JPH01502668A - 活性物質含有粒子からなる経口組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質含有粒子からなる経口組成物 ＾服臣立互 この発明は、ゲル化もしくは膨潤剤（ｇｅｌｌｉｎｇ　ｏｒ　ｓｗｅｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と組合わされた活性物質を含有する粒子からなる経口組成物、その 製造方法およびこの組成物に水性担体を添加することによる、直ちに使用できる 組成物の製造法に関する。

技術上の前景 活性物質の経口投与に現在利用されている最も一般的な投与剤形は錠剤とカプセ ル剤である。しかし、近年、この投与剤形を使用する際の欠点に気付くことが多 くなってきた。例えば大きな錠剤もしくはカプセル剤は摂取しにくく、また大量 投与の場合は、同時にいくつもの錠剤もしくはカプセル剤を投与する必要があり 、罹病患者が服薬を守らねばならないので活性物質の大量投与の場合、錠剤とカ プセル剤は一般に余り適切ではない。さらに患者は、異なる活性物質を含有する 幾種類もの異なる錠剤もしくはカプセルを、１日に、同時にもしくは特定の間隔 をおいて摂取しなければならないことが多い。この場合も患者が服薬を怠るよう になる。

代わりに、活性物質を粉末もしくは顆粒に製剤しておいて、投与前に、ガラスコ ツプのような容器に入った液体と混合してもよく、このようにすれば、錠剤もし くはカプセル形の活性物質を多量に投与する場合の難点を克服することができる 。しかし、かような製剤の場合、別の問題が発生する。特に問題の活性物質が液 体に溶解せず粒形で存在する場合である。このような場合、粒子は、ガラスコツ プの底部に沈みがちであり、コツプの内容物を撹拌してからその液体を摂取する ためコツプを逆さにした場合でも底に残るか、または液体を摂取した時にコツプ の側面に付着する。このように、いくらかの量の活性物質がコツプ内に残り、そ のため上記の形態で投与される患者が実際に摂取する活性物質の服用量に許容で きない変動が起こる。さらに上記の顆粒もしくは粒子は、一般に不規則な形をし ていて砂のようなざらつき触感を与えるので、口中で好ましくない触感を与える ことが多（、また液体の担体を洗い流しても口腔粘膜に粘着していることが多い 。したがってかような投与剤形も、患者が服用を怠るようになる。

かみくだける錠剤は、はとんどの場合代替品として存続できるものではない。と いうのは、特に老人や幼児にとってはがみこなすことが困難であり、さらに重要 なことは、はとんどの医薬が著しく不快な味を有しているからである。活性物質 が、放出を制御するコーティングで被覆された活性物質含有粒子として放出が制 御された形態で製剤されている場合は、かみくだけば放出を制御した効果が破壊 されるので、この製剤をかみくだける錠剤に混合することはできない。

それ故に、活性物質の多量投与を一度に行ないかつ服用量の摂取を容５に行なう ことができて、さらにいくつもの活性物質を、同じ投薬で容易に投与できる活性 物質の製剤が要求されている。

発明の要約 この発明の目的は、活性物質含有粒子を、水性担体の存在下で水和されて該粒子 をかこむ粘稠媒体を形成するゲル化もしくは膨潤剤と組合わすことによって、活 性物質の従来の経口製剤の欠点を克服した経口投与組成物を提供するにある。上 記の媒体によって、水性担体の粘度が増大し、水性担体を投与の前に添加すると 組成物の摂取が容易になる。

したがってこの発明は、活性物質を含有する多数の粒子からなり、その粒子が、 水性担体中で粒子の周囲に粘性媒体を形成しうる１種以上のゲル化もしくは膨潤 剤と組合わされ、水性担体中に分散される際にマスキング表面層を付与される、 実質的に投与の直前に、水性担体中に分散されるよう構成された経口組成物に関 する。

さらに、この発明は、活性物質を含有する多数の粒子からなり、その粒子がゲル 化もしくは膨潤剤と組合わされてなる、すぐ使用できる組成物の製造方法であっ て、前記ゲル化もしくは膨潤剤と組合わされている前記粒子を、投与の実質的直 前に、水性媒体と混合し、粒子の周囲にゲル化もしくは膨潤剤の粘性媒体を形成 し、前記粒子にマスキング表面層を形成させることからなるすぐに使用できる組 成物の製造方法を提供するものである。このようにして得られた、該粒子の粘稠 な懸濁液は、すぐに投与できる。

他の実施態様として、この発明は、活性物質を含有する多数の粒子からなるすぐ に使用できる組成物の製造法であって、ゲル化もしくは膨潤剤を水性担体に加え て、粘性媒体を形成させ、前記組成物を投与する実質的直前に、前記粒子を上記 粘性媒体と混合し、粒子の周囲にゲル化もしくは膨潤剤の粘性媒体を形成させて 粒子にマスキング表面層を付与することからなるすぐに使用できる組成物の製造 法を提供するものである。この実施態様には、活性物質含有の粒子と、ゲル化も しくは膨潤剤の予め混合された粘稠なゲル媒体とを混合する方法が含まれる。す なわちこのゲルは、予め製造され、活性物質含有粒子と混合するため、そのまま 使用者に提供される。この外、ゲル化もしくは膨潤剤は乾燥形態で与えてもよく 、活性物質含有粒子と混合する直前に、水性担体中でゲル化してもよい。

粘稠な水性ビヒクル中に懸濁された活性物質粒子を含有する経口組成物は、すで に発表されているけれども（欧州特許願公開第１３８５４８号明細書参照）、こ れらの組成物は、最初からすぐに使用できる懸濁剤として製剤され、そのままで 取扱われ、輸送および貯蔵がなされる。一方この発明の組成物は、乾燥形態で製 造・貯蔵され、使用されるまではすぐに使用できる懸濁剤に変換されず、使用時 に、水性担体もしくは予め混合されたゲルと混合される。このことは、ある場合 には重要な利点になる。

すなわち、上記のような組成物に含有させて投与可能であると現在予想されてい るほとんどの活性物質が、実際には、水性担体の存在下で不安定であるかまたは 比較的短期間で不安定になるので、この発明の組成物が貯蔵安定性が向上し、広 範囲の活性物質を組込むことができるということは公知の、予め作製された懸濁 剤を超える重要な利点である。この発明の組成物は、すぐに使用できる懸濁剤が 、最終使用者もしくは医療関係者によって現場で調製されることから、包装、取 扱いおよび輸送面で改善された性質を示す。さらにこの発明の組成物中の活性物 質の正確な投与量（再現可能な量）を計り分けることは容易である。その理由は 、活性物質含有の粒子が、組成物中に乾燥形態で存在しく計り分けが一層容易で ある。）、すなわち投与の実質的直前（すなわち、約数秒間〜約１時間前）まで 任意に単位投与剤形であり、その粒子が実質的に均一な量の活性物質を含有して いるからである。一方既製の懸濁剤には活性物質の不均一な混合物のものがあり 、また患者と看護関係者がともに正確な投与量を計り分けることが困難であるの で、活性物質の正確な投与量を既製の懸濁剤から得ることは困難である。

この発明の組成物は、通常の錠剤もしくはカプセルによって課せられる大きさの 制限がないので、個々に大量投与量の活性物質を投与することができる。その結 果、この発明の組成物は、一般に大量投与量で投与される活性物質を投与するの に特に適切なものである。さらにこの発明によれば、組成物をすぐ使用できるよ うにした場合に粒子に形成されるマスキング表面層が滑らかな表面を持った粒子 を提供し、その滑らかな表面は、活性物質含有粒子の凹凸のある表面をマスクし かつ粒子が口腔粘膜もしくはすぐ使用できる組成物を調製するさいの容器に付着 するのを防止する働きがあり、また活性物質の不快な味をマスクするのに寄与す る。従ってこの発明の組成物は、ゲル化剤中に分散されたジヒドロキシブチルエ ーテル末からなる、フランス特許第２．４７３．３０７号に開示されたすぐに使 用できる製品とは区別される。この特許の分散物には、粘稠な媒体のゲル化剤中 のジヒドロキシブチルエーテル粒子でスラリーが形成される。

