JP2000516222A - 嚥下が容易な経口医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は嚥下が容易な医薬組成物に関し、この組成物は、活性成分を含有する芯部および１枚または数枚の層からなるコーティングを有する１個または数個の被覆粒子からなる。このコーティング層（１枚または２枚以上）は、少なくとも１種の薬理的に許容される水化性ポリマーを含有し、この水化性ポリマーは、唾液または水と接触すると、口内粘膜に接着しない、滑らかな表面を有する凝集した成形可能な粘稠な塊状物を形成し、そして塊状物からの活性成分含有粒子の漏出と口内への活性成分の放出を防止する。このコーティング層または最外コーティング層は有効量の少なくとも１種の唾液分泌増強剤を含有する。この成形可能な滑らかな塊状物の形成および当該コーティングの味遮蔽性は、当該組成物を高用量の活性物質の投与または不快な味を有する活性物質の投与に特に適するものとしており、そしていずれの液体も用いることなく好ましく嚥下できるようにする。

Description

【発明の詳細な説明】 嚥下が容易な経口医薬組成物 本発明は、少なくとも１種の医薬活性化合物を有効量で含有し、かつまた１個 または２個以上の被覆粒子を含有する嚥下が容易な経口医薬組成物、およびその 製造方法ならびに病気の処置または予防方法に関する。 錠剤またはカプセル剤などの固形医薬組成物の経口摂取は、特にそれらの大き さの関数として問題を伴う。すなわち、特に子供および高齢者では、嚥下が困難 であるという問題がしばじば生じる可能性がある。数個の錠剤またはカプセル剤 の同時投与は、嚥下有効性を改良することができるけれども、他方で、患者の応 諾に対しては有害に作用する。これらの問題を回避するための方法、例えば、粉 末または顆粒を懸濁液、口内で崩壊する錠剤または咀嚼可能な錠剤にする方法が すでに提案されている。しかしながら、このような錠剤は一般に、不快な味を有 する活性成分にはほとんど適しておらず、あるいは活性成分の遅延放出性を備え た医薬製剤はこの目的のために存在するコーティングが錠剤形成操作または咀嚼 行動により不可避な損傷を受けることから、このような医薬製剤にはほとんど適 していない。他方、懸濁液の場合、粒子が急速に沈降し、通常、嚥下を不完全に することがあり、これにより用量に許容できない変更がもたらされる。この問題 は、相当に粘稠な液体は、嚥下し難いことから、粘度の増加による納得のいく方 法でも解消することはできない。 ＥＰ−Ａ０３１３３２８には、活性成分の遅延放出性を備えた起泡性錠剤また は水分散性錠剤が記載されており、これらの錠剤は、水−膨潤性アクリル系ポリ マーおよび水溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体を含有するコーティングを有 する徐放性粒子を、起泡物質または別種の水分散性成分とともに圧縮することに よって得られる。これら両タイプの錠剤は水中で、または口内で崩壊し、放出さ れた粒子は補助物質とともに嚥下することができる。しかしながら、錠剤崩壊の 結果として、各粒子がコップまたは口内に残留することがあり、これにより必要 な薬用量からの偏差が生じることがあり、あるいは不快な味を有する活性成分が 口内に放出される危険がある。さらにまた、この放出特徴は、水溶性ヒドロキシ ル化セルロース誘導体の含有量に依存して有害に作用することもあり、また活性 成分の放出が早過ぎることがある。 類似の方法として、ＥＰ−Ａ０４５９６９５は、味を遮蔽し、および（または ）放出を遅延させるために、セルロースアセテートおよび（または）セルロース アセテートブチレートおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有する混合物に より、活性成分粒子を被覆することを提案しており、この被覆粒子は咀嚼可能な 錠剤に良好に圧縮成形することができる。しかしながら。これらはまた、前記起 泡性錠剤および水分散性錠剤と同様に、徐放性コーティングまたは味遮蔽性コー ティングが、錠剤形成操作により部分的に損傷され、これにより放出特性が望ま しくない様相で変更され、あるいは望ましくない味を有する活性成分が口内に放 出されることがあり、当該製剤の患者による拒絶が生じることがあるという欠点 を有する。 これに対して、ＷＯ−Ａ９３／０１８００は、生体活性物質（特に、蛋白質） および弱塩基の微小顆粒を、口内および胃内での放出を遅延する物質により部分 的にのみ被覆し、次いで５０〜５００μｍの粒子サイズを有する、この部分的に 被覆された微小顆粒を、溶液中で１．５〜６のｐＨを生じさせる酸性化剤および ゲル形成剤と混合することを推奨している。この部分的のみの腸溶コーティング は、ｐＨ緩衝剤と一緒になって、生体活性物質の不活性化を回避し、他方で、小 腸における徐放出を確保することを確実にしようとするものである。 味遮蔽性コーティングを有するペレットまたは顆粒状粒子がまた、ＷＯ−Ａ９ １／１６０４３に記載されている。この被覆粒子は、ポリマー（キサンタンガム ）、甘味料および風味付与剤とともにサシェ剤として包装することができる。類 似の方法として、ＢＲ−Ａ９４０３６１７ではまた、不快な味を有する活性成分 を、天然または合成コーティングを備えた微小ペレットの形態に形成し、次いで これらを増粘剤、甘味料、風味付与剤および着色剤と混合することが推奨されて いる。 これに対して、ＥＰ−Ａ０６６２３２０は、４０重量％までの経口投与するこ とができる医薬成分、少なくとも３重量％のゲル化剤（例えば、予備ゼラチン化 デンプン）および５重量％までの量の結合剤の混合物を乾燥ゲル組成物として開 示している。この組成物は２倍または１５倍量の水と混合し、均質な薄い粥状ゲ ルを生成する。苦味活性成分の場合、プロピレングリコール、グリセロールまた はポリエチレングリコール、あるいは味改良剤（例えば、グルタミン酸カリウム またはイノシン酸ナトリウム）のような遮蔽剤をさらに使用するか、あるいは別 法として、活性成分を粉末にし、次いで遮蔽剤で被覆することが推奨されている 。 ＵＡ−Ａ４８８２１６９は、０．２〜３．０ｍｍの粒径を有する被覆ペレット を提案しており、このペレットは、水中で完全に均一な分散液を形成し、少なく とも１種の医薬活性物質を含有する微小粒子を含有する芯部を有し、この粒子が 適当な１枚または２枚以上の放出制御性または味遮蔽性コーティングおよび膨潤 性外側層を備えている。後者は、膨潤性ポリマー、好ましくはグアガムを含有す る。この膨潤性物質は水中で急速に膨潤し、崩壊するので、これらを接着剤溶液 とともに噴霧し、これによりこれらをペレットに付着させなければならない。こ の被覆ペレットを、グアガム顆粒および風味付与剤とともに、サシェ剤として包 装する。これらのペレットは、水中で分離され、そして分散することができる。 ＵＳ−Ａ５２８８５００はまた、好ましくは拡散−制御層で被覆されていても よく、そして０．０５〜７ｍｍの径を有する、多数の活性成分含有粒子とゲル化 剤または膨潤剤との組合わせを提案している。ゲル化剤または膨潤剤成分は、活 性成分含有粒子と混合することができ、コーティング中に存在することができ、 水性媒質と混合する前に活性成分含有粒子に添加するか、あるいは活性成分含有 粒子が添加される水性媒質中に分散させることができる。この提案されている製 剤は、各分散粒子の周囲に滑らかな表面を形成する傾向を有する。この場合、各 粒子の表面の凹凸を遮蔽しなければならず、また粒子の容器または口内粘膜への 付着を防止しなければならない。 ＵＳ−Ａ５２８８５００で提案されている製剤に適するゲル化剤または膨潤剤 は、水性媒質中でコロイド状分散液、ゾルまたは懸濁液を形成する物質、特に親 水性ポリマーである。これらは、分散された粒子の表面の凹凸を遮蔽するのに充 分であるが、水性媒質中における分散能力が有害な影響を受けるほど大量ではな い量で使用する。必要に応じて、分散した粒子のすぐ近くの粘度は、塩形成、キ レート形成、有孔度の変更などによって、影響を受けることがある。しかしなが ら、この傾向は、完全製剤により生成される、ほとんどの固体ゲルを無効にする 。この製剤構成成分は、投与されるまで、またはサシェ剤中に一緒に包装される まで、あるいは錠剤またはカプセル剤に処理されるまで、分離保持することがで きる。例えば、経口投与の場合、これらは水性媒質中に一緒に分散される。 ＷＯ−Ａ９１／１６０４３、ＢＲ−Ａ９４０３６１７、ＥＰ−Ａ０６６２３２ ０、ＵＳ−Ａ４８８２１６９およびＵＳ−Ａ５２８８５００に記載の製剤は、投 与前に、これらの製剤を分散させる水性媒質とともに摂取する。ここで、これら の製剤は、各粒子に分解する。このことは、定量的摂取が一般的に確保されない ことを意味する。このことは、ＵＳ−Ａ５２８８５００に記載の製剤の場合のよ うに、分散した粒子が滑らかな表面を有し、また容器または口内粘膜に付着しな い傾向を有する場合でさえも、実現される。すなわち、一般に、粒子懸濁液また は分散液を飲む場合、当該溶液の全部を飲んだ後に、粒子の少なくとも一部が容 器の底に残留し、これを口中に移すのが困難であることから、およびまた患者が 実際に、この行為を試みるかどうかは、非常に不確かなことであることから、現 実の問題になる。 さらにまた、粒子懸濁液または分散液は一般に、定量的に嚥下することができ ない。粒子が口内粘膜に接着しない滑らかな表面を有していても、当該製剤の嚥 暎下が不完全になることを防止することはできず、また例えば、各粒子が歯間に 挟まって残ることもある。この問題は、意図する用量からの望ましくない逸脱を 別にしても、例えばシプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ロペ ラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニ チジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）、ジ クロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）ナトリウム、イブプロフェン（ｉｂｕ ｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）およびインドメタシン（ｉ ｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）などのかなり多くの活性成分は、格別に苦く、胃内へ の味遮蔽粒子の定量的移送が絶対的に必要であることから、不快な味を有する活 性成分の場合に特に、決定的欠点になる。例えば、口内で溶解する一個のシプロ フロキサシン粒子はそれ自体が、患者がこの製剤を拒絶するほど苦く不快 な味を生じる。しかしながら、他方で、膨潤性ポリマーは、味の遮蔽に制限付き の適合性を有するのみであるので、水中で要求される分散性の観点から、不快な 味を有する活性成分用に従来開示されている製剤は、不適であるか、または粒子 が追加の味遮蔽コーティングを有している場合にのみ適している。 従って、ＷＯ−Ａ９１／１６０４３、ＢＲ−Ａ９４０３６１７、ＥＰ−Ａ０６ ６２３２０、ＵＳ−Ａ４８８２１６９およびＵＳ−Ａ５２８８５００に記載の製 剤は、不快な味を有する活性成分に対してはほとんど適しておらず、意図する用 量の定量的摂取は一般的に確保されず、また水性媒質中に分散させなければなら ない、すなわち例えば或る地域で、あるいは例えば旅行中での摂取を困難または 不可能にすることがある、純粋な飲料水または適当な飲料を使用しなければなら ない、という欠点を付随する。さらにまた、従来開示された製剤は通常、補助物 質、例えば補助顆粒と混合しなければならない。しかしながら、これは特に、濃 密な粒子および顆粒または微小ペレットの混合物では、不均一になることが知ら れており、この点は使用時の追加の有害な作用になりうる。 不快な味を有する活性成分の味の遮蔽方法はまた、別の情報源から当業者に知 られている。この場合、活性成分を一般に、ペレットまたは顆粒に処理して、そ の表面積を減少させ、次いで唾液耐性コーティングを付与する。 本発明は、意図する定量的摂取を確保でき、嚥下に困難を伴うことなく高用量 の摂取を可能にし、活性成分の多くの場合に不快な味を遮蔽でき、かつまた好ま しくは液体を用いることなく摂取することができる、経口投与用の新規医薬製剤 を提供するという目的に基づいている。 この目的が、本発明に従い、少なくとも１種の医薬活性成分を有効量で含有し 、そして少なくとも１種の医薬活性成分を含有する芯部を有し、かつまた１枚ま たは２枚以上の層からなるコーティングを有する１個または２個以上の被覆粒子 からなる経口投与用医薬組成物によって達成され、この組成物は、 （ａ）１枚または２枚以上のコーティング層が、唾液または水と接触すると、 表面が滑らかであり、口内粘膜に接着しない、凝集した成形可能な粘稠性塊状物 を形成し、塊状物からの活性成分含有粒子の漏出、そして口内に活性成分を放出 することを防止し、少なくとも１種の薬理的に許容される水化性ポリマーを含有 し、および （ｂ）コーティング層またはコーティング層の最外層が、有効量の少なくとも １種の唾液分泌増強剤を含有する、 ことを特徴とするものである。 すなわち、従来開示されている製剤に反して、本発明による組成物は、投与前 に、水性媒質中に分散または懸濁されない；むしろ、口内における、または投与 前でさえも、組成物の崩壊または各粒子への分解が回避される。この理由は、水 化性ポリマーが、唾液の適度の流れの存在下に、凝集した成形可能な粘稠塊状物 （すなわち、いわば可塑性塊状物）を形成し、これが活性成分粒子が漏出し、か つまた活性成分が口内に放出されることを防止することが見出されたことにある 。この塊状物は、唾液と接触すると表面が滑らかになるので、この組成物では、 口内粘膜または歯への接着が防止される。すなわち、滑らかな表面を有する成形 可能な粘稠性塊状物の形成は、高用量の場合でも、当該組成物の嚥下を容易にし 、また口から顎を通る食道中への滑動を容易にすることができる。さらにまた、 唾液分泌増強剤は、要求される作用を数秒以内に開始させるのに充分に強力な唾 液流を誘発させる。