periodu od 10 minuta, i izraženi kao apsolutne Penh vrednosti. Podaci su anlizirani korišćenjem dvofaktorske ANOVA i Bonferoni post hoc testa za poređenje grupa. P-vrednosti manje od 0.05 smatrane su značajnim.
[0350] Rezultati: Jedinjenje (1) je procenjeno u kombinaciji sa Oseltamivir za njegovu sposobnost da spreči mortalitet i morbiditet, smanji gubitak BW, i spreči i/ili povrati funkciju pluća u mišjem modelu influenca plućne infekcije nasuprot Jedinjenja (1) ili Oseltamivir tretmana zasebno. Kombinacija nije pokazala nikakav štetan efekat na efikasnost svakog leka u poređenju sa svakim lekom primenjenim zasebno. Dodatno, kombinovani tretman je pokazao sinergiju u influenca A tretmanu jer je neuspešna doza za svako jedinjenje zasebno (0.3 i 10 mg/kg jedinjenja (1) i Oselatamivir, respektivno) kada su kombinovani povećala preživljavanje od 0 do 100 percent. Jedinjenje (1) je imalo malu aktivnost protiv influenca B in vivo (što je očekivano od dostupnih in vitro podataka) i ne utiče na efikasnost Oseltamivir.
[0351] Influenca A mišji model: Sve kontrole tretirane vehikulumom podlegle su bolesti do dana 9 ili 10. Treatment sa 1, 3 i 10 mg/kg Jedinjenja (1) BID zasebno obezbedio je potpunu zaštitu od smrti, smanjio je gubitak BW i povratio plućnu funkciju kada je doziranje započeto 48 časova nakon infekcije u poređenju sa kontrolama sa vehikulumom (Tabela 17). Tretman sa 0.1 i 0.3 mg/kg Jedinjenja (1) i 10 mg/kg Oseltamivir primenjenim zasebno nije zaštitio od smrti, smanjio gubitak BW ili povratio funkciju pluća kada je tretman započet 48 časova nakon influenca A infekcije. Interesantno, 0.3mg/kg Jedinjenja (1) i Oseltamivir primenjeni zajedno 48 časova nakon influenca A infekcije obezbedilo je potpunu zaštitu od smrti, smanjenje gubitka BW i povratio funkciju pluća.
Tabela 17: In Vivo podaci efikasnosti Jedinjena (1) sa ili bez Oseltamivir primenjenim 48 časova naokn influenca A infekcije.
[0352] Influenca B mišji model: Sve kontrole tretirane vehikulumom podlegle su bolesti do dana 7 ili 8. Primena 1, 3, ili 10 mg/kg Jedinjenja (1) zasebno -2h pre influenca B infekcije i nastavljena BID 10 dana nije obezbedila nikakvu značajnu zaštitu od morbiditeta, gubitka BW ili gubitka funkcije pluća u poređenju sa kontrolama. Oseltamivir primenjen sa 10 mg/kg zasebno ili zajedno sa 1, 3 ili 10 mg/kg Jedinjenja (1) -2 č pre influenca B infekcije obezbedio je kompletnu zaštitu od smrti, smanjio gubitak BW i povratio funkciju pluća (Tabela 18).
Tabela 18: Podaci In Vivo efikasnosti Jedinjenja (1) sa ili bez Oseltamivir primenjenim 48 časova nakon influenca B infekcije
Primer 8: In Vivo test za kombinaciju Jedinjenja (1) sa Oseltamivir
[0353] Inficirani miševi su tretirani sa vehikulumom ili rastućim nivoima doze Oblika A HCl soli Jedinjenja (1)·1/2 H2O (ovde jednostavno Jedinjenje (1) za Primer 8) u kombinaciji sa zanamivir sa početkom 24 časa pre influenca A infekcije sa 5x10<3>TCID50 A/PR/8/34. Suspenzije influenca A infekcije i Jedinjenja (1) pripremljene su na sličan način kao što je prethodno opisano u Primeru 7. Inficirani miševi su tretirani jednom IN (intranazalno) sa zanamivir sa 0.3 mg/kg, 1 mg/kg ili 3 mg/kg 24 časa pre IN infekcije sa 5x10<3>TCID50 A/PR/8/34 , i sa Jeidnjenjem (1) sa 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, ili 1mg/kg BID 10 dana sa početkom -2 časa pre infekcije sa 5x10<3>TCID50 A/PR/8/34.
[0354] Rezultati su rezimirani u Tabelama 19A i 19B u nastavku. Kao što je prikazano u Tabelama 18A u nastavku, kombinovana terapija sa jedinjenjem (1) i zanamivir obezbedila je ekstra benefit preživljavanja (Tabela 19A). Koeficijent efikasnosti, kompozitna mera preživljavanja, gubitak telesne težine i funkcija pluća (% preživljavanja/ (% gubitka telesne težine na Dan 8)*(Penh na Dan 6)) rezimirani su u Tabeli 19B.
Tabela 19A: Stopa preživljavanja: Kombinovana terapija Jedinjenja (1) sa Zanamivir.
Tabela 19B: Koeficijent efikasnosti: Kombinovana terapija Jeidnjenja (1) sa Zanamivir.
Primer 9: Profilaktička i post-infekciona efikasnost Jedinjenja (1) u mišjem modelu influenca A infekcije
Materijali i metode
[0355] Životinje: Ženke 18-20 g BALB/c miševa su dobijene od Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME) za antivirusni eksperiment. Životinje su održavane na standardnoj hrani za glodare i česmenskoj vodi ad libitum. Stavljene su u karantin 48 časova pre upotrebe.
[0356] Virus: Influenca A/California/04/2009 (pndH1N1) virus prilagođen miševima dobijen je od Dr. Elena Govorkova (St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, TN). Virusni stok je amplifikovan u MDCK ćelijama, nakon čega je sledila titracija u odnosu na smrtonosnost kod BALB/c miševa. Influenca A/Victoria/3/75 (H3N2) virus je dobijen iz American Type Culture Collection (Manassas, VA). Virus je pasažiran sedam puta kod miševa da bi se prilagodio, nakon čega je sledila još jedna pasaža u MDCK ćelijama. Virus je dodatno titrovan u odnosu na letalnost kod BALB/c miševa da bi se dobila ispravna letalna doza za infekciju. Influenca A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) virus je dobijen od Dr. Jackie Katz iz Centers for Disease Control (Atlanta, GA). Miševi su izloženi letalnoj dozi virusa (5 MLD50, 5 PFU/mišu), koja je prethodno rezultovala u smrti između dana 6-13, sa 90-100% mortaliteta do dana 10 sa ovom dozom.
[0357] Jedinjenja: Oseltamivir (kao Tamiflu®) dobijen je iz lokalne apoteke. Svaka kapsula Tamiflu sadrži 75 mg aktivnog jedinjenja, oseltamivir karboksilata, nakon metabolizma u telu. Doza oseltamivir je zasnovana na ovom merenju. Oblik A HCl soli Jedinjenja (1) hemihidrata (ovde jednostavno Jedinjenje (1) za Primer 9) bilo je za studiju i doza jedinjenja je zasnovana na HCl soli Jedinjenja (1) hemihidrata. I Jedinjenje (1) i oseltamivir su pripremljeni u 0.5% metilcelulozi (Sigma, St. Louis, MO) za primenu oralnom gavažom (p.o.) na miševe.
[0358] Dizajn eksperimenta: Miševi su anestezirani intraperitonealnom injekcijom ketamina/ksilazina (50/5 mg/kg), i životinje su inficirane intranazalno sa 90-ml suspenzijom influenca virusa. Virusna infekcija je bila približno četiri 50% letalne infektivne doze za miša. Tretmani su davani dva puta dnevno (u intervalima od 12 časova) 10 dana sa početkom 2 časa pre infekcije virusom ili 48 časova nakon infekcije kao što je naznačeno. Parametri za procenu infekcije bili su preživljavanje, srednji dan smrti, promene telesne težine, i parametri infekcije pluća (hemoragični skor, težina i virusni titar). Životinje su merene pojedinačno svaki drugi dan do dana 21 infekcije. Miševi koji su uginuli tokom prvih šest dana perioda tretmana smatrani su kao uginuli od uzroka različitih od infekcije influenca virusom, i isključeni su iz ukupnog broja.