この媒体は、分散物全体にわたって均一な粘度を有するので、活性物質の各粒子 の実質的に周囲に滑らかな表面層を形成するという有利な特徴を示していない。

それ故活性物質の粒子は、粘稠な媒体から分離すると考えられ、ある期間静置す ると分散物が調製される容器に沈澱するか、または製品を摂取する際に容器の壁 もしくは口腔粘膜に付着する。またこれらの分散物は、ゲル化剤の適切な分散物 を得るために、活性物質の量に対して不相応に大量の液体を要するが、一方この 発明の組成物は、所望量の活性物質を含有させることができてしかもすぐ使用で きる組成物を作製するのに、必要な液体の思を対応して増やす必要がないという ことが見出されたのである。

発明の詳細な開示 粒子のマスキング表面層は、例えば水性担体中の分散している粒子の周囲に泡を 生成する物質によって与えることができると考えられる。しかしこの発明の現在 の好ましい実施例において、活性物質含有粒子のマスキング表面層は、周辺の水 性担体の粘度に比べて粘度が増大された粘稠な媒体であって粒子のすぐ近傍に存 在する媒体によって与えられる。換言すれば、この実施例によって、この粘稠な 媒体が、その外の粘性媒体よりも高い粘度のゲル化マス（ｇｅｌｌｅｄ　ｍａｓ ｓ）層を形成し、このゲル化マスは、組成物の粒子の実質的に各粒子を取り囲ん でいる。

この発明の原理によれば、ゲル化もしくは膨潤剤は、この発明の組成物の必須の 要素である。ゲル化剤は、通常、水性環境中にコロイド分散物を形成する物質で あり、そのコロイド粒子は、液相全体にわたって３次元の網目状もしくはグリッ ド状の構造を形成する。この明細書において°ゲル他剤°という用語には、ゾル と液体的固体の懸濁液とが含まれる。また°ゲル化もしくは膨潤剤°という用語 には、水性担体（水、ジュースもしくは牛乳のようないずれの適切な液体であっ てもよい）中に分散させたときにこれらの剤によって形成される粘稠な媒体（ゲ ル）が含まれるということに注目すべきである。

水性担体中に分散している組成物の粘度は、それほど重要でないが、ゲル化もし くは膨潤剤の濃度は、一方では、粒子の砂のような感触をマスクするのに適切な 粒子をとりまく粘稠な媒体に粘性を付与するのに充分な濃度であり、他方では、 水性担体中に分散された組成物を、これを混合した容器から取り出すことが困難 になり好ましくない投与量の変動を生ずる粘度になる程の高濃度であってはなら ない。換言すれば、上記のように、ゲル化された物質によって形成される粘稠媒 体は粒子のすぐ近傍で高い粘度を有することが好ましいが、ゲル化もしくは膨潤 剤は組成物によって固体もしくは固体ゲルに近いものを形成する薬剤でないこと が好ましい。

ゲル化もしくは膨潤剤と大量に混合した場合の水性担体のコンンステンシイは、 ゲル化もしくは膨潤剤がすぐ使える組成物中に存在する濃度によって決まるが、 望ましい粘度は、活性物質含有粒子と組合わされるゲル化もしくは膨潤剤の量を 調節するか、特定の重合度を存するゲル化もしくは膨潤剤を選択するか、または 高粘度のゲル化もしくは膨潤剤と低粘度のゲル化もしくは膨潤剤とを特定の比率 で混合して望ましい粘度を得ることによって得られることが多いことには注目す べきである。すぐ使用できる組成物の有利な粘度は、比較的薄い油から比較的濃 厚なりリームもしくはペーストまでの粘度である。

さらに、この粘稠なゲル媒体は、粒子からの活性化物質の放出に影響しないよう に、胃内の特にＰＨと酵素類に関する条件下で粘度が低下するかまたは溶解する ものであってもよい。一方、ゲル化もしくは膨潤剤はあるｐＨ範囲で充分な期間 安定なものが有利である。このことは別に、ゲル化もしくは膨潤剤としては、満 足すべきゲルを形成するために加熱にたよらなくてもよいものが好ましく、また 低濃度で用いて所望の粘度を生成することができるものが好ましい。またゲル化 もしくは膨潤剤としては、ゲルのｐＨを調節するとか、または組成物もしくは水 性担体に試薬を加えてゲル化もしくは膨潤剤と反応させてゲルの性質に作用させ るような外部の手段によって、粘度、離液性などのゲルの性質を調整することが できるものが好ましい（以下の考察参照）。

有用なゲル化もしくは膨潤剤の例としては、次のような天然もしくは半合成の多 糖類から選択される親水性のポリマーが挙げられる。すなわちペクチン、寒天、 デキストラン、カラジーナン、トラガントガム、ローカストビーンガム、アラビ アゴム、グアーガム、ガティガム、キサンチンガム、アルギン酸もしくはアルギ ン酸ナトリウムのようなアルギン酸誘導体、またはメチルセルロース、カルボキ シメチルセルロース、グリコール酸澱粉ナトリウム、カルボキシメチルセルロー スナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロースおよび微細結晶性セルロースのようなセルロース誘導体である。他の 有用なゲル化もしくは膨潤剤として、次のような無機物質から選択してもよい。

すなわちシリカ、ケイ酸塩（例えばケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、 ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびケイ酸ナトリウム）および水酸化アルミ ニウム、ゼラチンもしくはカゼインのような蛋白質、ならびにアクリルポリマー （アクリレート類）、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコールのよう なポリアルキレングリコール類およびポリピロリドンのような合成ポリマーであ る。ゲル化もしくは膨潤剤の混合物もしくは異なるグレードのものも使用できる 。これらのゲル化もしくは膨潤剤はすべて、水（すなわち水性担体の一つである ）に分散可能で、そのゲル化もしくは膨潤剤で形成されたゲルの粘度が、活性物 質含有粒子をとりまく粘性媒体中の反応物の濃度を決定する化学平衡を規制する ことによりで制御される。ゲル化もしくは膨潤剤の濃度は勿論、各場合、すぐ使 用できる組成物の所望の粘度、使用されるゲル化もしくは膨潤剤のゲル形成性な どによってきまる。

しかし適切なコンシスチンシイの組成物を得るためのゲル化もしくは膨潤剤の実 際の濃度は、すぐ使用できる組成物に対して、通常０．０５〜２０重量％の範囲 であり、好ましいのは０．１〜１０重量％で、特に好ましいのは０．２〜５重量 ％である。

この発明の組成物の一つの実施例において、粒子は、乾燥形態のゲル化もしくは 膨潤剤と単に混合するだけでよい。他の実施例では、活性剤含有粒子と、粉末も しくは粒子のゲル化もしくは膨潤剤とを別々に保管しておいて、この発明のすぐ 使用できる組成物を調製する際に、ゲル化もしくは膨潤剤をまず水性担体に分散 して粘性媒体（ゲル）を形成させてから、活性物質含有粒子と混合する。組成物 を製造するとき、ゲル化もしくは膨潤剤の水性媒体への分散物の既製品を作製し ておいてよいが、この粘性ゲルは、組成物を投与するまで、乾燥形態で変化する ことなく貯蔵されている活性物質含有粒子とは別個に保管される。いくつかのゲ ル化もしくは膨潤剤は、水性担体に添加してもすぐには分散せず、担体中に均一 に分散して満足すべき粘度のゲルを形成するのにある期間を要するので、ゲル化 もしくは膨潤剤の既製の分散物を作製しておくことが、有利な場合が多い。得ら れたゲルの粘度が高すぎて、活性物質含有粒子と容易に混合できない場合は、所 望の粘度が得られるまで、追加の水性担体を添加してもよい。

