JPH01501792A - γ型インターフェロンによる癌の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 γ型インターフェロンによる癌の治療 ｌ吸些ａｔ 本発明は、ヒトにおけるある種の悪性疾患をヒトγ型インターフェロン（ｈＩＦ Ｎ−γ）で治療する方法に関する。

γ型インターフェロンはそれをα型およびβ型インターフェロンから区別するの に役立つ当分野で知られた多くの特徴を有している。これらの差異にはとりわけ 抗原特殊性および高レベルの免疫調節／抗腫瘍活性が含まれる。ヒトγ型インタ ーフェロンはマイトジェンで刺激したＴリンパ球または抗原（Ｔリンパ球が５作 される）で刺激したＴリンパ球により産生される。

それはまた当分野で今やよく知られたクローニングおよび発現技術により得るこ とができる。

本発明で使用するヒトγ型インターフェロンの供給源は限定的でないが、この種 ′のｈＩＦＮ−γは高純度のものであり且つインターフェロン発現細胞の細胞構 成成分または細胞破片により汚染されていないことが必要である１本発明で使用 する好適なｈＩ　ＦＮ−γは組換えＤＮＡ技術により生産され、そして１９８４ 年１２月１２日付の日本国特許出願公開第５９−２８１３７６号およびその対応 外国出願例えば欧州特許出願（これらはすべて参照によりここに引用される）に 教示されるように精製される。その精製法は抽出の際に１種またはそれ以上の亜 鉛塩または銅塩とポリエチレンイミンを添加することから成る。より詳細には、 それは１種またはそれ以上の亜鉛塩または銅塩、例えば塩化亜鉛、硫酸亜鉛、酢 酸亜鈴、アセチルアセトン酸亜鉛または硫酸鋼を、亜鉛塩の場合は約０．５〜５ ｍＭの範囲で、銅塩の場合は約０．０１〜３ｍＭの範囲で含有するＭ街溶液中に 組換え微生物の培養細胞を懸濁し、細胞を破壊し、次いでその遠心上清にポリエ チレンイミンを加えて例えば０．５〜１．１％の最終濃度とし、その後慣用方法 （例えばいくつかのクロマトグラフ法と透析の組合せ）で精製することから成っ ている。

ヒトγ型インターフェロンは、例えばグレー（Ｇｒａｙ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、２ ９５．５０３〜５０６（１９８２）およびエプスタイン（Ｅｐｓｔｅｉｎ）、Ｎ ａｔｕｒｅ、２９５．４５３〜４５４（１９８２＞に開示された方法により生産 することができる。

インターフェロンの成分はヒトに対して抗腫瘍性をもつとの推測がなされて、比 較的純度の低いインターフェロンを用いた動物実験が行われた。グレツサー（Ｇ 　ｒｅｓｓｅｖ）　、　Ａ　ｄｖａｎ　、　ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、１６．９７〜 ｌ　４０（１９７２＞およびグレッサー、“癌−包括的論文（Ｃａｎｃｅｒ−Ａ 　Ｃｏ＋＊ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｔｒｅａｔｉｓｅ）″、ベツカ−（Ｆ　、　 Ｂ　ｅｃｋｅｒ）ｉｉ集、５．５２１〜５７１　、プレナム・プレス。

ニューヨーク（１９７７）を参照されたい。しかしながら、患者から採取したば かりの一次ヒト癌細胞に対するｈＩＦＮ−γの効果についての決定的な研究はま だ存在しない。

見肌Ｏ五！ 本発明は、抗腫瘍剤として有効な十分量の精製ヒトγ型インターフェロンを腫瘍 患者に投与することから成るヒトの卵巣癌、乳癌、肺癌、黒色腫、腎臓癌、ｍ臓 癌、顕部癌、結腸癌、脳腫瘍、胸膜癌および胃癌を治療する方法に間する。好適 な投与経路は非経口、ずなわち静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内である。

１旦欠Ｉ肌・ ｈＩＦＮ−γの抗腫瘍活性を調べることは、ハンバーガー（Ｈａｍｂｕｒｇｅｒ ）ら、５ｃｉｅｎｃｅ、　１９７．４６１　（１９７７）およびハンバーガーら 、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、、６０，８４６（１９７７）に記載されるよう な２層軟質寒天系（を騙ｏ−１ａｙｅｒ　５ｏｆｔ　ａｇ＆ｒｓｙｓｔｅｍ）を 用いて培養ヒト腫瘍で試験宋ることにより可能である。“ヒト腫瘍クローニング 系”と初めに呼ばれたこの培養系は、個々の患者の腫瘍に最も適した抗癌剤を選 択するために使用さ１３２１（１９７８）の患者腫瘍がｉｌ　ｖｉｔｒｏで薬物 に感受性である場合、患者が臨床上でその薬物に対応する可能性は８１％である ことを立証した。しかしながら、患者腫瘍がｉｎ　ｖｉｔｒ。