[0359] Da bi se procenili parametri infekcije pluća, pluća iz žrtvovanih životinja (inicijalno 5 životinja po grupi odvojene za ovu svrhu) su sakupljena. Hemoragični skor pluća je procenjen vizuelnim pregledom promena boje od ružičaste do ljubičaste. Ovo se događa regionalno u plućima, umesto postepene promene celih pluća u tamniju boju. Hemoragični skorovi bili su od opsegu od 0 (normalno) do 4 (cela pluća pokazju ljubičastu boju), i stoga je neparametrijsko merenje. Pluća su merena i zatim zamrznuta na -80 °C. Kasnije, odmrznuta pluća su homogenizovana u 1 ml medijuma kulture ćelija, supernatant tečnosti su centrifugirane da bi se uklonile čestične materije, i tečni uzorci su ponovo zamrznuti na -80 °C. Nakon pripremanja 96-komornih ploča MDCK ćelija, uzorci su odmrznuti, serijski razblaženi u 10-struko rastućim razblaženjima i titrovani preko postupka razblaženja sa krajnjom tačkom u pločama (1), korišćenjem 4 mikrokomore po razblaženju. Virusni titri su izračunati kao log1050% infektivih doza ćelijske kulture po gramu tkiva pluća (log10CCID50/g).
[0360] Statististička analiza: Kaplan-Meir plotovi za poređenje više grupa analizirani su sa Mantel-Cox logrank testom da bi se odredila statistička značajnost. Nakon toga, poređenja za zavisne podatke urađena su sa Gehan-Breslow-Wilcoxon testom. Relativni eksperimentalni značaj podešen je sa Bonferoni korigovanim pragom značajnosti na osnovu broja urađenih poređenja tretmana. Poređenja srednje vrednosti za dan smrti i srednje vrednosti hemoragičnog skora pluća analizirani su sa Kruskal-Wallis testom nakon čega je sledio Dunn test višestrukih poređenja. Srednje vrednosti telesne težine, težine pluća, i log10titri virusa pluća procenjeni su sa ANOVA sa podrazumevanom jednakom varijansom i normalnom distribucijom. Nakon ANOVA, pojedinačne vrednosti tretmana poređene su Tukey-Kramer testovima višestrukih poređenja. Analize su urađene korišćenjem Prism® programa (GraphPad Software, San Diego, CA).
Rezultati i diskusija
[0361] Profilaktički odgovor na dozu Jedinjenja (1) istraživan je u mišjem influenca A modelu. Doziranje sa vehikulumom ili Jedinjenjem (1) inicirano je 2 č pre infekcije i nastavljeno dnevno 10 dana. Rezultati su rezimirani u Tabelama 20 i 21. Svi miševi koji su primili samo vehikulum podlegli su infekciji do 9 dana studije i izgubili su, prosečno, ~32% njihove telesne težine (BW). Jedinjenje (1) primenjeno sa 1, 3 ili 10 mg/kg BID obezbedilo je kompletno preživljavanje i dozno zavisno smanjenje gubitka BW. Jedinjenje (1) primenjeno sa 0.3 mg/kg BID obezbedilo je nešto benefita za preživljavanje (2/8 miševa) iako su miševi imali značajan gubitak BW. U istom eksperimentu, miševi su dozirani sa oseltamivir sa 10 mg/kg BID, klinički-ekvivalentnom humanoj dozi (na osnovu AUC). Svi miševi na koje je primenjen oseltamivir preživeli su sa sličnim profilom gubitka težine miševima kojima je primenjen 1 mg/kg BID Jedinjenja (1).
[0362] Jedinjenje (1) je i dalje obezbeđivalo efikasnost u ovom modelu inficiranom sa Influenca A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) virusom kada je primenjeno 48 časova nakon infekcije, sa neprekidnim BID doziranjem 10 dana (Tabela 22). Doziranje Jedinjenja (1) sa 10 mg/kg obezbedilo je kompletnu zaštitu kao što je prikazano u Tabeli 20.
Tabela 20: Efekti profilakse sa Jedinjenjem (1) i Oseltamivir na Influenca A/California/04/2009 (pndH1N1) virusnu infekciju kod BALB/c miševa (profilaksa).
Tabela 21: Efekti Jedinjenja (1) i Oseltamivir na Influenca A/Victoria/3/75 (H3N2) virusnu infekciju kod BALB/c miševa (profilaksa).
Tabela 22: Efekti tretmana (+48 č) sa Jedinjenjem (1) i Oseltamivir na Influenca A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) virusnu infekciju kod BALB/c miševa
Primer 10: In Vitro efikasnost Jedinjenja (1) protiv opsega influenca sojeva
[0363] Ćelije i virusi. Madine Darby (MDCK) ćelije bubrega psa su originalno dobijene iz American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) i pasažirane korišćenjem standardnih laboratorijskih tehnika pre upotrebe u testovima infekcije. Ćelije su održavane na 37 °C u Dulbecco modifikovanom Eagle medijumu (DMEM; Invitrogen, Carlsbad, CA) sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 2 mM L-glutamina, 10 mM HEPES, 100 U/mL penicilina i 100 ug/mL streptomicina (Invitrogen). Influenca virus je dobijen iz ATCC, Virus Surveillance and Diagnosis Branch od Influenca Division of the Centers for Disease Control and Prevention (CDC; Atlanta, GA) ili Influenca Reagent Resource, Influenca Division, WHO Collaborating Center for Surveillance, Epidemiology and Control of Influenca, CDC. Da bi se generisano virusni stok, MDCK ćelije su inficirane sa niskim multiplicitetom infekcije (MOI) u DMEM sa dodatkom 2mM Lglutamina, 10mM HEPES, 100 U/mL penicilina, 100ug/mL streptomicina i 1 µg po mL tolilsulfonil fenilalanil hlorometil keton (TPCK)-tretirani tripsin (USB Corp.; Santa Clara, CA). Ćelije su inkubirane na 37°C sa 5% CO248 č, nakon kog vremena je supernatant sakupljen centrifugiranjem na 900 x g 10 min sa Beckman GS-6R centrifugom. Virusni stokovi su alikvotirani i zamrznuti na -80 °C.
[0364] Jedinjenja. Slobodna baza HCl soli Jedinjenja (1) (npr., amorfna HCl so Jedinjenja (1), Oblik A HCl soli Jedinjenja (1) hemihidrat, amorfna slobodna baza Jedinjenja (1)) (ovde jednostavno Jedinjenje (1) za Primer 10) rastvorena je u 100% dimetil sulfoksidu (DMSO) da bi se napravio rastvor koncentracije 10 mM.
[0365] Antivirusna aktivnost. Antivirusna aktivnost Jedinjenja (1) i amantadina procenjena je u MDCK ćelijama kao što je mereno ATP nivoima korišćenjem CellTiter-Glo (Promega; Madison, WI). MDCK ćelije su stavljene na ploče u crne, sa providnim dnom, 384-komorne ploče sa gustinom od 2x10<4>ćelija po komorici u 50 µL VGM. Ćelije su inkubirane na 37 °C, 5% CO2, sa zasićenom vlažnošću da bi se omogućilo da se izvrši adhezija ćelija i stvori monosloj. Nakon 5 č uklonjeno je 40 µL medijuma i dodato je 15 µL virusa sa MOI od 0.005. Jedinjenje je dodato kao 25 µL trostruko razblaženje u deset tačaka u DMEM sa suplementima (finalna DMSO koncentracija od 0.5%). Interne kontrole su se sastojale od komorica koje su sadržale samo ćelije i netretiranih ćelija inficiranih sa virusom. Nakon 72 č inkubacije, 20 mL CellTiter-Glo je dodato u svaku komoricu i inkubirano na sobnoj temperaturi 10 min. Luminescencija je merena korišćenjem EnVision Multilabel čitača (PerkinElmer; Waltham, MA). EC50vrednosti (koncentracija jedinjenja koja osigurava 50 % ćelisjke vijabilnosti neinficirane kontrole) su izračunate fitovanjem doze jedinjenja nasuprot podacima odgovora korišćenjem postupka 4-parametarskog postupka fitovanja krive koji koristi Levenburg Marquardt algoritam (Condoseo software; Genedata, Basel, Switzerland). In vitro testiranje hpaiH5N1 izvedeno je u Southern Research Institute pod BSL-3 karantinom.
[0366] Kao što je pokazano u Tabeli 23 u nastavku, Jedinjenje (1) pokazalo je potenetnu aktivnost protiv svih testiranih sojeva influenca A, uključujući H1N1 i H3N2 referentne sojeve iz 1934 do 2009, kao i za pandemijske 2009 H1N1 sojeve A/California/07/2009, A/Texas/48/2009, i visoko patogeni ptičji H5N1 soj A/VN/1203/2004. Jedinjenje (1) je jednako efikasno protiv svih sojeva uključujući one koji su bili rezistentni na amantadin i inhibitore neuraminidaze. Pokazalo je ograničenu aktivnost protiv influenca B virusa.
