JPH0129792B2 - - Google Patents
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- JPH0129792B2 JPH0129792B2 JP63145942A JP14594288A JPH0129792B2 JP H0129792 B2 JPH0129792 B2 JP H0129792B2 JP 63145942 A JP63145942 A JP 63145942A JP 14594288 A JP14594288 A JP 14594288A JP H0129792 B2 JPH0129792 B2 JP H0129792B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
- C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
本発明は17−ケトステロイドである19−ノルア
ンドロスト−４−エン−３，17−ジオン（NAD）
の製造用中間体である化合物の合成方法に関す
る。 多くの貴重なステロイド医薬は17α位置に置換
基を持つており、この置換基は17−ケトンに付加
することにより導入される。この種の特に重要な
ステロイドは黄体ホルモン作用剤として貴重な
17α−エチニル−19−ノルテストステロン
（NET）である。その前駆17−ケトステロイドで
ある19−ノルアンドロストー４−エン−３，17−
ジオン（NAD）は種々の方法で調製されてきた。
一般に、２環または３環中間体からこの化合物を
含成するには、得られる17−ケト基が通常低い酸
化状態に保護された、例えば、17β−アルコール
のエステルまたはエーテルとして保護された化合
物が用いられる。 保護された17−ケトンを持つ中間体を利用する
必要がなく、かかるケト中間体自体を利用するこ
とができる17−ケトステロイドの合成方法が提供
されるならばその工業的価値は大きいであろう。 本発明は次式（） で表わされるトリケトケタール化合物を、水性媒
体中温度約50乃至80℃に於いて塩基と反応せしめ
て次式（） で表わされる化合物に転換することからなる前記
式（）で表わされる化合物の合成方法を提供す
る。 本発明方法で出発化合物として用いる式（）
で表わされる化合物は次式（） で表わされる２環化合物をトリメチル酢酸（ピバ
リン酸）塩化物を用いて混成酸無水物に転換し、
この混成酸無水物をグリニヤール試薬で処理して
得られる。特に、上記混成酸無水物にグリニヤー
ル試薬を添加する工程では所望付加生成物が極端
に高い収率で得られ、その収率は驚くべきこと
に、他の混成酸無水物を利用して同一反応を行う
場合に比較し予想外に優れている。 式（）で表わされる化合物から式（）で表
わされる化合物に至るまでの反応経路で示すこと
ができる。 第１工程に於いて式（）で表わされる既知の
２環ジケトプロピオン酸をピバリン酸との混成酸
無水物に転換する。この反応は、第３アミン、好
ましくはトリアルキルアミン、さらに好ましくは
トリエチルアミンの存在下に式（）で表わされ
る出発酸を塩化トリメチルアセチル（塩化ピバロ
イル）で処理することにより行う。試薬の割合は
ある範囲内で種々変えることができるが、式
（）で表わされる化合物、塩化ピバロイル及び
アミンはほぼ等モル量用いることが望ましい。反
応は好ましくは不活性有機溶剤、例えば、ジエチ
ルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエ
ーテル中で行う。テトラヒドロフランは特に好ま
しい。この反応工程をエーテル中で行い且つ実質
的過剰量の酸塩化物及びアミン試薬の使用を避け
ると、生成する混成酸無水物（式）を精製した
り、生成する第３アミン塩酸塩を除去したりせず
に同一溶剤系中で引続くグリニヤール試薬付加工
程を行うことが可能となる。 混成酸無水物（式）の生成工程は温度約−50
乃至＋20℃、より好ましくは約−30乃至−10℃に
於いて約15分乃至２時間、より好ましくは約15分
乃至45分行う。好ましい態様に於いてはアミンと
してトリエチルアミンが利用され、酸無水物生成
反応の進行と共に反応混合物からトリエチルアミ
ン塩酸塩が沈殿する。 混成酸無水物（式）は濾過及び溶剤蒸発によ
つて単離することができるが、一般的には、この
中間体を単離せずに混成酸無水物（式）のテト
ラヒドロフラン溶液を直接次の反応工程で利用す
ることが望ましい。 次の反応工程に於いて式（）で表わされる混
成酸無水物をグリニヤール試薬 で処理する。上記式に於いて、Ｘはクロロまたは
ブロモである。即ち、グリニヤール試薬は５−ク
ロロ−２−ペンタノン・エチレン・ケタールまた
は５−ブロモ−２−ペンタノン・エチレン・ケタ
ール、好ましくは前者から調製されるグリニヤー
ル試薬である。グリニヤール試薬と混成酸無水物
の割合は狭い範囲に限定されるものではないが、
高い所望選択率を得るにはこれらの試薬はほぼ等
モル割合で利用することが望ましい。グリニヤー