１０ｇまでの高用量でさえも、一般に適当な成形可能な凝集 した粘稠であり、また可塑性である「粒子ペースト」（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｐａ ｓｔｅ）が２０秒よりも短い時間で生成され、これにより組成物は、難なく嚥下 することができるようにされる。 従って、本発明による組成物は、ＷＯ−Ａ９１／１６０４３、ＢＲ−Ａ９４０ ３６１７、ＥＰ−Ａ０６６２３２０、ＵＳ−Ａ４８８２１６９およびＵＳ−Ａ５ ２８８５００に記載の製剤とは異なり、水性媒質中に予め分散させることなく、 口中への直接投与により投与することができ、容器または口内における粒子の可 能な残留が防止される。慣用の錠剤製剤とは相違して、これらはさらに好ましく は、追加の飲料品を使用しなくても摂取することができる。さらにまた、咀嚼可 能な錠剤の欠点がまた、本発明による製剤により回避される。すなわち、子供お よび高齢者はしばしば、咀嚼可能な錠剤の咀嚼が困難であり、また咀嚼動作およ び口内での滞在時間が長くなることから、咀嚼可能な錠剤では、活性成分放出の 危険性が増大する。本発明による製剤は咀嚼が不必要であり、口内での長時間滞 在が回避される。 本発明による組成物は、唾液の存在下に、滑らかで、つるつるした表面を有す ることから、口から食道に、次いで胃内に容易に滑り落ることができ、さらにま た凝集した粘稠な塊状物の形成は、当該組成物の完全嚥下を確実にする。換言す れば、口内または歯間における各粒子の残留が防止される。さらにまた、表面滑 性が大きいことから、比較的大型の粒子でさえも、例えば本発明によるコーティ ングを備え、また１２ｍｍまでの最大径を有する錠剤でさえも、一般に依然とし て、問題なく嚥下することができる。 本発明に従い使用されるコーティングはまた、慣用の遮蔽用コーティングに比 較して、さらに効果的で、かつまた信頼できる味の遮蔽を提供する。これは、凝 集した粘稠な塊状物が形成されることによって、被覆した粒子を錠剤に圧縮成型 した場合でも、損傷されず、および他方で、その高粘度が、活性成分の漏出を防 止することによるものである。 本発明による組成物は、特に本質的に無水であることができ、あるいは一般に 、各粒子への崩壊を伴うことなく、あるいは分散液または懸濁液に変換されるこ となく、無水組成物に基づき約３００重量％まで、あるいはそれ以上の水を含有 することができる。「本質的に無水である」という表現は、水は添加されていな いが、しばしば低パーセンテージで水を含有する市販のポリマーおよびその他の 補助物質を含有する組成物が、本発明の範囲内にあることを意味する。例えば、 多くの場合に約１０重量％までの量で水を含有する市販の水化性ポリマーは、追 加の乾燥を行わなくても、適当である。しかしながら、必要に応じて、本発明に よる製剤は添加水を含有することもできる。特に、本質的に無水の組成物は、当 該組成物に基づき約１０〜３００重量％の水を添加することによって、軟質医薬 組成物に変換して、高用量の摂取をさらに容易にすることができ、また手により 、または例えばスプーンまたはスパチュラを用いて、崩壊させることなく摂取す るのに充分な粘稠度および非接着性表面を有することができる。 本発明による組成物は原則的に、治療および予防効力を有し、また経口投与、 例えば胃腸器官に投与することができる全部の固体活性成分の投与に適しており 、およびまた下記医薬の投与に適している；消化促進剤［例えば、ロペラミド （ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、ペクチン、プランタゴオベータ（Ｐｌａｎｔａｇｏ ｏｖａｔａ）種子、リンシード（ｌｉｎｓｅｅｄｓ）、メサラジン（ｍｅｓａｌ ａｚｉｎｅ）（５−アミノサリチル酸）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ ）、ファチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、スクラルフェート（ｓｕｃｒａ ｌｆａｔｅ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、メトクロプラ ミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、パンクレアチン（ｐａｎｃｒｅａｔｉ ｎ）、アミラーゼ、プロテアーゼ、リパーゼおよびスルファサラジン（ｓｕｌｐ ｈａｓａｌａｚｉｎｅ）］；緩下薬［例えば、センナさやの乾燥エキス、フラン ギュラ（ｆｒａｎｇｕｌａ）樹皮またはエキス、ビサコジル（ｂｉｓａｃｏｄｙ ｌ）、ピコ硫酸ナトリウムおよびラクツロース（ｌａｃｔｕｌｏｓｅ）］；鎮痛 薬および抗リウマチ薬［例えば、アセチルサルチル酸、パラセタモル（ｐａｒａ ｃｅｔａｍｏｌ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、モルヒネ（ｍｏｒ ｐｈｉｎｅ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、アセメタシン（ａｃｅｍｅ ｔａｃｉｎ）、プロピフェナゾン（ｐｒｏｐｙｐｈｅｎａｚｏｎｅ）、ナプロキ セン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ケト プロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、 メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）およびインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈ ａｃｉｎ）］；抗アレルギー薬［例えば、ジメチンデン（ｄｉｍｅｔｉｎｄｅｎ ｅ）マレイン酸塩、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、アステミゾー ル（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）およびケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）］；鎮 咳薬および去啖薬［例えば、アムブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）、アセチル システイン、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）およびテオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙ ｌｉｎｅ）］；ベータ−レセプター ブロッカー、カルシウム チャンネル ブ ロッカーおよびＡＣＥインヒビター［例えば、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ ）、メトプロロール （ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、ニフェジピン （ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ベラパミル （ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、リシノプリル （ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）およびエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）］；結腸 治療薬［例えば、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）、イソソルビド硝酸塩 およびモルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）］；抗パーキンソン病薬［例え ば、レボドーパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）］；精神病薬［例えば、アミトリプチリン （ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐ ａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）およびピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔ ａｍ）］；鎮静薬［例えば、バレリアン（ｖａｌｅｒｉａｎ）エキス、ニトラゼ パム（ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）］；アエス シン（ａｅｓｃｉｎ）、高用量アミノ酸、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ） 、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）およびペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏ ｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）などの活性成分；ビタミン類［例えば、アスコルビン酸、 ビタミンＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₆および（または）Ｂ₁₂、葉酸およびビタミンＥ］；抗生 物質［例えば、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロ キサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ） 、ナリジキシ酸（ｎａｌｉｄｉｘｉｃ ａｃｉｄ）、シノキサシン（ｃｉｎｏｘ ａｃｉｎ）、ペフロキサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、フェノキシメチルペニ シリン、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）およびその他のペナム構造 を有するペニシリン類、セフェム構造を有するセファロスポリン類（ｃｅｐｈａ ｌｏｅｐｏｒｉｎｅ）［例えば、セファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファ ドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）、セファレキシン（ｃｅｆａｌｅｘｉｎ） 、セフポドロキシム（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ）、セフチブテン（ｃｅｆｔｉｂ ｕｔｅｎ）、セフロキシム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）およびセフェタメット（ｃ ｅｆｅｔａｍｅｔ）］、クラバラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ ａｃｉｄ）とア モキシシリンとの組合わせ、 テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、マクロライド（ｍａｃｒｏｌ ｉｄｅ）抗生物質［例えば、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）お よびそのエステル、スピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）およびジョサマイ シン（ｊｏｓａｍｙｃｉｎ）］；コリスチン（ｃｏｌｉｓｔｉｎ）およびポリミ キシン（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ）Ｂ、ニトロフラン類［例えば、ニトロフラントイ ン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ）］；ニトロイミダゾール類［例えば、メト ロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）］；スルホンアミド類［例えば、 スルファジアジン（ｓｕｌｐｈａｄｉａｚｉｎｅ）およびスルファサラジン（ｓ ｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ）］；およびこのような化合物の生理学的に許容さ れる塩、例えばオルサラジンナトリウム塩、パントプラゾールナトリウム塩、ジ クロフェナックナトリウム塩、モルヒネ硫酸塩、コデインリン酸塩、メトプロロ ール酒石酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ベラバミル塩酸塩、アミトリプチリン塩酸 塩、チオリダジン塩酸塩など。本発明による組成物はまた、鉱物塩類、例えば乳 酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ア スパラギン酸マグネシウムおよび硫酸亜鉛および微量元素の投与にも適している 。必要に応じて、組成物は、２種または３種以上の活性成分を含有することがで きる。 特に好ましい製剤は、医薬活性成分として、下記成分を含有する製剤である： ロペラミン、メサラジン、オルサラジン、シミチジン、ラニチジン、ファモチジ ン、ニザチジン、オメプラゾール、スクラルフェート、パントプラゾール、パン クレアチン、ビサコジル、ラクツロース、アセチルサリチル酸、パラセタモル、 イブプロフェン、モルヒネ、トラマゾール、ナプロキセン、ジクロフェナック、 ピロキシカム、テルフェナジン、アステミゾール、アムブロキソール、アセチル システイン、テオフィリン、アテノロール、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラ パミル、イソソルビド１硝酸塩、アミトリプチリン、ニトラゼパム、ブデソニド 、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、アモキシシリン、 セファクロール、セファドロキシル、テトラサイクリン、エリスロマイシン、こ れらの活性成分の１種の薬理学的に許容される塩、あるいはこれらの活性成分お よ び塩の２種または３種以上の組合わせ。 