この発明の組成物の他の実施例において、粒子は、ゲル化もしくは膨潤剤ととも に造粒してもよい。造粒は、すでに確立された方法、賦形剤などを用いて、通常 の手段で実施される。

この発明のもう一つ別の実施例において、粒子は、ゲル化もしくは膨潤剤からな る少なくとも一つの層で構成されたコーティングでコートされていてもよい。こ の場合、粒子のまわりによい高粘度の媒体を得るために、特定の剤形に組成物を さらに改変する必要はない。

さらに粒子は、活性物質含有粒子（例えば結晶もしくは顆粒）からの活性物質の 放出を制御するフィルムのコーティング層、すなわち代表的なものとして拡散性 もしくは腸溶性フィルムを具備していてもよい。活性物質が胃腸粘膜の局所の刺 激物として作用するとか、または活性物質の効果を長期間得たい場合には、当該 技術分野の熟練者にとって公知の原理にしたがって、前記のような放出制御コー ティングが通常与えられる。しかし、放出制御コーティングは、この発明の組成 物の必須の特徴ではない。したがってこのコーティングは、粘度調整成分を含有 させたり、活性物質の不快な味をマスクするのに役立つ水溶性コーティングであ ってもよい。

上記説明のように、ゲル化もしくは膨潤剤は、粒子表面の凹凸が原因であるざら つき感をマスクし、粒子をより容易に飲み下せるように滑らかな表面にするのに 役立つ。このことは、活性物質含有粒子が、ある大きさを超える場合、特に重要 である。

したがって活性物質含有粒子は、一般に約０．０５〜７ｕの範囲の大きさであり 、例えば約０．１〜３ｔｚである。

この明細書において、“活性物質”という用語は、医薬だけではなく身体内での 生化学作用に何らかの働きをするすべての種類の物質を意味する。したがって活 性物質として、医薬、ビタミン、微量元素および多量養分から選択される。この 発明の組成物は、錠剤やカプセルの場合と異なり飲み下すことができる投与剤形 であって特定の大きさに限定されないので、かさ高の活性物質を製剤するのに特 に有利である。投与すべきｌ投与量当り多量の活性物質が必要であるとか、また は活性物質自体がかさ高かもしくは１種以上のかさ高な賦形剤とともに製剤しな ければならない場合でも、活性物質はかさ高であってもよい。

かさ高の活性物質の例としては、ナプロキセン、イブプロフェン、バラセタモル 、アセチルサリチル酸、塩化カリウム、アンピシリン、バカンビシリン、シメチ ジン、ベバントロールおよび酸化マグネシウム／アルミニウムアミノアセテート のような制酸剤がある。これらはすべてｌ投与量当り２００〜３０００ｇｇ必要 であり、１日当り数回投与され塾。他の例は、ビタミン類（ビタミンＣのような ）、微量元素（例えばカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、鉄、フッ素、カ リウムなどのミネラル）および通常のビタミン／ミネラル補助剤のようなこれら の組合わせ、ならびに食事療法用の、繊維、炭水化物（例えば糖類）および蛋白 質のような多量養分である。かさ高賦形剤とともに製剤される医薬の例は、シク ロデキストリン類、抗体類、レクチン類、グロブリン類のように担体にカップリ ングされる医薬である。

この発明の組成物によって、大投与量の活性物質を投与することができるので、 ２種以上の活性物質が相溶性である場合、これらを同じ組成物に組合わせること ができるようになった。

その結果、異なる活性物質をそれぞれ含有するいくつもの錠剤もしくはカプセル を、いまのところ患者が同時に摂取しなければならないことが多い、病院、療養 院など他の施設での調合や投与の手順が著しく単純になる。医薬類および任意に 他の活性物質類の１日当り総投与量は、これらの活性物質が相溶性の場合、１日 当り１回でもしくは恐らく１日当り２回で投与可能であり、１種以上の活性物質 は、放出制御形で提供するのが適切であると考えられる。かような投与法によっ て、患者の服薬遵守が改善され、病院などの職員の作業負荷を軽減される。

上記のように、凹凸のある表面を効果的にマスクするために、活性物質含有粒子 のすぐ近傍にいくぶん厚い粘性ゲル媒体の形態でマスキング表面層を与えること が好ましい。このようなマスキングは、例えば水に容易には溶解しないゲル化も しくは膨潤剤で粒子をコーティングして行うことができる。その外、さらにこの 組成物は、水性担体中の粒子のまわりにゲル化もしくは膨潤剤によって形成され る粘性媒体の粘度を上昇させる物質を含有していてもよい。またこの粘度上昇物 質は、活性物質含有の粒子に含有されていてもよく、また粒子にほどこされるコ ーティングに含有されていてもよい。このような粘度上昇剤を組成物に含有させ ることによって、水性担体と混合した際に、この粘度上昇剤を含まない組成物よ りも高い粘度のゲルが粒子の周囲に形成されるが、このゲルは、それにもかかわ らずその組成物を摂取後むしろ速やかに崩壊するゲルである。媒体を粒子の周囲 でより粘稠にする物質としては、特定の酸化還元電位を有するもの、ゲル化もし くは膨潤剤と塩もしくはキレートを形成するもの、または粒子のすぐ近傍のゲル 化もしくは膨潤剤の濃度を上昇させるかもしくは結着性を変化させるものが挙げ 粒子のすぐ近傍における粘度の増大は、−価、二価若しくは三価のイオンで直接 塩を形成することによって行われる。このイオンは、ゲル化もしくは膨潤剤が実 際にカチオンかアニオンであるかによって、カチオンおよびアニオンであっても よい。

有用なカチオンの例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル シウム、亜鉛、銅、鉄、クロム、ニッケル、マンガンおよびアルミニウムのよう な金属イオンとアンモニウムイオンである。これらのイオンを組合わすことも可 能であり、例えばアルミニウムマグネシウムシリケートとしてのマグネシウムと アルミニウムがある。時には、適切なイオンをゲル化もしくは膨潤剤に加えても よい。例えばカルシウムカルボキシメチルセルロース中のカルシウム、アルギン 酸ナトリウムとカルボキシメチルセルロースナトリウム中のナトリウム、アラビ ヤゴム中のカリウム、マグネシウムおよびカルシウム、カラジーチン中のアンモ ニウム、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム、ならびにケイ酸マグネシウム 中のマグネシウムがある。さらにトリエタノールアンモニウムクロリドのような 種々の宵機アンモニウム化合物もカルボキシポリメチレンとともに利用できる。

他のアンモニウムイオンは、中性もしくは酸性のｐＨ下である種のアミノ酸によ って作製することができる。

塩形成に有用なアニオンの例としては、塩素、臭素、硫酸、リン酸、硝酸、およ び炭酸の各イオン；酪酸、酢酸、クエン酸、アセチルサリチル酸、安息香酸、ア ルギン酸、リンゴ酸、ステアリン酸、パルミチン酸、アスコルビン酸およびガラ クツロン酸のようなカルボン酸の塩のような多数の有機化合物のイオン：アミノ 酸のような酸の任意の重合体ならびにカルボキシメチルセルロースがある。これ らのものとは別に、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシンなどのようなアミ ノ酸も利用できる。

アミノ酸は主として、中性もしくはわずかに酸性のｐ）（下でカチオンを形成す るが、大部分のアミノ酸は、わずかに塩基性の条件下でも双性イオンとして存在 する。

塩形成によって局部的な粘度増加が得られる場合は、得られるゲルの粘度と同様 により高粘度のゲルが形成される速度を、ゲル化もしくは膨潤剤の担体による水 性分散液のｐＨ，水性担体に近付きやすい表面積をきめる塩の粒径、または異な る塩、例えば同じ金属のイオンもしくは異なる金属のイオンの異なるアニオンの 混合物を用いて調整することができる。例えば、三価のイオンは二価のイオンよ りも高い粘度のゲルを形成するのが特徴である。粒子の異なるコーティング層に かような異なる塩を含有させることは、一層特異的な時間依存性ゲルを作製する のに利用できる。

