JPS63203619A - 抗腺がん剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明は抗腺がん剤に関する。さらに詳しくは、本発明
は公知の抗腫瘍剤と活性増強剤の組み合わせをベースと
する、腺がん腫瘍に対し活性を示す抗腺がん剤に関する
。

（発明の背景） 化合物５−フルオロウラシル（短縮名ＰＵ）は種々のが
ん、とくに胸部および胃腸管における腺がんの治療に用
いられている公知の抗腫瘍剤である。

しかし、ＦＵに関する活性域と毒性域の境界は非常に狭
く、加えてＦＵは肝臓中で急速に分解される。

ある国では、ＦＵに代えてフトラフル（ｆｔｏｒａｆｕ
ｒ）（短縮名ＦＴ）、すなわちＮ、−（２°−テトラヒ
ドロフリル）−５−フルロオウラシルを用いている。フ
トラフルはヒト体内でＦＵにゆっくりと変換されるので
、ＦＵに比して活性が小さく、また毒性が低い。それに
もかかわらず、フトラフルに関する活性域と毒性域の境
界は狭く、このため、この点で広範な境界域を有する薬
剤を混合する必要がある。

（発明の概要） 上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、本発明者ら
は化合物ＦＵまたはＦＴを（Ｅ）−５−（２−ブロモビ
ニル）−２゛−デオキシウリジン（短縮名ＢＶＤＵ）と
合することにより対応する毒性増加を起こすことなくか
かる化合物の抗原がん腫瘍活性を増強できることを見出
だした。

（発明の詳説） ＢＶＤＵは効果的で選択的な活性を示す抗ウィルス剤で
あり、特にヘルペス・シンプレツクス・ウィルス金タイ
プ！（ｈｅｒｐｅｓ・５ｉｌｐｌｅｘＩＩｖｉｒｕＩＩ
ＩＩｔｙｐｅｌ）、バリセラー−シスター・ウィルス（
ｖｒｉｃｅｌｌａ骨ｚｏｇｔｅｒ・ｖｉｒｕｓ）および
ニブスティン−パル・ウィルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａ
ｌｌ・ｖｉｒｕｓ）を原因とする感染症に対し活性であ
る。ＢＶＤＵはヒト体内で（Ｅ）−５−（２−ブロモビ
ニル）ウラシル（短縮名ＢＶＵ）に急速に変換され、こ
れは比較的長期間流血中に残存する。ＢＶＵ自体はウィ
ルスの複製に対し不活性ではあるが、ＦＵまたはＦＴの
抗腫瘍活性の増強に寄与するのである。

ＢＶＤＵをＦ’ＵまたはＦＴに合すると、腺がんに対す
る抗種瘍活性は著しく増強される一方、ＦＵ／ＦＴの毒
性はほんのわずかしか増加しない。

これは、Ｐ　Ｕ／Ｆ　Ｔの有用な境界域の著しい拡大と
治療インデックスの著しい増加がなされたことを意味す
る。実際にはＢＶＵがこの増強に寄与するのであるから
、ＢＶＵ並びにヒト体内でＢＶＵに変漢しうるＢＶＤＵ
以外の物質をＦ　Ｕ／Ｆ　Ｔと組み合わせれば、同様な
効果が得られる。すなわち、ヒトにおける腺がんの有効
な制御が得られるのである。

なお、マウスの白血病に対するＦＵの活性がＢＶＵによ
って増大することは公知である〔キャンサー・リサーチ
（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）４６巻ｌ０９４
〜２０１頁１９８６年〕。しかし、デスグランゲス（Ｄ
　ｅｓｇｒａｎｇｅｓ）らが行ったテストによれば、Ｆ
Ｕの毒性もまたＢＶＵによって増大しているのである。

したがってこのテストデータから、対応する毒性を増加
させることなく　Ｆ　Ｕ／Ｆ　Ｔの抗原がん活性を増強
できるなどとは、全く予測することはできない。

本発明の薬剤はＦ　Ｕ／Ｆ　ＴをＢＶＵ（またはＢＶＵ
の前駆体、とくにＢ　Ｖ　Ｄ　Ｕ）と組み合わせてなる
単一形態の治療用組成物とできるが、投与時に組み合わ
せる別々の２つの形態の組成物、すなわちＦＵ／ＦＴ含
有組成物とＢＶＵ（またはＢＶＵの前駆体、とくにＢＶ
ＤＵ）含有組成物からなることもできる。本発明の組成
物は懸濁液、溶液等の形態とでき、経口または非経口投
与に使用することができる。該組成物は、活性成分を不
活性な医薬上許容される賦形剤、例えば水性または非水
性溶媒と、安定化剤、乳化剤、添加剤等と共に混合する
ことで製造できる。組成物中の活性成分濃度はその投与
経路に依存するが、０．１〜！００％と変化させること
ができる。Ｆ　Ｕ／Ｆ　Ｔ　二ＢＶＵ（またはＢＶＵの
前駆体、とくにＢＶＤＵ）の比率はｌ：１〜ｌ：１００
とすることができる。さらに、活性成分の１日当たりの
投与量は０．１〜１００１１９／体重１ｋｙとすること
ができる。

（実施例） つぎに実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する
が、これらに限定されるものではない。

また、実施例２の結果をグラフとして示す第１図につい
て触れる。用いた短縮名は前記したものである。

実施例に用いた化合物ＦＵおよびＦＴは市販のもので、
化合物ＢＶＤＵはジジーンズら（Ｊ　ｏｎｅｓｅｔａｌ
、、テトラヘドロン・レターズ（’［’　６ｉｒａｈｅ
ｄｒ。

ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）４４１５〜４４１８頁１９７９年
〕開示の方法で合成したものである。

実施例１ ＦＵ−ＢＶＤＵ 体重２１〜２３ｇの雄性ＢＤＦ、−マウス６匹からなる
群に、腺がんタイプ７５５の腫瘍細胞をマウス１匹当た
り５ＸｌＯ’細胞の用量で皮下接種した（０日）。その
後、所定量の化合物ＦＵまたはＦＴをＢＶＤＵと共に腫
瘍細胞の接種後２４時間のちに開始して５日間連続で毎
日経口投与した。

１２日１に、腫瘍の重量を測定し、非処理対照群の腫瘍
重量と比較した。用いた活性化合物の用量、平均腫瘍重
量および各腫瘍重量：対照群の腫瘍重量（Ｔ／Ｃ）の百
分率を以下の第１表に示す。

第１表 対照　　　　　２０７６±３６４− Ｆ　Ｕ　（５）　　　　　　　　２５２３±３８９　　
　　１２２Ｆ　Ｕ　（１０）　　　　　　　　１７５９
±７２６　　　　８５Ｆ　Ｕ　（２Ｇ）　　　　　　　
　６７５±３５５　　　　３２ＰＵ（３Ｇ）　　　　　
　　　　　毒性（３７６死亡）ＦＵ（１）＋ＢＶＤＵ（
１００）　　１３５５±５６１　　　　６５ＦＵ（３）
＋ＢＶＤＵ（１００）　　４８６＋２９８　　　　２３
ＦＵ（５）＋ＢＶＤＵ（１００）　　２８ｇ±２１０　
　　　１４ＰＵ（１０）＋ＢＶＤＵ（１００）　　０±
０（１／６死亡）　　　　０ＦＵ（２Ｇ）＋ＢＶＤＵ（
１０Ｇ）　　毒性（４７６死亡）Ｆ　Ｕ（３Ｇ）＋　Ｂ
　Ｖ　Ｄ　Ｕ（１００）　　毒性（６／６死亡）第１表
から、Ｌ　Ｄ　ｓ。（５０％致死量）　：　Ｅ　Ｄ　ｓ
。（５０％のＴ／Ｃ減少をもたらす５０％有効量）の比
に基づく治療インデックスの値を計算し、以下に示す。

単独で用いたＦＵについては３０／１５＝２ＢＶＤＵと
組み合わせて用いたＦＵについては１７／１．７＝ＩＯ これはＦＵの治療インデックスの著しい増加を示すもの
である。

実施例２ ＦＴ−ＢＶＤＵ 体重２１〜２３ｇの雄性ＢＤＦ、−マウス６匹からなる
群に、タイプ腺がん７５５の腫瘍細胞を５×Ｉ０６細胞
／マウス１匹の用量で皮下接種した（０日）。その後、
所定量のＦＴをＢＶＤＵと共に腫瘍細胞の接種後２４時
間のちにに開始して５日間連続で毎日経口投与した。Ｂ
ＶＤＵは生理学的食塩溶液中に溶解して用い、ＦＴは０
．５％カルボキシメチルセルロース溶液中に懸濁して用
いた。

０゜１１１２／体重２０ｇの用量を各時間の経口投与に
用いた。１２日１に腫瘍重量を測定し、該化合物で未処
理の対照群の腫瘍重量と比較した。結果を添付の第１図
に示す。

第１図において、縦軸のＴ／Ｃは処理群の該重量：未処
理群の該重量の百分率比である。ＦＴの用量は横軸上に
示し、ＢＶＤＵの用量は別々の各白線で示した。

第１図から明らかなように、用いた用量範囲（１〜１０
Ｈ／ｋｙ）においてＦＴの抗腫瘍活性がＢＶＤＵにより
著しく増強し、ＦＴ１０ｘ９／に９とＢＶＤＵｌＯｏ／
＆ｌの組み合わせが２　ｏ　Ｏｍｙ／に９のＦＴ単独と
比較して効果的であることが判明した。

【図面の簡単な説明】

第１図はＦＴとＢＶｔ）Ｕ（７）用量−Ｔ／Ｃ（百分率
）の関係を示すグラフである。 特許出願人　スチヒチンク・レガ・ヴエー・ゼット・ウ
ェー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（１）５−フルオロウラシルまたは体内で５−フル
   オロウラシルに変換し得る化合物と （２）（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシルまた
   は体内で（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシルに
   変換し得る化合物を有効成分とする抗腺がん剤。 ２、（１）の成分が５−フルオロウラシルであって、（
   ２）の成分が（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２０
   −デオキシウリジンである特許請求の範囲第１項記載の
   抗腺がん剤。 ３、（１）の成分がＮ＿１−（２’−テトラヒドロフリ
   ル）−５−フルオロウラシルであって、（２）の成分が
   （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウ
   リジンである特許請求の範囲第１項記載の抗腺がん剤。 ４、単一形態の組成物である特許請求の範囲第１項記載
   の抗腺がん剤。 ５、２つに分離した形態の組成物である特許請求の範囲
   第１項記載の抗腺がん剤。 ６、（１）の成分：（２）の成分の重量比が１：１〜１
   ：１００である特許請求の範囲第１項記載の抗腺がん剤
   。 ７、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシルまたは
   体内で（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシルに変
   換しうる化合物を有効成分とする、 ５−フルオロウラシルまたは体内で５−フルオロウラシ
   ルに変換し得る化合物の抗腺がん活性増強剤。