JPH01501705A - 骨損失の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 骨損失の治療 発明の分野 本発明は、哺乳動物において、フルルビプロフェンまたはイブプロフェンあるい はその塩またはエステルを投与することによる、歯槽骨を除き、骨吸収を減速す る方法および骨形成を促進する方法に関する。

失の過程を含む骨質量の減少に由来するよく知られた疾患である。

この疾患は多くの状況において起こり、最も普通には閉経後の婦人における如く エストロゲン不足が存在する状況：クッシング病において見い出される如き分解 的ホルモンの過剰を含む状況；コルチコステロイドの長期投与を含む状況：患者 が動けない状況において起こる。骨粗ぢ症は、また、肝臓病、生殖器発育不全、 および骨が異常にもろくて骨折しやすい遺伝疾患である骨形成不全症を持つある 種の患者で起こることが知られている。骨粗整定は明白な徴候またはＸ線検査に よって検知できる。明白な徴候は体重を支持する椎骨の痛み、骨折が起こった場 合の局所的な圧痛および痛み、身長の減少、ならびに骨のカルシウム貯蔵庫が使 い果たされる如くついには減少する尿中のカルシウム濃度の増加を包含する。

現行の治療法は、骨格構造にかかる体重の圧迫を減する物理的支持、特に閉経後 の婦人についてのエストロゲン治療、およびカルシウムまたは乳の如きカルシウ ム含有物質の摂取を患者に提供する実行方法を包含する。クッション病が成功し て治療された疾患について以外は、現行の骨粗に症治療法は骨の質量の回復を生 じない。本明細書にて記載し特許請求する発明は、骨の質量回復がある無機質脱 落症骨の治療方法を提供するものである。骨細胞は２つのタイプ：骨の生成に関 与する骨芽細胞：および骨の吸収および除去に関与する破骨細胞よりなる。本発 明で用いる化合物は破骨細胞数を減少させ、骨芽細胞の代謝活性を刺激し、およ び／または骨芽細胞のサイズを増大させると考えられる。それにもかかわらず、 本発明で用いる化合物は破骨細胞活性について効果を有するということは除外さ れない。以下に示す情報から明らかとなる如く、本発明の驚くべき特徴は、化合 物が骨の質量を増加させるのに効果的である用量である。

先行技術 フルルビプロフェンおよびイブプロフェンは、適当な用量で投与した場合、非ス テロイド系抗炎症剤である。フルルビプロフェンおよびイブプロフェンを包含す るある種の非ステロイド系抗炎症剤は歯槽骨吸収に効果を宵することが知られて いる。アール・シイ・ウィリアムスら（Ｒ，Ｃ，ＷｉｌｌｉａｍｓＳｅｔ　ａｌ 、　）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２２７．６４０〜６４２（１９８５） はピーグル犬におけるフルルビプロフェンの歯槽骨吸収に対する効果を報告して いる。ジャーナル・オブ・ペリオドンタル・リサーチ（Ｊ、　Ｐｅｒｉｏｄｏｎ ｔａｌ　Ｒｅｓ。

）、１６，６５９〜６５５（１９８１）において、アール・シイ・ウィリアムス ら（Ｒ，Ｃ，Ｗｉｌｌｉａｍｓｌｅｔ　ａｌ、　）は、ピーグル犬において、テ トラサイクリン投与が１２力月間にわたって歯槽骨損失速度を減じることに有効 であることを示した。ジャーナル・オブ・クリニカル・ベリトンタル（Ｊ、　Ｃ ｌ１ｎ、　Ｐｅｒｉｄｏｎｔａｌ）、１見、１３１〜１３６（１９８３）におい てアール・ニス・フェルトマンら（Ｒ。