ル試薬はC.P.Forbes等J.C.S.PerkinsI、2353
（1977）に記載される標準的手法に従つて対応す
るハロケタールから調製する。グリニヤール試薬
は好ましくは濃度約0.5乃至2.0M、より好ましく
は約1.0Mのテトラヒドロフラン溶液として用い
る。一般には、グリニヤール試薬を温度約−80乃
至−55℃、より好ましくは約−70乃至−65℃に於
いて混成酸無水物の溶液に添加し、添加が完了し
た後反応を約30分乃至２時間好ましくは約１時間
継続し次いで、水で急冷する前に反応混合物を温
度約−30乃至−10℃に加温することが望ましい。 反応混合物を常法に従つて処理すれば式（）
で表わされるトリケトケタールが得られる。 本発明の工程に於いて式（）で表わされる化
合物を塩基の存在下に環化して式（）で表わさ
れる３環化合物に転換する。この塩基環化は水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物を用いて水性溶媒、より好まし
くは水性メタノールのような水性アルコール溶媒
中で行うことが好ましい。式（）で表わされる
化合物に対するアルカリの量は狭い範囲に限定さ
れるものではないが、一般には過剰量、より好ま
しくは２乃至10倍モル過剰量の塩基を用いること
が望ましい。環化反応は温度約40乃至80℃、より
好ましくは水性アルコール媒体の還流温度に於い
て約15分乃至２時間、より好ましくは約１時間行
う。好ましくは、還化反応は窒素のような不活性
ガス雰囲気中で行う。反応混合物は、中和、有機
溶剤の除去及び有機生成物の適当な有機溶剤によ
る抽出を含め常法に従つて処理する。この反応生
成物は一般にさらに例えばNADに転化せしめる
のに十分な純度を持つている。しかしながら、所
望ならば、例えばシリカゲルを用いてクロマトグ
ラフイーにより式（）で表わされる精製された
化合物としてもよい。化合物（）は既知化合物
である。例えばドイツ特許出願公開1903565（1969
年10月23日）を参照されたい。 中間体を単離または精製することなく上述の３
工程方法に依り約80％の収率（式（）で表わさ
れる３環化合物が得られることが判明した。一層
有利なことは、この合成課程で17−ケトンを保護
またはその他の方法で修飾する必要がないことで
ある。 式（）で表わされる酸の種々の他の混成酸無
水物を調製し、上述のグリニヤール試薬添加及び
環化反応に用いた。しかしながら、本発明で用い
る特定の混成酸無水物、即ちピバリン酸から得ら
れる混成酸無水物が予想外に優れた結果を与える
ことが判明した。特に驚くべきことには、混成酸
無水物へのグリニヤール試薬添加工程に於いて、
グリニヤール試薬は高度の位置選択性を示し、２
環核の２つのケト基のいずれか一方またはピバロ
イルカルボニル基のいずれでもなく混成酸無水物
のジケトプロピオン酸部分のカルボニル基にはる
かに高い割合で付加する。従つて、化合物（）
から出発して還化した所望生成物（）を得る場
合の収率は高く、80％のオーダーである。また驚
くべきことに、２，４，６−トリメチル安息香酸
のように実質的にヒンダードな酸の混成酸無水物
を含めその他の混成酸無水物を用いたのでは上記
に匹敵する収率を以つて式（）で表わされる３
環化合物を得ることはできない。 前述のように式（）で表わされる３環化合物
は容易にNADのような既知の有用なステロイド
化合物に転換することができる。即ち、式（）
で表わされる化合物を、例えば、トリエチルアミ
ンの存在下にメタノール中で炭素上に担持せるパ
ラジウム触媒を用いて選択的に水素添加し、さら
に好ましくはメタノールのようなアルコール溶剤
の存在下に、例えば塩酸水溶液を用いて還化する
ことによりNADが得られる。 以下、実施例について本発明方法をさらに詳細
に説明する。実施例で用いたすべての化合物は天
然の立体化学配置を持つものであるが、本発明方
法をそれらの光学的対掌体及びそれらの例えばラ
セミ混合体のような混合物にも等しく適用可能で
ある。 実施例 １ （＋）−7aβ−メチル−２，３，3aα，４，５，
６，７，7a−オクタヒドロ−1H−インデン−１，
５−ジオン−4α−（３−プロピオン酸）（式）
（m.p.108−109℃）5.00グラム、乾燥テトラヒド
ロフラン（THF）48ml及びトリエチルアミン
2.12グラムからなる溶液を窒素雰囲気中で−30℃
に冷却した。−30℃に於いて５分間攬拌した後塩
化トリメチルアセチル（99％）2.56ｇを注射器に
より注入した。直ちに白色沈殿が生成しはじめ
た。混合物を−20℃（±3゜）に加温し、この温度
で30分間攬拌した。アリコートを濾過し、蒸発乾
涸した。得られた（＋）−7aβ−メチル−２，３，
3aα，４，５，６，７，7a−オクタヒドロ−1H
−インデン−１，５−ジオン−4α−（３−プロピ
オン酸）・ピバリン酸混成酸無水物（式）のIR
ピーク（ニート）は1820、1745、1710、1010及び
1040cm-1であつた。 反応混合物を−70℃に冷却し、５−クロロ−２
−ペンタノン・エチレン・ケタールから調製せる