キレートの形成 キレートを形成させることによって、粒子周囲に所望の粘度上昇を行わせること ができる。この目的に有用な物質は、塩形威に関する上記考察で挙げたものと同 じである。しかし、キレート剤は、電荷を持っていない物質とともに粘度を増大 し、またはキレート剤自体が粘度を増大させる。キレート形成の機構はゲル形成 を調整するのに利用できる。したがって例えば粘性媒体中の金属イオン（上記の ような）の濃度をキレート形成によって制御するために、ＥＤＴＡ　（エチレン ジアミン四酢酸）を、この発明の組成物に含有させてもよい。同じ目的に利用で きる他のキレート剤は、ポリオキシエチレン類、ペプチド類、蛋白質類、多糖類 （澱粉およびセルロース誘導体）、ポリエステル類などのような種々のポリマー を含む広範囲の主として有機化合物から選択することができる。

酸化還元電位 この発明によれば、明確に定ｉされた酸化還元電位によって、異なる塩もしくは キレートを形成する性質を宵する同じ物質の、異なる酸化段階間の平衡を規制す るのに用いることができる物質を含有させることによって、粒子の周囲の粘度を 適切に増大させることができる。上記の物質は、酸化還元感受性の基、例えば容 易に還元可能な酸の基もしくは容易に酸化可能なヒドロキシル基もしくはアミノ 基を有するゲル化もしくは膨潤剤に直接作用させることができる。有用な酸化還 元電位を有する物質には、鉄、銅、亜鉛、クロム、マンガンおよびコバルトが含 まれる。さらに特異的な酸化還元電位を得るために、多数の有機物質が利用可能 であり、特に、チトクローム類、ヘモグロビン類、クエン酸サイクルに含まれる 酵素のような種々の酵素または対応する補酵素類もしくは補欠分子族類のような 複雑な生物学的物質がある。これらの物質のいくつかも、ゲル化剤として作用す るが、例えば、酸化された形態もしくは還元された形態でこの発明の組成物に含 有させることができ、それぞれが水性担体中で還元もしくは酸化されて、粘稠な 媒体を形成する多糖類のようなポリマーがある。

ゲル濃度の局部的な増大 これは、ゲル化した、ゲル化もしくは膨潤剤から水を“除去して”より高濃縮の ゲルとすることによって達成できる。さらに具体的に述べれば、膨潤性であるが 水溶性のコーティングを粒子に塗布することによって得られ、このコーティング は水性担体の存在下で膨潤し、周囲のゲルから水を引出しゲルを一層濃縮してよ り粘稠にする。

この目的のために有用で、水溶性のフィルム形成剤に混合して、膨潤可能なフィ ルムを形成しうる膨潤剤としては、通常の錠剤崩壊剤として用いられる物質があ る。かような物質の例は、とうもろこしもしくはじゃがいもの澱粉のような澱粉 類：カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカル シウム、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒトトロキシエチルセル ロース、微細結晶性セルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ ルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレー トなどのセルロース誘導体：寒天、アルギン酸塩、ペクチン、アラビヤゴム、ト ラガントガム、キサンチンガム、グアーガムおよびガテイガムのようなその他の 多糖類：ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネ シウム、シリカおよび種々の長石のような無機物質：ゼラチンのような蛋白質； およびカルボキシポリメチレンおよびポリビニルピロリドンのような合成ポリマ ーがある（これらの物質は、多くの場合、ゲル化もしくは膨潤剤として先に挙げ たものと同じ物質ゲル化もしくは膨潤剤による局部的な粘度上昇は、この発明の 組成物に界面活性剤を含有させて、水性担体中の水の表面張力を減少させること によって得ることができる。有用な界面活性剤としては、ポリビニルピロリドン 、ポリエチレングリコールおよび水溶性多糖類のようなポリマー；単糖類もしく は二糖類のような低分子量の物質：エタノールやグリセルロールのようなアルコ ール；アミノ酸のようなアミン類、アセチルサリチル酸やＥＤＴＡのようなエス テルやアミド；ポリソルベー゛ト類、ナトリウムラウリルサルフェート、例えば パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸もしくはラウリン酸のような脂肪酸の 塩のような洗剤：およびリン脂質類が挙げられる。

上記の物質の多くは、異なるしかたで作用して粒子周囲の粘性媒体の粘度を増大 するので、粘度上昇を、上記原理のひとつだけに帰因するとすることは必ずしも できないことに留意すべきである。実際、粘度上昇を起こす反応は、ふたつ以上 のこれら原理の組合わせによる場合が最も多い。

粒子が粘度上昇物質を含有するコーティングでコートされる場合、そのコーティ ングは、上記定義の放出制御コーティングであってもよい。このようにすること によって、コーティングを通じての粘度上昇剤の拡散速度を制御して、粘度上昇 剤の放出量を決定し、その結果高粘度の媒体が形成される速度を決定することが 可能になる。この外、粘度上昇剤が混合されるコーティングは、放出制御効果を 目的とするものとは別個の例えば水溶性ポリマーであってもよい。

最後に、粘度上昇物質は、水性担体中に存在させてもよい。

水性担体全体に高粘度の媒体が形成するのを防止するために、酸の特に弱酸を、 活性物質含有の粒子中もしくは粒子のコーティング中に含有させてもよい。この 場合、粘度上昇剤はｐ）（感受性でなければならない。このことは、粘度上昇剤 があるｐＨ域でその粘度上昇活性を発揮し、例えばその活性は、あるｐＨで可溶 性になるというのが原因であるということを意味する。

酸が粒子もしくは、そのコーティングから放出されると、媒体の粘度は粒子のす ぐ近傍で増大する。この酸は、例えばグルタミン酸、グルコノデルタラクトン、 酒石酸、クエン酸、リン酸類、炭酸類およびそれらの緩衝剤であってもよい。

粘度上昇物質が難溶性物質で、粒子中に存在するか、粒子のコーティング中に存 在する場合、キレート剤（例えば上記の塩形成に用いられる二価もしくは二価の 金属イオンと共に用いることができるクエン酸ナトリウム）または親和性クロマ トグラフィ用樹脂もしくはイオン交換樹脂のような容易に分散される物質を、低 濃度で組成物に添加して、すぐ使用できる組成物の水性担体中２二存在させても よく、このようにして、粒子中もしくは粒子のコーティング中の難溶性の粘度上 昇剤によるゲル形成を化学的に遅延させて、水性担体全体に高濃度のゲルが形成 するのを防止する。

粒子中に含まれる活性物質の個々の投与量を現場で計り分けることができる形態 のこの発明の組成物を提供することは一つの利点である。したがって活性物質含 有粒子は各患者の要求に応じて調合することができ、すなわち、各投与量は、個 々の要件にしたがって計り分けることが可能でありまた、必要に応じて２種以上 の活性物質もこのようにして混合することができる。

この発明の組成物のこの実施例においては、活性物質含有の粒子は、各活性物質 毎に別個の容器に貯蔵され、投与すべき各活性物質（少なくとも一つの）の投与 量を、他の容器、一般にガラス製のものに計り分け、粉末、錠剤もしくは予め混 合した形態のゲル化もしくは膨潤剤と水性担体との適量を混合して満足すべき粘 度とする。活性物質のこの調合法によって、活性物質の投与に大きなフレキシビ リティと個々に変化を与えることができる。しかしこの発明の組成物は、１種以 上の活性物質と任意にゲル化もしくは膨潤剤をも含有する粒子を特定量含有する 、一般にサツシュ、カプセルもしくは錠剤の単位投与剤形で提供することもでき る。しかしこれは、乾燥形態もしくは前記のように水性担体中に予めゲル化され た分散液として別個に提供してもよい。単位投与剤は、通常少なくとも２００ｚ ９の活性物質を含有し、これより多い場合が多い。その理由は、そのもの自体を 飲み下すことを目的としている通常のカプセルもしくは錠剤とは異なり、この発 明の製剤では、各投与剤に混合できる活性物質の最大量について、全く制限がな いからである。この発明の組成物がカプセルまたは錠剤として製剤される場合は 、摂取する前に、水のような水性担体中で崩壊される。カプセルもしくは錠剤の 成分の水性担体への分散を容易にするために、炭酸水素ナトリウムのような泡起 剤を含有させる方が有利であるが、これはまた、ゲル化もしくは膨潤剤が乾燥形 態で組成物中に存在しているとき、これの水性担体中での分散を促進する。