Ｓ　、　Ｐ　ｅｌｄｍａｎ％ｅｔａ１．）によって報告された回顧的研究の結果 は、歯槽骨損失の抑制を生じることを示唆している。歯周疾患に関する骨吸収に 対するインドメタシンの効果を報告している他の文献はエム・ウィークスーダイ ブヴイグら（Ｍ、　Ｗｅａｋｓ−Ｄｙｂｖｉｇ、　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル ・オブ・ペリオドンタル・リサーチ（Ｊ、ｏｆ　ＰｅｒｉｏｄｏｎｔａｌＲｅｓ ｅａｒｃｈ）、１７，９０〜１００（１９８２）；ニス・ニマンら（Ｓ。

Ｎｙ＋ｌ１ａｎ、　ｅｔ　ａｔ、　）　ｓジャーナル・オブ・ベリトンタル（Ｊ 。

Ｐ　ｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ）、５０．４５０〜４６１（１９７９）；およびジエ イ・ジェイ・ラスファルゲスら（Ｊ、　Ｊ、　Ｌａｓｆａｒｇｕｅｓ、　ｅｔ　 ａｌ、　）、ジャーナル・オブ・ペリオドンタル・リサーチＣＪ、ｏｒ　Ｐｅｒ ｉｏｄｏｎｔａｌＲｅｓｅａｒｃｈ）、上６．　１１０〜１１７（１９８３）を 包含する。アイ・エム・ウェイテら（１−Ｍ、　Ｗａｉｔｅ、　ｅｔ　ａｌ、　 ）、ジャーナル・オブ、ペリオドンタル・リサーチ（Ｊ、ｏｆ　Ｐｅｒｉｏｄｏ ｎｔａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、旦、１００〜１０８（１９８１）は、非ステロ イド系抗炎症薬剤を摂取した患者の歯周状態を報告している。ヨーロッパ特許出 願８２０６８５６３号には、骨生成および骨吸収間のバランスを調節する化合物 が開示されている。また、米国特許第４１０１６６８号は宿主動物において骨吸 収速度および骨沈積速度間のバランスを調節するのに有用な化合物を開示してい る。エム・トルビネヤドら（Ｍ。

Ｔｏｒｂｉｎｅｊａｄ、　ｅｔ　ａｌ、　）、カルシファイド・ティシｓ”イン ターナショナル・フォーマリ（Ｃａｌｃｉｆ、　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｉｎｔ、　）、 ２９．２０７〜２１４（１９７９）はネコ上顎犬歯の歯根尖周囲組織中への刺激 した免疫複合体の根管を介する注射によって誘発された骨吸収はインドメタシン の全身投与によって阻止されたことを報告している。

エイ・エイチ・レディ（Ａ、　Ｈ，Ｒｅｄｄｉ）は、「骨の形成および改造を調 節する局所および全身機構：概説１．７７〜８６、カラント・アドバーンシズ・ イン・スケレトジェネシス（Ｃｕｒｒｅｎｔ　ＡｄｖａｎｃｅｓＩｎ　Ｓｋｅｌ ｅｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）、エム・シルバーマンおよびエイチ・シイ・スラブキン （Ｍ、　Ｓｉｌｂｅｒｍａｎｎ　ａｎｄ　Ｈ，Ｃ，５ｌａｖｋｉｎ）編、エクセ ルブタ・メゾイカ（Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ）、アムステルダムーオク スフオードープリン七トン（Ａｍｓｔｅｒｄａ＋ａ　−Ｏｘｆｏｒｄ　−Ｐ　ｒ ｉｎｃｅｔｏｎ）、１９８２において、軟骨内の形成および改造の総括を提供し ている。

本発明は骨質量を増加させる方法を提供するものである。本発明は特に、不適当 な骨質量を有しかつ骨粗超症に対する危険が増大しやすい小児患者において、お よび無機質脱落骨疾患を持つ患者で使用される。また、本発明は無機質脱落骨疾 患に罹った患者において特に使用される骨質量損失を防止する方法を提供するも のである。

無機質脱落骨疾患とは、無機質および結局は骨質量において正味の損失がある如 く、患者の骨無機質の貯蔵、第１にはカルシウムの貯蔵が枯渇する疾患を意味す る。さらに、本発明は骨粗杉症の治療を必要とする患者において骨粗整定を防止 もしくは治療する方法を提供するものである。さらに、本発明は骨質量損失を治 療もしくは防止するのに有用な単位投与形態の医薬組成物を提供するものである 。

