JPH01503463A - α‐トコフエロールの新規製造法及びその製造における新規中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ａ−トコ７二ロールの新規製造法及びその製造における新規中間体本発明は構造 式 を有するビタミンＥに対する新規な合成法を提供する。

更に詳細には、本発明は下記の如きベンゾピラン誘導体を提供し、該ベンゾビラ ン誘導体はビタミンＥの合成に対する価値ある中間体であり、該中間体はパラジ ウムを含む触媒の存在下において式中中、Ｒ４はその結合した酸素源子と一緒に なってニスチル基を形成し；そしてＲ３はエーテルヒドロキシ保護基を形成する 、の化合物と式 ％式％ 式中、Ｒ２は低級アルキルである、 の化合物との反応によって得られる。

上に指摘した如く、本発明は式 を有する天然に存在する光学的活性ビタミンＥを含めて、その立体配置のいずれ かにおける化合物Ｉをｔｉｉ造するために使用し得る中間体を提供する。

式ＩＡの化合物を製造する際に、上記反応は次の如き式■及びｍの光学的活性型 を用いて行われる： 式中、Ｒ７、Ｒ１及びＲ４は上記のとおりである、本明細書に用いた如き「低級 アルキル」なる用語には炭素原子１〜７個を有する直鎖状及び分校鋼状の双方の アルキル基、例えばメチル、エチル、等が含まれる。

本明細書に用いた如き、　「低級アルコキシ」なる用語は好ましくは炭素原子１ 〜７個を含む低級アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、インプロポキシ、 ｔ−ブトキシ、等を表わす。まｔ；本明細書に用いた如き「低級アルカン酸」な る用語には炭素原子１〜７個のアルカン酸、例えばギ酸、酢酸、等が含まれる。

「低級アルカノイル」なる用語はＣ０ＯＨ部分におけるＯＨ基の除去によって、 低級アルカン酸から生じた１価の基を示す。好ましい低級アルカノイル基はアセ チル、ピバロイル、ブチリル、グロピオニルであり、アセチルが特に好ましい。

更に本明細書に用いｔ；如き「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、特記せぬ 限り、全てのハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。

「アルカリ金属」には全てのアルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリ ウムが含まれる。

本発明の種々な見解を下記の反応式において表わす。

本明細書に示しｔ；化合物の構造式表示において、ぬりつぶしｌ；先細の線（マ ）はβ−配向（分子の面の前）にある置換基を示し、破線（マ）はσ−配向（分 子の面の後）にある置換基を示し、そして波線（５）はａ−まｔ；はβ−配向に ある置換基或いはこれらの異性体の混合物を示す。

本明細書に示しｔ；構造式表示は簡単のために示しＩ；ものであり、エナンチオ マー及びラセミ体を含めた他の星を含むものと解釈すべきであり、そして示した 特定の型Ｃ；限定するものと解釈すべきでないことを理解されたい。

また本明細書に用いた如き「アリール」なる用語は、未置換であるか、或いは１ つの位置またはそれ以上の位置において低級アルキレンジオキシ、ニトロ、ハク 、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基でＲ換されていてもよい単核の芳香 族炭化水素基、例えばフェニル、及び未置換であるか、或いは１つの位置または それ以上の位置において上記の基で置換されていてもよい多核のアリール基、例 えばナフチル、アントリル、７ニナントリル、等を表わす。好ましいアリール基 は置換された及び未置換の単核のアリール基、殊に７ニニルである。