適当な唾液分泌増強剤は、原則的に、強力な唾液流を誘発する薬理学上許容さ れる物質であり、好ましくは水溶性有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、リンゴ酸 、アスコルビン酸など、およびそれらの水溶性塩、特にそれらのナトリウムおよ びカリウム塩、例えば酒石酸水素ナトリウムまたはカリウム、クエン酸水素ナト リウムまたはアスコルビン酸ナトリウム、およびまた浸透圧作用を有する水溶性 物質、例えばグルコース、フラクトース、スクロース、キシリトール、マンニト ール、ソルビトール、マルチトールなどであり、本発明による組成物はまた、こ れらの化合物の２種または３種以上の組合わせを有利に含有することができる。 特に好適な態様において、本発明による組成物のコーティング層またはコーティ ング層の最外層は、唾液分泌増強剤として、少なくとも１種の水溶性有機酸また はその水溶性塩および少なくとも１種の浸透圧作用を有する水溶性物質を含有す る。必要に応じて、このコーティング層またはこれらのコーティング層の最外層 は、唾液分泌増強剤以外に、遮蔽性芳香剤、例えば塩化ナトリウム、アスパルテ ーム、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウムなどを含有することがで き、これらは一般に、唾液分泌増強剤の作用を補助する。 本発明に従い適当である水化性ポリマーは、水または唾液の存在下に、迅速に 、好ましくは約２０秒よりも短い時間内に、凝集した粘稠な塊状物を形成するこ とができるものである。適当な天然または半合成ポリマーは、原則的に当業者に 知られている。特に適する水化性ポリマーは、水中で高度に粘稠な溶液を形成す るものであり、特に１％濃度（重量／重量）水性溶液として、３〜１０，０００ ｍＰａ・ｓの粘度を有する非イオン性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンお よびセルロースエーテル類、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー スなど、およびまた１％濃度（重量／重量）水性溶液として、３〜３０，０００ ｍＰａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマー、例えばナトリウム カルボキシメ チルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、アルギン酸、アルギネー ト、ペクチン、キサンタン、ガラクトマンナン、グアガム、ヒドロキシプロピル −グアガム、ゼラチン、アラビアゴムなどである。特に好適なものとして一般に 、 １％濃度（重量／重量）水性溶液として、少なくとも約２５ｍＰａ・ｓの粘度を 有するものが挙げられる。可能なそして好適なものとして、本発明による組成物 のコーティングは、２種または３種以上のこれらのポリマーを含有することがで きる。 本発明の範囲内で使用される粘度はそれぞれ、２５℃における水性溶液の剪断 粘度である。この測定はそれぞれ、別段の記載がないかぎり、１％濃度（重量／ 重量）水性溶液に対して行われた。この測定は、下記の方法により回転粘度計を 用いて行われた。 乾燥したポリマーを計算量の水中に、機械撹拌により撹拌することによって、 溶解させる。この溶液の温度を、水浴内で３０〜６０分間、２５℃±０．５℃の 温度に調整する。この溶液を次いで、約１０秒間、振り混ぜ、次いでその粘度を 直ちに、ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）粘度計（４速および４ス ピンドルを備え、０〜１００，０００ｍＰａ・ｓの測定範囲を有するＢｒｏｏｋ ｆｉｅｌｄ Ｓｙｎｃｈｒｏ−Ｌｅｃｔｒｉｃ Ｍｏｄｅｌ ＬＶＰ）を使用し 、それぞれの場合に、この粘度計のスピンドルを正確に３分間動かし、その数値 を読み取り、次いでこの測定値を選択された速度にかかわる固定係数と掛け算す ることによって、溶液の粘度を計算する。 特に好適な水化性ポリマーの例としては、下記のポリマーが挙げられる：アル ギン酸またはアルギネート、例えば２５〜２０００ｍＰａ・ｓの粘度、約７のｐ Ｈおよび約２００，０００の分子量を有するアルギン酸ナトリウム；５０〜５０ ００ｍＰａ・ｓの粘度、３．８〜５．２のｐＨおよび約１００，０００の分子量 を有するペクチン；２５〜３０００ｍＰａ・ｓの粘度、約６のｐＨおよび１，０ ００，０００よりも大きい分子量を有するキサンタン；５０〜１０００ｍＰａ・ ｓの粘度、４〜８のｐＨおよび約２００，０００の分子量を有するガラクトマン ナン；５〜２００ｍＰａ・ｓの粘度、４〜９のｐＨおよび１０，０００〜１００ ，０００の分子量を有するゼラチン（タイプＡまたはＢ）；２５〜８０００ｍＰ ａ・ｓ、好ましくは２５００〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度、５００〜２０００の 重合度および３を越えない置換度、すなわち３を越えず、好ましくは０．４５〜 １．４５、特に好ましくは０．６５〜０．９５のカルボキシルメチル基／無 水グルコース単位を有するナトリウムカルボキシメチルセルロース；３〜１０， ０００ｍＰａ・ｓの粘度、４０〜２０００の重合度および３を越えない置換度を 有するセルロースエーテル、特に３〜１０，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２５ 〜７０００ｍＰａ・ｓの粘度および約２．５の置換度を有するヒドロキシエチル セルロース、１０〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度および８０，０００〜１，３００ ，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、および３〜１０，０ ００ｍＰａ・ｓの粘度、１〜２の置換度および好ましくは、１８〜３２％のメト キシル含有量および７〜１５％のヒドロキシプロポキシル含有量を有するメチル ヒドロキシプロピルセルロース；１７，０００〜９０，０００の分子量を有する ポリビニルピロリドン；４００，０００〜４，０００，０００の分子量および例 えば約３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリアクリル酸およびポリアクリ レート。上記粘度およびｐＨ値はそれぞれ、１％濃度水性溶液に関するものであ る。 これらの水化性ポリマーの数種、例えばポリビニルピロリドンまたはセルロー スエーテルは、実質的にｐＨ−独立性粘度を有するが、その他の水化性ポリマー 、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムまたは ポリアクリル酸を用いると、胃液のｐＨ範囲で粘度の大きい減少が生じる。従っ て、この差を利用して、胃における組成物の分解に特定的な影響を与えることが できる。例えば、水化性ポリマーとして、ナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、アルギン酸ナトリウムまたはポリアクリル酸を使用した場合、一方では、口 内で必要な高粘度を得ることができ、かつまた他方で、胃内で組成物を迅速に分 解させ、活性成分の急速な放出を達成することができる。 水化性ポリマーは好ましくは、約１．０ｍｍを越えない、代表的に約０．０１ 〜１．０ｍｍの平均粒子サイズを有する。凝集した粘稠な塊状物をできるだけ迅 速に、また均一に形成することが特に重要である場合、小さい粒子サイズを選択 すると好ましい。従って、一般に、２００μｍを越えない、特に１００μｍを越 えない平均粒子サイズを有する水化性ポリマーを使用すると好ましい。 本発明による組成物は、必要に応じて、それぞれが少なくとも１種の水化性ポ リマーを含有する、２枚または３枚以上のコーティング層を有することができる 。本発明の好適態様において、コーティングは２枚または３枚以上のコーティン グ 層からなり、この２枚または３枚以上のコーティング層は、当該コーティングの １枚の層に存在する水化性ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として測 定した粘度が、そこに隣接する内側層に存在する水化性ポリマーの１％濃度（重 量／重量）水性溶液として測定した粘度に比較して、それぞれ大きくなく、好ま しくは小さいことを特徴とする。この方法により、味遮蔽性をまた改善すること ができ、しかも唾液の迅速な浸透を確保することができる。これは、唾液が最外 層中に迅速に浸透することができ、これにより滑らかな表面を有する凝集した粘 稠な塊状物が迅速に形成され、他方で、内側層（１枚または２枚以上）は、唾液 とさらにゆっくりと反応して高粘稠性の粘液を生成させ、活性成分の放出に対す る格別に効果的な障壁を形成することができる。これは、不快な味を有する活性 成分の場合に、特に有利である。 この目的には、それぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液に基づ く粘度として、最外層は２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する水化性ポリマ ーを含有し、そして２番目の外側層は５０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度 を有する非イオン性水化性ポリマーおよび／または５０００〜３０，０００ｍＰ ａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマーを含有することができ、そして好適であ る。 味の最高遮蔽を確保するために、外側から二番目の層と当該コーティングのそ の他の内側層に５０μｍを越えない、例えば１０〜２５μｍの平均粒子サイズを 有する水化性ポリマーを使用すると好ましい。最外層に存在する水化性ポリマー の平均粒子サイズにほとんど制限はないが、約２００μｍよりも大きくないこと が好ましい。 必要な粘度を有するかぎり、上記水化性ポリマーの全部が、原則的に、２枚ま たは３枚以上の層からなるコーティングとして適している。しかしながら、最外 層には、できるだけｐＨ−独立性粘度を生じることができるポリマーを使用する ことができ、そして好適である。最外層の次の層およびいずれかその他の内側層 に特に適することが証明された水化性ポリマーの例には、５０００〜８０００ｍ Ｐａ・ｓの粘度を有するナトリウムカルボキシメチルセルロース、５０００〜３ ０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリアクリル酸および５０００〜１０， ０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルがあり、一方、最外コーテ ィング層に特に適することが証明された非イオン性水化性ポリマーの例には、特 に２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリビニルピロリドンおよびセルロ ースエーテルがある（上記粘度はそれぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重量） 水性溶液に基づく粘度である）。 必要に応じて、コーティングはまた、単一層からなることができ、この場合、 最外層および２番目の最外層にかかわり上記した各水化性ポリマーの少なくとも １種を混合物中に存在させる。この方法で、小さい程度であるが、類似の効果を 得ることができる。 １枚まは２枚以上のコーティング層はそれぞれ、１種または２種以上の水化性 ポリマーを含有することができ、そして必要に応じて、粘度調節補助物質（例え ば、二酸化ケイ素）を含有することができ、さらにまた、その他の慣用の補助物 質を含有することができる。このような補助物質の例には、脱臭剤、芳香剤、甘 味料、ｐＨ−調整剤、孔形成補助物質（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土 類金属の炭酸塩または重炭酸塩）、界面活性補助物質、錠剤形成補助物質（例え ば、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン）、錠剤崩壊剤および滑剤（例え ば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）およびその他の補助物質、 例えばデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロース、タルクなどがある。錠 剤形成補助物質および脱臭剤、芳香剤および甘味料は一般に、最外層にのみ使用 され、他方、最外層の次の層およびその他の全部の内側層は好ましくは、粘度調 節補助物質（例えば、二酸化ケイ素）および（または）塩基度を高める補助物質 （例えば、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム）を含有することができる。 コーティング層中の水化性ポリマーの割合は、使用するポリマー、粘度調節補 助物質の使用、要求される投与形態などに応じて、或る制限範囲内で変えること ができる。しかしながら、各場合に、唾液または水と接触すると、凝集した粘稠 な塊状物が形成されなければならない。最適量は、水または唾液の添加により、 場合毎に容易に測定することができる。最外層の次の層中の水化性ポリマーの量 は、代表的に、無水ポリマーとして計算し、そして本質的に無水の活性成分含有 芯部に基づき、約０．２５〜３５重量％であることができ、そして最外層中の水 化性ポリマーの量は、無水ポリマーとして計算し、そして本質的に無水の活性成 分含有芯部に基づき、約１〜３０重量％であることができる。 本発明による組成物の１枚または２枚以上のコーティング層の割合は好ましく は、本質的に無水の組成物に基づき、約５〜７５重量％であることができ、これ は、活性成分含有芯部に基づき、本質的に無水のコーティングの約５〜３００重 量％に相当する。このコーティングが２枚または３枚以上の層からなる場合、最 外層の次の層の割合は代表的に、本質的に無水の層として計算し、そして本質的 に無水の活性成分含有芯部に基づき、約１〜２０重量％であることができ、また 最外層の割合は代表的に、本質的に無水の層として計算し、そして本質的に無水 の組成物に基づき、約３〜６０重量％であることができる。 