Tabela 23: Efikasnost Jedinjenja (1) protiv panela sojeva influenca.
Primer 11: In Vitro eksperimenti kombinacije sa Jedinjenjem (1) i Oseltamivir, Zanamivir, ili Favipiravir
[0367] Rastvor Jedinjenja (1) (slobodna baza ili HCl so Jedinjenja (1) slično u Primeru 10) u 100% dimetil sulfoksidu (DMSO) testiran je u trodnevnom CPE-zasnovanom testu MDCK ćelija, inficiranim sa A/Puerto Rico/8/34 sa MOI od 0.01, u eksperimentima kombinovanja sa ili inhibitorima neuraminidaze oseltamivir karboksilat i zanamivir, ili inhibitorom polimeraze T-705. Oseltamivir karboksilat i T-705 su rastvoreni u 100% dimetil sulfoksidu (DMSO); zanamivir je rastvoren u Dulbecco modifikovanom Eagle medijumu (DMEM) sa koncentracijom od 10 mM i uskladišten na -20 °C. Studija je koristila ili Bliss nezavisni postupak (Macsynergy) (npr., Prichard, M.N. and C. Shipman, Jr., Antiviral Res, 1990.14(4-5): p. 181-205) ili Loewe postupak aditivnosti/efekta medijanr (npr., Chou, T.C. and P. Talalay, Adv Enzyme Regul, 1984. 22: p. 27-55). Bliss nezavisni postupak uključuje testiranje različitih kombinacija koncentracija inhibitora po sistemu šahovske table, dok Loewe nezavisni postupak uključuje testiranje nepromenljivog odnosa kombinacije inhibitora, sa različitim razblaženjima nepromenljivog odnosa. Eksperimenti su takođe izvedeni korišćenjem kombinacija Jedinjenja (1) sa samim sobom kao kontrolom, koji potvrđuju aditivnost. Ćelijska vijabilnost je određena korišćenjem CellTiter-Glo.
[0368] Bliss nezavisni postupak rezultovao je u sinergiji zapremina od 312 i 268 za oseltamivir karboksilat i zanamivir, respektivno; i sinergija zapremine od 317 je dobijena za favipiravir. Sinergija zapremina veća od 100 se generalno smatra jakom sinergijom i zapremine između 50 i 100 smatraju se umerenom sinergijom. Loewe postupak aditivnosti proizveo je C.I. (indeks kombinacije) vrednosti od 0.58, 0.64, i 0.89 na nivou 50% efekta za oseltamivir, zanamivir, i T-705, respektivno. C.I. vrednosti manje od 0.8 smatraju se jakom sinergijom dok se vrednosti između 0.8 i 1.0 smatraju aditivnim do blago sinergističkim. Ovi podaci zajedno, kao što je prikazano u Tabeli 24, sugerišu da je Jedinjenje (1) sinergističko sa testiranim inhibitorima neuraminidaze i inhibitorom polimeraze.
Tabela 24: Rezime eksperimenata in vitro sinergije i antagonizma.
Primer 12: Efikasnost u mišjem modelu Influenca A
[0369] Odgovor na profilaktičku dozu Jedinjenja (1) (u amorfnom ili Obliku A HCl soli Jedinjenja (1) hemihidrat (nadalje u ovom primeru jednostavno Jedinjenje (1)) istraživan je u mišjem modelu influenca A. Doziranje sa vehikulumom ili Jedinjenjem (1) započeto je 2 č pre infekcije i nastavljeno dva puta dnevno 10 dana. Svi miševi koji su primili samo vehikulum podlegli su infekciji do 9 dana studije i izgubili su, prosečno, ~32% njihove telesne težine (BW). Jedinjenje (1) primenjeno sa 1, 3 ili 10 mg/kg BID obezbedilo je kompletno preživljavanje i dozno zavisno smanjenje gubitka BW. Jedinjenje (1) primenjeno sa 0.3 mg/kg BID obezbedilo je isti benefit preživljavanja (2/8 miševa) iako su miševi imali značajan gubitak BW. U istom eksperimentu, miševi su dozirani sa oseltamivir sa 10 mg/kg BID, kliničkim ekvivalentom humane doze (na osnovu AUC). Svi miševi na koje je primenjen oseltamivir preživeli su sa sličnim profilom gubitka težine miševima koji su primili 1 mg/kg BID Jedinjenja (1).
[0370] Stepen do kog primena Jedinjenja (1) može biti odložena i dalje obezbeđivati efikasnost u ovom modelu istraživana je inficiranjem miševa sa influenca A virusom i doziranjem sa vehikulumom, oseltamivir, ili Jedinjenjem (1) sa početkom 24, 48, 72, 96 ili 120 č nakon infekcije, sa kontinuiranim BID doziranjem 10 dana (Tabela 25). Sve kontrole sa vehikulumom podlegle su bolesti do 8 ili 9 dana studije. Jedinjenje (1) primenjeno sa 1, 3 ili 10 mg/kg BID obezbedilo je kompletnu zaštitu od smrti i smanjilo je gubitak BW kada je doziranje započeto do 72 č nakon infekcije u poređenju sa kontrolom sa vehikulumom. Doziranje oseltamivir sa 10 mg/kg BID obezbedilo je samo kompletnu zaštitu kada je doziranje započetno 24 č ili manje, nakon infekcije. Kada je početak primene jedinjenja još odložen, Jedinjenje (1) sa 3 ili 10 mg/kg BID obezbedilo je kompletnu zaštitu 96 č nakon infekcije i delimičnu zaštitu kada je početak doziranja odložen 120 č nakon infekcije.
[0371] Efikasnost Jedinjenja (1) da smanji virusne titre pluća je istraživana. Miševi su inficirani sa influenca A i 24 č kasnije vehikulum, oseltamivir (10 mg/kg BID) ili Jedinjenje (1) (3, 10, 30 mg/kg BID) je primenjeno do sakupljanja pluća i određivanja opterećenja virusom na dan 6 (Tabela 26). Sve grupe na koje je primenjeno Jedinjenje (1) pokazale su robusna, statistički značajna smanjenja virusnih titara pluća u poređenju sa životinjama na koje je primenjen oseltamivir i vehikulum.
[0372] Da bi se ustanovio PK/PD model, miševi su inficirani sa influenca virusom 24 č i zatim je primenjeno Jedinjenje (1) dodatnih 24 č. Doze su podeljene kao pojedinačna doza, dve ili četiri doze primenjene svakih 12 č ili 6 č, respektivno. Pluća i plazma su sakupljeni da bi se odredilo opterećenje pluća virusom i koncentracije Jedinjenja (1). Podaci za titre pojedinačnih pluća iz ovih doznih režima (q6č, q12č i q24č) plotovani su nasuprot pojedinačnih Cmax, Cminili AUC vrednosti (podaci nisu prikazani). Dok je postojala jasna korelacija između smanjenja titra pluća i Cmin, postojala je mala korelacija sa Cmaxi samo slaba korelacija sa AUC. Postojala je jaka korelacija sa Cminkada su merene koncentracije Jedinjenja (1) u plazmi plotovane nasuprot merenih titara pluća. Polovina maksimalnog smanjenja titara pluća (2-3 log) dešava se blizu serum-pomerene EC99(100 ng/mL). Slična korelacija je pronađena između titra pluća i merenih koncentracija Jedinjenja (1) u plućima (podaci nisu prikazani).
Tabela 25: Rezime procenta preživljavanja i procenta gubitka telesne težine u mišjem modelu influenca A.
Tabela 26: Rezime virusnog titra pluća i Log10 smanjenja u mišjem modelu influenca A.