「エーテルヒドロキシ保護基」なる用語は、酸触媒された開裂または水添分解し た際に、遊離ヒドロキシ基を生ずるヒドロキシ基を保護するｌ；めに有用なエー テル基を示す。適当なエーテル保護基は、例えばテトラヒドロピラニル、ベンジ ル、ｔ−ブチルまたは４−メトキシ−テトラヒドロピラニルエーテルである。他 のものはアリールメチルエーテル、例えばベンズヒドリル、またはトリチルエー テル、或いはａ−低級アルコキシ低級アルキルエーテル、例えばメトキシメチル またはトリ（低級アルキル）シリルエーテル、例えばトリメチルシリルエーテル 、ジエチル−ｔ−ブチルシリルエーテルまたはジメチル−ｔ−ブチルシリルエー テルである。酸触媒された開裂は有機酸または無ｆＩ＆酸で処理して適当に行わ れる。好ましい無機酸は鉱酸、例えば硫酸、塩酸、等である。好ましい有機酸は 低級アルカン酸、例えば酢酸、またはスルホン酸、例えばｐ−）ルエンスルホン 酸、等である。酸触媒された開裂を水性媒質または有機溶媒媒質中で行うことが できる。有機酸またはアルコールを用いる場合、該有夜酸まＩ；はアルコールが 溶媒媒質となり得る。テトラヒドロピラニルエーテルを用いる場合、一般に開裂 は水性媒質中で行われる。

かかる開裂を行う際に、温度及び圧力は臨界的ではなく、かくして、この反応を 例えば室温及び大気圧下で行うことができる。

「エステル基」なる用語はヒドロキシ基を保護するために通常用いられるエステ ルを表わし、数基を加水分解によってヒドロキシ基を遊離して除去することがで きる。Ｒ４によって生じた好ましいエステルはヒドロキシ基と酢酸、プロピオン 酸、酪酸として存在する炭素原子１〜７個を含む低級アルカン酸、安息香酸の如 きアロイン酸及び式％式％ 式中、Ｒ５は低級アルキルまたはアリールである、の炭酸クロライド、並びに低 級アルコキシが上記のとおりであり、そして低級アルカン酸が炭素原子２〜７個 を含む低級アルコキシ−低級アルカン酸との反応によって生じたエステルである 。

上に指摘した如く、式■の化合物を式■の化合物と反応させ、式式中、Ｒ８及び Ｒ１は上記のとおりである、の化合物を生成させる。

式１−Ａの天然のトコフェロールを得る際に、式■の化合物のラセミ型のいずれ か１つ、即ち、式Ｉ［−Ａまｔ；はＩＩ−Ｂの化合物を弐ｍ−Ａの化合物と反応 させ、式 式中、Ｒ２及びＲ１は上記のとおりである、の化合物を生成させることができる 。

式■の化合物またはそのあらゆる立体異性体を生成させる上記の縮合は不活性有 機溶媒媒質中で塩基及び０価パラジウムの有機錯体である触媒の存在下において 適当に行われる。好ましい触媒はトリ（アルキルまたはアリール）ホスフィンに よるパラジウムの錯体である。この反応に使用する殊に好ましい触媒はパラジウ ムテトラキス（トリアリールホスフィン）である。

触媒としてパラジウム錯体を用いて上記の縮合反応を行う際に、有機溶媒媒質を 使用し、反応は一９０℃乃至＋５０°Ｃの温度で進行し、約−７８℃乃至−２０ ℃の温度が好ましい。更に、この反応は化合物■をその塩に転化するために用い た強塩基の存在下において行われる。強塩基、例えばアルカリ金属低級アルフレ ート、アルカリ金属水素化物または低級アルキルアルカリ金属を用いることがで きる。この反応を行う際に、反応媒質として普通の不活性有機溶媒を用いること ができる。好ましい溶媒は用いる反応温度で液体である有機ニーチル及び有機溶 媒である。

式■の化合物を次の中間体を介して、式■の化合物または、式■の化合物におい て波線で示し１；メチル基の立体配置に応じて、その種々な立体異性体、例えば 式１−Ａの化合物に転化することができる：式中、Ｒ３は上記のとおりである。

式■の化合物をエステル加水分解によって式Ｖの化合物に転化する。

このエステル加水分解は式ｎ゛の化合物の脱カルボキシル化をもｔ：らす。

この転化を行うために、エステル加水分解において普通の条件を用いることがで きる。式Ｖの化合物を、ウオルフーキツシュネル（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ ）反応に対する標準条件に従って、式Ｖの化合物をヒドラジン及びアルカリ金属 水酸化物で処理して、式■の化合物に転化する。弐１〕の化合物を普通の水素添 加触媒、例えば炭素に担持させた白金またはパラジウム、或いはう不一ニッケル を用いて水素添加することにより、式１の化合物またはその種々な立体異性体、 例えば式！−Ａの化合物に直接転化する。この転化において、かかる水素添加に 対して普通の条件を用いることができる。Ｒ５が水添分解よりもむしろ加水分解 によって除去し得るニーチルである場合、該エーテル基を水素添加後にエーテル 加水分解によって除去する。