被覆した粒子は代表的に、約０．２５〜１２ｍｍの最大径を有することができ 、例えば本発明によるコーティングを備えた顆粒、ペレットまたは錠剤であるこ とができる。要求される投与方式に依存して、これらの被覆粒子は直接投与する ことができ、あるいは慣用の補助物質を用いて、それ自体公知の方法で処理し、 別の経口投与形態を得ることができる。例えば、被覆ペレットまたは顆粒は、慣 用の錠剤形成用補助物質を用いて、数個またはさらに大量の被覆粒子を含有する 錠剤に圧縮成型することができる。１枚または２枚以上の内側コーティングを備 えたペレットまたは顆粒を、外側コーティング材料と混合し、次いで例えば、錠 剤に圧縮することにより、すなわち数個の被覆粒子を含有し、最外コーティング 層が同時に錠剤形成補助物質としての役目を果たす錠剤を形成することによって 、本発明による外側コーティング層により包むこともでき、好適である。数個の 被覆粒子からなる組成物の場合、これらの粒子がペレット形態であるか、または 顆粒形態であるか、あるいは錠剤中に含有されているかに関係なく、これらの粒 子は唾液と接触すると、各場合に、粒子が一緒に粘着して、粘稠な塊状物を迅速 に形成する。さらにまた、本発明による組成物は、例えばコーティング層または 最外コーティング層は、活性成分含有粒子には適用されておらず、ただし活性成 分含有粒子を加圧被覆錠剤の形態で包む錠剤としてデザインすることができる。 適当な投与形態および追加の処理に適する方法は、原則的に、当業者が精通して いる。 本発明による組成物はまた、例えば約３〜１２ｍｍの最大径を備えた単一の被 覆粒子からなることができる。これは、コーティングが大きい表面滑性を有する 場合には、問題なく嚥下することができる７ｍｍよりも大きい最大径を備えた粒 子が可能であるからである。この場合、この粒子が、本発明によるコーティング を備えた錠剤であることができ、コーティングは少なくとも２枚の層からなるこ とができ、これは好適である。 もう一つの好適態様において、本発明による本質的に無水の組成物は、無水組 成物に基づき、約３０〜３００重量％、例えば約１００重量％の計量量の水と混 合することもでき、この場合、水は数秒以内に吸収され、崩壊およびその他の問 題を伴うことなく手またはスプーンまたはスパチュラを用いて摂取することがで きるのに充分な粘稠度を有する単一の凝集した粘稠な塊状物が形成される。この ようにして生成される「軟質」製剤は、含水組成物に基づき、約２３〜７５重量 ％、例えば５０重量％の水含有量を有し、また非接着性表面を有する。この投与 形態は、数個の被覆粒子を摂取する場合、例えば計量量の被覆ペレットまたは顆 粒を摂取するか、または数個の被覆粒子を含有する錠剤を摂取する場合に特に適 しており、また１０ｇまで、またはそれ以上の非常に多量を、嚥下に困難を生じ ることなく、あるいは活性成分含有粒子が口内に残留する危険を伴うことなく、 摂取することを可能にする。 本発明はまた、新規医薬組成物の製造方法に関し、この方法は、少なくとも１ 種の医薬活性成分を有効量で含有する１個または２個以上の粒子を、１枚または ２枚以上の層により被覆し、次いで必要に応じて、この被覆粒子を調剤用補助物 質により医薬製剤に変換し、およびまた必要に応じて、この組成物を本質的に無 水の組成物に基づき、約３００重量％までの量の水と混合することを特徴とする 方法であり、この方法において、 （ａ）１枚または２枚以上の層は、唾液または水と接触すると、表面が滑らか であり、また口内粘膜に接着しない、凝集した成形可能な粘稠な塊状物を形成し 、この塊状物からの活性成分含有粒子の漏出および口内に活性成分を放出するこ とを防止し、少なくとも１種の薬理的に許容される水化性ポリマーを含有してお り、および （ｂ）上記層または最外層は、有効量の少なくとも１種の唾液分泌増強剤を含 有する。 活性成分含有粒子へのコーティング層の適用は、慣用の方法により、例えば湿 潤させ、球体形成機（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）内で粉末状混合物により被覆す る操作を交互に行うか、あるいは被覆材料の溶液または懸濁液を噴霧することに よって、それ自体公知の方法で行うことができる。これらの、およびその他の適 当な方法は、当業者が充分に熟知している。本質的に無水の組成物に水を添加す る場合、これは原則的に、約３００重量％までのいずれかの量で行うことができ る。しかしながら、上記「軟質」製剤を得るために、本質的に無水の組成物に基 づき、約３０〜３００重量％の量で添加することができ、好適である。 本発明に従い使用される活性成分含有粒子芯部はまた、慣用の方法により、そ れ自体公知の方法で得ることができる。必要に応じて、この芯部は、ｐＨ調整添 加剤を含有することができ、あるいは胃液に対して耐性であるか、または活性成 分を遅延放出させる味遮蔽性コーティング層で被覆されていてもよい。適当な材 料および方法は、当業者にとって周知である。 本発明はまた、医薬製剤パックに関し、このパックは、本発明による医薬組成 物および指示書を含有しており、この指示書は、当該組成物を口内に直接投与す ることによって摂取すること、あるいは摂取前に、本質的に無水の医薬組成物に 基づき、３０〜３００重量％の量の水と混合することを指示するものである。 本発明はさらにまた、医薬組成物の経口投与による病気の処置または予防方法 に関し、この方法は、本発明による組成物を製造し、必要に応じて、当該組成物 に基づき、３０〜３００重量％の計量量の水を添加し、次いで胃内に直接投与す ることからなる。さらにまた、当該組成物は、如何なる液体も用いることなく摂 取することができ、そして好適である。 本発明はさらにまた、唾液にさらされると形成される、凝集した粘稠な組成物 、すなわち経口投与用医薬組成物に関し、この組成物は、有効量の少なくとも１ 種の医薬活性成分を含有する１個または２個以上の粒子および唾液と接触すると 形成され、その表面がを滑らかであり、口内粘膜に接着せず、１個または２個以 上の活性成分含有粒子を包み込んでおり、活性成分含有粒子の塊状物からの漏出 お よび口内に活性成分を放出することを防止し、これにより組成物の嚥下を容易に し、少なくとも１種の唾液分泌増強剤および少なくとも部分的に水化した形態の 、少なくとも１種の薬理的に許容される水化性ポリマーを有効量で含有する凝集 した粘稠な塊状物を含有する。 本発明による組成物ならびにその製造および投与にかかわる、その他の好適態 様は、下記の説明および例から明白である。 本発明による組成物を製造するためには、活性成分を慣用の補助物質で処理し 、代表的に約０．１〜１０ｍｍの径を有する顆粒、ペレット、球形または長円形 錠剤芯部を形成する。これらの活性成分含有粒子は、それ自体公知の方法で製造 することができる。 顆粒を製造する場合、例えば活性成分を補助物質、例えば微結晶セルロースま たは乳糖と混合し、この均一塊を結合溶液で湿らせる。湿らせた後、この顆粒を 篩分けし、次いで乾燥させ、例えば０．１〜２．５ｍｍ、好ましくは０．２５〜 １．５ｍｍの径を有する粒子の微粉を含まない画分を篩分ける。 ペレットは、全部の慣用のペレット製造法を用いて製造することができる。こ れらの方法は多くの場合に、原料芯から出発する。この芯部は、例えば、デンプ ンにより球形にされている糖ビーズ、球形結晶（例えば、スクロース、酒石酸） などの安価で、医薬上で許容される補助物質であることができ、そして代表的に ０．１〜２ｍｍ、好ましくは０．４〜１．０ｍｍの径を有する。接着剤溶液で湿 らせた後、この出発芯部に、活性成分を粉末として、あるいは溶解または懸濁し た形態で、適用する。活性成分溶液または懸濁液の場合、出発芯部への被覆は有 利には、粒子に活性成分溶液または懸濁液を連続噴霧することによって、流動床 法で行うことができる。粉末被覆の場合、出発芯部に対して、接着剤溶液による 湿潤および活性成分粉末の適用を交互に行うことによって、適宣付加することが できる。必要に応じて、結合剤、二酸化ケイ素またはタルクなどの補助物質を活 性成分粉末に添加し、球体形成操作を最適にすることができる。必要に応じて、 接着剤溶液はまた、放出を遅くする、または胃液に対して耐性にする被覆溶液ま たはエマルジョンであることができ、これにより被覆したペレットからの活性成 分の放出に影響を与えることができる。必要に応じて、活性成分粉末混合物中に 、 対応する微小体（ｍｉｃｒｏｍｉｌｉｅｕ）を生成することによって活性成分の 溶解に影響を与える、ｐＨ−調整性の酸性または塩基性補助物質を添加すること もできる。 ペレットは好ましくは、通称、球体形成機（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）で製造 することもできる。この場合、出発芯部を、回転する基底プレートを備えた容器 中に導入し、ここで一方側に接着剤またはポリマー溶液を噴霧し、次いで反対側 に活性成分を秤量供給機により噴霧する。この方法で、連続操作で１時間以内に 二倍の重量を付加することができる。通常、出発芯部１部に対して約６部までの 活性成分粉末を施すことができる。 本発明による組成物に適するもう一つの方法は、押出し法および球体形成法に 基づいている。この場合、活性成分を可塑化性補助物質と混合し、湿らせ、次い で押出し成型する。代表的に約０．４〜２ｍｍの径を有する押出物を、球体形成 機に移し、ここで円柱状粒子に分解し、遠心力の作用下にビーズ状に球体化する 。必要に応じて、活性成分の放出特性は、ポリマー溶液、徐放性可溶化剤または ｐＨ調節補助物質を用いる公知方法により、影響を与えることができる。 さらにまた、必要に応じて、活性成分顆粒は、公知方法で、ゴム製ダイにより 約１ｍｍの粒子に、アイソタクティックに圧縮することもでき、あるいは特製パ ンチにより約１〜１０ｍｍのサイズの球形または長円形粒子に錠剤化することも できる。 生成する活性成分含有粒子は、必要に応じて、本発明によるコーティングで包 む前に、それ自体公知の方法で、被覆用ポリマー溶液を噴霧することにより拡散 膜、浸食性膜および／または胃液に対して耐性にする膜で被覆することができ、 これにより本発明による組成物の放出特性を広い制限範囲内で変えることができ 、また相当する場合に、味に対する追加の遮蔽を達成することができる。 好ましくは、約０．１〜１０ｍｍ、特に好ましくは、約０．２５〜１．５ｍｍ の最大径を有することができる活性成分含有粒子は次いで、水化性ポリマーを含 有する１枚または２枚以上の層により被覆する。１枚または２枚以上の層の適用 は、慣用の方法により、当業者に周知の慣用の装置を用いて行うことができる。 好適方法および可能な適用方法は、例に示されており、数種の具体的製剤および 投与形態を用いて、以下で詳細に説明する。 格別に苦い味を有し、また重篤な下痢症状を示す患者に水なしで、どこででも 与えることができるロペラミドの場合、例えばロペラミドを慣用の補助物質とと もにサイズ５ｍｍに圧縮し、次いで被覆装置において、この圧縮物をアルギン酸 ナトリウムおよびポリビニルピロリドンＫ９０の懸濁液で被覆する。この場合、 例えば、圧縮物の重量に基づき約８重量％のポリマーを適用することができる。 引き続いて、この被覆した圧縮物を、低粘度ポリマー、クエン酸、アスパルテー ムおよびレモン芳香剤からなる外側ポリマー層により被覆する。 一般に、熱帯諸国を旅する人は、重篤な下痢が生じても、ロペラミド錠剤また はカプセルを摂取するための微生物学的に安全な水を手に入れることはできない 。しかしながら、本発明による前記製剤を摂取する場合、外側ポリマー層が、高 粘度ゲル層により包まれているロペラミド圧縮物を、水を用いなくても、簡単に 嚥下することができるようにするのに充分な量の自発的唾液流を生じさせる。ア ルギン酸ナトリウムの粘度は、低ｐＨで次第に減少するから、この錠剤は胃で崩 壊し、活性成分が迅速に放出される。 格別に不快な苦い味を有する活性成分の場合、例えばシプロフロキサシンの場 合、例えば活性成分の顆粒またはペレットを先ず、味遮蔽性コーティングで被覆 することができる。この目的には、粒子を、例えば公知方法で、胃液に対して耐 性であるか、または唾液に対して耐性であるコーティングにより被覆することが でき、あるいは好ましくは、本発明による水和できる高粘度不活性ポリマー層で 包み込むことができる。特に適当な水化性ポリマーは、約１０〜２５μｍの平均 粒子サイズを有する、最高粘度の微細化したナトリウムカルボキシメチルセルロ ースであり、これは、例えばポリマー粉末として、アルコール／水で湿らされて いる活性成分に適用するか、またはアルコール溶剤中の懸濁液として、粒子上に 噴霧することができる。これにより、簡単な方法で、活性成分粒子上に非常に均 一なポリマー分布を得ることができる。このことは、唾液に対する完全な耐性に とって重要である。活性成分の要求される放出速度に依存して、活性成分粒子の 重量に基づき約０．５〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量％のポリマーを 使用することができる。この被覆した活性成分粒子を次いで、外側ポリマー層で 被覆する。この外側ポリマー層は、少なくとも１種の低粘度の水化性ポリマー、 少なくとも１種の唾液分泌増強剤、および必要に応じて、補助物質、例えば甘味 、芳香、ｐＨ調整、孔形成または界面活性補助物質および（または）内部ポリマ ー層中への唾液の浸透を容易にする錠剤形成補助物質を含有することができる。 外側ポリマー層は好ましくは、内側コーティングを備えた活性成分粒子に基づき 、約５〜１５０重量％の量で適用することができる。 使用する水化性ポリマーの種類および量は、要求される投与方式に、或る程度 依存する。例えば、被覆した顆粒またはペレットを、例えばスプーンを用いて、 口に投与する場合、これらの粒子が数秒以内にポリマーにより一緒に粘着し、粘 稠な凝集した軟質の「粒子ペースト」を形成することは重要である。これは特に 、格別に苦い味を有する活性成分の場合に、粒子が口内に残留する可能性を回避 するために必要である。この方法で、例えば３〜４ｇ、必要な場合は、約１０ｇ までの量の粒子を定量的に、また問題なく、嚥下することができる。