JPH01503301A - キノリンカルボン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリンカルボン酸の製造方法 本発明は、１−シクロプロピル−７−置換−６−フルオロ−４−オキソ−１，４ −ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸誘導体およびその医薬的に許容し得る塩 の新しい製造方法に関する。

一般式１ （式中、Ｒはピペラジニル、４−メチル−ピペラジニルまたは４−エチル−ピペ ラジニル基を表わす）の１−シクロプロピル−７−置換−６−フルオロ−４−オ キソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸誘導体が高い抗菌活性を有 することは知られている［ユーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・マイ クロバイオロジー（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｈｉｃｒｏｂｉｏｌ、　）　１９８ ３　、２．１１１頁、ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー（Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　１９８５．２５．８２頁、ドラッグズ・ アンダー・エクスペリメンタル・アンド・り、リニカル・リサーチ（Ｄｒｕｇｓ 　Ｅｘｐｔｌ、Ｃｌ１ｎ、Ｒｅｓ、）　１９８５、旦、３１７頁］。

一般式１のキノリンカルボン酸は、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オ キソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸と、環状アミンとを、溶媒 の存在下に温度１３５℃〜１４０℃において、２時間反応させることによって製 造できる（西独公開特許第３，０３３．１５７号、同第３．１４２．８５４号明 細書）。

本発明によれば、一般式■ （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、しかもハロゲン、場合によりハロ ゲンで置換された２個〜６個の炭素原子を含有する脂肪族アシルオキシ基または ７個〜１１個の炭素原子を含有する芳香族アシルオキシ基を表わす） の化合物を、一般式 （式中、Ｒ３は水素、メチルまたはエチルを表わす）の環状アミンまたはその店 と反応させ、次いでこのように得られた一般式■ （式中、Ｒ，ＲおよびＲ２は前記と同じである）の化合物を加水分解に供するこ とからなる、一般式■（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）の１〜シクロプロ ピル−７−置換−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−シヒドローキノリン−３ −カルボン酸誘導体の新しい製造法が提供される。

本発明の方法の利点は、一般式Ｉの所望の化合物を、高収率および短かい反応時 間でＢ１１に得られるようにすることである。

本発明の方法の態様の好ましい形態により、一般式■（式中、Ｒ，ＲおよびＲ２ は前記の通りである）のボレート誘導体を単離することなく、一般式■の所望の キノリン−３−カルボン酸に変換する。

一般式■のボレート誘導体は新しい化合物である。

一般式■のボレート誘導体および一般式ｍの環状アミンは、不活性有機溶媒およ び酸結合剤の存在下に任意に反応できる。

不活性有機溶媒として、酸アミド（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセ トアミド）、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン）、エーテル（例え ばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）、エステル（例えば酢 酸ｆｆチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル）、スルホキシド（例えばジメチ ルスルホキシド）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、！＝ニブカー ルブタノール）を好ましく使用できる。

酸結合剤としては、有機および無機塩基を使用できる。

有機塩基の群から、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン、トリブチル アミン）、環状アミン［例えばごリジン、１．５−ジアザごシクロ（５，４，０ ）ウンデセ−５−エン、１．５−ジアザごシクロ（４，３，０）タネ−５−エン 、１，４−ジアザビシクロ−（２，２゜Ｏ）オクタン］を挙げることができ、一 方ではｓｒｓ基としては、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭 酸塩を好ましく適用できる。従って、酸結合剤としては、炭酸カリウム、炭酸水 素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムなどまたは一般式■のアミン の過剰を好ましく使用できる。

一般式■のホウ素誘導体および一般式■の環状アミンは、用いる溶媒に依存して Ｏ℃〜２００’Ｃの範囲の温度で反応できる。反応時間は、反応温度に依存して 、１／２時間〜１０時間に変わり得る。反応を高温において行う場合は、反応時 間は短縮できる。前記の反応条付は、好ましい値のみであるが、他の条件も同様 に使用できる。

一般式■ （式中、Ｒ，ＲおよびＲ２は前記の通りである）のボレートは、１１離後または 単離せずに酸性または塩基性条件下に一般式Ｉの所望のキノリン−３−カルボン 酸に加水分解できる。一般式■（式中、Ｒは前記の通りである）の化合物は反応 混合物から、例えば冷却して沈殿し、そして望むならば、例えば濾過または遠心 分離によって分離できる。