グリニヤール試薬の0.95Mのテトラヒドロフラン
溶解液22.1mlを40分間に亘つて添加し、温度を−
67乃至−70℃に保持した。さらに１時間撹拌した
後、混合物を−20℃に加温し、水25mlで処理し
た。５分間激しく撹拌した後、溶液と空気との接
触を最小に抑制しながらラトラヒドロフランをス
トリツプした。アリコートを処理して（＋）3a，
7a−トランス−４−〔７，７−（エチレンジオキ
シ）−３−オキソ−オクチル〕−7aβ−メチル−パ
−ヒドロインダン−１，５−ジオン（式）を得
た。 IR：1740、1710、1370cm-1 MS：ｍ／ｅ＝350、335 NMR：δ＝3.94（ｓ、4H）、1.30（ｓ、3H）、1.16
（ｓ、3H）ppm. 残りの生成物をメタノール30mlで処理し、
KOH7.1ｇの水20ml溶解液で処理し、さらにメタ
ノール30ml中で洗浄した。得られたスラリーを窒
素雰囲気中で１時間還流し、室温まで冷却し、さ
らに氷酢酸6.75mlを加えて中和した。メタノール
を減圧下にストリツプし、得られた不均質混合物
をジエチルエーテル40mlで１回さらにジエチルエ
ーテル25ml（各回）で３回抽出した。集めた有機
抽出物をNa2CO3濃厚水溶液20ml、水20ml次いで
ブライン20mlでそれぞれ洗浄し、Na2SO4上で乾
燥した。 濾過し、減圧下に濃縮して無色油状の（＋）−
３，３−エチレンジオキシ−４，５−セコ−19−
ノルアンドロスト−９−エン−５，17−ジオン
（式）を得た。 IR：1740、1665、1605、1055cm-1 UV：λmax.＝248nm（ε＝13、100、MeOH）
〔α〕25 D＝＋43.1゜（Lit＋44.5゜±2゜） MS：ｍ／ｅ＝331、317 NMR：δ＝3.91（ｓ、4H）、1.34（ｓ、3H）、1.02
（ｓ、3H）ppm. 実施例２および比較例 混成酸無水物の比較 式（）で表わされるジケト酸5.00ｇ（20.98
ｍモル）、乾燥THF48ml及びトリエチルアミン
2.12ｇ（20.98ｍモル）からなる溶液を−30℃に
冷却し、適当な酸ハロゲン化物１当量（20.98ｍ
モル）で処理した。トリエチルアミン塩酸塩の沈
殿生成により混成酸無水物の生成が確認された。
沈殿が生じない場合は沈殿が生じるまで温度を下
げた。反応が完了した時（アリコートのIRスペ
クトル分析により測定）、混合物を−70℃に冷却
した。実施例１の場合と同様にグリニヤール試薬
１当量（20.98ｍモル）のTHF（約１モル）の溶
解液を40分間に亘つて滴下し、温度を−67乃至−
70℃に保持した。グリニヤール試薬は乾燥THF2
ml中で洗浄し、得られた混合物を−70℃に於いて
１時間撹拌した。温度を−20℃まで上げ、水25ml
を加えた。５分間撹拌した後、THFを減圧下に
除去した。フラスコを窒素気流中で還流できるよ
うにセツトし、メタノール60ml次いでKOH7.1ｇ
の水20ml溶解液を加えた。混合物を窒素気流中で
１時間還流し、室温に冷却し、さらに氷酢酸6.75
mlで中和した。メタノールをストリツプし、有機
生成物をジエチルエーテルまたは塩化メチレンで
抽出した。抽出物はNa2CO3濃厚水溶液次いでブ
ラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。粗生成
物を濾過分離し、減圧下に濃縮した。式（）で
表わされる純枠化合物を酢酸エチル／ヘキサン
60／40を用いて分取薄層クロマトグラフイーによ
りシリカゲル上に単離するかまたは酢酸エチル／
ヘキサン勾配管を用いてカラムクロマトグラフイ
ーによりシリカゲル上に単離した。 結果は次表の通りであつた。表中Ｘは混成酸無
水物基を示す。
ンドロスト−４−エン−３，17−ジオン（NAD）
の製造用中間体である化合物の合成方法に関す
る。 多くの貴重なステロイド医薬は17α位置に置換
基を持つており、この置換基は17−ケトンに付加
することにより導入される。この種の特に重要な
ステロイドは黄体ホルモン作用剤として貴重な
17α−エチニル−19−ノルテストステロン
（NET）である。その前駆17−ケトステロイドで
ある19−ノルアンドロストー４−エン−３，17−
ジオン（NAD）は種々の方法で調製されてきた。
一般に、２環または３環中間体からこの化合物を
含成するには、得られる17−ケト基が通常低い酸
化状態に保護された、例えば、17β−アルコール
のエステルまたはエーテルとして保護された化合
物が用いられる。 保護された17−ケトンを持つ中間体を利用する
必要がなく、かかるケト中間体自体を利用するこ
とができる17−ケトステロイドの合成方法が提供
されるならばその工業的価値は大きいであろう。 本発明は次式（） で表わされるトリケトケタール化合物を、水性媒
体中温度約50乃至80℃に於いて塩基と反応せしめ
て次式（） で表わされる化合物に転換することからなる前記
式（）で表わされる化合物の合成方法を提供す
る。 本発明方法で出発化合物として用いる式（）
で表わされる化合物は次式（） で表わされる２環化合物をトリメチル酢酸（ピバ
