JPS62201869A - キノリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規キノリンｌ！４体およびその製造法に関す
る。

更に詳しくは、本発明は下記一般式 （式中、Ｘ＋、　Ｘ＊およびＸ３は同一または異なって
ハロゲン原子を意味し、 ＲＩはアミノＩ＆、モノもしくはり置換アミノ基または
２換基を育していてもよい環状アミ７基を意味し、 Ｒ２は低級アルキル基、低級アルケニル基。

シクロアルキル基または置換基を存していてもよいフェ
ニル基を意味し、 Ｒ３は水＃を原子または低級アル牛ル基を意味する。

ただし、ｘｌおよびｘ３がフッ素原子、Ｘ２が塩素原子
、ＲＩがアミノ基、Ｒ２がエチル基である組み合わせを
除く、） で表わされる新規キノリンｌ！４体、その塩およびその
製造法に関する。

一般式（夏）で表わされる化合物は、一般式ｐ、。

（式中、Ｒはアミノ基、モノもしくはジ置換アミノ基ま
たは置換基を存していてもよい環状アミ７基を意味し、 ＸＩ＋　Ｘ３．　Ｒ１オよびＲ２は前掲と同じ、）で表
わされる医療上きわめて有用なキノロンカルボ／酸誘導
体製造の中間体として価値ある化合物である。

本発明の化合物の塩としては塩ａ、硫酸、メタ／スルホ
ン酸の如き無ＩＩａａもしくは有機酸との塩、あるいは
ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属塩やトリエ
チルアミン、ジシクロへキシルアミ７等の育機塩基との
塩が具体例として挙げられる。

本明細曹において、ハロゲン原子とはフッ素。

塩素または臭素を意味する。低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プルピル、インプロピル、ブチ
ル、インブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル
等が挙げられる。低級アルケニル基としては、例えばビ
ニル、アリル、１−プロペニル、インプロペニル等が挙
げられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロプ
ロピル。

シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙
げられる。モノもしくはジ置換アミノ基としては、例え
ばメチルアミ／、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエ
チルアミン、ベンジルアミン。

ジフェニルメチルアミンの如き低級アルキル基またはア
ラルキル基でモノもしくはジＥ！換されたアミノ基が挙
げられる。環状アミ７基としては、アゼチジニル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
、チオモルホリニル、ホモピペラジニル等がその具体例
として挙げられる。

これらの環状アミ７基は水ｌ！１基、ハロゲン原子。

低級アルキル基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキ
ルアミノ基、アミノ低級アルキル基またはモノもしくは
ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基等の置換基を有し
ていてもよい。置換基を有していてもよいフェニル基の
例としては、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−
フルオロフェニル基、２．４−ジフルオシフェ二ル基、
４−トリフルオロメチルフェニル基等が挙げられる。

本発明の化合物は、一般式 （式中、ＸｌＩ　Ｘ！、　Ｘ３およびＹは同一または異
なってハロゲｙｒＸ子を意味し、 Ｒ２は低級アルキル基、低級アルケニル基。

シクロアルキル基または置換基を存していてもよいフェ
ニル基を意味し、 Ｒｓ’　は低級アルキル基を意味する。）表わされる化
合物に、下記一般式 ％式％（） （式中、　ＲＩはアミノ基、モノもしくはジ置換アミ７
基または置換基を存していてもよい環伏アミ７基を意味
する。） で表わされるアミン類を反応させ、ＲＩ１が低級アルキ
ル基である本発明の化合物が得られたときには、所望に
よりこれを常法に従って加水分解した後、生成物を常法
によ吟単離することに上って製造できる。

本反応は、ベンゼン、トルエン、キンレンの如き芳香族
炭化水素類、エタノールの如きアルコール類、アセＦニ
トリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、水等の不活
性溶媒中、５０〜１５０℃において、原料化合物（ＩＩ
）と（ｎ［）とを１〜４８時間反応させることに上り実
施できる。

本置換反応は酸受容体の存在下に、原料化合物（ＩＩ）
を原料化合物１１）に対して当量ないしやや過剰量使用
して行うのが一殴的であるが、０料化合物（Ｉｌｌ）を
過剰に用い、酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい
、ａ受容体としでは、水酸化ナトリウムの如き水酸化物
、炭酸ナトリウムの如き炭酸塩、炭酸水素ナトリウムの
如きｍ炭酸塩。