一方、式■の化合物を式 式中、Ｒ７は上記のとおりである、 の化合物を生成させるための水素添加によって、式１の化合物またはその種々な 立体異性体型に転化することができる。弐■の化合物の水素添加を、式■の化合 物の式Ｉの化合物への転化に関連して述べた方法で行うことができる。

次に式■の化合物を、式１１の化合物の脱カルボキシル化をもたらすニスチル加 水分解によって式 の化合物に転化する。エステル加水分解は式■の化合物から式Ｖの化合物の生成 に関連して述べた如き同一方法で行われる。

式■の化合物を、式■の化合物の生成に関連して述べた如き標準ウオルフーキツ シュネル反応を用いて、式ｌの化合物またはその所望の立体異性体型に直接転化 することができる。

式■の化合物を次の中間体 の化合物から製造することができる。

式■の化合物をハロゲン化によって式Ｘの化合物と同一の立体配置を有する式Ｘ の化合物に転化することができる。有ｔ！！酸を対応する酸ハロゲン化物に転化 する普通の方法を用いることができる。式Ｘの化合物を普通の方法、例えばオイ カワ（Ｏｉｋａｗａ）、スガノ（Ｓ　ｕｇａｎｏ）等、ジャーナル・オブ・オー ガニック・ケミストリイ（Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、４３゜２０８７．１９ ７ｇ並びにデビッドソン（Ｄ　ａｖ　１ｄｓｏｎ）及びベルンハル）　（Ｂｅｒ ｎｈａｒｄｔ）　ｓジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ （Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、ヱ旦、３４２６．１９４８．に開示さ れＩ；方法に従って、数式Ｘの化合物をメルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ　ａ ｃｉｄ）と反応させて、式Ｘ１の化合物に転化することができる。

式Ｘ工の化合物を、該化合物を低級アルカノールと共に還流させることにより、 式ＸＩの化合物の立体配置に応じて、式Ｉ［［、ｍ−Ａまたは■−Ｂの化合物に 転化することができる。

本発明を以下の実施例によって更に詳細に説明する。

ｌ！！施例１ ベンゼン５Ｑ＋＋＋ｆｆ中の（Ｒ）−（＋）−３，７−シメチルカグリル酸１１ ．３７ｇ　（６６，１ミリモル）の溶液を、オキザリルクロライド１０１Ｒ１２ （１１４，６ミリモル）を加えながら撹拌した。この溶液を一夜撹拌し且つ還流 させ、次に真空下で濃縮し、油として（Ｒ）−（＋）−３゜７−シメチルオクタ ノイルクロライド１２．０３　ｇ　（９５，６％）を得た。

ジクロロメタン１ＯＩＩＩＣ中のこの物質の試料８．２ｇ　（４３，０ミリモル ）をジクロロメタン４０ｒｎＱ中のメルドラム酸６．２ｇ（４３，０ミリモル） 及びピリジン８．６８−の撹拌された溶液に０℃で加えた。生じた溶液を一夜撹 拌し、次に冷３Ｎ水性ＭＣＩで処理した。有機相を分離し、水相をジクロロメタ ンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を合液し、乾燥しくＮ　ａ　：Ｓ　０４） 　、真空下で濃縮し、粗製の生成物１２．１ｇを得た。

この物質をメタノール１００ｉに溶解し、溶液を４時間還流させ、次に冷却し、 真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、石油エー テル−ニーチル混合物で溶離し、油として（Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキ ソデカン酸メチルエステルを得ｔ；。