リン酸）塩化物を用いて混成酸無水物に転換し、
この混成酸無水物をグリニヤール試薬で処理して
得られる。特に、上記混成酸無水物にグリニヤー
ル試薬を添加する工程では所望付加生成物が極端
に高い収率で得られ、その収率は驚くべきこと
に、他の混成酸無水物を利用して同一反応を行う
場合に比較し予想外に優れている。 式（）で表わされる化合物から式（）で表
わされる化合物に至るまでの反応経路で示すこと
ができる。 第１工程に於いて式（）で表わされる既知の
２環ジケトプロピオン酸をピバリン酸との混成酸
無水物に転換する。この反応は、第３アミン、好
ましくはトリアルキルアミン、さらに好ましくは
トリエチルアミンの存在下に式（）で表わされ
る出発酸を塩化トリメチルアセチル（塩化ピバロ
イル）で処理することにより行う。試薬の割合は
ある範囲内で種々変えることができるが、式
（）で表わされる化合物、塩化ピバロイル及び
アミンはほぼ等モル量用いることが望ましい。反
応は好ましくは不活性有機溶剤、例えば、ジエチ
ルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエ
ーテル中で行う。テトラヒドロフランは特に好ま
しい。この反応工程をエーテル中で行い且つ実質
的過剰量の酸塩化物及びアミン試薬の使用を避け
ると、生成する混成酸無水物（式）を精製した
り、生成する第３アミン塩酸塩を除去したりせず
に同一溶剤系中で引続くグリニヤール試薬付加工
程を行うことが可能となる。 混成酸無水物（式）の生成工程は温度約−50
乃至＋20℃、より好ましくは約−30乃至−10℃に
於いて約15分乃至２時間、より好ましくは約15分
乃至45分行う。好ましい態様に於いてはアミンと
してトリエチルアミンが利用され、酸無水物生成
反応の進行と共に反応混合物からトリエチルアミ
ン塩酸塩が沈殿する。 混成酸無水物（式）は濾過及び溶剤蒸発によ
つて単離することができるが、一般的には、この
中間体を単離せずに混成酸無水物（式）のテト
ラヒドロフラン溶液を直接次の反応工程で利用す
ることが望ましい。 次の反応工程に於いて式（）で表わされる混
成酸無水物をグリニヤール試薬 で処理する。上記式に於いて、Ｘはクロロまたは
ブロモである。即ち、グリニヤール試薬は５−ク
ロロ−２−ペンタノン・エチレン・ケタールまた
は５−ブロモ−２−ペンタノン・エチレン・ケタ
ール、好ましくは前者から調製されるグリニヤー
ル試薬である。グリニヤール試薬と混成酸無水物
の割合は狭い範囲に限定されるものではないが、
高い所望選択率を得るにはこれらの試薬はほぼ等
モル割合で利用することが望ましい。グリニヤー
ル試薬はC.P.Forbes等J.C.S.PerkinsI、2353
（1977）に記載される標準的手法に従つて対応す
るハロケタールから調製する。グリニヤール試薬
は好ましくは濃度約0.5乃至2.0M、より好ましく
は約1.0Mのテトラヒドロフラン溶液として用い
る。一般には、グリニヤール試薬を温度約−80乃
至−55℃、より好ましくは約−70乃至−65℃に於
いて混成酸無水物の溶液に添加し、添加が完了し
た後反応を約30分乃至２時間好ましくは約１時間
継続し次いで、水で急冷する前に反応混合物を温
度約−30乃至−10℃に加温することが望ましい。 反応混合物を常法に従つて処理すれば式（）
で表わされるトリケトケタールが得られる。 本発明の工程に於いて式（）で表わされる化
合物を塩基の存在下に環化して式（）で表わさ
れる３環化合物に転換する。この塩基環化は水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物を用いて水性溶媒、より好まし
くは水性メタノールのような水性アルコール溶媒
中で行うことが好ましい。式（）で表わされる
化合物に対するアルカリの量は狭い範囲に限定さ
れるものではないが、一般には過剰量、より好ま
しくは２乃至10倍モル過剰量の塩基を用いること
が望ましい。環化反応は温度約40乃至80℃、より
好ましくは水性アルコール媒体の還流温度に於い
て約15分乃至２時間、より好ましくは約１時間行
う。好ましくは、還化反応は窒素のような不活性
ガス雰囲気中で行う。反応混合物は、中和、有機
溶剤の除去及び有機生成物の適当な有機溶剤によ
る抽出を含め常法に従つて処理する。この反応生
成物は一般にさらに例えばNADに転化せしめる
のに十分な純度を持つている。しかしながら、所
望ならば、例えばシリカゲルを用いてクロマトグ
ラフイーにより式（）で表わされる精製された
化合物としてもよい。化合物（）は既知化合物
である。例えばドイツ特許出願公開1903565（1969
年10月23日）を参照されたい。 中間体を単離または精製することなく上述の３
工程方法に依り約80％の収率（式（）で表わさ
れる３環化合物が得られることが判明した。一層
有利なことは、この合成課程で17−ケトンを保護
またはその他の方法で修飾する必要がないことで
ある。 式（）で表わされる酸の種々の他の混成酸無
水物を調製し、上述のグリニヤール試薬添加及び
環化反応に用いた。しかしながら、本発明で用い