トリエチルアミンやピリジンの如き有機塩基等が挙げら
れる。

なお、原料化合物ＣＩＩＩ）として揮発性のアミン類を
使用する場合、封管中で反応を行うのが普通である。。

上記の反応で使用される原料化合物（ｙｌ）中に反応に
関与しないアミ７基が存在する場合、そのアミノ基を保
護した形で用い、反応完了後常法によってその保Ｎ基を
除去してもよい。保ＭＥ＆としては、反応によって形成
される本発明の化合物の構造を破壊することなく除去し
ろるものであれば如何なるものでもよく、ペプチド、ア
ミノ糖、核酸、あるいはβ−ラクタム系化合物の化学の
分野でアミ７基の保護基として通常用いられている基が
使用される。好ましい保護基としては、例えばアセチル
、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニルの如き易
加水分解性基が挙げられる。

原料化合物（ＩＦ）は参考例１および２に記αの方法あ
るいはこれに準じた方法で製造しうる。

上記の方法によりＲ１がべメチル基やジフェニルメチル
基を置換基として有するアミ７基である本発明の化合物
が得られた場合、常法により還元することによって、Ｒ
Ｉが７ミノＩ＆またはモノ置換アミノ基である式（Ｉ）
の化合物に変換することができる。還元反応は、例えば
エタノールや酢酸の如き溶媒中、触媒（例えばパラジウ
ム−炭素）の存在下に室温ないし１００℃で接触還元す
ることにより実施できる。

この様にして製造される本発明の化合物は常法に従って
単離精製される。

かくして得られる化合物（夏）はいずれも新規化合物で
あり、優れた抗菌活性を有するキノロ／カルボン酸！ｌ
！４体製造の中間体として価値あるものである。

式（・■）において、Ｘｓ、　ＬおよびＸ、がフッ素原
子＋　Ｒ１がアミ７基＋　Ｒ２がシクロプロピル基。

Ｒ３が水素原子である本発明の化合物を例にとり、キノ
ロンカルボン酸誘導体製造の一例を図示すると次の通り
である。

この反応式によれば、本発明の化合物（■”）に化合物
（ＩＶ）を反応させて式（Ｖ）の化合物を得、これを加
水分解して目的物（ＶＩ）を製造することができる。

ここに得られる式（ＶＩ）の化合物は、次表に示すよう
に優れた抗Δカを存し、抗苗剤として価値ある化合物で
ある。

（以下余白） 試験管内における抗Δ作用 ′最小発育阻止濃度（Ｍ■ｃ：μｇ／■１）はＣｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙ、２９（１）、７Ｂ（１９８１）に記
αの方法に準じて行い、その結果を上記表中に示した。

次に実施例および参考例を挙げて、本発明を更に詳細に
説明する。

参考例　１ １−シクロプロピル−５，へ７，８−テトラフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチル： （１）　公知化合物べ／タフルオロベ／ゾイル酢酸エチ
ル［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３５．９３０（１９７０
）］　２２５ｇ、オルトギ酸エチル２０ｇ、無水酢ａ２
３ｇの混合物を２時間加熱還流した後、反応混合物を減
圧でＯ１１乾固する。残渣をエーテルに溶かし、室温で
シクロプロピルアミン５．１ｇを反応させて、２−（ペ
ンタフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミン
アクリル酸エチル２８ｇを得る。ｍ、　ｐ、　８９℃、
。

（２）　この化合物２８ｇを無水テトラヒドロフランに
溶かし、室温下で６０％水素化ナトリウ、ム３．８５ｇ
を反応させて、！−シクロプａビルー５．８．７．８−
テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンキノ°
リンー３−カルボン酸エチル１８．４ｇを得る。

ｍ、　　ｐ、　　１７０〜１７１℃　。

参考例　２ ｌ−（４−フルオロフェニル）−５，ａ７，８−テドラ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸ニー１ル： 参考例１（１）、（２）と同様の方法によって、ペンタ
フルオロべ／ジイル酢酸エチルＩＯｇと４−フルオロア
ニリン３．９４ｇから、１−（４−フルオロフェニル）
−５，ａ７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル８，７ｇを
得る。ｍ、　９．２１８〜２１９℃。

実施例　１ ５−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−へ７．８−
）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／
−３−カルボン酸エチル： １−シクロプロピル−ａ　＆　７．８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル１１０ｇ　、べ／ジルアミン３９．５ｇ。

トリエチルアミン１０１．３ｇ　、およびキシレフ　１
．１１を１時間加熱還流する。減圧で濃縮乾固し、残渣
に水を加えりｐロホルムで抽出する。１！ｒ機雇を乾燥
した後、クロロホルムを留去し、残渣にエーテル５０■
１を加える。結晶を濾取し、乾燥して、５−ベンジルア
ミノ−１−シクロプロピル−ａ　７．８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル１２９ｇを黄色針状晶として得る。エタノー
ルから再結晶する。