これに対し て、このような量の慣用の徐放性ペレットは、嚥下させようとした場合、若干の ペレットが歯間に、または頬空間中に捕獲されることを回避できず、これにより 活性成分が口内に徐々に放出される危険があり、あるいは味の遮蔽が咀嚼行動に より破壊される危険がある。 もう一つの有利な投与方式において、本発明によるペレットまたは顆粒は、計 量量を小さいカップに分配することができるペレット分配容器に充填することが でき、あるいは加熱成型したくぼみに充填し、次いでシートで封をすることがで きる。適当なペレット分配材料および包装材料は、当業者に周知である。投与前 に、カップ中またはくぼみ中の本発明による粒子は、例えば計量スプーンを用い て、それらの上に注ぎ入れた計量量の水を含有する。この場合、粒子は添加水を 数秒以内に吸収し、粒子を軟質で粘稠な凝集した塊状物に変換する。この塊状物 は活性成分粒子を包み込んでおり、カップまたはくぼみの壁に接着しない。この 場合、製剤は一般に、被覆した粒子の重量に基づき、３００重量％までの量の水 の添加により、手で、またはスパチュラまたはスプーンを用いることにより、定 量的に摂取することができるのに充分な粘稠度を維持する。この水和性製剤を喉 に施した場合、生じる唾液分泌により助けられて、非常に容易に嚥下することが できる。 この投与方式の優れた利点は、ほとんど全部の必要量の活性成分をこの方法で 投与することができる点にある。例えば、約５ｇまでの活性成分含有量を有する １０ｇまでの量の製剤を、いかなる種類の嚥下困難の発生を伴うことなく、嚥下 することができる。さらにまた、この塊状物は、唾液にさらされると、嚥下する ことができる小さい塊に、舌で容易に成型することができる。この投与方式はま た、もう一つの利点を有しており、この利点は、被覆した活性成分粒子が、摂取 前でさえも、一緒に粘着することができ、活性成分粒子の口内から離れる拡散の 発生を防ぐ点にある。 本発明に従い被覆された粒子、例えばペレットまたは顆粒はまた、さらに錠剤 に処理することができる。この目的には、粒子を慣用の錠剤形成補助物質と混合 することができ、次いでそれ自体公知の方法で錠剤に圧縮することができる。し かしながら、錠剤化補助物質の全部を、粒子のコーティング中に存在させ、この 被覆粒子を、追加の補助物質を用いることなく、錠剤に直接圧縮することもでき 、そして好ましい。これにより補助物質と粒子との混合物が不均一になることが 防止される。従って、少なくとも２枚の層からなるコーティングを備えており、 そして少なくとも１種の水化性ポリマー以外に、少なくとも１種の唾液分泌増強 剤およびいずれかの補助物質、例えば甘味料および芳香剤、好ましくはまた、１ 種または２種以上の錠剤形成補助物質、例えば微結晶セルロースおよび必要に応 じて、唾液の浸透を容易にする追加の補助物質、例えばデンプン、クロスポビド ン、クロスカルメロースおよび二酸化ケイ素を含有することができる最外コーテ ィング層を有していてもよい、ペレットまたは顆粒などの粒子を用いることによ って、多数の被覆粒子を含有する錠剤を製造することができ、そして好ましい。 低圧においてさえも、これらの粒子を一緒に良好に保持する錠剤を成型すること ができ、この最外層が容易に変形することができることから、１枚または複数枚 の内側層は破壊されない。口内に投与されると、直ちに唾液分泌が促進され、そ して唾液が錠剤中に迅速に浸透し、この錠剤を舌で成形することができる軟質で 凝集した「粒子ペースト」に変換する。 ロペラミド製剤を用いて、上記ですでに説明したように、本発明による組成物 はまた、単一の被覆粒子からなることもでき、また例えば本発明によるコーティ ングを備えた錠剤であることができる。これらの場合、少なくとも２枚の層から なり、そして上記で説明した性質を有するコーティングを使用すると、一般に好 ましい。このタイプの製剤は、粒子に最外層を適用することはできないが、粒子 を加圧被覆した錠剤の形態で包み込むことができ、そして好ましい。 本発明を下記の例によりさらに説明する。粘度のデータはそれぞれ、１％濃度 水性溶液に関する数値である。パーセントデータはそれぞれ、別段の記載がない かぎり、重量％である。これらの例で使用された水化性ポリマーおよび補助物質 は、市販物質であり、例えばポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロ リドンＫ９０（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ／ＦＲＧ）、クロスポビド ン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎ）またはポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎ ）（架橋結合したポリビニルピロリドン；ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ ／ＦＲＧまたはＩＳＰ／ＦＲＧ）、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌ ｏｓｅ）（架橋結合したナトリウムカルボキシメチルセルロース；ＦＭＣ，Ｂｒ ｕｓｓｅｌｓ／Ｂｅｌｇｉｕｍ）、バラノース（Ｂｌａｎｏｓｅ）７Ｈ４または バラノース７Ｈ９（ナトリウムカルボキシメチルセルロース；Ａｑｕａｌｏｎ， Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ／ＦＲＧ）、カルミナル（Ｃｕｌｍｉｎａｌ）（メチルセ ルロース；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｍｉｌｌｄａｔｅ／ＵＳＡ）、ナトロソール（Ｎ ａｔｒｏｓｏｌ）２５０ＨＨＸ（ヒドロキシエチルセルロース；Ａｑｕａｌｏｎ ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ／ＦＲＧ）、ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ１１ま たはヒドロキシプロピルセルロースＬＨ２０（Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｔｏｋｙｏ／ Ｊａｐａｎ）、クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）Ｌ（ヒドロキシプロピルセルロース； Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｔｏｋｙｏ／Ｊａｐａｎ）、メトロース（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ）６０ＳＨ−５０（ヒドロキシプロピルメチルセルロース；Ｓｈｉｎｅｔｓｕ， Ｔｏｋｙｏ／Ｊａｐａｎ）、ファーマコート（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ）（ヒドロ キシプロピルメチルセルロース；Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｔｏｋｙｏ／Ｊａｐａｎ） 、タブレットース（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ）（乳糖；Ｍｅｇｇｌｅ，Ｗａｓｓｅ ｒｂｕｒｇ／ＦＲＧ）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌまたはオイドラ ギットＳコー ティング（メタアクリル酸ポリマー タイプＡまたはＢ；Ｒｏｈｍ，Ｄａｒｍｓ ｔａｄｔ／ＦＲＧ）およびオイドラギットＲＳコーティング（メタアクリル酸ア ンモニウム コポリマー タイプＢ；Ｒｏｈｍ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ／ＦＲＧ） などである。 例１ 活性成分芯部の製造： シプロフロキサシン塩基（微粉砕）または シプロフロキサシン塩酸塩 ２０００ｇ クロスポビドンＸＬ−Ｍ（ポリプラス ドンＸＬ−Ｍ） １１０ｇ ポリビニルピロリドンＫ９０ ６０ｇ 水 ９００ｇ エタノール １８００ｇ ポリビニルピロリドンを、エタノールと水との混合物中に溶解する；残りの粉 末を次いで、高剪断下に、この溶液中に撹拌添加する。この４４．６％濃度の懸 濁液を、流動床装置において４０℃の導入空気温度で、０．３〜０．６ｍｍの径 を有する篩分けしたスクロース結晶１．５ｋｇ上に噴霧する。この乾燥させ、篩 分けした粒子（直径：０．５〜１．０ｍｍ）は、約５４％の活性成分を含有する 。 ポリマー層の適用： これらの粒子を少しづつ、それぞれ予め湿らせた後に、球体形成機において下 記成分の粉末状混合物で被覆する： 塩化ナトリウム（粉砕したもの） ５０ｇ サッカリンナトリウム（粉砕したもの） ５０ｇ および ナトリウムカルボキシメチルデンプン ５０ｇ これらの粒子を次いで、それぞれエタノール／水（１：１）で湿らせた後に、 下記成分の粉末状混合物で被覆する： ナトリウムカルボキシメチルセルロース （バラノース７Ｈ９，８０００ｍＰａ・ｓ） ２７５ｇ および タルク ７５ｇ 例２ 例１で得られたペレット８８重量部を、球体形成機において、それぞれポリビ ニルピロリドンＫ２５の１０％濃度エタノール性溶液により予め湿らせた後に、 下記成分の混合物１２重量部で被覆した： マンニトール ４部 キサンタン粉末（３０００ｍＰａ・ｓ、 ＭＷ１，０００，０００） ４部 クエン酸１ナトリウム塩 ３部 シクラミン酸ナトリウム／サッカリン ナトリウム ９：１ ０．２５部 レモン芳香剤粉末 ０．２５部 二酸化ケイ素 ０．５部 （成分の指示量は重量部である） これらのペレットを次いで、エタノール／水 ９：１中のヒドロキシプロピル メチルセルロース６重量％を含有する溶液を用いて、ヒドロキシプロピルメチル セルロース０．５重量％（使用ペレットに基づく）により被覆し、機械的安定性 を改良する。 これらのペレットに水または唾液を添加すると、ペレットの周囲に接着性で粘 稠な層がほとんど即座に形成される。このペレットは、一方で、口内への格別に 苦い味を有する活性成分の拡散を、少なくとも３〜５分間防止し、また他方で、 計量したペレットを一緒に接着させ、凝集した軟質の変形可能な粒子ペーストを 形成する。 例３ 活性成分８０重量部を含有する可塑化塊状物を、それ自体公知の方法で、シプ ロフロキサシン塩酸塩、微結晶セルロース、ポリエチレンクリコール６０００お よびヒドロキシプロピルセルロースＬＨ２０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ，Ｊａｐａｎ ）から製造し、次いで押出しおよび球体形成により、０．６〜１．２５ｍｍ径の ペレットに変換する。これらのペレット３ｋｇを、球体形成機において、それぞ れ１０％濃度エタノール性ポリビニルピロリドン溶液により予め湿らせた後に、 粉砕した炭酸ナトリウム１５０ｇで被覆する。これらのペレットを次いで、フィ ルム−コーティング装置において、下記成分を含有する８％濃度エタノール性溶 液の噴霧により被覆する： エチルセルロース（７ｍＰａ・ｓ） ５０ｇ および タルク ２５ｇ 生成するペレットは、少なくとも５分間、唾液に対して耐性であり、かつまた この時間の間、口内で苦い味はほとんど検知されない。 これらの生成したペレット３．１ｋｇに、２部式ノズルを用いる球体形成機に おいて、下記成分の２５％濃度エタノール性懸濁液を噴霧する： 微粉砕したナトリウムカルボキシメチル セルロース（バラノース７Ｈ４， ８０００ｍＰａ・ｓ，平均粒子サイズ： ２０μｍ） ７０ｇ および ヒドロキシプロピルメチルセルロース （メトロース６０ＳＨ−５０，２５ｍＰａ・ｓ） ２３ｇ 生成する被覆したペレット３．１５ｋｇを、球体形成機において、それぞれエ タノール／水（１：１）により予め湿らせた後に、下記成分の粉末状混合物で被 覆する： α−乳糖 １水化物（２００メッシュ） ２００ｇ ヒドロキシエチルセルロース （ナトロール２５０ＨＨＸ， ３０００ｍＰａ・ｓ） ２００ｇ クエン酸１ナトリウム塩（粉末） １００ｇ シクラミン酸ナトリウム／サッカリン ナトリウム ９：１ １２ｇ 乾燥リンゴ芳香剤 １１ｇ 二酸化ケイ素 ４ｇ ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ１１ １５ｇ 乾燥させ、次いで篩分けする前に、これらのペレットをまた、重量獲得が０． ５％になるまで、６％濃度ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（エタノー ル／水 ８：２）で被覆する。これらのペレットの９８％は、０．８〜１．６ｍ ｍの最大径を有する；活性成分含有量は５４％である。 例４ 例３からのペレット９２６ｍｇを、サイズ０００の硬質ゼラチンカプセル（ク ロージャー グローブを備えていない）に充填する。カプセルキャップを引き剥 がすことによって、このカプセルを開けた後に、本発明による粒子をティースプ ーン上にあける。これらの粒子をスプーンにより舌の上に入れると、自発的唾液 分泌が生じ、これらの粒子は数秒以内に一緒に粘着し、快い味を有する粒子ペー ストが得られる。このゲル状ペーストは、舌にも、あるいは歯にも接着せず、容 易に嚥下することができる。 これらの粒子をスプーン上に入れ、水約１ｍｌを添加すると、これらのペレッ トは、１０秒以内に、表面上に粘着しない、粘稠で凝集したペーストに変化する 。この粒子ベーストは、口内に残留粒子を伴うことなく、非常に容易に嚥下する ことができる。 例５ 例３で得られたシプロフロキサシン粒子１．８５ｇ部を、円形の熱成形したＰ ＶＣくぼみ（初期ＰＶＣシート：２５０μｍ）に入れ、このくぼみを剥離性シー トでシールする。投与する場合、この剥離性シートを剥離し、ペレットを含有す る熱成形くぼみに、アプリケーター スプーンを用いて、水２ｇを入れる。この 水は直ちに吸収され、本発明によるペレットは、１０秒以内に、粘稠で凝集した ペレットペーストに変換される。このペーストは、表面に粘着しない。アプリケ ーターのスパチュラ部分を使用して、このくぼみから、凝集したペーストを定量 的に取り出すことができる。この粒子ペーストは、その表面上でゲル状であり、 そして口内に残留粒子を伴うことなく、定量的に容易に嚥下することができる。 例６ 例３で得られたシプロフロキサシン粒子１．