実施例２ （２５，２Ｒ＊Ｓ木）−１−（３，４−ジヒドロ−６−ベンジノレオキシ−２， ５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−３−ペンチン− ２−オール１．４５　ｇ　（３，８３ミリモル）、リンドラ−（Ｌ　１ｎｄｌａ ｒ）触媒０．２５　ｇ、キノリン０　、１　ｍｕ及び低級アルキル−ヘキサンの ２＝１容量部混合物１００ｍ（ｉの混合物を水素３０ｐｓｉ（１ｐｓｉ＝０．０ ５８気圧）下にて室温で、ガス吸収が終るまで（約１−５時間）撹拌しｔ；。触 媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮しｔ；。

残渣をジクロロメタン２０ｒｎＱに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン０．６ １−ｇｃ４．９７ミリモル）を加え、次に無水酢酸０．４６ｒｎＱ　（４゜５９ ミリモル）を撹拌しながら滴下した。溶液を１．５時間撹拌し、次に冷１Ｎ　Ｈ ＣＩで処理した。混合物をジクロロメタンで３回抽出しｔ；。

抽出液を合液し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋）　、濾過し、真空下で濃縮し一二 。

油状残渣をシリカゲル１５０ｇ上でクロマトグラフィーにかけた。石油エーテル −エーテル混合物で溶離し、油として酢酸（２３，２Ｒ車Ｓ＊。

３Ｚ）−１−（３，４−ジヒドｏ−５−ベンジ４．ｔ−＋シー２．５．７゜８− テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−３−ペンテン−２−イル エステル１．６ｇを得た。

実施例３ ５０％水素化ナトリウム−鉱油分散体の試料４８ｍｇ（ｌミリモル）をヘキサン で洗浄して油を除去し、乾燥テトラヒドロフラン５ｄで処理した。乾燥テトラヒ ドロ７ランＳｍＱ中の（Ｒ）−５，９−ジメチル−３−オキソデカン酸メチルエ ステル２２８ｍｇ　（１ミリモル）の溶液を滴下し、混合物を２０分間撹拌し、 次に乾燥テトラヒドロフラン１０ＩｌｌＱ中のテトラキストリフェニルホスフィ ン−パラジウム１１５．６ｍｇ（０，１ミリモル）及び酢酸（２ｓ、２Ｒ＊Ｓ＊ 、３Ｚ）−１−（３，４−ジヒドロ−６−ベンジルオキシ−２，５，７，８−テ トラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−３−ペンテン−２−イルエ ステル４２３ｍｇ　（１ミリモル）の溶液に加えた。混合物を室温で１日、そし て５０℃で１日間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、エーテルで３ 回抽出した。エーテル抽出液を合液し、塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）し 、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ 、ヘプタン−酢酸エチル混合物で溶離し、油として２ＲＳ−［５−（３，４−ジ ヒドロ−６−ベンジルオキシ−２゜５．７．８−テトラメチル−２８−１−ベン ゾピラン−２５−イル）−３Ｅ−ペンテン−２５−イル〕−３−オキソー５Ｒ１ ９−ジメチルデカン酸メチルエステル３４３ｍｇ　（５８％）を得ｔ；。

実施例４ テトラヒドロフランｌｏｍＱ中の実施例３による生成物３４３ｍｇ（０，５８ミ リモル）の溶液を水酸化ナトリウム０．５ｇで処理した。混合物を一夜撹拌し且 つ還流させた。更に水酸化ナトリウム０．５ｇ、水３蛯及びメタノール５蛯を加 え、還流を１時間続けた。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル 拍出液を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、油として（２Ｒ，４’ＲＳ、８’Ｒ ，２’Ｅ）−６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ メチル−２−（４’、８’、ｌ　２’−トリメチル−６′−オキソ−２′−トリ デセン−１′−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン０．３ｇを得た。

実施例５ ジニチレングリコール０　、６　ｍ（：ｌ中の実施例４による生成物（３００＋ ｃｇ；０．５６ミリモル）、水酸化カリウム３１．７ｍｇ　（０，５６ミリモル ）及びヒドラジン水和物７０．８ｍｇ　（１，４１ミリモル）を２００℃で４時 間撹拌し、次に冷おし、ＩＮ　ＨＣＩで処理し１；。粗製の生成物をエーテル抽 出によって単離した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、油として（２ Ｒ，４’Ｒ５，８’Ｒ，２’Ｅ）−６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２ ，５，７，８−テトラメチル−２−（４’、８’。