ｍ、　９．１３４〜１３５℃。

実施例　２ ５−アミノ−１−シクロプロピル−＆７．８−）リフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボ／酸およびそのエチルエステル：（１）　　５−べ
／ジルアミノー１−シクロプロピル−ａ７，８−）リフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル４０ｇを木酢ｉ！１４００■Ｉに溶か
し、５％パラジウム−炭素０．４ｇの存在下に接触還元
する０反応終了後、触媒を温時濾過し、濾液にエタノー
ル４００　ｍｌを加え、析出する結晶を冷後濾取する。

１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、およびエタノー
ルで順次洗浄した後乾燥する。クロロホルム−エタノー
ルから再結晶して、５−アミノ−１−シクロプロピル−
へ７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル２８．２ｇを無色針
伏品として得る。ｍ、　ｐ、　２３６〜２３７℃。

■　上記エステル２５．１ｇ、氷酢酸１８！閤１．水１
１９ｍ１．および濃硫酸１８冒１の混合物を１００〜１
０℃で４０分加熱撹拌する。冷後水水にあけ、析出する
結晶を濾取する。水、エタノールで順次洗浄した後乾燥
して、５−アミノ−１−シクロプロピル−ａ７゜８−ト
リフルオロ−！、４−ジヒドロー４−オキンキノリ／−
３−カルボン酸２２．２ｇを黄色結晶として得る。クロ
ロホルム−エタノールから再結晶する。ｍ、　９．２９
４〜２９５℃。

実施例　３ ５−ベンジルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−
ａ７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル：１−（４−フルオ
ロフェニル）−５，ａ７，８−テトラフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル２０ｇとベンジルアミン５．９ｇを実施例１と同様に
反応処理して、５−ベンジルアミノ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−ａ７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ／酸エチル２２
．３ｇを黄色計伏晶として得る。　ｆｆ１．　Ｐ、　１
９１１〜１９８℃。

実施例　４ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−〇、７．
８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸およびそのエチルエステル： （Ｉ）５−べ／ジルアミノー１−（４−フルオロフェニ
ル）−８，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルＩＯ，４ｇ
を実施例２（Ｉ）と同様に反応処理して１．５−アミノ
−１−（４−フルオロフェニル）−８，７゜８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル７．０ｇを無色針状晶として得る。　
ｍ、　９．２７７〜２７８℃。

（２）　上記エステル５．７ｇを実施例２■と同様に反
応処理して、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル
）−ａ７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボ／酸４．９８ｇを無色結晶
きして得る。ｍ、　ｐ、　３００℃以上。

実施例　５ １−シクロプロピル−５−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−ａ７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸およびそのエチル
エステル： ０）１−シクロプロピル−５，ａ　７．８−テトラフル
オｌ’−１，４−ジヒド０−４−オキソキノ１）　７−
３−カルボン酸エチル１．５ｇ、　４−メチルピペラジ
ン１．３ｇ　、およびピリジン４■１の混合物を３０分
加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加えク
ロロホルムで抽出する。有機層を乾燥後クロロホルムを
留去し、得られる粗結晶を酢酸エチル−ジインプロピル
エーテルの混合溶媒から再結晶して、！−シクａプロピ
ルー５−（４−メチル−１−ピペラジニル）１％７．８
−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボ／酸エチｔｖ１．６ｇを得る。　ｍ、　
ｐ、　１４４〜１４８℃。

（２）　上記エステル１．５ｇとＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液ＩＯ■１の混合物を１時間加熱還流する。冷［３
０％酢酸水ｔＩＩ液で中和し、−クロロホルムで抽出す
る。有機層を乾燥後クロロホルムを留去シ、得られる粗
結晶を酢酸エチル−ジイソプロピル・エーテルの混合溶
媒から再結晶して、１−シクロプロピル−５−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−へ７．８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸１．３ｇを得る。

ｍ、　９．３９２〜１９３℃。

実施例　６ ｌ−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−ａ７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸および
そのエチルエステル：（１）１−（４−フルオロフェニ
ル）−５，８，７，８−チトラフルオｏ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリフ−３−カルボン酸エチル１．
０ｇと４−メチルピペラジ：／７８０ｍ１Ｅを実施例６
（１）と同様に反応処理して、１−（４−フルオロフェ
ニル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ａ７
，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキツキ
／リン−３−カルボン酸エチル４２０１ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　１５［１〜１５８℃。

■　上記エステルを実施例５■と同様に反応処理して、
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−ａ７，８−トリフルオロ−１，４〜
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る
。　ｍ、　９．２５１〜２５４℃。

実施例　７ １−シクロプロピル−５−（１−ピロリジニル）−ａ７
，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸およびそのエチルエステル： （１）　　１−シクロプロピル−５，ａ　７．８−テト
ラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−
３−カルボン酸エチル５００曹ｇ、ピロリシフ１！０■
ｇ。