この発明の組成物は、さらに、通常の、充填剤；崩壊剤もしくは潤滑剤の上うな 補助剤および通常の医薬的に容認される調味剤もしくは着色剤を含有させてもよ い。カプセルとサツシュへの充填と、打錠とは、公知の方法で行われる。

この発明は、下記実施例によってさらに詳細に開示されるが、この発明を限定す るものではない。

（以下余白） 原料と方法 精製結晶スクロース　イルマ　エイ／ニス社（Ｉｒｍａ　Ａ／Ｓ）　、デンマー ク提供パラフィンＰｈ、　Ｗｏｒｄ、　６３ イソブｒ１パノーｋ　ＤＩ、Ｓ　（Ｄａｎｓｋ　Ｌａｅｇｅｍｉｄｄｅｌ　５ｔ ａｎｄａｒｄ）　（デンマーク医薬規準）７セチルトリブチルｙ）シーＦ　シト ロフレックス　Ａ４　（Ｃｉｔｒｏｒｌｅｘ　Ａ４）；ファイザー　エイ／ニス 社（Ｐｆｒｉｚｅｒ　Ａ／Ｓ）デンマーク提供 エチルセルロース　狂ＸＶ コロイドシリカＵＳＰ　ＸＸＩ フａイＦケイ酸７にミニつ五　バーガム　プロ（Ｖｅｅｇｕ＋＊　Ｐｒｏ）　ニ ス−バーフォスマグネシウム　ケミカルズ　エイ／ニス社（Ｓｕｐｅｒｆｏｓ　 ｅｈｅｍｉｃａｌｓ　Ａ／Ｓ）提供クエン酸−水塩Ｐｈ、　Ｅｕｒ、　５ｕｐｐ １．７？クエン酸ナトリウム　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、　ｍ号フカリンナトリウム　Ｐ ｈ、　Ｋｏｒｄ、　６３　ＩＩ塩化ナトナトリウムＰｈＥｕｒ、　Ｉ　５ｕｌ） ｐｌ、　７３．５ｕｐｐ１．７７ｔＦＯＧヴ■〔ルメチ針ルａ−λ　ハイブロメ ロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）　５０ＡＢおよびバイブａメロ−ス５ＡＥ 、　ＵＳＰＸＸＩ　；　バイブロメロース１５゜ＤＡｌＦデンマーク提供（以後 ＨＰＭＣと略称する）ブｒＩＥレンゲリコール　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、　ｍｆ９ビニ ）Ｅｏ９Ｆ７　ＤＬｓ８３（以後ＰＶＰと略称する）精　製　水　Ｐｈ、　Ｅｕ ｒ、第２版、　１９８０年８月ｆリブラλＦン　ＸＬ　架橋ＰＶＰ　、　ＧＡＦ 　Ａ／Ｓ、パレラツプ（Ｂａｌｌｅｒｕｐ）デンマーク提供 ざリエチレングリコール６０００　Ｐｈ、Ｗｏｒｄ、６３Ｉ［（以後ＰＥＧと略 称する）デキストロースＰｈ、　Ｅｕｒ、　ｎ アル１ン酸ナトリウム　ソバルグ（ＳＯＢＡＬＧ）　ＦＤ１６０、ソバルグＦＤ １６９およびソバルｆｆＤ１７０　、グリンドステッド・プロダクツ　エイ／ニ ス社（Ｇｒｉｎｄｓｔｅｄ　Ｐｒｏｄｕｃｒｔｓ　Ａ／Ｓ）、デンマーク提供ア 　ル　ギ　ン　酸　ソパルグＰＨ０６０，ステッド・プロダクツ　エイ／ニス社 、デンマーク提供 塩化カリウムの結晶　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、　Ｉ、粒径画分０．２〜Ｏ，＆＋ｗリン 酸水素カルシウム　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、ｍ微細結晶セルロース　アビセル（Ａｖｉ ｃｅｌ）　ＰＨ１０１、ＤＬＳ　８３アセデル号りｆル酸の結ｍ　Ｐｈ、Ｅｕｒ 、１消泡剤エマルジヨン　ＤＡＫ　デンマーク提供ステアリン酸マグネシウム　 Ｐｈ、Ｅｕｒ、ｍタ　ル　り　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、■ オイドラジｙ）（Ｅｕｄｒｇｉｔ）　アクリル酸エチルエステル／メタクリル酸 メチルエステルＷＥ　３０　Ｄ　（７０：３０比）の中性共重合体、分子量＞８ ００．Ｇｏｏの３０％水性分散液：ローム・ファーマ（Ｒ５ｈａ　Ｐｈａｒｍａ ）　ＧｍｂＲ，ダルムシュタット、ＢＲＤ提供 ５　り　ト　−　７．　ＵＳＰＸＸＩ 米　澱　粉　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、第２版、１９８５年ポリソルベート２０　Ｐｈ、 　Ｅｕｒ、第２版、１９８５年（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ　２０） 硫酸カルシウム狂ＸＶ 二酸化チタンＰｈ、　Ｅｕｒ、第２版、１９８５年拡散フィルムでコートされた スクロース結晶の製造５３．２５ｇのパラフィン、１８．７５ｇのアセチルトリ ブチルシトレート、３５０．２５．のエチルセルロース、５．２５ｇのコロイド シリカおよび７０７２．５ｇのイソプロパツールで構成されたフィルムコーティ ング混合物を用い、米国特許第４，５７２，８３３号に開示の方法にしたがって 、４０００ｇのスクロース結晶をコートした。

得られたコートされた結晶を３■メツシユのふるいにかけた。

１８８ｇの結晶が３ｍｍ以上の大きさであったがこれを排棄した。

フィルムでコートされた塩化カリウム結晶の製造ン、０．２７ｋｇのステアリ酸 マグネシウム、２．４３ｋｇのタルクおよび８６．４ｋｇのオイドラジット　Ｗ Ｅ　３０　Ｄで構成された１４０ｋｇの内側フィルムコーティング懸濁液と、１ ３．’５ｋｇの精製水、０．７５ｋｇのＨＰＭＣ５および０．７５ｋｇのタルク で構成された１５ｋｇの外側フィルムコーティング懸濁液を用い、欧州特許願公 開第１５３１０５号に開示の方法にしたがって、１５０ｋｇの塩化カリウムの結 晶をコートした。

得られたコートされた結晶をふるいにかけ、０．４２５〜０．７１＋ｎｍの大き さの画分のものを採取した。

１１氏上 予め混合したゲルとＰｖＰでコートしたスクロース結晶の製造２４００ｇの精製 水、１２５ｇのベーガムプロ、１４．１ｇのクエン酸、８．５ｇのクエン酸ナト リウム、２．０ｇのサッカリンナトリウムおよび３．Ｏｇの塩化ナトリウムで予 め混合したゲルを作製した。

ＰＩＬ−ＭＩｚＬａｂ、　ＯＬｉｎ１−Ｖ　ホモジナイザーを用い、７０００ｒ ｐｍで４０−５０℃にて１５分間、ベーガムプロを水中に分散させた。その結果 、粘稠で、高いチキソトロピー性の淡褐色でクリーム状懸濁液を得た。クエン酸 、クエン酸ナトリウム、サッカリンナトリウムおよび塩化ナトリウムを調味剤と して添加した。これらの物質を、さらに８０００ｒｐ＋ａで２　ｓｉｎ分散させ ることによって予め混合したゲルに溶解した。