本発明の方法および組成物は活性成分としてフルルビプロフェンまたはイブプロ フェンならびにその医薬上許容される塩および低級アルキルエステルならびにそ の異性体を利用する。フルルビプロフェンは化学的に２−フルオロ−アルファー メチル［１，１’−ビフェニルツー４−酢酸として公知である。イブプロフェン は化学的にα−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸として公知で ある。

低級アルキルエステルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、および ヘキシルの如き１〜６個の炭素原子を有するエステルならびにイソプロピル、ｔ ｅｒｔ−ブチル、イソブチルの如きその分枝鎖形ナトを包含する。本発明を実施 するのに有用なフルルビプロフェンおよびイブプロフェンの医薬上許容される塩 はアルミニウム塩、カリウムおよびナトリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシ ウムまたはマグネシウムの如きアルカリ土類金属塩、あるいはｔｅｒｔ−ブチ、 ルアミン、エチルアミン、トリエタノールアミンの如きアミン塩などを包含する 。

発明の詳細な記載 フルルビプロフェンおよびイブプロフェンは各々米国特許第３７５５４２７号お よび第３２２８８３１号に記載されている。フルルビプロフェンおよびイブプロ フェンの構造は本明細書中にて実施例に続く式チャートに記載する。本発明を実 施するのに利用するフルルビプロフェンおよびイブプロフェンのエステルおよび 塩は当該分野でよく知られた方法によって調製される。アルミニウム塩は例えば 一般に米国特許第４３６１５８０号および米国特許第４１４５４４０号に記載さ れている如く調製される。

るすべての哺乳動物である。例示すると、骨減少の明白な徴候を示すまたは治療 を必要とすると考えられるウマ、ウシ、ブタ、イヌ、およびネコ科の動物、ラッ ト、マウス、ウサギ、ヒツジの如き哺乳動物、ならびにサルおよびヒトの如き高 等哺乳動物である。治療されるべき患者の最大の集団は閉経後の女性および寝た きりのまたはその他動けない老人である。また、長期のコルチコステロイド治療 中の患者は本明細書中に記載する発明から利益を受ける集団の太きな部分を占め る。骨の無機質脱落のため骨損失に罹ったまたは罹ると予想されるいずれの哺乳 動物も本発明から利益を受けるであろう。

本発明による治療で目標とする骨のタイプは軟骨内骨、すなわち、反骨、椎骨、 および基本骨格構造を形成する他の骨、ならびに足および手または場合によって は動物の１足の骨である。

本発明で利用する化合物は骨芽細胞の数、サイズおよび代謝活性を増加させるこ とによる効果を有すると考えられる。本明細書にて用いる化合物は骨形成を生じ る骨芽細胞の総代謝活性を増加させるかも本明細書中で示すデータから明らかな 如く用量を増加させると、効果が低下することを見い出したのは特に驚くべきこ とである。

本明細書中に記載するフルルビプロフェンおよびイブプロフェン、その塩、エス テル、ならびに異性体は皮下投与、または注射投与した場合に本発明を実施する のに効果的であるが、好ましい投与経路は経口である。徐放のための座薬もしく は植込錠の形態での投与または局所投与も本発明を実施するにおいて効果的であ る。本明細書中に記載する如く、基本的には、経皮投与を包含する治療剤が血流 に取り込まれることとなるいずれの投与法も本発明を実施するのに用いることが できる。経口投与に適当な形態は錠剤、カプセル、火剤、粉末、顆粒剤、溶液ま たは懸濁液を包含する。注射用には滅菌水性溶液もしくは懸濁液も適当であ°る 。適当な局所投与形態は活性成分を含有するゲル、ペースト、または粘着性パッ チを包含する。