Primer 13: Dokaz koncepta influenca infekcije
[0373] Živi, atenuirani model influenca infekcije je ranije korišćen da se predvidi efikasnost antivirusnih sredstava protiv influence u prirodnim infekcijama kod ljudi (Calfee, D.P., Peng, A.W., Hussey, E.K., Lobo, M. & Hayden F.G. Safety and efficacy of once daily intranasal zanamivir in preventing experimental human influenca A infection. Antivir Ther. 4, 143-149 (1999); Hayden, F.G. et al. Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenca. JAMA 282, 1240-1246 (1999). Izvedena je randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana, monocentrična studija Oblika A HCl soli Jedinjenja (1) hemihidrata (nadalje u ovom primeru jednostavno Jedinjenje (1)) kod zdravih volontera inokulisanih sa živom influenca A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) sojem virusa. Subjekti su primili pet dnevnih doza ili placeba (N=33) ili Jedinjenja (1) jednom dnevno (QD) (u obliku kapsule koja se sastoji od čistog Jedinjenja (1)): 100 mg (N=16), 400 mg (N=19), ili 900 mg na Dan 1 praćeno sa 600 mg na Dane 2-5 (N=20), ili 1200 mg na Dan 1 praćeno sa 600 mg na Dane 2-5 (N=18). Subjektima su tri puta dnevno uzimani nazalni brisevi, i registrovani su tri puta dnevno bodovi u odnosu na kliničke simptome od Dana 1-7, i otpušteni su iz bolnice na Dan 8, sa bezbednosnim praćenjem približno na Dan 28. Nazalni brisevi su testirani u odnosu na influenca virus u ćelijskoj kulturi (primarna analiza) i sa qRT-PCR (sekundarna analiza).
[0374] Analize efikasnosti su izvedene u setu kompletne analize (FA), definisane kao randomizovani subjekti koji su primili najmanje jednu dozu leka studije (Jedinjenje (1) ili placebo) i čije su virusne koncentracije bile iznad ili jednake donjoj granici kvantifikacije za test sa TCID50 ćelijskom kulturom u bilo koje vreme unutar 48 č nakon inokulacije, ili čiji je titar hemaglutinacione inhibicije povećan 4-puta ili više od osnovne vrednosti (Dan 1) u post inokulacionom periodu (N=74). Bezbedonosni set je uključivao sve subjekte koji su bili inokulisani sa influencom na Dan 0 i koji su primili najmanje jednu dozu ili placeba ili Jedinjenja (1) (N=104).
Procena efikasnosti
[0375] Primarna mera u ovoj studiji je bila demonstracija trenda doznog odgovora u AUC rasejavanja virusa između Dana 1 studije (prvi dan doziranja leka) do 7, kao što je mereno u testu sa TCID50 kulturom ćelija u FA setu. Statistički značajan trend doznog odgovora uočen je u medijani AUC virusnog rasejavanja u nazalnim brisevima (P=0.036, Jonckheere-Terpstra trend test). Dodatno, poređenja zavisnih uzoraka su izvedena između pulovane placebo grupe i svake dozne grupe Jedinjenja (1) za medijanu AUC virusnog rasejavanja, medijanu trajanja rasejavanja, i srednju vrednost veličine pika rasejavanja virusa (Tabela 27). Statistički značajno smanjenje u AUC virusnog rasejavanja je uočeno za 1200/600 mg doznu grupu (P=0.010, Wilcoxon rank-sum test), i značajna smanjenja pika rasejavanja uočena su za 1200/600 mg doznu grupu (SL. 1), 400 mg doznu grupu i pulovane dozne grupe Jedinjenja (1). Izvedene su dodatne FA analize grupa (podaci nisu prikazani).
[0376] Nazalno rasejavanje influence je takođe kvantifikovano sa qRT-PCR i rezultati su bili slični onima uočenim sa ćelijskom kulturom. Nije bilo razlike u stopama serokonverzije između doznih grupa Jedinjenja (1) i placeba, kao što je definisano 4-strukim ili većim povećanjem u anti-influenca titru u odnosu na pre-inokulacionu osnovnu vrednost, sugerišući da Jedinjenje (1) dozirano 24 č nakon inokulacije influencom nije uticalo na stopu akvizicije influenca infekcije i nije eliminisalo naknadni humoralni imuni odgovor na infekciju (Tabela 28A).
[0377] Subjektima su beleženi klinički simptomi tri puta dnevno u dnevnicima. AUC kliničkih i influenci sličnih simptom skorova od Dana 1 do Dana 7 je izračunato. U poređenju sa placebom, 1200/600 mg dozna grupa Jedinjenja (1) pokazala je statistički značajno smanjenje u medijani trajanja kompozitnih kliničkih simptoma (P=0.001), medijani AUC influenca-sličnih simptoma (P=0.040), i medijani trajanja influenca-sličnih simptoma (P<0.001) (Tabela 28B).
Tabela 28A: Medijana AUC virusnog rasejavanja, medijana trajanja rasejavanja, i srednja vrednost veličine pika virusnog rasejavanja.
Tabela 28B: Medijana AUC, medijana trajanja, i srednja vrednost veličine pika, kompozitnog simptoma i influenca-sličnog simptoma.
Procena bezbednosti
[0378] Jedinjenje (1) bilo je dobro tolerisano, i nije bilo prekida usled štetnih efekata (AE) povezanih sa Jedinjenjem (1) niti je bilo ozbiljnih štetnih događaja. Spisak štetnih događaja koji se dešavaju u ≥10% subjekata u bilo kojoj grupi tretmana je prikazana (Tabela 29). Influenca-slična bolest bila je najčešće prijavljeni štetni događaj, i prijavljena je od strane približno jednake proporcije subjekata u placebo i Jedinjenje (1) grupama. Štetni događaji koji su se desili sa ≥10% razlike u incidenci između Jedinjenje (1) grupa i placebo primaoca su bili: smanjeni nivo fosfora u krvi (18.1%, Jedinjenje (1); 0%, placebo), rinorea (Jedinjenje (1), 4.2%; 18.8%, placebo), i nazalna kongestija (1.4%, Jedinjenje (1); 15.6% placebo). Dodatno, povišenja alanin transferaze (ALT) uočena su i kod placebo i Jedinjenje (1) primalaca. Niti abnormalnosti funkcije jetre niti smanjenje fosfata u serumu nisu bili uočeni u prvoj humanoj studiji sa povećanjem doze Jedinjenja (1) sa pojedinačnim dozama do 1600 mg i višestrukim dozama do 800 mg dnevno 10 dana; oba povećanja u ALT i smanjenje fosfata u serumu su ranije prijavljene sa virusnim infekcijama gornjih respiratornih puteva.
Tabela 29: Spisak štetnih događaja koji se dešavaju kod ≥10% subjekata u bilo kojoj grupi tretmana.
Diskusija
[0379] U studiji sa infekcijom influencom kod zdravih volontera, Jedinjenje (1) pokazalo je trend doznog odgovora kod AUC virusnog titra u nazalnim brisevima i sa TCID50 ćelijskom kulturom i qRT-PCR, i najveća procenjena doza Jedinjenja (1) izavala je značajno smanjenje u AUC virusnom titru kao i u AUC i trajanju simptoma influence. Međutim, slična veličina poboljšanja u odnosu na placebo nije uočena u grupi sa drugom najvišom dozom, 900/600 mg (Tabela 27), ova doza je pokazala slične rezultate 1200/600 mg dozi u odnosu na medijanu AUC za krajnje tačke kompozitnog kliničkog simptoma i influenca-sličnog simptoma (Tabela 28); razlozi za ove razlike nisu u potpunosti shvaćeni. Iako nikakvi definitivni bezbedbosni trendovi nisu nađeni u POC studiji, smanjenje fosfata i ALT povećanja sugerišu da odgovarajuće praćenje oba parametra ne mora da bude upotrebljeno u budućim studijama.
[0380] Ukupno, ograničenja modela influenca infekcije su da je influenca virus korišćen u ovoj studiji je soj koji je bio specifično izabran da ne proizvede najteže kliničke simptome infekcije influenca virusom. Dodatno, primenjeni virusni inokulum je verovatno veći od inokuluma u prirodnoj izloženosti influenci. Tajming doziranja Jedinjenja (1) 24 č nakon izlaganja možda nije realni vremenski okvir za početak terapije u zajednici u kojoj pacijenti često ne traže dijagnozu ili tretman dok nisu razvili značajne simptome, verovatno više od 24 č nakon izlaganja. Međutim, uzimajući u obzir da su prirodno inficirani subjekti inicijalno inokulisani sa mnogo nižim titrima virusa vremenske skale se ne mogu direktno porediti.
[0381] Sažeto, Jedinjenje (1) je potentni influenca A PB2 inhibitor koji predstavlja jasno različitu i novu klasu antivirusnih sredstava. Osobine ovog inhibitora, kao što je opisano i u prekliničkim i kliničkim podacima, ukazuju da je Jedinjenje (1) je izuzetan kandidat za dalju procenu sa nekoliko potencijalnih prednosti u odnosu na trenutna antivirusna sredstva korišćena da se tretira influenca infekcija.