上記のようにして製造した拡散フィルムでコートしたスクロースの結晶１００ｇ を、３．０ｇのＨＰＭＣ５０ＡＢ、　１．０ｇのＰＶＰ、　１．０ｇのプロピレ ングリコールおよび１００ｇの精製水で構成されたコーティング混合物でコート した。このコーティング混合物は次のようにして作製した。速度８に設定したマ グネチックスタラ−［ストルアー（Ｓｔｒｕｅｒ）タイプＭ２１］を用い、約１ 時間、室温で、水にＨＰＭＣ５０を溶解し、次にＰＶＰを添加して、約５　ｓｉ ｎ撹拌を続けて溶解し、ついでプロピレングリコールを添加した。ついでコーテ ィング混合物を０４５ｍｍメツシュのふるいにかけた。

スクロース結晶のコーティングは、コーティング混合物の速度３．５ｇ／ｒｒｌ ｉｎ、入り口空気の温度４０−４５℃および出口空気の温度３２〜３５℃で、公 知のしかたで流動床（１０ｍ１ｎ予め加熱した）を用いて行った。得られたコー トされた結晶を次に同じ温度で５分間乾燥し冷却した。全コーティング工程で５ ０ｍ１ｎかかった。

得られた結晶は、白色の光る表面を有し、顕微鏡（６３倍）によるとわずかに多 孔性であることが観察された。

これらのコートされた結晶２．０ｇと、さきに製造した予め混合したゲル２０． ５８ｇとを５〜ｌＯ秒間注意深く混合し、この結晶をゲル中に均一に分散させて すぐ使用できる組成物を作製する。このときわずかに粘度が上昇し、さらに撹拌 すると粘度が大きく上昇した。上記の粘性組成物を、平坦な支持体上に注意深く おいて水ですすぐと、淡褐色のゲルによってかこまれているのが見出された結晶 から粘性媒体が分離した。これらの結晶が、１７２〜１ｍｍ厚の高粘度のゲルで かこまれていることが顕微鏡（４０倍）で観察された。

この製剤法によって結晶を飲み下すことが容易になった。そしてこの組成物を注 入したガラスコツプを空にした際、ガラスコツプには何も付着せずまた口腔粘膜 に何も付着しなかった。

一方フィルムでコートしただけの結晶は、これと水を混合したときのガラスコツ プ内に一部が残留し、また口腔粘膜には強く付着した。

実施例２ 予め混合したゲルの製造と、塩化カリウム結晶の膨潤コーティングによるコーテ ィング 前記のようにして製造した、拡散フィルムでコートした塩化カリウムの結晶１０ ０ｇを、４．５ｇのＨＰＭＣ５０ＡＢ％１．５ｇのＰＥＧ　６０００．２、Ｏｇ のプロピレングリコール、６．０ｇのポリプラストンＸＬおよび３００ｇの精製 水で構成されたコーティング混合物でコートした。このコーティング混合物は次 のようにして作製した。まずポリプラストンを注意深く乳鉢で錬磨し、ついでこ の乳鉢に他の固体を添加した。高剪断スクリーンとダウンスラストのプロペラを 備えたシルバーソン・ラボラトリ−（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ　Ｌａｂ。

ｒａｔｏｒｙ）ミキサー・エマルジファイヤーモデル１２を用い約６００゜ｒｐ ｍで２ＸＩＯ分間分散して、室温で上記固体混合物と水とを混合した。この最終 の分散操作中にポリプロピレングリコールを添加した。このコーティング混合物 を、０．３Ｆｏｅ＋ｎメツシユのふるいにかけた。

フィルムでコートされた塩化カリウム結晶のコーティングを、コーティング混合 物の速度２．０ｇ／ｗｉｎ、入口空気の温度４３〜４８℃および出口空気の温度 ３４〜４０℃で、公知のしかたで、流動床（予め５分間加熱した）を用いて行っ た。得られたコートされた結晶を５０℃で５分間乾燥した。全コーティング操作 に１８０分間かかった。得られた結晶は、白色の幾分つやが少ない表面を有して いたが、顕微鏡によれば（６３倍）多孔性でふくれ（ｂｌｉｓｔｅｒ）を生じて いた。

膨潤コーティングでコートした塩化カリウム結晶２．１３ｇと、実施例１に記載 したのと同様にして作製した予め混合されたゲル２１．０７ｇとを、５〜ｌＯ秒 間混合して、粘性ゲル中に前記コートされた結晶を均一に分散させることによっ て、すぐ使用できる組成物を作製する。組成物を１〜２分間静置させた際、膨潤 したコーティングの高粘度のゲルと前記のゲルとが観察された。このゲルをさら に撹拌すると、ゲルの粘度はさらに高くなり、拡散フィルムでコートされた塩化 カリウムの結晶がゲル中に観察された。この粘稠な組成物を平坦な支持体上に注 意深く置いて、水ですすぐと、ゲルによってかこまれているのが見えていたコー トされた結晶から、粘性媒体が分離した。顕微鏡（４０倍）によると、この結晶 が１／２〜２■厚の高粘度のゲルで囲まれていることが観察された。

この製剤法によって、結晶を飲み下すことが容易になった。

そしてこの組成物を注入したガラスコツプを空にした際、ガラスコツプには何も 付着せずまた口腔粘膜にも何も付着しなかった。一方、フィルムでコートしただ けの結晶は、これと水を混合したときのガラスコツプ内に一部が残留し、また口 腔粘膜には強く付着した。

実施例３ アルギン酸ナトリウムと、リン酸カルシウム含宵コーティングでコートされたス クロース結晶とを含有する粉末組成物の製造原料と方法の項に記載したのと同様 にして製造した拡散フィルムでコートしたスクロースの結晶１００ｇを、３．０ ｇのＨＰＭＣ５０ＡＢ％ｔ、ｏｒのプロピレングリコール、２．４．のリン酸水 素カルシウム、０．８ｇのＰＥＧ　６０００および１００ｇの精製水で構成され たコーティング混合物でコートした。

上記のコーティング混合物は次のようにして製造した。まず乳鉢でＨＰＭＣとリ ン酸水素カルシウムを充分に錬磨した。精製水を、ビータ−で激しく撹拌しなが ら徐々に添加した。最後に、ＰＥ０６０００とプロピレングリコールを約５分間 撹拌を続けて添加した。得られたコーティング混合物を０．３５＋Ｉ１ｍメッシ ニのふるいにかけた。

結晶のコーティングは、コーティング混合物の速度が３．５ｇ／＠ＩＬ入口空気 の温度が４５〜４７℃および出口空気の温度が３３−３６℃で、公知のしかたの 流動床（予め１０分間加熱）を用いて行った。コートされた結晶を同じ温度で５ 分間乾燥した。全コーティング操作に５０分間かかった。得られた結晶は、白色 の幾分つやの少ない表面を有し、顕微鏡（６３倍）によると、非常に多孔性であ ることが観察された。

アルギン酸ナトリウム含有の粉末成分を、１２．Ｏ，ｇのソバルグＦＤ　１６７ 、ｓ、ｏｇのソバルグＦＤ　１７０．７．０ｇの炭酸水素ナトリウム、１２．５ ｇの酒石酸および５７．５ｇのデキストロースで作製した。これらの成分を乳鉢 で充分錬磨した。