本発明で用いるのに適当な組成物は通常の医薬担体を用いて処方する。例えば、 典型的には、固体投与形態はステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムの如 き潤滑剤、ラクトース、スクロース、コーンスターチの如き充填剤、またはおそ らくアルギン酸の如き崩壊剤を含有させる。注射用溶液または懸濁液は要すれば 表面活性剤と共に水または油の如き滅菌液体を包含させることができる。徐放性 処方は一般に米国特許第４３８９３９３号および米国特許第３０６５１４３号に 記載されている如く調製される。本発明を実施するのに有用な組成物の代表的な 例を以下に記載する。

骨の無機質脱落に由来する骨質量の損失を治療、抑制、もしくは防止するのに有 効なフルルビプロフェン、医薬上許容される塩、エステル、または異性体の量、 すなわち本明細書にて記載し特許請求する発明を実施するのに有効な化合物量は １日当たりＩｋｇにつき約０、Ｏｌから５　、０　ｍｇまで変化する。かくして 、平均体重（７０ｋｇ）のヒト成人についてフルルビプロフェ・ンあるいはその 塩またはエステルまたは異性体の１日の用量は１日当たり約１から約３５０Ｂま で変化する。

骨の無機質脱落に由来する骨質量の損失を治療、抑制、もしくは防止するのに有 効なイブプロフェン、医薬上許容される塩、エステル、または異性体の量、すな わち本明細書にて記載し特許請求する発明を実施するのに有効な化合物量は１日 当たりＩｋｇにつき約０゜０８から１０＋ｅｇまで、好ましくは１日当たりＩｋ ｇにつき約０．４から５闘まで変化する。かくして、平均体重（７０ｋｇ）のヒ ト成人についてはイブプロフェンあるいはその塩または異性体の１日の用量は１ 日当たり約５．６から７００＋ａｇまで変化する。

本発明の有用性は２１日間、１日１回、０．０．０２．０．１．０゜５、および ２　、５　Ｂ／ｋｇのフルルビプロフェンを経口投与した離乳したでのラットで 証明した。ミクロラジオグラフおよびクオントメット（Ｑｕａｎｔ＋ｏｅｔ）　 ７２０の補助により近位脛骨の第二次骨髄の２×３ｍｍ領域を測定し、結果を以 下に示す。

フルルビプロフェン　近位脛骨骨幹端面積（ＩＩ１ｇ／　ｋｇ）　（ｍｓつ ０　０．６９±０．０６ ０．０２　０．８１±０．１１ Ｏ，１００，８４±０．０７　ｐ＜０．０１０．５０　０．８６±０．０７　９ ＜　０．０１２．５０　０．８０±０．０７　ｐｒｏ、０５対照と比較した近位 脛骨骨幹端および幹の他の測定パラメータの有意なパーセント変化の要約は以下 のとおりである。

フルルビプロフェン実験の要約（有意な変化、＜０．０５）、用Ｊｌ（ｍｇ／ｋ ｇ／日）　Ｌ射　ム旦　Ｌ且　互廷縦方向の成長速度　０　１２３％　１２４％ 　０成長板の厚さ　０　７２９％　１２７％　０変性細胞のサイズ　０　０　０ 　。