で薬物に耐性である場合は、患者がその薬物に応答しない可能性は９９％であっ た。

ヒト腫瘍クローニング系でヒト腫瘍に対するヒトγ型インターフェロンの抗腫瘍 活性を試験するために、既知の毛細管系が使用される。この系はフォノ・ホッフ （Ｖｏｎ　Ｈｏｆｆ）ら、Ｐ　ｒｏｅ　。

Ａ＋＊、　Ａｓ５ｏｃ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　（１９８３）により開発さ れた。

腫瘍コロニー形成単位のすべてを破壊する陽性対照（塩化第二水銀）の試験が組 換えヒトγ型インターフェロンの試験と並行して行われる。

上記試験を実施する際に、以下の方法を用いる。

Ａ、ｈ’ＩＦＮ−γの濃度が次第に増加するにつれてヒト腫瘍に対する細胞毒性 が増大するかどうかを調べるために、１００および１１０００ｎ／ｉ１の濃度が 軟質寒天にクローニングした患者腫瘍に対して試験された。これらの試験におい て、すべての対照およびｈＩＦＮ−γ処理細胞は６本の毛細管を有する。これら の試験から得られるデータは、より高い用量のｈＩＦＮ−γが抗腫瘍活性にとっ て臨床上必要であるかどうかの手がかりを与えることができる。

Ｂ、ｈＩＦＮ−γへの連続暴露が短期間の前処置よりも大きい細胞毒性をヒト腫 瘍コロニー形成単位に与えるかどうかを調べるために、１０．１００および１０ ００ｎｔｔ／ｘｉでの１時間暴露が行われ、それらの結果は同じ濃度での最高２ ０日間の連続暴露の結果として比較される。これらの濃度ｘ時間効果の結果は、 医師が患者の特定癌に対して最も有効な治療法を決定する際に役立つ。

連続暴露試験の結果は以下の表■に示し、そして１時間暴露試験の結果は以下の 表■に示す。

宍−二Ｌ ヒトγ型インターフェロンのクローン原性検定（連続暴露） ５０ｚまたはそれ 以下のコロニー　ヒトインター 生存　フェロン濃度 （Σ炙ユユニニーー」３ｊν翼１Ｊぽ　ｎｌ！卵巣　３／９　１０，１００およ び１，０００肺（非小型細胞）　１／１１　１００およびｉ　、ｏｏ。

肺（未知）　１／１　１００および１，０００黒色腫　１／６　１，０００ 腎１ｉ　１／１　１，０００ 膵臓　１／２　１，０００ ｆ部　１／１　１００および１，０００結腸　１／４　１，０００ 脳　１／１　１，０００ 胸膜　１／２　ｉｏ。

胃　１／３ 表Ｉのデータは、ヒトγ型インターフェロンが表示した癌に対して抗腫瘍活性を もつことを示している。

表−１ ヒトγ型インターフェロンのクローン原性検定（１時間暴露） ５ｏｚまたはそれ以下　ヒトインター のコロニー生存　フエロン濃度 卵巣　２／３　１００および１０００ 膵！ｉ　１／１　１０００ 上記試験は、ヒトγ型インターフェロンへの１時間暴露からの結果が連続暴露後 に得られた結果と類似していることを示している。

ｈＩＦＮ−γの投与量および投与方法は、患者腫瘍のｈＩ　ＦＮ−γへの応答を 含めた種々の要因を考慮して、医師の判断に応じて決定される。

ヒトγ型インターフェロンは、好ましくは非経口的に例えば静脈内（ＩＶ）、筋 肉内（ＩＭ）、皮下（Ｓ−Ｃ）または腹腔内（ＩＰ）に、慣用の剤形ですなわち 滅菌水性溶液剤または懸濁剤として投与される。これらの慣用剤形のために処方 物は活性化合物と慣用の薬学的に許容される担体、補助剤、充填剤、結合剤、崩 壊剤などを含、有する。

一般に、ｈＩＦＮ−ｒは１日当たり約０．１＋ｅｆ〜１０　ｗａｇ、好ましくは 分割した用量で約０．１Ｂ〜１０ｍｆＩを非経口的に投与されるであろう。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸτＯＴＦｊ　工ＮＴ！ＲＮＡＴｌ０Ｎ入Ｌ　５ＥＡＲ（Ｊ　ＲＥＰＯ ＲＴ　ＯＮ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．卵巣癌、乳癌、肺癌、黒色腫、腎臓癌、膵臓癌、頸部癌、結腸癌、脳腫瘍、 胸膜癌および胃癌から選ばれるヒト癌の治療方法であって、この種の治療を必要 とするヒトに抗腫瘍剤として有効な十分量のヒトγ型インターフェロンを投与す ることから成る上記治療方法。
2. ２．ヒトγ型インターフェロンは精製された組換えヒトγ型インターフェロンで ある、請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．卵巣癌、乳癌、肺癌、黒色腫、腎臓癌、膵臓癌、頸部癌、結腸癌、脳腫瘍、 胸膜癌および胃癌から選ばれるヒト癌の有効な治療用薬剤を製造するためのヒト γ型インターフェロンの使用。
4. ４．ヒトγ型インターフェロンは精製された組換えヒトγ型インターフェロンで ある、請求の範囲第３項記載の使用。