[0382] Sve ovde obezbeđene reference su ovde uključene u svojoj celini na osnovu reference. Kao što je ovde korišćeno, sve skraćenice, simboli i konvencije su konzistentne sa onima korišćenim u savremenoj naučnoj literaturi. Videti, npr., Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.
DRUGI PRIMERI IZVOĐENJA
[0383] Podrazumeva se da iako je pronalazak opisan u vezi sa njegovim detaljnim opisom, namera je da prethodni opis ilustruje ali ne ograniči obim pronalaska, koji je definisan obimom priključenih patentnih zahteva. Drugi aspekti, prednosti, i modifikacije su unutar obima sledećih patentnih zahteva.

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremu Jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time da Jedinjenje (1) je predstavljeno sledećom strukturnom formulom:
    koji sadrži: (a) reakciju jedinjenja (X)
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (Y)
    u prisustvu paladijumskog katalizatora i baze da bi se formiralo jedinjenje (Z)
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) deprotekciju Ts grupe Jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo Jedinjenje (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; Naznačeno time da: svaki od X<1>i X<2>nezavisno je -F ili -Cl; Ts je tozil; paladijum katalizator sadrži paladijum-XPhos kompleks, naznačen time da XPhos je 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil; i baza je fosfatna baza ili karbonatna baza.
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde je paladijum-XPhos kompleks pripremljen in situ mešanjem Pd(0) ili izvora Pd(II) sa XPhos, gde Pd(0) ili Pd(II) izvor izborno sadrži Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2, ili bilo koju njihovu kombinaciju, naznačeno time da je dba dibenzillidenaceton i OAc je acetat, i naznačeno time da je paladijum-XPhos kompleks izborno pripremljen in situ mešanjem Pd(OAc)2i XPhos.
  3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 1-2, naznačen time da svaki od X<1>i X<2>je -F; ili X<1>je -Cl i X<2>je -F; i/ili gde je, izborno, baza fosfatna baza ili karbonatna baza izabrana od Na2CO3, K2CO3, K3PO4, ili Na3PO4.
  4. 4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačen time da korak (a) je izveden u sistemu rastvarača koji sadrži vodu i organski rastvarač izabran od 2-metil THF ili THF, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
  5. 5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačen time da korak (b) sadrži tretiranje Jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim hidroksidom koji sadrži LiOH, NaOH, KOH, ili bilo koju njihovu kombinaciju, naznačen time da korak (b) izborno sadrži tretiranje Jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa LiOH u sistemu rastvarala koji sadrži THF.
  6. 6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, koji dodatno sadrži: (c) reakciju jedinjenja (F)
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (G)
    da bi se formiralo jedinjenje (H)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<1>je C1-4alkil; i (d) hidrolizu Jedinjenja (H) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (X)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, koji dodatno sadrži: (e) reakciju jedinjenja (C)
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa difenilfosforil azidom i sa benzil alkoholom da bi se formiralo Jedinjenje (D)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da Cbz je karboksibenzil; i (f) reakciju jedinjenja (D) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa H2u prisustvu Pd katalizatora na ugljeniku da bi se formiralo jedinjenje (F)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 6 ili 7, koji dodatno sadrži: (g) reakciju jedinjenja (A)
    sa hininom
    i R<1>-OH da bi se formirao adukt hinina i Jedinjenja (C-1)
    naznačeno time da je R<1>je C1-4alkil; (h) razlaganje adukta hinina i Jedinjenja (C-1) tretmanom adukta sa HCl da bi se formiralo jedinjenje (C-1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (i) epimerizacija Jedinjenja (C-1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (C)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time da korak epimerizacije epimerization sadrži tretiranje Jedinjenja (C-1) sa C1-6alkoksidom, naznačeno time da C1-6alkoksid izborno sadrži terc-butoksid, terc-amilat, ili bilo koju njihovu kombinaciju; i/ili naznačeno time da R<1>izborno je etil.
  10. 10. Postupak prema patentnom zahtevu 6, koji dodatno sadrži hidrogenizovanje Jedinjenja (S)
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeno time da Ph je fenil, u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo Jedinjenje (F) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da paladijum katalizator sadrži Pd(0) na ugljeniku (Pd(0)/C), Pd(OH)2na ugljeniku, ili bilo koju njihovu kombinaciju, naznačeno time da postupak izborno dodatno sadrži reakciju jedinjenja (R)
    S-(-)-N-benzil-alfa-metilbenzilamino litijumom da bi se formiralo jedinjenje (S)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i, izborno, naznačeno time da postupak izborno dodatno sadrži: (j) reakciju 1,3-cikloheksadiena sa CH≡CHC(O)OR<1>u prisustvu aluminijum katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (Q)
    naznačeno time da R<1>je C1-4alkil i (k) hidrogenizaciju Jedinjenja (Q) da bi se formiralo jedinjenje (R)
    naznačeno time da R<1>izborno je etil, i/ili naznačeno time da aluminijum katalizator sadrži EtAlCl2, Et2AlCl, smešu AlCl3i trioktilaluminijum, ili bilo koju njihovu kombinaciju, i/ili naznačeno time da hidrogenizacija Jedinjenja (R) sadrži reakciju jedinjenja (R) sa H2u prisustvu Rh(I) katalizatora ili otrovanog Pd(0) katalizator, gde Rh(I) katalizator izborno sadrži (PPh3)3RhCl, smešu (PPh3)3RhCl i etil propiolat, ili bilo koju njihovu kombinaciju, naznačeno time da Ph je fenil; ili gde otrovani Pd(0) katalizator izborno sadrži olovo-otrovani Pd(0) katalizator na CaCO3(Pd(Pb)/CaCO3).
  11. 11. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, koji dodatno sadrži reakciju jedinjenja (O)
    sa bis(pinakolato)diborom u prisustvu paladijumskog katalizatora koji sadrži fosfin ligand da bi se formiralo jedinjenje (Y)
  12. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, naznačen time da paladijum katalizator koji sadrži fosfin ligand je Pd(Ph3P)4, i/ili naznačen time da postupak dodatno sadrži tretiranje Jedinjenja (N)
    sa brominacionim sredstvom koje sadrži Br2, N-bromosukcinimid, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, ili bilo koju njihovu kombinaciju da bi se formiralo jedinjenje (O).
  13. 13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 11-12, koji dodatno sadrži: (l) reakciju jedinjenja (J)
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jodinacionim sredstvom ili brominacionim sredstvom da bi se formiralo jedinjenje (K)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da X<3>je Br ili I; (m) reakciju jedinjenja (K) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa trimetilsilil acetilenom da bi se formiralo Jedinjenje (L)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da TMS je trimetilsilil; (n) reakciju jedinjenja (L) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa C1-6alkoksid bazom da bi se formiralo Jedinjenje (P)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (o) reakciju jedinjenja (P) sa kalijum terc-butoksidom, kalijum terc-amilatom, ili bilo kojom njihovom kombinacijom da bi se formiralo Jedinjenje (M)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (p) tozilacija Jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (N)
    naznačeno time da, izborno, C1-6alkoksid baza sadrži kalijum terc-amilat, kalijum tercbutoksid, kalijum metoksid, natrijum terc-amilat, natrijum terc-butoksid, natrijum metoksid, ili bilo koju njihovu kombinaciju; i/ili naznačeno time da reakcija jedinjenja (K) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa trimetilsilil acetilenom je izvedena u prisustvu paladijumskog katalizatora koji sadrži Pd(Ph3P)4. Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2, ili bilo koju njihovu kombinaciju, bakar (I) halid katalizator, ili bilo koju njihovu kombinaciju; naznačeno time da, izborno, reakcija jedinjenja (K) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa trimetilsilil acetilenom je izvedena u prisustvu CuI, Pd(PH3P)4Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2, ili bilo koje njihove kombinacije; i/ili naznačeno time da gde korak tozilacije xiv) izborno je izveden reakcijom jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa TsCl; i/ili naznačeno time da Jedinjenje (J) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so izborno reaguje sa jodinacionim sredstvom koje sadrži I2, ICl, N-jodosukcinimid, i naznačeno time da X<3>je I; i/ili naznačeno time da Jedinjenje (J) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so reaguje sa brominacionim sredstvom koje sadrži Br2, N-bromosukcinimid, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, ili bilo koju njihovu kombinaciju, i naznačeno time da X<3>je Br.