上記の粉末成分０．７２ｇと前記のコートされたスクロース結晶１．０ｇとを、 ６号サツシュに充填して、乾燥組成物の単位投与剤を作製した。

１個のサツシェの成分を約２０ｘ（ｌの精製水に添加し、スプーンで約３０秒間 撹拌して、すぐに使用できる組成物を作製した。

得られた混合物を室温で約２分間静置させ、次いで約５秒間注意深く撹拌して、 得られた粘稠な媒体中に結晶を均一に分散させることができた。

得られた粘稠な組成物を平坦な支持体上に注意深くおいて水ですすぐと、凝集ゾ ルで囲まれているのがみとめられた結晶から粘性媒体が分離した。顕微鏡（４０ 倍）によると、結晶が、１／２〜２ｚｚ厚の透明なゾルでかこまれているのが観 察された。

上記の製剤法によって、結晶を飲み下すことが容易になった。

そして組成物を注入したガラスコツプを空にした際、ガラスコツプには何も付着 せず、また口腔粘膜に６何も付着しなかった。

一方フィルムでコートしただけの結晶は、これと水を混合したときのガラスコツ プ内に一部が残留し、また口腔粘膜には強く付着した。

実施例４ アルギン酸ナトリウムと、膨潤性のリン酸水素カルシウム含有のコーチ　ングで コートされたアセチルサリチル　の結晶とをる粉末組成物の製造 １．５ｇのＨＰＭＣ１５，１，５８のＨＰＭＣ５０＾Ｂ％１．０ｇのプロピレン グリコール、０．８ｇのＰＥ０６０００．２．４ｇのリン酸水素カルシウム、２ ０．８のアビセルＰｆｌ１０１および１００ｇの精製水で構成されたコーティン グ混合物で、１００ｇのアセチルサリチル酸の結晶をコートした。

上記のコーティング混合物は次のようにして作製した。まず精製水を二種のＩＩ ＰＭＣにビータ−で激しく撹拌しながら、徐々に添加した。アビセルＰＨとＰＥ Ｇ　６０００を、撹拌を５分間続けて添加し、次いで得られた懸濁液を実施例２ に記載したのと同様にして分散させた。プロピレングリコールとリン酸水素カル シウムを実施例２に記載したのと同様にして、１分間分散操作を続けて添加した 。得られたコーティング混合物を０．３５＋Ｉ１ｍメツシュのふるいにかけた。

結晶のコーティングは、コーティング混合物の速度が３．５ｇ／ｓｉｎ、入口空 気の温度が４４〜４５℃および出口空気の温度が３５〜３６℃で、公知のしかた の流動床（予め１０分間加熱した）を用いて行った。得られたコートされた結晶 を５分間乾燥した。

次にこの結晶を０．５＋ａｍメツシュのふるいにかけた。得られた結晶は、白色 のつやなしの表面を有し、顕微鏡（６３倍）によると、凹凸があって多孔性であ ることが観察された。その上この結晶は、小さな凝集体を形成していた。

上記のコートされた結晶を、実施例３に記載したのと同様にして作製したアルギ ン酸ナトリウム含有の粉末成分と、実施例３に示した投与量レベルで混合した。

上記の乾燥混合物からすぐに使用できる組成物を、１分間撹拌して室温で約３０ 秒間静置すること以外実施例３に記載したのと同様にして作製した。

得られた粘稠な組成物を平担な支持体上において水ですすぐと、凝集ゾルでかこ まれているのがみとめられた結晶から粘性媒体が分離した。顕微鏡（４０倍）に よると、結晶が１７２〜２ＩＩＩＩ１１厚の透明なゾルでかこまれているのが観 察された。

上記の製剤法によって、結晶を飲み下すことが容易になった。

そして組成物を注入したガラスコツプを空にした際、ガラスコツプには何も付着 せず、また口腔粘膜にも何も付着しなかった。

一方フィルムでコートしただけの結晶は、これと水を混合したときのガラスコツ プ内に一部が残留し、また口腔粘膜には強く付着した。

実施例５ アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、およびリン酸カルシウム含有フィルムでコ ートされた塩化カリウム粒子からなる錠剤組成物の製造 ０．５６ｇのＨＰＭＣ５，０，１２ｇのステアリン酸マグネシウム、１．０５ｇ のタルク、４７．４７ｇの精製水および３７．５ｇのオイドラジットＮＥ　３０ Ｄを含有する拡散フィルムコーティング懸濁液８６．７．で、１００ｇのＫＣＩ 結晶をコートした。欧州特許願公開第１５３１０５号明細書に開示された方法に したがって、上記フィルムコーティング懸濁液を作製して、上記結晶をコートし た。

得られたコートされた結晶を、次に１３．０４ｇの精製水、２．５ｇの硫酸カル シウム、０．２０ｇのＰＶＰ、　０．０１ｇの消泡エマルシヨン、０．０３ｇの ポリソルベートおよび４．２２ｇのオイドラジットＨＥ　３０Ｄからなるコーテ ィング懸濁液２０ｇでコートした。

上記のフィルムコーティング懸濁液は次のようにして作製した。まず、硫酸カル シウムとＰＶＰを精製水中に、約６０℃で分散させた（実施例２参照）。冷却後 、分散操作をさらに１０分間続けた。残りの成分を、速度３に設定したマグネチ ックスタラー（ストルアー　タイプｙ２１）で撹拌を続けて撹拌した。

結晶は欧州特許願公開第１５３１０５号明細書と実施例４に開示された方法にし たがってコートされ、硬化された。

コートされた結晶をふるい分けして、０，４１〜１．Ｈｌｉｍの画分を得た。得 られた結晶は淡灰色のつや消しの表面を有し、顕微鏡（６３倍）によると、わず かに凹凸があるのが観察されたが、その外にきずはなく半透明であった。

３．２ｇの炭酸水素ナトリウムと２０ｇのソバルグＦＤ１６０とで顆粒を作製し た。１６．２ｇの精製水と４．２ｇのイソプロパツールに溶解した０、６ｇのＰ ＶＰからなる液体２１ｇを顆粒化液として用いた。しめらせた成分をふるい分け しく０．７１ｍｍ）　、４０℃で３時間乾燥しに。

顆粒は使用前にふるい分けした（０．７１ｍｍ）。

２．０ｇのクエン酸（−水塩の粉末）　、　１４．０ｇのふるい分けした（ＯＪ ｉｉ）二酸化チタン、２．（ＩｇのソバルグＰＨ０６０，０，６ｇのコロイドシ リカ、１．６ｇのサッカリンナトリウム末および５６．０ｇのアビセルＰＨＩＯ Ｉで構成された粉末成分を、小型のキューブミキサー［エルベカ（Ｅｒｖｅｋａ ）型　ＡＲ４００，３，５１２］で１０分間混合した。

上記の粉末と顆粒および１００ｇのコートされた結晶を、キューブミキサーで５ 分間混合した。混合物を、エフセントリックプレス〔ディアフ（Ｄｉａｆ）型　 ＴＭ−２０）を用いて打錠してカプセル形錠剤とした（破壊強度：約１３ＯＮ、 総重量：　２．ＯＯｇ）。１箇の錠剤を２ｈ＋（の冷たい水道水（約１５℃）中 に入れ、スプーンで撹拌してすぐに使用できる組成物を作製した。その組成物を 約７０秒間撹拌し、粘性媒体を作製した。得られた粘稠な組成物を平担な支持体 上に置いて注意深く水ですすいだところ、粘稠な媒体は、白色の凝集ゾルでかこ まれているのが観察された、コートされた結晶から分離した。錠剤コアの残留は 観察されなかった。顕微鏡（４０倍）によると、結晶は１／２〜２■厚の白色ゾ ルでかこまれているのが観察された。

この製剤法によって、結晶の飲み下しが容易になった。そして組成物を注入した ガラスコツプを空にした際、ガラスコツプには何も付着せず、また口腔粘膜にも 何も付着しなかった。一方フィルムでコートし１こだけの結晶は、これと水を混 合したときのガラスコツプ内に一部が残留し、また口腔粘膜には強く付着した。