細胞の生成速度　０　０　０　０ 糞幹崖 面積　０　７２１％　１２３％　↑１５％周囲　０　１２３％　１２７％　Ｏ Ｐ／Ａ　ＯＯ００ Ｓ／Ｖ　ＯＯＯＯ 分画面積　０　７２１％　１２３％　↑１５％■ 合計面積（ＡＴ）　Ｏ１７％　１８％　０皮質面積（ＡＣ）　Ｏ１１１％　７１ ２％　０骨髄面積（ＡＭ）　ＯＯＯＯ 骨膜周囲　０　１４％　↑５％　０ 骨内膜周囲　０　０　０　０ ＡＴ／ＡＴ　ＯＯＯＯ 吸収速度　０　０　０　０ 骨膜形成速度　０　１３９％　１４０％　０付着速度　１１９％　１３２％　７ ３５％　０ラベル長　０　０　０　０ 付着速度　０　０　０　０ ラベル長　０　０　０　０ 細胞計数 骨　１２５％　１４５％　１５３％　１３１％石灰化軟骨　１４８％　７７８％ 　１７４％　↑１９％硬組織　１３３％　１５６％　１６０％　１１７％骨芽細 胞数（ＯＢ）　ＯＯＯＯ 破骨細胞数（ＯＣ）　１４９％　↓５４％　１４８％　↓３１％ＯＢ／周囲　０ 　０　０　０ ＱＣ／周囲　１５０％　１６５％　１６９％　↓４２％ＯＢ／ＱＣ７７８％　１ １２３％　７１１３％　１７０％表面／体積　−−１１６％　−−ｍ− 以下の実施例は本発明を実施するのに有用な例示的な組成物を提供する。各々の 場合イブプロフェンで置き換えて本発明を実施するのに有用な組成物を得ること ができるが、各場合フルルビプロフェンを用いた。

実施例１　ハードゼラチンカプセル 各カプセルがフルルビプロフェン２５ＩＩ１ｇを含有する経口用ツー・ピース（ ｔｖｏ　−ｐｉｅｃｅ）ハードゼラチンカプセル１０００個を以下の処方により 調製した。

フルルビプロフェン　２５ｇｍ ラクトース　１００ｇ鵬 コーンスターチ　２０ｇａ＋ タルク　２０ｇｍ ステアリン酸マグネシウム　２ｇｍ 常法により、（空気マイクロナイザー（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ）によって微粉砕 した）フルルビプロフェンを他の微粉末化成分に添加し、十分に混合し、次いで カプセル化する。

実施例２　ソフトゼラチンカプセル まず化合物をコーン油０　、５　ｚＱに懸濁して該物質をカプセル化可能とし、 次いで前記のようにカプセル化することによって、各カプセルが（空気マイクロ ナイザーによって粉砕した）フルルビプロフェン２５ｍｇを含有する経口用ワン ・ピース（ｏｎｅ　ｐｉｅｃｅ）ソフトゼラチンカプセルを調製する。

寒鬼銭主　錠剤 以下のタイプおよび量の成分から各々がフルルビプロフェン２５ＩＩ１ｇを含有 する１０００個の錠剤を調製する。

微粉化フルルビプロフェン　２５ｇｍ ラクトース　７５ｇ＠ コーンスターチ　５０ｇｍ ステアリン酸マグネシウム　４ｇｍ 軽質液体ペテロラタム　５ｇｍ （空気マイクロナイザーによって微粉砕した）フルルビプロフェンを他の成分に 添加し、十分に混合し、スラグ化する。力をかけて１６番スクリーンを通すこと によってスラグを破砕する。次いで得られた顆粒を圧縮して各々がフルルビプロ フェン２５Ｂを含有する錠剤とする。

実施例４　経口懸濁液 以下のタイプおよび量の成分より、各々の基サジ１杯（５３！１２）用量中に、 ルルビブ。フェンのナトリウム塩５０ｍｇを含有する経口用水性懸濁液ｔｒｏｏ 酎を調製する。

微粉化フルルビプロフェンのナトリウム塩　１０ｇ１１クエン酸　２ｇ＋＊ 安息香酸　１ｇｍ スクロース　４００ｇｍ セルロース、マイクロクリスタリン　１０ｇｍレモン油　２ｇｍ ポリソルベート８０　５ｇｍ 脱イオン水、適量　１０００畦 クエン酸、安息香酸、スクロース、セルロース、レモン油およびポリソルベート ８０を十分量の水に分散して懸濁液８５０ｘＱを得る。

（空気マイクロナイザーにより微粉砕した）フルルビプロフェンのナトリウム塩 をシロップに入れて均一に分散するまで撹拌する。十分量の水を加えて１１００ ０Ｊ１とする。

ス」１四」−徐放性錠剤 以下の処方は本発明を実施するのに有用な５０Ｂ徐放性処方の代表的なものであ る。１日２回投与用に例えば活性成分２５ｍｇを含有する他の投与単位形態の代 わりに該５０ａｇ徐放性処方を用いることができる。