  14. 14. Postupak prema patentnom zahtevu 12, koji dodatno sadrži: (q) reakciju jedinjenja (K)
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa acetaldehidom u prisustvu paladijumskog katalizatora koji sadrži smešu bis(dibenzilideneaceton) paladijuma i tercijarni fosfin ligand, PR3, naznačeno time da R je C1-6alkil ili C5-6cikloalkil da bi se formiralo jedinjenje (M)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da X<3>je Br ili I; i (p) tozilacije Jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (N)
    naznačeno time da, izborno, tercijarni fosfin ligand, PR3sadrži P(tBu)3, PCy3, P(i-Pr)3, P(Bu3), PEt3, PMe3, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
  15. 15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, koji dodatno sadrži tretiranje Jedinjenja (1), nakon koraka deprotekcije (b), sa HCl u sistemu rastvarača koji sadrži vodu i jedan ili više organskih rastvarača da bi se formirala HCl so Jedinjenja (1), naznačeno time da je organski rastvarač izabran od acetonitril, hlorobenzen, hloroform, cikloheksan, 1,2-dihloroeten, dihlorometan, 1,2-dimetoksietan, N,N-dimentilacetamid, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan, 2-etoksietanol, etileneglikol, formamid, heksan, metanol, 2-metoksietanol, metilbutil keton, metilcikloheksan, N-metilpirolidon, nitrometan, piridin, sulfolan, tetrahidrofuran (THF), tetralin, toluen, 1,1,2-trihloroeten, ksilen, sirćetna kiselina, aceton, anizol, 1-butanol, 2-butanol, butil acetat, terc-butilmetil etar, kumen, heptan, izobutil acetat, izopropil acetat, metil acetat, 3-metil-1-butanol, metiletil keton, metilizobutil keton, 2-metil-1-propanol, dimetil sulfoksid, etanol, etil acetat, etil etar, etil format, mravlja kiselina, pentan, 1-pentanol, 1 -propanol, 2-propanol, propil acetat, ili bilo koje njihove kombinacije.
  16. 16. Postupak za pripremu Jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time da Jedinjenje (1) je predstavljeno sledećom strukturnom formulom:
    koji sadrži: (g) reakciju jedinjenja (A)
    sa hininom
    i etil alkoholom da bi se formirao adukt hinina i Jedinjenja (C-1)
    (h) razlaganje adukta hinina i Jedinjenja (C-1) tretmanom adukta sa HCl da bi se formiralo jedinjenje (C-1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (i) epimerizacija Jedinjenja (C-1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (C)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (e) reakciju jedinjenja (C) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa difenilfosforil azidom i benzil alkoholom da bi se formiralo jedinjenje (D)
    naznačeno time da Cbz je karboksilbenzil; (f) reakciju jedinjenja (D) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa H2u prisustvu Pd katalizatora na ugljeniku (Pd(0)/C) da bi se formiralo jedinjenje (F)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (c) reakciju jedinjenja (F) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (G)
    da bi se formiralo jedinjenje (H)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (d) hidroliza Jedinjenja (H) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (X)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (a) reakcija jedinjenja (X) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (Y)
    u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (Z)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (b) deprotekciju Ts grupe Jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo Jedinjenje (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i naznačeno time da: X<1>i X<2>su nezavisno -F ili -Cl; Ts je tozil; i svako R<1>je nezavisno etil.
  17. 17. Postupak prema patentnom zahtevu 16, naznačen time da paladijum katalizator iz koraka (a) sadrži paladijum-XPhos kompleks i fosfatnu ili karbonatnu bazu, naznačen time da XPhos je 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil, i, izborno, naznačen time da karbonatna baza sadrži Na2CO3, K2CO3, ili njihovu kombinaciju, i fosfatna baza sadrži K3PO4, Na3PO4, ili njihovu kombinaciju.
  18. 18. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 16-17, naznačen time da korak deprotekcije (b) sadrži tretiranje Jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim hidroksidom koji sadrži LiOH, NaOH, KOH, ili bilo koju njihovu kombinaciju; i/ili naznačen time da, izborno, svaki od X<1>i X<2>su -F; ili X<1>je -Cl i X<2>je -F; i/ili naznačen time da, izborno, korak epimerizacije (c) sadrži tretiranje Jedinjenja (C-1) sa C1-6alkoksidom, pomenuti C1-6alkoksid izborno sadrži terc-butoksid, terc-amilat, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
  19. 19. Postupak za pripremu Jedinjenja (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time da Jedinjenje (1) je predstavljeno sledećom strukturnom formulom:
    koji sadrži: (q) reakciju jedinjenja (K)
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa acetaldehidom u prisustvu prvog paladijum katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (M)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (p) tozilaciju Jedinjenja (M) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo jedinjenje (N)
    (s) bromovanje Jedinjenja (N) da bi se formiralo jedinjenje (O)
    (t) reakciju jedinjenja (O) sa bis(pinakolato)diborom u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (Y)
    (a) reakciju jedinjenja (X):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jedinjenjem (Y) u prisustvu drugog paladijum katalizatora da bi se formiralo jedinjenje (Z):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (b) deprotekciju Ts grupe Jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo Jedinjenje (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time da X<1>i X<2>su nezavisno -F ili -Cl; X<3>je -Br; i Ts je tozil.
  20. 20. Postupak prema patentnom zahtevu 19, naznačen time da drugi paladijum katalizator iz koraka (a) sadrži paladijum-XPhos kompleks i fosfatnu bazu ili karbonatnu bazu, naznačen time da XPhos je 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil; naznačen time da fosfatna baza izborno sadrži K3PO4i karbonatna baza sadrži K2CO3; i/ili naznačen time da korak deprotekcije (f) sadrži tretiranje Jedinjenja (Z) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim hidroksidom koji sadrži LiOH, NaOH, KOH, ili bilo koju njihovu kombinaciju; i/ili naznačen time da prvi paladijum katalizator iz koraka (a) izborno sadrži smešu bis(dibenzilideneaceton) paladijuma i tercijarnog fosfin liganda, PR3, naznačen time da R je C1-6alkil ili C5-6cikloalkil, pomenuti tercijarni fosfin ligand izborno sadrži P(tBu)3; i/ili naznačen time da, izborno, svaki od X<1>i X<2>su -F, ili X<1>je -Cl i X<2>je -F.
  21. 21. Postupak za pripremu Jedinjenja (2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time da Jedinjenje (2) je predstavljeno sledećom strukturnom formulom:
    koji sadrži: (g) reakciju jedinjenja (A)
    sa hininom
    i etil alkoholom da bi se formirao adukt hinina i Jedinjenja (C-1):
    (h) razlaganje adukta Jedinjenja (C-1) tretmanom adukta sa HCl da bi se formiralo jedinjenje (C-1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (i-1) reakciju jedinjenja (C-1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa C1-6alkoksidom izabranom od terc-butoksida ili terc-amilata da bi se formiralo jedinjenje (C)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (e) reakciju jedinjenja (C) sa difenilfosforil azidom i zatim sa benzil alkoholom da bi se formiralo jedinjenje (D)
    (f) reakciju jedinjenja (D) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa H2u prisustvu Pd katalizatora na ugljeniku (Pd(0)/C) da bi se formirala HCl do Jedinjenja (F)
    (r) reakciju HCl soli Jedinjenja (F) sa jedinjenjem (G)
    da bi se formiralo jedinjenje (H)
    (h-1) hidrolizu Jedinjenja (H) da bi se formiralo jedinjenje (X-2)
    (1) jodovanje ili bromovanje Jedinjenja (J):
    da bi se formiralo jedinjenje
    (q-1) reakciju jedinjenja (K) sa trimetilsilil acetilenom da bi se formiralo jedinjenje (L)
    (j) reakciju jedinjenja (L) sa C1-6alkoksidom da bi se formiralo jedinjenje (M)
    (k) tozilaciju Jedinjenja (M) da bi se formiralo jedinjenje (N)
    (s) bromovanje Jedinjenja (N) da bi se formiralo jedinjenje (O)
    (t) reakciju jedinjenja (O) sa bis(pinakolato)diborom u prisustvu Pd(Ph3P)4 da bi se formiralo jedinjenje (Y-2)
    (n) reakciju jedinjenja (X-2) sa jedinjenjem (Y-2) u prisustvu paladijum-XPhos kompleksom i fosfat ili karbonat bazom izabranom od K2CO3ili K3PO4da bi se formiralo jedinjenje (Z-2)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (o) deprotekciju Ts grupe Jedinjenja (Z-2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se formiralo Jedinjenje (2) njegova farmaceutski prihvatljiva so; i naznačen time da: Cbz je karboksilbenzil; XPhos je 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil; Ts je tozil; svaki R<1>je nezavisno etil; svaki X<1>je nezavisno F; svaki X<2>je nezavisno F; i svaki X<3>je nezavisno Br ili I.