およびピリジン５　ｍｌの混合物を１００℃で２０分加
熱撹拌する０反応混合物を減圧でａｍ乾固し、Ｂ渣に水
を加え、結晶を濾取する。粗結晶を酢酸エチルから再結
晶して、１−シクロプロピル−７−（１−ピロリジニル
）−５，６，８−）リフルオロ−１、４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル２５０ｍｇを
得る。　ｍ、　Ｐ、　２０８〜２０９℃。

再結晶母液を濃縮乾固し、クロロホルム−〇−ヘキサン
の混合溶媒から再結晶して、１−シクロプロピル−５−
（ｌ−ピロリジニル）−ａ７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チル１００■ｇを得る。

ｍ、　　９．１４０〜１４２℃　。

■　１−シクロプロピル−５−（１−ピロリジニル）−
ａ７，８−）リフルオＣｌ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリ／−３−カルボン酸エチル１２０１ｇを実施
例５■と同様に反応処理して、゛１−シクロプロビルー
５−（１−ピロリジニル）−ヘア、８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
Ｗ１８０−ｇを得る。

ｍ、　９．１５２〜１５５℃。

実施例　８゛ ５−アミノ−１−シクロプロピル−＆７．８−）リフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル： １−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオ０
−１．４−ジヒドロ−４−オキンキノリ／−ａ−カルボ
ン酸エチル５００　ｍｇをトルエン５０■１に懸濁させ
、水冷下にアンモニアガスを通じた後封管して、１１０
℃で１８時間加熱する。開封後減圧で濃縮乾固する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで分離精製して
、５−アミノ−１−シフ豐プロピル−＆７．８−）リフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボｙｉｌｌｌエチル２７０　ｍｇを得る。クロロホ
ルム−エタノールから再結晶する−　ｍ、　９．２３８
〜２３７℃。

参考例　３ ５−アミノ−７−（３−アミノ−！−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−へ８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４〜オキソキノリ／−３−カルボ／酸塩酸＃１： （１）　５−アミノ−１−シクロプロピル−ａ　７．８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボンｆｆ１２．０ｇ、　３−７セチルアミ
ノビロリジ７１．Ｏｇ、　　１．８−ジアザビシクロ［
ａ　４．０　］ウンデセン−７１，０ｇ、アセトニトリ
ル４０璽１の混合物を２時間加熱還流する。冷後結品を
濾取し、アセトニトリルで洗った後乾燥して、５−アミ
ノ−７−（３−アセチルアミ／−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−０，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキンキ／リンー〇−カルボン酸２．２ｇ
を得る。

ｍ、　９．２８８〜２９０℃（分解）。

（２）　この化合物２．１ｇに２０％苛性ソーダ水溶液
２０１１とエタ／−ル１２　ｍｌを加え、１５時間加熱
還流する。

冷後２０％塩酸でｐＨ１〜２に！ｌ整し、析出する結晶
を濾取し水洗する。水−エタノールから再結晶して、５
−アミノ−７−（３−アミ／−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−ａ８−ジフルオＣｊ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルポ／Ｗ＆塩酸塩１
．７６ｇを得る。

ｍ、　９．２８０〜２８２℃（分解）。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびＸ＿３は同一または異な
   ってハロゲン原子を意味し、 Ｒ＿１はアミノ基、モノもしくはジ置換アミノ基または
   置換基を有していてもよい環状ア ミノ基を意味し、 Ｒ＿２は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロア
   ルキル基または置換基を有してい てもよいフェニル基を意味し、 Ｒ＿３は水素原子または低級アルキル基を意味する。 ただし、Ｘ＿１およびＸ＿３がフッ素原子、Ｘ＿２が塩
   素原子、Ｒ＿１がアミノ基、Ｒ＿２がエチル基である組
   み合わせを除く。） で表わされるキノリン誘導体およびその塩。
2. （２）Ｒ＿２が低級アルケニル基、シクロアルキル基ま
   たは置換基を有していてもよいフェニル基である特許請
   求の範囲第１項記載のキノリン誘導体およびその塩。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３およびＹは同一または
   異なってハロゲン原子を意味し、 Ｒ＿２は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロア
   ルキル基または置換基を有してい てもよいフェニル基を意味し、 Ｒ＿３′は低級アルキル基を意味する。） で表わされる化合物に、一般式 Ｒ＿１−Ｈ （式中、Ｒ＿１はアミノ基、モノもしくはジ置換アミノ
   基または置換基を有していてもよい環状アミノ基を意味
   する。） で表わされるアミン類を反応させ、所望により加水分解
   することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素原子または低級アルキル基を意味
   し、 Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｒ＿１およびＲ＿２は前掲と
   同じ。）で表わされるキノリン誘導体およびその塩の製
   造法。