（ａ）粉砕したフルルビプロフェン　５０．０ｍｇ（ｂ）加水篩過ラクトースＵ ＳＰ　９５．０＋ａｇ（ｃ）あらかじめα化したスターチＮＦ　１０．５Ｂ（ｄ ）精製水ＬＩＳＰ、適量 （ｅ）特級メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ　１５Ｍ　９５．０ｍｇ（ｆ）コロ イド状二酸化ケイ素ＮＦ　１．Ｏｍｇ（ｇ）ステアリン酸マグネシウムＮ　Ｆ　 ２　、５　ｍｇ（ｈ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１０．０ｍｇ２９ １０　ＵＳＰ１５ＣＰＳ （ｉ）白色のフィルムコート濃縮物　２　、０　ｍｇＰＣ−１００−ＰＣ （ｊ）精製水ＵＳＰ、適量にて全量調整成分（ａ）〜（ｄ）をブレンドし、顆粒 化し、湿式分級し、乾燥し、次いで成分Ｃｅ”）〜（ｇ）と混合し、成分（ｈ） 〜（Ｄでコートする。

実施例６　錠剤 、１日当たり１回投与すべき錠剤用には、フルルビプロフェン５０ｍｇを以下の 賦形剤と合して２４時間にわたる活性成分の徐放性を得る。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２２σ８ＵＳＰ％１５０００ｃｐｓ、の２２．７＋ａｇコロイド状二酸化ケイ素 ＮＰの０　、５　ｍｇステアリン酸マグネシウム、粉末食品グレードの２　、５ 　ｔａｇ前記実施例は本発明を実施するのに有用な医薬処方を単に例示するもの である。

式チャート フルルビプロフェン イブプロフェン 国際調査報告 ＩＮＴＥＲＮＡ丁１ＯＮＡｊ、ＡＰＰＬｒＣＡＴｒＯＮ　Ｎｏ、　ＰＣＴ／ＵＳ 　１ｉ１７１００ロ５９　（ＳＡ　１５８８２）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．フルルビブロフェンまたはイブプロフェンあるいはその医薬上許容される塩 または低級アルキルエステルの有効量をそれを必要とする患者に投与することを 特徴とする該患者において歯槽骨質量以外の骨質量を増加させる方法。
2. ２．該患者が無機質脱落骨疾患を持つ前記第１項の方法。
3. ３．フルルビブロフェンまたはイブプロフェンあるいはその医薬上許容される塩 または低級アルキルエステルの有効量をそれを必要とする患者に投与することを 特徴とする該患者において歯槽骨質量損失以外の骨質墓損失を防止、治療もしく は抑制する方法。
4. ４．該患者が無機質脱落骨疾患を持つ前記第３項の方法。
5. ５．フルルビブロフェンまたはイブプロフェンあるいはその医薬上許容される塩 または低級アルキルエステルの有効量をそれを必要とする患者に投与することを 特徴とする該患者において骨粗鬆症を治療、抑制もしくは防止する方法。
6. ６．治療されるべき患者が閉経後のヒトである前記第５項の方法。
7. ７．フルルビブロフェンまたはイブプロフェンあるいはその医薬上許容される塩 または低級アルキルエステルの有効量よりなることを特徴とするそれを必要とす る患者において歯槽骨質量以外の骨質量を増加させるのに用いる医薬組成物。
8. ８．フルルビブロフェンまたはイブプロフェンあるいはその医薬上許容される塩 または低級アルキルエステルの有効量よりなることを特徴とするそれを必要とす る患者において歯槽骨質量損失以外の骨質量損失を防止、治療もしくは抑制する ための医薬組成物。
9. ９．フルルビブロフェンまたはイブプロフェンあるいはその医薬上許容される塩 または低級アルキルエステルの有効量よりなることを特徴とするそれを必要とす る患者において骨粗鬆症を治療、抑制もしくは防止する方法。