RS20180952A 2013-11-13 2014-11-12 Postupci za pripremu inhibitora replikacije virusa gripa RS57541B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361903893P 2013-11-13 2013-11-13
EP14802788.1A EP3068782B1 (en) 2013-11-13 2014-11-12 Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
PCT/US2014/065121 WO2015073481A1 (en) 2013-11-13 2014-11-12 Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57541B1 true RS57541B1 (sr) 2018-10-31

Family

ID=51952044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180952A RS57541B1 (sr) 2013-11-13 2014-11-12 Postupci za pripremu inhibitora replikacije virusa gripa

Country Status (24)

Country Link
US (3) US10023569B2 (sr)
EP (3) EP3851437A3 (sr)
JP (3) JP6618901B2 (sr)
KR (1) KR102338461B1 (sr)
CN (2) CN105849105B (sr)
AU (3) AU2014348752C1 (sr)
BR (1) BR112016010576B1 (sr)
CA (1) CA2930297C (sr)
CY (1) CY1121074T1 (sr)
DK (2) DK3421468T3 (sr)
ES (2) ES2684755T3 (sr)
HR (2) HRP20181272T1 (sr)
HU (2) HUE038820T2 (sr)
IL (2) IL245586B (sr)
LT (2) LT3068782T (sr)
MX (1) MX2016006200A (sr)
PL (1) PL3068782T3 (sr)
PT (1) PT3068782T (sr)
RS (1) RS57541B1 (sr)
RU (2) RU2680800C1 (sr)
SG (1) SG10201804021TA (sr)
SI (2) SI3421468T1 (sr)
WO (1) WO2015073481A1 (sr)
ZA (1) ZA201603132B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3141252T (lt) 2009-06-17 2018-11-12 Vertex Pharmaceuticals Inc. Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
LT3068776T (lt) 2013-11-13 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
JP6618901B2 (ja) 2013-11-13 2019-12-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
SG11201804225PA (en) 2015-12-09 2018-06-28 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
WO2018033082A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
WO2018041091A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
JP7034162B2 (ja) 2016-12-15 2022-03-11 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド インフルエンザウイルス複製の阻害剤及びその使用
CN108276401B (zh) 2017-01-05 2020-12-22 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
WO2018157830A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
TWI778052B (zh) * 2017-04-24 2022-09-21 美商共結晶製藥公司 流感病毒複製之抑制劑
JP2021520363A (ja) * 2018-04-06 2021-08-19 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 結晶形態のピモジビル塩酸塩半水和物を調製するための等温反応性結晶化方法
US20200397784A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Formulations of azaindole compounds
WO2021038480A1 (en) 2019-08-27 2021-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combinations for treating influenza virus
CN111454166B (zh) * 2019-12-30 2021-02-26 广东莱佛士制药技术有限公司 制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
JPS5581865A (en) * 1978-10-30 1980-06-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 5-fluorouracil derivatives and their preparation
US4349552A (en) * 1978-10-30 1982-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions
NZ221717A (en) 1986-09-10 1990-08-28 Sandoz Ltd Azaindole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions
MX19185A (es) 1989-01-20 1993-12-01 Pfizer Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DE4304455A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
JPH10510510A (ja) 1994-06-09 1998-10-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗物質
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5821243A (en) 1996-07-22 1998-10-13 Viropharma Incorporated Compounds compositions and methods for treating influenza
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
AU2494300A (en) 1999-01-07 2000-07-24 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine derivatives
ES2219302T3 (es) 1999-01-07 2004-12-01 Wyeth Derivados de arilpiperazinil-ciclohexilindol para el tratamiento de la depresion.
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US20030153560A1 (en) 1999-04-23 2003-08-14 Salituro Francesco G. Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK)
ES2260033T3 (es) 1999-07-02 2006-11-01 Stuart A. Lipton Uso de los inhibidores p38 mapk en efermadades oftalmicas.
GB9919843D0 (en) 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19948417A1 (de) 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
US7041277B2 (en) 2000-03-10 2006-05-09 Cadbury Adams Usa Llc Chewing gum and confectionery compositions with encapsulated stain removing agent compositions, and methods of making and using the same
CA2308994A1 (en) 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
HK1052705B (en) 2000-08-14 2006-09-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazole
PT1315492E (pt) 2000-09-06 2008-10-01 Ortho Mcneil Pharm Inc Utilização de pirazoles substituídos para o tratamento de alergias
US6369032B1 (en) 2000-09-06 2002-04-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for treating allergies
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
WO2002051837A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Wyeth Heterocyclindazole and azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
SI1392697T1 (en) 2001-03-14 2005-02-28 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino 2,3-f)quinoline
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
US6656947B2 (en) 2001-04-26 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
ES2229138T3 (es) 2001-04-26 2005-04-16 Wyeth Derivados antidepresivos azaheterociclilmetilicos de (1,4)- benzodiaxanos condensados con oxaheterociclos.
ES2247327T3 (es) 2001-04-26 2006-03-01 Wyeth Derivados azaheterociclimetilicos antidepresivos (isrs) de 7,8-dihidro-3h-6,9-dioxa-1,3-diazaciclopenta(a) naftaleno.
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
JP2004527563A (ja) 2001-04-26 2004-09-09 ワイス 抗うつ作用を有する、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンのアザへテロシクリルメチル誘導体
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
BR0209407A (pt) 2001-04-30 2004-07-06 Wyeth Corp Antidepressivos de azaheterociclilmetila derivados de 7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a[]naftaleno , método de tratamento usando tais compostos e processo para prepará-los
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MXPA03010524A (es) 2001-05-17 2005-03-07 Wyeth Corp Proceso para la sintesis de derivados de la 2,3-dihidro-1,4-dioxino-[2,3-f]-quinolina.
CA2450769A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US6903110B2 (en) 2001-07-25 2005-06-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-6H-5-oxa-1-aza-phenanthrene
KR100894167B1 (ko) 2001-08-14 2009-04-22 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 신규의 바이러스 증식저해 ·살바이러스방법 및 신규의피라진뉴클레오티드 ·피라진뉴클레오시드 유사체
US20040236110A1 (en) 2001-09-26 2004-11-25 Ladouceur Gaetan H Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
WO2003031439A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1h-indole
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2003216660A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
US7429609B2 (en) 2002-05-31 2008-09-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
CN1319968C (zh) 2002-08-02 2007-06-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
AU2002368154A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Ribapharm Inc. Improved synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003286711A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
JP3876265B2 (ja) 2003-02-26 2007-01-31 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び薬物形態での使用
EP2295433A3 (en) 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
US7381825B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2005000813A1 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Imclone Systems Incorporated Heteroarylamino-phenylketone derivatives and their use as kinase inhibitors
WO2004106298A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives with an improved antipsychotic activity
EP1781659B1 (en) 2003-07-16 2008-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
JP2007507529A (ja) 2003-09-30 2007-03-29 サイオス・インコーポレーテツド 複素環式アミドおよびスルホンアミド
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
ES2364340T3 (es) 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
FR2868422B1 (fr) * 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
AR049333A1 (es) 2004-04-02 2006-07-19 Vertex Pharma Azaindoles inhibidores de proteinquinasas rock y otras proteinas quinasas. composiciones farmaceuticas.