る特定の混成酸無水物、即ちピバリン酸から得ら
れる混成酸無水物が予想外に優れた結果を与える
ことが判明した。特に驚くべきことには、混成酸
無水物へのグリニヤール試薬添加工程に於いて、
グリニヤール試薬は高度の位置選択性を示し、２
環核の２つのケト基のいずれか一方またはピバロ
イルカルボニル基のいずれでもなく混成酸無水物
のジケトプロピオン酸部分のカルボニル基にはる
かに高い割合で付加する。従つて、化合物（）
から出発して還化した所望生成物（）を得る場
合の収率は高く、80％のオーダーである。また驚
くべきことに、２，４，６−トリメチル安息香酸
のように実質的にヒンダードな酸の混成酸無水物
を含めその他の混成酸無水物を用いたのでは上記
に匹敵する収率を以つて式（）で表わされる３
環化合物を得ることはできない。 前述のように式（）で表わされる３環化合物
は容易にNADのような既知の有用なステロイド
化合物に転換することができる。即ち、式（）
で表わされる化合物を、例えば、トリエチルアミ
ンの存在下にメタノール中で炭素上に担持せるパ
ラジウム触媒を用いて選択的に水素添加し、さら
に好ましくはメタノールのようなアルコール溶剤
の存在下に、例えば塩酸水溶液を用いて還化する
ことによりNADが得られる。 以下、実施例について本発明方法をさらに詳細
に説明する。実施例で用いたすべての化合物は天
然の立体化学配置を持つものであるが、本発明方
法をそれらの光学的対掌体及びそれらの例えばラ
セミ混合体のような混合物にも等しく適用可能で
ある。 実施例 １ （＋）−7aβ−メチル−２，３，3aα，４，５，
６，７，7a−オクタヒドロ−1H−インデン−１，
５−ジオン−4α−（３−プロピオン酸）（式）
（m.p.108−109℃）5.00グラム、乾燥テトラヒド
ロフラン（THF）48ml及びトリエチルアミン
2.12グラムからなる溶液を窒素雰囲気中で−30℃
に冷却した。−30℃に於いて５分間攬拌した後塩
化トリメチルアセチル（99％）2.56ｇを注射器に
より注入した。直ちに白色沈殿が生成しはじめ
た。混合物を−20℃（±3゜）に加温し、この温度
で30分間攬拌した。アリコートを濾過し、蒸発乾
涸した。得られた（＋）−7aβ−メチル−２，３，
3aα，４，５，６，７，7a−オクタヒドロ−1H
−インデン−１，５−ジオン−4α−（３−プロピ
オン酸）・ピバリン酸混成酸無水物（式）のIR
ピーク（ニート）は1820、1745、1710、1010及び
1040cm-1であつた。 反応混合物を−70℃に冷却し、５−クロロ−２
−ペンタノン・エチレン・ケタールから調製せる
グリニヤール試薬の0.95Mのテトラヒドロフラン
溶解液22.1mlを40分間に亘つて添加し、温度を−
67乃至−70℃に保持した。さらに１時間撹拌した
後、混合物を−20℃に加温し、水25mlで処理し
た。５分間激しく撹拌した後、溶液と空気との接
触を最小に抑制しながらラトラヒドロフランをス
トリツプした。アリコートを処理して（＋）3a，
7a−トランス−４−〔７，７−（エチレンジオキ
シ）−３−オキソ−オクチル〕−7aβ−メチル−パ
−ヒドロインダン−１，５−ジオン（式）を得
た。 IR：1740、1710、1370cm-1 MS：ｍ／ｅ＝350、335 NMR：δ＝3.94（ｓ、4H）、1.30（ｓ、3H）、1.16
（ｓ、3H）ppm. 残りの生成物をメタノール30mlで処理し、
KOH7.1ｇの水20ml溶解液で処理し、さらにメタ
ノール30ml中で洗浄した。得られたスラリーを窒
素雰囲気中で１時間還流し、室温まで冷却し、さ
らに氷酢酸6.75mlを加えて中和した。メタノール
を減圧下にストリツプし、得られた不均質混合物
をジエチルエーテル40mlで１回さらにジエチルエ
ーテル25ml（各回）で３回抽出した。集めた有機
抽出物をNa2CO3濃厚水溶液20ml、水20ml次いで
ブライン20mlでそれぞれ洗浄し、Na2SO4上で乾
燥した。 濾過し、減圧下に濃縮して無色油状の（＋）−
３，３−エチレンジオキシ−４，５−セコ−19−
ノルアンドロスト−９−エン−５，17−ジオン
（式）を得た。 IR：1740、1665、1605、1055cm-1 UV：λmax.＝248nm（ε＝13、100、MeOH）
〔α〕25 D＝＋43.1゜（Lit＋44.5゜±2゜） MS：ｍ／ｅ＝331、317 NMR：δ＝3.91（ｓ、4H）、1.34（ｓ、3H）、1.02
（ｓ、3H）ppm. 実施例２および比較例 混成酸無水物の比較 式（）で表わされるジケト酸5.00ｇ（20.98
ｍモル）、乾燥THF48ml及びトリエチルアミン
2.12ｇ（20.98ｍモル）からなる溶液を−30℃に
冷却し、適当な酸ハロゲン化物１当量（20.98ｍ
モル）で処理した。トリエチルアミン塩酸塩の沈
殿生成により混成酸無水物の生成が確認された。
沈殿が生じない場合は沈殿が生じるまで温度を下
げた。反応が完了した時（アリコートのIRスペ
クトル分析により測定）、混合物を−70℃に冷却
した。実施例１の場合と同様にグリニヤール試薬