８５ｇ部を、円形の熱成形した二 層状くぼみ（径：２０ｍｍ、深さ：約１０ｍｍ）に入れ、このくぼみを剥離性シ ートでシールする。初期ＰＶＣシートは、１５０〜２００μｍの厚さを有する。 投与する場合、この剥離性シートを剥離し、シプロフロキサシン粒子上に、アプ リケーターを用いて水１．５ｇを入れる。この水は直ちに吸収され、本発明によ るペレットは、３０秒以内に、粘稠な凝集した二層状ペースト錠剤に変換される 。この柔軟なくぼみの下から圧力を加えると、このペレットペースト錠剤は定量 的に取り出すことができる。これは、ゲル状であり、また表面に粘着しておらず 、指により取り上げることができ、口中に入れることができる。開始される唾液 分泌は、この錠剤を舌により、１個または２個の長円形の小さい塊に成形するこ とを可能にする。この小さい塊は容易に嚥下することができる。 例７ 例２からのシプロフロキサシンペレットを、ペレットディスペンサーに充填す る。このディスペンサーは、その計量ヘッドを一度まわすと、約１．８５ｇのペ レットを添付カップ中に分配する。例５に記載したように、計量量の水を、アプ リケーターを用いて、このカップ中に入れることができ、形成された粘稠な凝集 したペレットペーストは、丸形スパチュラを用いて定量的に取り出すことができ る。 例８ 下記成分を用いて、ロペラミド含有粒子を製造する： １粒子あたり ロペラミド ０．２ｋｇ ２ｍｇ 乳糖 ５．０ｋｇ ５０ｍｇ ポリビニルピロリドン ０．２ｋｇ ２ｍｇ 微結晶セルロース １．０ｋｇ １０ｍｇ トウモロコシデンプン ０．６ｋｇ ６ｍｇ 微粉砕した活性成分および補助物質を混合し、次いで水で湿らせ、次いでこの 湿った塊状物を、２．０ｍｍの篩に押し通す。乾燥させ、０．８ｍｍの篩に通し て篩分けた後、粒子１個あたりで、４．５ｍｇのクロスポビドンおよび０．５ｍ ｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、この混合物を、５ｍｍの径を有する二 層状粒子に圧縮する。 生成する粒子（８０，０００粒子）６．０ｋｇ上に、アルギン酸ナトリウム（ ２０００ｍＰａ・ｓ，平均粒子サイズ：１５μｍ）４００ｇおよびポリビニルピ ロリドンＫ９０ ５０ｇを、イソプロパノール１．２ｋｇ中の溶液または懸濁液 として噴霧する。この被覆した粒子に、下記成分の懸濁液を噴霧することによっ て、外側コーティング層を施す： クエン酸 ８２０ｇ サッカリンナトリウム １６０ｇ 液状レモン芳香剤 ２５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース （クルセル Ｌ，２０ｍＰａ・ｓ） １５０ｇ タルク ２５０ｇ および エタノール（７５％濃度） ２６４５ｇ 口内で、これらの粒子は、ほとんど即座に格別の唾液分泌を生じさせ、この唾 液とともに、追加の水を用いることなく嚥下することができる。これらの粒子は 、粘稠な凝集した層により包まれている。ロペラミドの苦い味は見られない。 例９ 乳糖顆粒粒子３ｋｇ（タブレットース，０．３〜０．６ｍｍ）を、コーティン グ装置において、下記成分の溶液で被覆する： ロペラミド ７５ｇ サッカリンナトリウム ７５ｇ 塩化ナトリウム １５０ｇ 水 ２００ｇ および エタノール ８００ｇ 生成する粒子を、球体形成機において、それぞれ１０％濃度エタノール性ポリ ビニルピロリドン溶液により予め湿らせた後、下記成分の混合物で被覆する： キサンタン粉末（３０００ｍＰａ・ｓ） ２３５ｇ および タルク ５０ｇ 次いで、下記成分の混合物で被覆する： 微結晶セルロース １．５ｋｇ クエン酸（粉末） ０．２ｋｇ アスパルテーム ０．１ｋｇ 乾燥オレンジ芳香剤 ０．１ｋｇ および メチルセルロース（カルミナル， ３０００ｍＰａ・ｓ） １５０ｇ この乾燥した粒子を、１５０ｍｇの重量を有する二層状錠剤に圧縮する（８ｍ ｍ径）。刺激された唾液分泌の結果として、口内で、これらの錠剤は２０秒以内 に凝集した軟質の粘稠な粒子ペーストを生成し、このペーストは水を用いること なく、非常に容易に嚥下することができる。ロペラミドの苦い味は検知できな い。 例１０ ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセル ロースの層で被覆されているシプロフロキサシン塩酸塩の粒子３．０ｋｇ（唾液 分泌増強性外側層は有していない）を、例３に記載のとおりに製造し、それぞれ １０％濃度エタノール性ポリビニルピロリドン溶液により予め湿らせた後（使用 溶液１．３ｋｇ）、下記成分の混合物を、少しづつ施す： 微結晶セルロース １．７ｋｇ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ０．３ｋｇ クエン酸 ０．１５ｋｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース （７．５ｍＰａ・ｓ） ０．４ｋｇ アスパルテーム ０．０５ｋｇ および 乾燥レモン芳香剤（粉末） ０．１ｋｇ 乾燥後、これらの粒子は、約３３重量％のシプロフロキサシン塩酸塩含有量を 有する。 ステアリン酸マグネシウム０．５重量％と混合した後、これらの粒子から、シ プロフロキサシン塩酸塩７５０ｍｇの活性成分含有量を有し、２０ｍｍの径を有 する二層状錠剤を、低圧下に圧縮形成する。この錠剤の硬度は、約６０Ｎである 。この錠剤を舌の上に置くと、発生する唾液分泌が、２０秒以内に、凝集した粘 性粒子ペーストを形成させる。このペーストは、舌、口蓋および歯に接着せず、 容易に嚥下することができる。 例１１ それ自体公知の方法で製造された、胃液に対して耐性であり、５−アミノサリ チル酸７５重量％の活性成分含有量を有するペレット３ｋｇを、球体形成機にお いて、それぞれエタノール／水（７：３）中の１０％濃度ポリビニルピロリドン 溶液を予め噴霧した後、下記成分の粉末状混合物で被覆する： ナトリウムカルボキシメチルセルロース （バラノース７Ｈ４，８０００ｍＰａ・−ｓ） 粒子サイズ：２０μｍ） １００ｇ クエン酸１ナトリウム塩 ２５ｇ アスパルテーム １５ｇ および 乾燥バニラ粉末 ３０ｇ 乾燥させ、篩分けした粒子（０．８〜１．４ｍｍ）を、計量ヘッドをまわすと 、ペレット１４５０ｍｇ（これは５−アミノサリチル酸１０００ｍｇに相当する ）を供給するペレット ディスペンサーに充填する。このペレットを、スプーン を用いて舌の上に置くと、これらは１０秒以内に軟質で凝集したペレットペース トを生成する。このペーストは容易に嚥下することができる。 例１２ それ自体公知の方法で製造された、胃液に対して耐性であり、５−アミノサリ チル酸７５重量％の活性成分含有量を有するペレット３ｋｇを、球体形成機にお いて、それぞれ１０％濃度エタノール性ポリビニルピロリドン溶液を予め噴霧し た後、下記成分の粉末状混合物で少しづつ被覆する： 微結晶セルロース １．６ｋｇ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ０．３ｋｇ アジピン酸 ０．３ｋｇ 重炭酸ナトリウム ０．１３ｋｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース （ファーマコート，２５ｍＰａ・ｓ） ０．１５ｋｇ アスパルテーム ０．１２ｋｇ および 乾燥バニラ粉末 ０．１１ｋｇ および 二酸化ケイ素 ０．１ｋｇ このコーティングには、ポリビニルピロリドン溶液１．５ｋｇが必要である。 乾燥後、これらの粒子は約３５重量％の活性成分含有量を有する。これらの粒子 から、２３ｍｍの径および２８６０ｍｇの重量（この重量は活性成分１０００ｍ ｇに等しい）を有する二層状錠剤を、低圧で圧縮成形する。この錠剤の硬度は、 ６０〜８０Ｎである。この錠剤は、口内で唾液分泌の増加を生じさせ、２０秒以 内に、凝集した軟質ペレットペーストを生成する。このペーストは舌により容易 に変形させることができ、そして容易に嚥下することができる。 例１３ アモキシシリン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび乳 糖から、公知の押出しおよび球体形成法によって、６８重量％のアモキシシリン 含有量を有する活性成分ペレットを形成する。これらのペレットの若干を、公知 方法で、オイドラギットＬおよびオイドラギットＲＳで被覆することによって、 遅延放出性ペレットに変換する。このペレットは胃液に対して耐性である。 これらの遅延放出性ペレット（活性成分含有量：５９．１重量％）３ｋｇおよ び非遅延性ペレット（活性成分含有量：６８重量％）３ｋｇに、球体形成機にお いて、水を注意して噴霧し、次いで下記成分の粉末状混合物で被覆する： タルク ６０ｇ および ナトリウムカルボキシメチルセルロース ６０ｇ （バラノース７Ｈ４，８０００ｍＰａ・ｓ 平均粒子サイズ：２０μｍ） これらの粒子を次いで、空気流中で球形形成機ディスクを回転させ、それらの 上に下記組成物の懸濁液を注ぎ入れた： アスパルテーム ３０ｇ クエン酸 ４５ｇ 乾燥バニラ粉末 ５０ｇ ヒドロキシエチルセルロース （粒子サイズ：２５μｍ，４５００ｍＰａ・ｓ） １５０ｇ タルク ７５ｇ ポリビニルピロリドンＫ２５ ７５ｇ および エタノール ６５０ｇ 約５８重量％の活性成分含有量を有し、計量ヘッドを半分まわすと約８６０ｍ ｇを計量し、完全にまわすと約１７２０ｍｇを計量するペレット ディスペンサ ーに充填されている生成ペレットを、例えばスプーン上に入れる。これらのペレ ットを、スプーンを用いて、舌の上に入れると、これらは自発的唾液分泌を生じ させ、軟質で果実風味を有するペレットペーストに変換される。このペーストは 、容易に嚥下することができる。 例１４ 篩分けしたアスコルビン酸結晶を、流動床装置において、アスコルビン酸の濃 縮水性溶液により丸くする。乾燥後、０．３１５〜０．７ｍｍの粒子サイズを有 するアスコルビン酸区分（１０ｋｇ）に、球体形成機において、その上に下記組 成物の懸濁液をゆっくり注ぎ入れ、次いで空気流中で乾燥させる： アスパルテーム １５０ｇ レモン芳香剤 １５０ｇ メチルヒドロキシプロピルセルロース （４５００ｍＰａ・ｓ） ２５０ｇ タルク ５０ｇ ポリビニルピロリドンＫ２５ ５０ｇ および エタノール １４００ｇ この篩分けし、次いで乾燥させた物質を、ペレット ディスペンサーに充填す る。このディスペンサーの計量室は、アスコルビン酸５００ｍｇを含有する量（ ５３２ｍｇ）のペレットが１８０°回転させると計量されるように調節されてい る。このペレットを舌の上に置くと、自発的唾液分泌により、レモン風味を有 する凝集した甘酸っぱいペレットペーストが生成される。このペーストは容易に 嚥下することができる。 例１５ ０．２５〜０．６ｍｍの粒子サイズを有するクエン酸結晶１０ｋｇを、減圧湿 式ミキサー中に導入する。この結晶をエタノールで湿らせた後、粘着性塊状物が 生成されるまで、これらを撹拌する。これを、炭酸カルシウム粉末とともに粉砕 し、ここで炭酸カルシウムはクエン酸結晶に完全に結合する。エタノールで再度 、湿らせた後、炭酸カルシウムを用いる粉砕を繰り返す。これにより最終的に、 クエン酸の芯を有する充分に丸い形態にされた炭酸カルシウムペレットが得られ る。総合して、この方法で、炭酸カルシウム５．８ｋｇを使用する。 同一装置において、篩分けした炭酸カルシウム／クエン酸ペレット（０．４〜 １．０ｍｍ区分）を、減圧撹拌しながら、下記成分の懸濁液で被覆し、同時に乾 燥させる： クエン酸 ２００ｇ アスパルテーム １５０ｇ レモン芳香剤 １５０ｇ オレンジ芳香剤 ５０ｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース （バラノース７Ｈ４，８０００ｍＰａ・ｓ 平均粒子サイズ：２０μｍ） ４５０ｇ タルク ２００ｇ および エタノール １９００ｇ 生成するペレットは、例えばその計量室が、カルシウムの推奨一日薬用量であ る８００ｍｇを含有する炭酸カルシウムペレット２．３５０ｇが、３６０°回転 させることにより計量されるように調節されている、ペレット ディスペンサー に入れることができる。これらのペレットを、例えばスプーンを用いて、舌の上 に置くと、迅速に開始される唾液分泌が、非常に容易に嚥下することができる軟 質ペレット塊状物が生成される。 同様な方法で、炭酸カルシウムの代わりに、炭酸マグネシウムを使用すること によって対応する炭酸マグネシウムペレットを得ることができる。このペレット は、例えば半回転させると、マグネシウム５ｍｍｏｌ（１２０ｍｇ）を含有する ペレット１．２５ｇを計量するペレット ディスペンサーに入れることができる 。 例１６ クエン酸結晶１４ｋｇを、減圧顆粒形成機において、例１５と同様の方法に従 うが、炭酸カルシウムの代わりに、ビタミンＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₆、Ｂ₁₂、葉酸、ビタ ミンＥ、ビオチン、ビタミンＣ、パントテン酸、ナイアシンおよび担体として、 麦芽デキストリンを含有するビタミンミックス１．４ｋｇを用いて被覆する。こ のビタミンミックス２００ｍｇは、上記ビタミン類の一日必要量を含有する。 篩分けすることなく、この被覆したクエン酸／ビタミンペレットを、同一装置 において、下記成分の懸濁液で被覆し、次いで減圧乾燥させる： 酒石酸 ６０ｇ シクラミン酸ナトリウム ７０ｇ オレンジ芳香剤 ７０ｇ タルク ７０ｇ ポリビニルピロリドンＫ２５ １００ｇ メチルヒドロキシプロピルセルロース ４００ｇ （メトセルＥ６、６ｍＰａ・ｓ） および エタノール ２１００ｇ この被覆したペレットは、例えばその計量室が３６０°回転させることにより 、上記ビタミン類の推奨一日薬用量を含有するペレット２．３４ｇを計量するよ うに調節されているペレット ディスペンサーに入れることができる。これらの ペレットを、スプーンを用いて舌の上に置くと、これらは、１０秒以内に、オレ ンジの果実風味を有し、そして容易に嚥下することができる軟質の凝集したペレ ットペーストを生成する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年８月１３日（１９９８．８．１３） 【補正内容】 請求の範囲 １．