１２’−）ジメチル−２′−トリデセン−１′−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラ ンを得た。

実施例６ 実施例５による生成物を酢酸エチルＳｍＱ中にて、炭素に担持させた１０重量％ パラジウム２５ｍｇ上で、ガス吸収が止まるまで水素添加した。触媒を濾別し、 濾液を真空下で濃縮し、油として（２Ｒ，４’ＲＳ。

８’Ｒ）−ａ−）コフエロールを得を二。

国際調査報告 国際調査報告　ＥＰ　ａｇｏｏｚｓｓ ＳＡ　２２４９２

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ式中、Ｒ３はエーテルヒドロキシ保護基 を形成し；そしてＲ４はエステル基を形成する、 の化合物を塩基及び０価パラジウムの有機錯体である触媒を含む有機溶媒溶媒中 で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ式中、Ｒ２は低級アルキルである、 の化合物と反応させることからなり、該反応を−９０℃乃至５０℃の温度で行う 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ式中、Ｒ２及びＲ３は上記のとおりであ る、の化合物の製造方法。
2. ２．該反応を−７８℃乃至−２０℃の温度で行う請求の範囲１に記載の方法。
3. ３．該塩基がアルカリ金属低級アルコレート、アルコレート金属水素化物または 低級アルキルアルカリ金属である請求の範囲２に記載の方法。
4. ４．該触媒が０価パラジウムの錯体である請求の範囲３に記載の方法。
5. ５．該触媒が０価パラジウムのテトラキスホスフイン錯体である請求の範囲４に 記載の方法。
6. ６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ−Ａ式中、Ｒ２は低級アルキルである 、 のエステルを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ−Ａまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ−Ｂ式中、Ｒ３はエーテルヒドロキシ保 護基を形成し；そしてＲ４はエステル保護基を形成する、 のクロマンと反応させることからなり、該反応を塩基及びパラジウムの有機錯体 である触媒を含む不活性有機溶媒中で行い、そして該反応を−９０℃乃至５０℃ の温度で行う式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ−Ａ式中、Ｒ２及びＲ３は上記のとおり である、の化合物の製造方法。
7. ７．該反応を−７８℃乃至−２０℃の温度で行う請求の範囲６に記載の方法。
8. ８．該塩基がアルカリ金属低級アルコレート、アルカリ金属水素化ナトリウムま たは低級アルキルアルカリ金属である請求の範囲７に記載の方法。
9. ９．該触媒が０価パラジウムの錯体である請求の範囲６に記載の方法。
10. １０．該触媒が０価パラジウムのテトラキスホスフイン錯体である請求の範囲６ に記載の方法。
11. １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒ３はエーテルヒドロキシ保護基を形成する、の化合物または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩの化合物をウオルフーキッシユネル 反応に付し、次いで必要に応じて、基Ｒ３の脱保護反応に付すことを特徴とする ビタミンＥの製造方法。
12. １２．波線によって表わされたメチル置換基がａ配向を有するそれぞれ式Ｖの化 合物及び式ＶＩＩＩの化合物をフオルフーキツシュネル反応及びその後の反応（ 複数）に付すことからなる請求の範囲１１に記載の方法。
13. １３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ式中、Ｒ３はエーテルヒドロキシ保護基 を形成し；そしてＲ２は低級アルキルである、 の化合物。
14. １４．Ｒ３がベンジルである請求の範囲１３に記載の化合物。
15. １５．Ｒ２がメチルである請求の範囲１４に記載の化合物。
16. １６．Ｒ２がエチルである請求の範囲１４に記載の化合物。
17. １７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒ３はエーテルヒドロキシ保護基を形成する、の化合物。
18. １８．波線によって表わされたメチル置換基がａ配向を有する請求の範囲１７に 記載の化合物。
19. １９．Ｒ３がベンジルである請求の範囲１７に記載の化合物。
20. ２０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩの化合物。
21. ２１．波線によって表わされたメチル置換基がａ配向を有する請求の範囲２０に 記載の化合物。
22. ２２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ式中、Ｒ２は低級アルキルである、 の化合物。