１当量（20.98ｍモル）のTHF（約１モル）の溶
解液を40分間に亘つて滴下し、温度を−67乃至−
70℃に保持した。グリニヤール試薬は乾燥THF2
ml中で洗浄し、得られた混合物を−70℃に於いて
１時間撹拌した。温度を−20℃まで上げ、水25ml
を加えた。５分間撹拌した後、THFを減圧下に
除去した。フラスコを窒素気流中で還流できるよ
うにセツトし、メタノール60ml次いでKOH7.1ｇ
の水20ml溶解液を加えた。混合物を窒素気流中で
１時間還流し、室温に冷却し、さらに氷酢酸6.75
mlで中和した。メタノールをストリツプし、有機
生成物をジエチルエーテルまたは塩化メチレンで
抽出した。抽出物はNa2CO3濃厚水溶液次いでブ
ラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。粗生成
物を濾過分離し、減圧下に濃縮した。式（）で
表わされる純枠化合物を酢酸エチル／ヘキサン
60／40を用いて分取薄層クロマトグラフイーによ
りシリカゲル上に単離するかまたは酢酸エチル／
ヘキサン勾配管を用いてカラムクロマトグラフイ
ーによりシリカゲル上に単離した。 結果は次表の通りであつた。表中Ｘは混成酸無
水物基を示す。
【表】
ルベンゾイルオキシ
上記データはピバリン酸混成酸無水物を用いた
場合に断然優れた結果が得られることを示してい
る。 参考例 （＋）−３，３−エチレンジオキシ−４，５−
セコ−19−ノルアンドロスト−９−エン−５，17
−ジオン8.1ｇ、炭素上に５％のパラジウムを担
持せる触媒1.51ｇ及びトリエチルアミン12.7mlの
メタノール131ml溶解液を25℃に於いて常圧の水
素気流中で吸収が止まるまで撹拌した。反応混合
物を濾過し、濾液をメタノール16ml及び12N塩酸
11.6mlで希釈し、次いで窒素気流中で３時間熱還
流した。約75mlの溶剤を溜去し、次いで混合物を
冷却しさらにNaOH33重量％水溶液で中和して
PH７とし、さらに水275mlを加えた。室温で一夜
撹拌した後混合物を濾過し濾液を水洗し乾燥し
た。粗生成物を還流ヘキサンで１時間処理し、冷
却し、濾過しさらに乾燥して（＋）−19−ノルア
ンドロスト−４−エン−３，17−ジオン（NAD）
5.26ｇを得た。m.p.166−171℃。
上記データはピバリン酸混成酸無水物を用いた
場合に断然優れた結果が得られることを示してい
る。 参考例 （＋）−３，３−エチレンジオキシ−４，５−
セコ−19−ノルアンドロスト−９−エン−５，17
−ジオン8.1ｇ、炭素上に５％のパラジウムを担
持せる触媒1.51ｇ及びトリエチルアミン12.7mlの
メタノール131ml溶解液を25℃に於いて常圧の水
素気流中で吸収が止まるまで撹拌した。反応混合
物を濾過し、濾液をメタノール16ml及び12N塩酸
11.6mlで希釈し、次いで窒素気流中で３時間熱還
流した。約75mlの溶剤を溜去し、次いで混合物を
冷却しさらにNaOH33重量％水溶液で中和して
PH７とし、さらに水275mlを加えた。室温で一夜
撹拌した後混合物を濾過し濾液を水洗し乾燥し
た。粗生成物を還流ヘキサンで１時間処理し、冷
却し、濾過しさらに乾燥して（＋）−19−ノルア
ンドロスト−４−エン−３，17−ジオン（NAD）
5.26ｇを得た。m.p.166−171℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式（） で表わされるトリケトケタール化合物を水性媒体
中温度約50乃至80℃に於いて塩基と反応せしめて
次式（） で表わされる化合物に転換することからなる前記
式（）で表わされる化合物の合成方法。 ２ 該塩基がアルカリ金属水酸化物であり、該水
性媒体が水性メタノールであり、且つ、該温度が
該水性メタノールの還流温度である特許請求の範
囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/916,443 US4158012A (en) | 1978-06-19 | 1978-06-19 | Steroid synthesis process using mixed anhydride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6425772A JPS6425772A (en) | 1989-01-27 |
| JPH0129792B2 true JPH0129792B2 (ja) | 1989-06-14 |
Family
ID=25437272
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7573279A Granted JPS552675A (en) | 1978-06-19 | 1979-06-18 | Steroid synthesis using mixed acid anhydride |
| JP63145942A Granted JPS6425772A (en) | 1978-06-19 | 1988-06-15 | Steroid synthesis |