実施例６ 粉末組成物、リン酸カルシウムでコートしたスクロース（白糖）の結晶およびリ ン酸カルシウムでコートしたブラセボのマイクロカプセルの製造 通常の方法による押出処理（０，８ｍ＋ａ、ナイカＱｉｃａ）モデル６０５−１ ４　）と、３０分間、８００ｒｐｍでの球状化処理（底板の直径：２５ｃｍ　） によって、　２５０ｇのプラセボマイクロカプセルを作製した。

このマイクロカプセルには５０ｇアビセルＰＩ（１０１と２ＱＯｇの乳糖で構成 されている。粉末は、ケンウッドミキサー（Ｋｅｎｖｏｏｄ　ｍ１ｘｅｒ）中で ７０ｇの精製水でしめらし混合した。マイクロカプセルは、乾燥棚中で４０℃、 ４時間乾燥し、ふるい分けした（０．４１〜１．１８ｍｍ）。

原料と方法の項に記載したのと同様にして拡散フィルムでコード口た１００ｇの スクロースの結晶と、１００ｇのプラセボマイクロカプセルとを、それぞれ、実 施例５に記載したのと同様にして硫酸カルシウム含有コーティング懸濁液でコー トし、ふるいにかけた（それぞれ０．４２５〜３．０■と０．４２５〜１．１８ 畦にふるい分けした）。

９０ｇのソパルグＦＤ１６０．３４．５ｇの酒石酸、５９．９ｇの米澱粉、７１ ．８ｇのふるい分けした二酸化チタン（０，３＋ｎｍ）　、８．２ｇのクエン酸 ナトリウム、２８．０ｇの炭酸水素ナトリウム、６．０ｇのＰＥＧ６０００およ び２．０ｇのサッカリンナトリウムで構成された粉末成分を次のように調製した 。すなわち、米澱粉、二酸化チタン、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム 、ＰＥ０６０００およびサッカリンナトリウムを、フリッチ・パルベリゼツテ（ Ｆｒｉｔｃｈ　Ｐｕ１ｖｅｒｉｓｅｔｔｅ）モデル１４　（０，２ａｎスクリー ン及び高速）で粉砕した。得られた粉末を、ソバルグＦＤ１６０および酒石酸と 、実施例５に記載したのと同様にして小型のキューブミキサーで１０分間混合し た。

スクロース結晶、ブラセボのマイクロカプセルおよび粉末成分を、別々の容器に 入れて使用時まで貯蔵した。

１．５１１１ｅの粉末成分、１　、　ｈｕｆｆのコートされたスクロースの結晶 および１：０ｍ１２のコートされたプラセボのマイクロカプセルを小さなビーカ ー（最大５＋ｅ１２）に入れた。これら３成分を１００ｍ１２ビーカーにうつし た。すぐに使える組成物を、３０−の冷水道水を加えて約６０秒間スプーンで撹 拌して作製した。得られた粘稠な組成物を、直ちに平坦な支持体上に置き、注意 深く水ですすぐと、白色の凝集ゾルによってかこまれているのがみとめられた、 結晶とマイクロカプセルから、粘稠な媒体が分離した。顕微鏡（４０倍）による と、上記の結晶とマイクロカプセルは１７２〜２ＩＩＩ１１厚の白色ゾルでかこ まれているのが観察された。

この製剤法によって、結晶の飲み下しか容易になった。そして組成物を注入した ガラスコツプを空にした際、ガラスコツプには何も付着せずまた口腔粘膜にも付 着しなかった。一方フィルムでコートしただけの結晶は、これと水を混合したと きのガラスコツプ内に一部が残留し、また口腔粘膜には強く付着した。

さらに、１．５ａ＋ｉ２の粉末成分および２’、５ｍｆｆのコートされたマイク ロカプセルを、３０−の冷水道水で約６０秒撹拌したが、上記したのと同じ結果 が得られた。

国際調査報告 ｂ□ａ−―、＋ｂ、ＰＣＴ／ＤＫ８Ｂ１００Ｄ６４

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．活性物質を含有する多数の粒子からなり、その粒子が、水性担体中で粒子の 周囲に粘性媒体を形成しうる１種以上のゲル化もしくは膨潤剤と組合されかつ水 性担体中に分散された際にマスキング表面層を付与され、投与の実質的に直前に 水性担体中に分散されるよう構成されてなる経口組成物。
2. ２．マスキング表面層が、前記粒子のすぐ近傍の粘性媒体の粘度を、粒子をかこ んでいる水性媒体に対して増大させることによって付与される請求項１記載の組 成物。
3. ３．前記粒子が、単一または複数のゲル化もしくは膨潤剤と混合される請求項１ 記載の組成物。
4. ４．前記粒子が、単一または複数のゲル化もしくは膨潤剤とともに造粒される請 求項１記載の組成物。
5. ５．前記粒子が、前記のゲル化もしくは膨潤剤からなる少なくとも一つの層で構 成されたコーティングでコートされている請求項１記載の組成物。
6. ６．前記粒子が、約０．０５〜７ｍｍの範囲の粒径を有する請求項１記載の組成 物。
7. ７．２種以上の活性物質を含有する請求項１記載の組成物。
8. ８．活性物質が医薬、ビタミン、微量元素および多量養分から選択される請求項 １記載の組成物。
9. ９．水性媒体中で、前記ゲル化もしくは膨潤剤によって前記粒子の周囲に形成さ れる粘性媒体の粘度を上昇させる物質をさらに含有する請求項１〜８のいずれか ひとつに記載の組成物。
10. １０．前記の粘度上昇物質が、粒子に混和される請求項９記載の組成物。
11. １１．前記の粘度上昇物資が、粒子に付与されるコーティングに混和される請求 項９記載の組成物。
12. １２．単位投与剤形である請求項１〜１１のいずれかひとつに記載の組成物。
13. １３．サッシエ、カプセルもしくは錠剤の形態である請求項１２記載の組成物。
14. １４．少なくとも２００ｍｇの活性物質を含有する請求項１１記載の組成物。
15. １５．活性物質を含有する多数の粒子からなり、その粒子がゲル化もしくは膨潤 剤と組合わされてなる、すぐ使用できる組成物の製造方法であって、 前記ゲル化もしくは膨潤剤と組合わされた前記粒子を、投与の実費的に直前に水 性媒体と混合し、粒子の周囲にゲル化もしくは膨潤剤の粘性媒体を形成し、前記 粒子にマスキング表面層を形成させることからなるすぐに使用できる組成物の製 造方法。
16. １６．前記粒子のすぐ近傍の粘性媒体の粘度を、周囲の水性担体の粘度に対して 増大させることにより、マスキング表面層が付与される請求項１５記載の方法。
17. １７．活性物質を含有する多数の粒子からなるすぐに使用できる組成物の製造法 であって、 ゲル化もしくは膨潤剤を水性担体に加えて粘性媒体を形成させ、前記組成物投与 の実質的直前に、前記粒子を、上記粘性媒体と混合し、粒子の周囲にゲル化もし くは膨潤剤の粘性媒体を形成させて粒子にマスキング表面層を付与することから なるすぐに使用できる組成物の製造方法。
18. １８．マスキング表面層が、前記粒子のすぐ近傍の粘性媒体の粘度を、周囲をか こむ水性媒体の粘度に対して増大させることによって付与される請求項１７記載 の方法。
19. １９．請求項１５または１７の方法によって製造されたすぐに使用できる組成物 。
20. ２０．粘性媒体が、前足粒子のすぐ近傍で、周囲をかこむ水性媒体の粘度に対し て増大された粘度を示す請求項１９記載の組成物。
21. ２１．前記粒子が、ゲル化もしくは膨潤剤からなる少なくともひとつの層で構成 されたコーティングでコートされている請求項１９または２０記載の組成物。
22. ２２．前記粒子またはコーティングが、さらに、粒子の周囲の粘性媒体の粘度を 上昇させる物質を含有する請求項１９〜２１のいずれかひとつに記載の組成物。