塩基加水分解は、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩あるいはアルカリ土類金 属の水酸化物の水溶液を加熱することによって好ましく行うことができる。水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシ ウム、炭酸水素カリウムの水溶液を好ましく使用できる。加水分解工程において 、有機アミン（例えばトリエチルアミン）も適用できる。

酸性加水分解は、水性鉱酸を用いて好ましく行うことができる。一般式■のボレ ートを、［１、臭化水素、硫酸またはリン酸の水溶液と共に加熱することによっ て、一般式■のボレートを加水分解することによって好ましく進めることができ る。また、加水分解は、有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸なと）を用ることに よってもまた行うことができる。

一般式■の化合物の加水分解は、また、水混和性有機溶媒の存在下に水性媒質中 で行うこともできる。この目的のために、例えばアルコール（例えばメタノール 、エタノール）、ケトン（例えばアセトン）、エーテル（例えばジオキサン）、 酸アミド（例えばホルムアミド、ジメチルホルムアミド）、スルホキシド（例え ばジメチルスルホキシド）あるいはピリジンを使用できる。

このように得られた一般式Ｉのキノリン−３−カルボン酸は、例えば水溶液のｐ Ｈ値を適当な値に調節し、次いで、例えば水性反応混合物をろ過または遠心分離 あるいは凍結乾燥することによって分離することにより沈殿した結晶を単離でき る。

一般式１の化合物は、それ自体既知の方法により、その医薬的に許容し得る塩に 変換できる。したがって、酸付加塩は、ハロゲン化水素、スルホン酸、１ｉＩｉ ！酸または有機酸で形成されるのが好ましい。塩化物、臭化物、４〜メチル−フ ェニルスルホネート、メタンスルホネート、マレエート、フマレート、ベンゾエ ートなどを形成するのが好ましいであろう。一般式１の化合物は、同様にアルカ リまたはアルカリ土類金属あるいは他の金属イオンを用いて塩を形成する。従っ て、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、銀塩、銅塩などを製造できる 。

一般式１の化合物およびその医薬的に許容し得る塩は、それ自体既知の方法によ って、水和物（例えば１／２水和物、３水和物など）に変換できる。

本発明のこれ以上の面によれば、一般式■（式中、Ｒ１ＲおよびＲ２は前記の通 りである） の新しい化合物が提供される。

一般式■の出発原料は、例えば１−シクロプロピル−６−フルオａ−７−クロロ −４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（西独公開特許第 ３゜１４１．８５４号明細書）と、一般式 （式中、Ｒ、ＲおよびＲ５はハロゲン、任意にハロゲンで置換された２個〜６個 の炭素原子を含有する脂肪族アシルオキシ基または７個〜１１個の炭素原子を含 有する芳香族アシルオキシ基を表わす） の化合物のようなホウ素誘導体またはフルオロボレートとを、水性または有機媒 質中で反応させることによって製造できる。

本発明のこれ以上の詳細は、保護の範囲を下記の例に限定することなしに下記例 において見出すことができる。

例　１ （１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−１，４−ジ−ヒドロ−４− オキソ−キノリン−３−カルボキシー−ｔ−−０３，Ｏ’　）−ビス（アセト− ０）−ホウ素４．１ｇおよびピペラジン無水物２．８ｇを、撹拌しながら、ジメ チルスルホキシド１６ａｉｉ中で１１０”Ｃに加熱する。３ｗハ％　水酸化ナト リウム水溶＋！４０ｄを褐赤色溶液に加え、そして反応混合物を還流下に１時間 沸Ｉ！する。熱い淡黄色溶液をろ過し、そして９６％酢酸ｉ、ｓｌｄ！を加える ことによってｐＨ値を７に調節する。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した白色 結晶をろ過し、水およびメタノールで洗浄し、次いで乾燥する。粗生成物を水１ ０−中で沸騰することによって精製する。このようにして、１−シクロプロピル −６−フルオロ−７−（１−ごベラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ− キノリン−３−カルボン１２．９（ｌを得る。生成物は２５５℃において分解す る。

式Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３０３についての分析計算値　Ｃ＝６１．６２Ｘ　Ｈ−５， ４８％　Ｎ＝１２．６８％実ｗＪ値　Ｃ＝６１．５１１Ｘ　）Ｉ＝５．５０Ｘ　 Ｎ＝１２．６１％例　２ （１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オ キソ−キノリン−３−カルボキシレート−０３，０４）−どス（アセタトー〇） ホウ素およびＮ−メチル−ピペラジンを例１によって反応させることにより、１ −シクロプロピル−６−２ルオロ−７−（４−メチル−ピペラジノ）−１，４− ジ−ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸が製造される。

生成物は、２４８℃〜２５０℃において分解する。

例　３ （１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−１，４−ジ−ヒドロ−４− オキソ−キノリン−３−カルボキシレートー〇　、０　＞−ビス（アセタトー０ ）−ホウ素４．１ｇおよびＮ−エチル−ピペラジン３．７ｇをジメチルスルホキ シド１６ｄ中で撹拌しながら９０℃に加熱する。１０分後３　ｗ／ｗ％水酸化ナ トリウム水溶液４０−を加え、そして反応混合物を還流下に１時間沸騰する。熱 い溶液をろ過し、次いで９６％酢酸でｐＨ値を７にｍ節する。反応混合物を冷却 し、沈殿した結晶をろ過し、次いで水洗する。このようにして、１−シクロ−プ ロピル−７−（４−エチル−ピペラジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−キノリン−３−カルボンｌ１３．３ｇを得る。融点：１８３℃〜 １８５℃。　式Ｃ１９Ｈ２□ＦＮ３０３についての分析計算１！Ｉ　Ｃ＝６３． ３５８＝６．１７　Ｎ＝１１．６９実８１１値　Ｃ＝６３．３１８−６．２１　 Ｎ＝１１．７０例　４ 例３にしたがって（１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−１，４− ジ−ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート−０３、ｏ４）−ジ フルオロ−ホウ素３．３ｇをＮ−エチル−ピペラジン３．７９と反応させる。こ のようにして、１−シクロプロピル−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）− ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−力ルボンＭ３． ｌ？が得られ、これは、例３の伴成物との任意の比の混合物において舟点の降下 を起こさない。

匡際調歪報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．一段式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ２はハロゲン 、場合によりハロゲンで置換された２個〜６個の炭素原子を含有する脂肪族アシ ルオキシ基または７個〜１１個の炭素原子を含有する芳香族アシルオキシ基を表 わす） の化合物を、一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒは水素、メチルまたは エチルを表わす）のピペラジン誘導体またはその塩と反応させ、次いでこのよう に得られた一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒはピペラジニル、４−エ チル−ピペラジニルまたは４−エチル−ピペラジニル基を表わし、Ｒ１およびＲ ２は前記の通りである） の化合物を単離後または単離せずに加水分解に供し、次いで望むならばこのよう に得られた一般式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中Ｒは前記の 通りである） の化合物をその塩に変換するかまたはその塩から酸を遊離することを特徴とする 、一般式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
2. ２．一般式ＩＩの化合物と、一般式ＩＩＩのピペラジン誘導体とを、有機溶媒、 好ましくは酸アミド、スルホキシド、ケトン、アルコール、エーテルまたはエス テルの存在下に反応させることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．ジメチルスルホキシドを有機溶媒として使用する、請求の範囲第２項に記載 の方法。
4. ４．一般式ＩＩの化合物と一般式ＩＩＩの化合物との反応を酸結合剤の存在下に 行う、請求の範囲第１項に記載の方法。
5. ５．アミンまたは一般式ＩＩＩの化合物の過剰を酸結合剤として使用する、請求 の範囲第４項に記載の方法。
6. ６．酸性媒質中において加水分解を行う、請求の範囲第１項に記載の方法。
7. ７．酸として有機酸または無機酸、好ましくは塩酸、硫酸または酢酸を用いるこ とによつて反応を行う、請求の範囲第６項に記載の方法。
8. ８．塩基性媒質中において加水分解を行う、請求の範囲第１項に記載の方法。
9. ９．塩基して、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または有機塩 基、好ましくはトリエチルアミン水溶液を用いる、請求の範囲第８項に記載の方 法。
10. １０．一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒはピペラジニル、４−メ チル−ピペラジニルまたは４−エチル−ピペラジニル基を表わし、Ｒ１およびＲ ２はハロゲン、場合によりハロゲンで置換された２個〜６個の炭素原子を含有す る脂肪族アシルオキシ基または７個〜１１個の炭素原子を含有する芳香族アシル オキシ基を表わす） の化合物。