| JP63145943A Granted JPS6425747A (en) | 1978-06-19 | 1988-06-15 | 7a beta-methyl-2,3,3a alpha,4,5,6,7,7a- octahydro-1h-indene-1,5-dione-4alpha-(3- propionic acid)-pivalic acid mixed acid anhydride |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7573279A Granted JPS552675A (en) | 1978-06-19 | 1979-06-18 | Steroid synthesis using mixed acid anhydride |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63145943A Granted JPS6425747A (en) | 1978-06-19 | 1988-06-15 | 7a beta-methyl-2,3,3a alpha,4,5,6,7,7a- octahydro-1h-indene-1,5-dione-4alpha-(3- propionic acid)-pivalic acid mixed acid anhydride |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4158012A (ja) |
| EP (1) | EP0006355B1 (ja) |
| JP (3) | JPS552675A (ja) |
| AT (1) | ATE7600T1 (ja) |
| CS (2) | CS212220B2 (ja) |
| DD (1) | DD144269A5 (ja) |
| DE (1) | DE2967004D1 (ja) |
| DK (2) | DK246479A (ja) |
| ES (1) | ES481650A1 (ja) |
| HK (1) | HK96787A (ja) |
| HU (2) | HU186974B (ja) |
| MY (1) | MY8700665A (ja) |
| PL (2) | PL123780B1 (ja) |
| SG (1) | SG38287G (ja) |
| SU (1) | SU999977A3 (ja) |
| YU (1) | YU41160B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| NL8602767A (nl) * | 1986-10-31 | 1988-05-16 | Gantax Nv | Organisch zuuranhydride, alsmede farmaceutisch preparaat op basis van een prodrug. |
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| JP4822548B2 (ja) * | 2007-04-23 | 2011-11-24 | レーザーテック株式会社 | 欠陥検査装置 |
| CN109293723A (zh) * | 2018-09-21 | 2019-02-01 | 山东斯瑞生物医药有限公司 | 雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| NL122142C (ja) * | 1962-03-06 | |||
| NL130550C (ja) * | 1966-05-26 | |||
| US3984473A (en) * | 1968-10-04 | 1976-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones |
| US3686215A (en) * | 1969-03-27 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Production of 5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-ones |
| SE367181B (ja) * | 1969-05-14 | 1974-05-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US3813417A (en) * | 1970-08-26 | 1974-05-28 | Hoffmann La Roche | Cycloalkyl(f)(l)benzopyrans |
| DE2228474A1 (de) * | 1972-06-08 | 1973-12-20 | Schering Ag | Neue bicycloalkan-derivate |
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1978