少なくとも１種の医薬活性成分を有効量で含有し、そして少なくとも１種 の医薬活性成分を含有する芯部を有し、かつまた１枚または２枚以上の層からな るコーティングを有する１個または２個以上の被覆粒子を含有する経口投与用医 薬組成物であって、 （ａ）１枚または２枚以上のコーティング層は、唾液または水と接触すると、 表面が滑らかであり、口内粘膜に接着しない、凝集した成形可能な粘稠な可塑性 塊状物を形成し、１個または２個以上の活性成分含有粒子を包み込んでおり、か つまた当該塊状物からの活性成分含有粒子の漏出および口内への活性成分の放出 を防止し、少なくとも１種の薬理的に許容される水化性ポリマーを含有し、およ び （ｂ）コーティング層またはコーティング層の最外層は、有効量の少なくとも １種の唾液分泌増強剤を含有する、 ことを特徴とする経口投与用医薬組成物。 ２．水化性ポリマーとして、１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で 測定して、３〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する非イオン性ポリマーまた は１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定して、３〜３０，０００ ｍＰａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマーを含有することを特徴とする、請求 項１に記載の組成物。 ３．水化性ポリマーとして、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース 、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ ビニルピロリドン、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸 、ポリアクリレート、アルギン酸、アルギネート、ペクチン、キサンタン、ガラ クトマンナン、グアガム、ヒドロキシプロピル−グアガム、ゼラチンおよび（ま たは）アラビアゴムを含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の組 成物。 ４．１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定して、少なくとも約 ２５ｍＰａ・ｓの粘度を有する水化性ポリマーを含有することを特徴とする、請 求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。 ５．水化性ポリマーが、２００μｍを越えない平均粒子サイズを有することを 特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。 ６．コーティングが、本質的に無水の組成物に基づき、５〜７５重量％の量で 存在することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。 ７．医薬活性成分として、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、メサラジン （ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、シメチジ ン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ファモチ ジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）、オメプ ラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、スクラルフェート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、パンクレアチン（ｐａｎ ｃｒｅａｔｉｎ）、ビサコジル（ｂｉｓａｃｏｄｙｌ）、ラクツロース（ｌａｃ ｔｕｌｏｓｅ）、アセチルサルチル酸、パラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、 トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ジク ロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ） 、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉ ｚｏｌｅ）、アムブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）、アセチルシステイン、テ オフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｉｎｅ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、 ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ） 、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ） １硝酸塩、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ニトラゼパム（ ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、シプロフロキ サシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａ ｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アモキシシリン（ａｍｏｘ ｉｃｉｌｌｉｎ）、セファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファドロキシル（ ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、エ リスロマイシン （ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎｅ）、これらの活性成分の薬理的に許容される塩ま たはこれらの活性成分および塩の２種または３種以上の組合わせを含有すること を特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。 ８．唾液分泌増強剤として、水溶性有機酸または水溶性有機酸の水溶性塩およ び（または）浸透圧に対して活性な水溶性物質を含有することを特徴とする、請 求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。 ９．唾液分泌増強剤として、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、 これらの酸のナトリウムまたはカリウム塩、グルコース、フラクトース、スクロ ース、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトールあるいはこれ らの化合物の２種または３種以上の組合わせを含有することを特徴とする、請求 項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。 １０．コーティングが、２枚または３枚以上の層からなり、コーティングの１ 枚の層に存在する水化性ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５ ℃で測定した粘度が、このコーティングの隣接する内側層に存在する水化性ポリ マーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定した粘度に比較して 、それぞれ大きくないことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の 組成物。 １１．コーティングの最外層が、２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する水 化性ポリマーを含有し、そしてコーティングの最外層の次の層が、５０００〜１ ０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する非イオン性水化性ポリマーおよび／または ５０００〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマーを含有し、 上記粘度はそれぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃ で測定した粘度であることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。 １２．コーティングの最外層が、２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポ リビニルピロリドンまたはセルロースエーテルを含有し、そしてコーティングの 最外層の次の層が、５０００〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するナトリウムカ ルボキシメチルセルロース、５０００〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する ポリアクリル酸または５０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロ ースエーテルを含有し、上記粘度はそれぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重 量）水性溶液として２５℃で測定した粘度であることを特徴とする、請求項１０ または１１に記載の組成物。 １３．５０μｍを越えない平均粒子サイズを有する水化性ポリマーを、コーテ ィング最外層の次の層に使用することを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれ か１項に記載の組成物。 １４．コーティングの最外層の次の層が、本質的に無水の層として計算し、そ して本質的に無水の活性成分含有芯部に基づき、０．２５〜５０重量％の量で存 在し、そしてコーティングの最外層が、本質的に無水の層として計算し、そして 本質的に無水の組成物に基づき、３〜６０重量％の量で存在することを特徴とす る、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の組成物。 １５．芯部が胃液に対して耐性であるか、または活性成分の放出を遅延させる 、味−遮蔽性コーティング層を備えていることを特徴とする、請求項１〜１４の いずれか１項に記載の組成物。 １６．被覆した粒子が、０．２５〜１２ｍｍの最大径を有することを特徴とす る、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。 １７．数個の被覆した粒子を含有し、そして唾液と接触すると形成される成形 可能な塊状物が、これらの粒子を一緒に粘着させることを特徴とする、請求項１ 〜１６のいずれか１項に記載の組成物。 １８．３〜１２ｍｍの最大径を有する、１個の被覆粒子からなることを特徴と する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。 １９．本質的に無水であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項 に記載の組成物。 ２０．数個の被覆した粒子および２３〜７５重量％の量の水を含有しており、 そして１個の凝集した粘稠な塊状物であり、この塊状物は、これを崩壊させるこ となく、手によりまたはスプーンまたはスパチュラにより摂取することを可能に するのに充分な粘稠度を有することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１ 項に記載の組成物。 ２１．唾液または水と接触すると、可塑性塊状物が形成され、液体を用いるこ となく、あるいは本質的に無水の組成物に基づき、３００重量％までの量の水を 用い、経口投与することができる医薬組成物を製造するにあたり、少なくとも１ 種の医薬活性成分を有効量で含有する１個または２個以上の粒子を、１枚または ２枚以上の層により被覆し、ここで、 （ａ）１枚または２枚以上の層は、唾液または水と接触すると、その表面が滑 らかであり、また口内粘膜に接着しない凝集した成形可能である粘稠な可塑性塊 状物を形成し、１個または２個以上の活性成分含有粒子を包み込んでおり、かつ また当該塊状物からの活性成分含有粒子の漏出および口内に活性成分の放出を防 止し、少なくとも１種の薬理的に許容される水化性ポリマーを含有し、および （ｂ）上記層または最外層は、有効量の少なくとも１種の唾液分泌増強剤を含 有し、 次いで必要に応じて、この被覆粒子を調剤用補助物質を用いて医薬製剤に変換 し、およびまた必要に応じて、この組成物を本質的に無水の組成物に基づき、約 ３００重量％までの量の水と混合することを特徴とする、医薬組成物の製造にお ける薬理的に許容される水化性ポリマーの使用。 ２２．有効量の少なくとも１種の医薬活性成分を含有する１個または２個以上 の粒子および唾液と接触すると、その表面が滑らかであり、口内粘膜に接着せず 、１個または２個以上の活性成分含有粒子を包み込んでおり、そして活性成分含 有粒子の当該塊状物からの漏出および口内への活性成分の放出を防止し、これに より組成物の嚥下を容易にし、そして有効量の少なくとも部分的に水化した形態 の、少なくとも１種の薬理的に許容される水化性ポリマーおよび少なくとも１種 の唾液分泌増強剤を含有する凝集した粘稠な可塑性塊状物を含有する経口投与用 医薬組成物。 ２３．請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物および指示書を含有 し、この指示書は、当該組成物を口内に直接投与することによって摂取するか、 あるいは摂取前に、本質的に無水の医薬組成物に基づき、３０〜３００重量％の 量の水と混合することを指示するものである、医薬製剤パック。 ２４．