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
KR100476851B1 (ko) 2004-05-18 2005-03-17 (주)성신엔지니어링 중력식 섬유여과기
WO2005111001A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Astrazeneca Ab Novel fused heterocycles and uses thereof
JP2008503473A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20060122213A1 (en) 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2006015123A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
FR2876103B1 (fr) * 2004-10-01 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
CN102766142A (zh) 2004-10-04 2012-11-07 千禧药品公司 有效作为蛋白激酶抑制剂的内酰胺化合物
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
PT1812440E (pt) 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
WO2006058120A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
JP5607291B2 (ja) 2004-11-24 2014-10-15 メダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アゼラスチンを含む組成物およびその使用方法
EP1828180A4 (en) 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
US8101770B2 (en) 2004-12-16 2012-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
RU2387653C2 (ru) 2005-05-16 2010-04-27 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
EP1749523A1 (en) 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
ZA200802685B (en) 2005-09-30 2009-10-28 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007059219A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
US20130096302A1 (en) 2005-11-22 2013-04-18 Hayley Binch Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
UA95940C2 (uk) 2006-01-17 2011-09-26 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Азаіндоли як інгібітори кіназ януса
US7622463B2 (en) 2006-02-14 2009-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases
WO2007095223A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo(3,2-c) pyridines useful as inhibitors of protein kinases
DE102006012617A1 (de) 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
RU2457207C2 (ru) * 2006-03-24 2012-07-27 Эррэй Биофарма Инк. Активаторы глюкокиназы
SG170828A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
TWI498332B (zh) 2006-04-26 2015-09-01 Hoffmann La Roche 作為pi3k抑制劑之嘧啶衍生物及相關製備方法、醫藥組合物、用途、套組及產物
KR20090021155A (ko) 2006-04-26 2009-02-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐｉ3ｋ 억제제로서의 피리미딘 유도체
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
WO2007146057A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Screening method for modulators of viral transcription or replication
EP2038272B8 (en) 2006-06-30 2013-10-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl pdk1 inhibitors
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2050749B1 (en) 2006-08-08 2017-11-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivative as pi3k inhibitor and use thereof
AU2007287428B2 (en) 2006-08-24 2011-08-11 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
US20130310418A1 (en) 2006-11-15 2013-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
CN101646671A (zh) 2006-12-14 2010-02-10 弗特克斯药品有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物
CN101678022A (zh) 2006-12-21 2010-03-24 弗特克斯药品有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的5-氰基-4-(吡咯并[2,3b]吡啶-3-基)嘧啶衍生物
TW200840581A (en) 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2134709A1 (en) 2007-03-09 2009-12-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2137183B1 (en) 2007-03-09 2011-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2008226457B2 (en) 2007-03-09 2014-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2008228303B2 (en) 2007-03-22 2012-04-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrimidodiazepines useful as PLK1 inhibitors
UA100120C2 (en) * 2007-04-03 2012-11-26 Анадис Фармасьютикалз, Инк. 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one compounds
UA98324C2 (ru) 2007-04-05 2012-05-10 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1H-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2339637C1 (ru) 2007-04-05 2008-11-27 Андрей Александрович Иващенко Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием
NZ582879A (en) 2007-07-31 2012-03-30 Vertex Pharma Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
AU2008287339A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-(9-(3, 3-difluorocyclopentyl) -5, 7, 7-trimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyrimido [4, 5-b][1, 4] diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide Derivatives as Inhibitors of the Human Protein Kinases PLK1 to PLK4 for the Treatment of Proliferative Diseases
PL2205603T3 (pl) 2007-09-28 2014-07-31 Cyclacel Ltd Pochodne pirymidyny jako inhibitory kinaz białkowych
EP2197901B1 (en) 2007-10-09 2013-12-11 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Soluble fragments of influenza virus pb2 protein capable of binding rna-cap
TW200924762A (en) 2007-11-02 2009-06-16 Vertex Pharma Kinase inhibitors
CN101910150B (zh) 2007-11-05 2013-09-18 诺瓦提斯公司 作为cetp抑制剂、可用于治疗疾病如高脂血症或动脉硬化的4-苄基氨基-1-羧基酰基哌啶衍生物
JP5368485B2 (ja) 2008-02-25 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼインヒビター
JP2011513483A (ja) 2008-03-10 2011-04-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピリミジンおよびピリジン
WO2009125395A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Technion Research & Development Foundation Ltd. Anti influenza antibodies and uses thereof
MX2011000021A (es) 2008-06-23 2011-02-24 Vertex Pharma Inhibidores de proteina cinasas.
AU2009271658B2 (en) 2008-06-23 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors
AU2009274023A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
ES2402087T3 (es) 2008-07-23 2013-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la pirazolopiridina quinasa
EP2321318A1 (en) 2008-07-23 2011-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
CA2738929A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl substituted indole compounds useful as mmp-13 inhibitors
CA2760705A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
WO2010143207A1 (en) 2009-06-11 2010-12-16 Rubicon Research Private Limited Taste-masked oral formulations of influenza antivirals
LT3141252T (lt) * 2009-06-17 2018-11-12 Vertex Pharmaceuticals Inc. Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
WO2011000566A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections
CN102471339A (zh) 2009-07-15 2012-05-23 雅培制药有限公司 激酶的吡咯并吡啶抑制剂
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
HRP20160682T1 (hr) 2010-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti oblici 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
KR20130094710A (ko) 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
WO2011137022A1 (en) * 2010-04-27 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Azaindoles as janus kinase inhibitors
RU2013132681A (ru) 2010-12-16 2015-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы репликации вирусов гриппа
CN103562205A (zh) * 2010-12-16 2014-02-05 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
CA2822059A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
NZ714502A (en) 2011-07-05 2017-04-28 Vertex Pharma Processes and intermediates for producing azaindoles
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
MX2014005565A (es) 2011-11-07 2014-05-30 Vertex Pharma Metodos para tratar enfermedades inflamatorias y composiciones farmaceuticas utiles para los mismos.
EP2858984A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of influenza viruses replication
WO2014201332A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical combinations useful for treating rheumatoid arthritis
MX2016002176A (es) 2013-08-22 2016-06-23 Vertex Pharma Azaindoles enriquecidos isotopicamente.
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
LT3068776T (lt) 2013-11-13 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
JP6618901B2 (ja) 2013-11-13 2019-12-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
EP3068434A1 (en) 2013-11-13 2016-09-21 Vertex Pharmaceuticals Inc. Formulations of azaindole compounds
MA40772A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus de la grippe a
MA40773A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus influenza a
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
WO2018191475A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapies for treating influenza virus infection

Also Published As

Publication number Publication date
CN105849105B (zh) 2018-02-13
BR112016010576A2 (sr) 2017-08-08
US20200207765A1 (en) 2020-07-02
EP3851437A3 (en) 2021-11-03
PT3068782T (pt) 2018-10-08
AU2019203656A1 (en) 2019-06-13
US20180282330A1 (en) 2018-10-04
CY1121074T1 (el) 2019-12-11
LT3068782T (lt) 2018-09-10
US11345700B2 (en) 2022-05-31
HRP20181272T1 (hr) 2018-10-05
DK3068782T3 (en) 2018-08-13
US10023569B2 (en) 2018-07-17
AU2014348752C1 (en) 2019-11-21
JP2019142945A (ja) 2019-08-29
RU2016122903A (ru) 2017-12-18
US20160251354A1 (en) 2016-09-01
EP3068782A1 (en) 2016-09-21
PL3068782T3 (pl) 2018-12-31
IL245586B (en) 2020-05-31
DK3421468T3 (da) 2021-01-11
EP3421468B1 (en) 2020-11-04
RU2019104421A (ru) 2019-04-17
ES2684755T3 (es) 2018-10-04
RU2680800C1 (ru) 2019-02-27
CA2930297C (en) 2022-04-05
SI3068782T1 (sl) 2018-10-30
KR102338461B1 (ko) 2021-12-13
EP3421468A3 (en) 2019-02-20
CN108276278B (zh) 2021-04-20
AU2014348752B2 (en) 2019-02-28
MX2016006200A (es) 2016-08-08
HUE038820T2 (hu) 2018-11-28
CN105849105A (zh) 2016-08-10
EP3851437A2 (en) 2021-07-21
HRP20210029T1 (hr) 2021-03-19
WO2015073481A1 (en) 2015-05-21
AU2014348752A1 (en) 2016-05-26
EP3068782B1 (en) 2018-05-23
BR112016010576B1 (pt) 2022-05-24
IL245586A0 (en) 2016-06-30
ZA201603132B (en) 2018-08-29
KR20160084466A (ko) 2016-07-13
IL274720A (en) 2020-07-30
EP3421468A2 (en) 2019-01-02
HUE052178T2 (hu) 2021-04-28
JP6618901B2 (ja) 2019-12-11
LT3421468T (lt) 2021-01-11
SG10201804021TA (en) 2018-07-30
SI3421468T1 (sl) 2021-03-31
ES2843173T3 (es) 2021-07-16
CA2930297A1 (en) 2015-05-21
US10640501B2 (en) 2020-05-05
JP2021155459A (ja) 2021-10-07
JP2017501120A (ja) 2017-01-12
AU2021204970A1 (en) 2021-08-05
CN108276278A (zh) 2018-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11345700B2 (en) Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
EP3068776B1 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
WO2015073491A1 (en) Formulations of azaindole compounds
HK40018796A (en) Inhibitors of influenza viruses replication
HK1227860A1 (en) Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
HK1227860B (en) Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
HK1227859A1 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
HK1227859B (en) Inhibitors of influenza viruses replication