- 1978-06-19 US US05/916,443 patent/US4158012A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-13 DK DK246479A patent/DK246479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-14 DD DD79213624A patent/DD144269A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-14 CS CS794117A patent/CS212220B2/cs unknown
- 1979-06-14 CS CS794430A patent/CS212221B2/cs unknown
- 1979-06-15 DE DE7979301154T patent/DE2967004D1/de not_active Expired
- 1979-06-15 AT AT79301154T patent/ATE7600T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-15 EP EP79301154A patent/EP0006355B1/en not_active Expired
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- 1979-06-18 HU HU79SI1701A patent/HU181503B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-18 SU SU792776318A patent/SU999977A3/ru active
- 1979-06-18 ES ES481650A patent/ES481650A1/es not_active Expired
- 1979-06-18 JP JP7573279A patent/JPS552675A/ja active Granted
- 1979-06-18 PL PL1979216413A patent/PL118827B1/pl unknown
-
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- 1987-05-22 SG SG382/87A patent/SG38287G/en unknown
- 1987-12-17 HK HK967/87A patent/HK96787A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY665/87A patent/MY8700665A/xx unknown
-
1988
- 1988-06-15 JP JP63145942A patent/JPS6425772A/ja active Granted
- 1988-06-15 JP JP63145943A patent/JPS6425747A/ja active Granted
-
1991
- 1991-07-02 DK DK911294A patent/DK129491D0/da not_active Application Discontinuation
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| DK129491A (da) | 1991-07-02 |
| SG38287G (en) | 1987-07-24 |
| DK246479A (da) | 1979-12-20 |
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| EP0006355A1 (en) | 1980-01-09 |
| YU41160B (en) | 1986-12-31 |
| ES481650A1 (es) | 1980-04-16 |
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| HU186974B (en) | 1985-10-28 |
| JPS645034B2 (ja) | 1989-01-27 |
| DK129491D0 (da) | 1991-07-02 |
| PL123780B1 (en) | 1982-11-30 |
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| DD144269A5 (de) | 1980-10-08 |
| SU999977A3 (ru) | 1983-02-23 |
| HK96787A (en) | 1987-12-24 |
| MY8700665A (en) | 1987-12-31 |
| HU181503B (en) | 1983-10-28 |
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