医薬組成物の経口投与による病気の処置または予防方法であって、請求 項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を製造し、必要に応じて、本質的 に無水の組成物に基づき、３０〜３００重量％の計量量の水を添加し、次いで当 該組成物を胃内に直接投与することを包含する方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１種の医薬活性成分を有効量で含有し、そして少なくとも１種 の医薬活性成分を含有する芯部を有し、かつまた１枚または２枚以上の層からな るコーティングを有する１個または２個以上の被覆粒子を含有する経口投与用医 薬組成物であって、 （ａ）１枚または２枚以上のコーティング層は、唾液または水と接触すると、 表面が滑らかであり、口内粘膜に接着しない、凝集した成形可能な粘稠な塊状物 を形成し、当該塊状物からの活性成分含有粒子の漏出および口内への活性成分の 放出を防止し、少なくとも１種の薬理的に許容される水化性ポリマーを含有し、 および （ｂ）コーティング層またはコーティング層の最外層は、有効量の少なくとも １種の唾液分泌増強剤を含有する、 ことを特徴とする経口投与用医薬組成物。 ２．水化性ポリマーとして、１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で 測定して、３〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する非イオン性ポリマーまた は１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定して、３〜３０，０００ ｍＰａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマーを含有することを特徴とする、請求 項１に記載の組成物。 ３．水化性ポリマーとして、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース 、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ ビニルピロリドン、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸 、ポリアクリレート、アルギン酸、アルギネート、ペクチン、キサンタン、ガラ クトマンナン、グアガム、ヒドロキシプロピル−グアガム、ゼラチンおよび（ま たは）アラビアゴムを含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の組 成物。 ４．１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定して、少なくとも約 ２５ｍＰａ・ｓの粘度を有する水化性ポリマーを含有することを特徴とする、請 求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。 ５．水化性ポリマーが、２００μｍを越えない平均粒子サイズを有することを 特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。 ６．コーティングが、本質的に無水の組成物に基づき、５〜７５重量％の量で 存在することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。 ７．医薬活性成分として、ロペラミド（ｌoｐｅｒａｍｉｄｅ）、メサラジン （ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、シメチジ ン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ファモチ ジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）、オメプ ラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、スクラルフェート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、パンクレアチン（ｐａｎ ｃｒｅａｔｉｎ）、ビサコジル（ｂｉｓａｃｏｄｙｌ）、ラクツロース（ｌａｃ ｔｕｌｏｓｅ）、アセチルサルチル酸、パラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、 トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ジク ロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ） 、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉ ｚｏｌｅ）、アムブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）、アセチルシステイン、テ オフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｉｎｅ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、 ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ） 、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ） １硝酸塩、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ニトラゼパム（ ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、シプロフロキ サシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａ ｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アモキシシリン（ａｍｏｘ ｉｃｉｌｌｉｎ）、セファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファドロキシル（ ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、エ リスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎｅ）、これらの活性成分の薬理的に 許容される塩ま たはこれらの活性成分および塩の２種または３種以上の組合わせを含有すること を特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。 ８．唾液分泌増強剤として、水溶性有機酸または水溶性有機酸の水溶性塩およ び（または）浸透圧に対して活性な水溶性物質を含有することを特徴とする、請 求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。 ９．唾液分泌増強剤として、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、 これらの酸のナトリウムまたはカリウム塩、グルコース、フラクトース、スクロ ース、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトールあるいはこれ らの化合物の２種または３種以上の組合わせを含有することを特徴とする、請求 項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。 １０．コーティングが、２枚または３枚以上の層からなり、コーティングの１ 枚の層に存在する水化性ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５ ℃で測定した粘度が、このコーティングの隣接する内側層に存在する水化性ポリ マーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定した粘度に比較して 、それぞれ大きくないことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の 組成物。 １１．コーティングの最外層が、２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する水 化性ポリマーを含有し、そしてコーティングの最外層の次の層が、５０００〜１ ０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する非イオン性水化性ポリマーおよび（または ）５０００〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマーを含有し 、上記粘度はそれぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５ ℃で測定した粘度であることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。 １２．コーティングの最外層が、２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポ リビニルピロリドンまたはセルロースエーテルを含有し、そしてコーティングの 最外層の次の層が、５０００〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するナトリウムカ ルボキシメチルセルロース、５０００〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する ポリアクリル酸または５０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロ ースエーテルを含有し、上記粘度はそれぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重量 ）水性溶液として２５℃で測定した粘度であることを特徴とする、請求項１０ または１１に記載の組成物。 １３．５０μｍを越えない平均粒子サイズを有する水化性ポリマーを、コーテ ィングの最外層の次の層に使用することを特徴とする、請求項１０〜１２のいず れか１項に記載の組成物。 １４．コーティングの最外層の次の層が、本質的に無水の層として計算し、そ して本質的に無水の活性成分含有芯部に基づき、０．２５〜５０重量％の量で存 在し、そしてコーティングの最外層が、本質的に無水の層として計算し、そして 本質的に無水の組成物に基づき、３〜６０重量％の量で存在することを特徴とす る、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の組成物。 １５．芯部が胃液に対して耐性であるか、または活性成分の放出を遅延させる 、味−遮蔽性コーティング層を備えていることを特徴とする、請求項１〜１４の いずれか１項に記載の組成物。 １６．被覆した粒子が、０．２５〜１２ｍｍの最大径を有することを特徴とす る、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。 １７．数個の被覆した粒子を含有し、そして唾液と接触すると形成される成形 可能な塊状物が、これらの粒子を一緒に粘着させることを特徴とする、請求項１ 〜１６のいずれか１項に記載の組成物。 １８．３〜１２ｍｍの最大径を有する、１個の被覆粒子からなることを特徴と する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。 １９．本質的に無水であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項 に記載の組成物。 ２０．数個の被覆した粒子および２３〜７５重量％の量の水を含有しており、 そして１個の凝集した粘稠な塊状物の形態であり、この塊状物は、これを崩壊さ せることなく、手によりまたはスプーンまたはスパチュラにより摂取することを 可能にするのに充分な粘稠度を有することを特徴とする、請求項１〜１７のいず れか１項に記載の組成物。 ２１．請求項１〜２０に定義されている医薬組成物の製造方法であって、少な くとも１種の医薬活性成分を有効量で含有する１個または２個以上の粒子を、１ 枚または２枚以上の層により被覆し、ここで、 （ａ）１枚または２枚以上の層は、唾液または水と接触すると、表面が滑らか であり、また口内粘膜に接着しない、凝集した成形可能な粘稠な塊状物を形成し 、当該塊状物からの活性成分含有粒子の漏出および口内への活性成分の放出を防 止し、少なくとも１種の薬理的に許容される水化性ポリマーを含有し、および （ｂ）上記層または最外層は、有効量の少なくとも１種の唾液分泌増強剤を含 有する、 次いで必要に応じて、この被覆粒子を調剤用補助物質を用いて医薬製剤に変換 し、およびまた必要に応じて、この組成物を本質的に無水の組成物に基づき、約 ３００重量％までの量の水と混合することを特徴とする製造方法。 ２２．有効量の少なくとも１種の医薬活性成分を含有する１個または２個以上 の粒子および唾液と接触すると、その表面が滑らかであり、口内粘膜に接着せず 、１個または２個以上の活性成分含有粒子を包み込んでおり、そして活性成分含 有粒子の当該塊状物からの漏出および口内への活性成分の放出を防止し、これに より組成物の嚥下を容易し、そして有効量の少なくとも部分的に水化した形態の 、少なくとも１種の薬理的に許容される水化性ポリマーおよび少なくとも１種の 唾液分泌増強剤を含有する凝集した粘稠な塊状物を含有する経口投与用医薬組成 物。 ２３．請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物および指示書を含有 し、この指示書は、当該組成物を口内に直接投与することによって摂取するか、 あるいは摂取前に、本質的に無水の医薬組成物に基づき、３０〜３００重量％の 量の水と混合することを指示するものである、医薬製剤パック。 ２４．医薬組成物の経口投与による病気の処置または予防方法であって、請求 項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を製造し、必要に応じて、本質的 に無水の組成物に基づき、３０〜３００重量％の計量量の水を添加し、次いで当 該組成物を胃内に直接投与することを包含する方法。